Amiokordin - tablett (200mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amiokordin, 200 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg amiodaroonvesinikkloriidi. INN. Amiodaronum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

- laktoosmonohüdraat (88,4mg/tablett)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Tabletid on valged kuni kergelt kreemikad, ümmargused, kaksikkumerad tabletid, lõhnatud, mille ühel küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Paroksüsmaalne supraventrikulaarne tahhükardia (sealhulgas Wolff-Parkinson-White’i sündroom), kodade virvendus ja laperdus, ventrikulaarsed tahhüarütmiad, kui teised ravimid on toimeta, vastunäidustatud või on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Algannus (küllastusannus):

Tavaliselt jääb algannus vahemikku 600 mg kuni 1000 mg ööpäevas ning selle annusega võib ravi jätkata 8 kuni 10 päeva jooksul.

Säilitusravi:

Kasutatakse vähimat annust, millega konkreetsel patsiendil soovitud ravitulemused saavutatakse. Tavaline annus on 100 mg kuni 400 mg ööpäevas.

Alternatiivseks annustamisskeemiks on kahekordse tavalise ööpäevase annuse manustamine ülepäeviti. Samuti on võimalik manustada terapeutiline annus ainult viiel päeval nädalas (ravikuuris tehakse sel juhul nädalavahetustel paus).

Manustamisviis

Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos vähese vedelikuga. Tablette võib võtta söögi ajal või pärast sööki, kas üks kord ööpäevas või kaheks-kolmeks väiksemaks annuseks jagatult. Ravimit tuleb võtta regulaarselt ning iga päev ühel ja samal kellaajal. Kui patsiendil jääb üks annus vahele, peab ta selle sisse võtma niipea, kui see on võimalik. Juhul, kui juba on käes peaaegu järgmise annuse manustamise

aeg, tuleb patsiendil võtta ainult järgmine ettenähtud annus (annust kahekordistamata).

Lapsed

Amiodarooni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Olemasolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, joodi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Siinusbradükardia ja sinuatriaalne blokaad.

Siinussõlme sündroom, kui paigaldatud ei ole südamestimulaatorit.

Rasked ülejuhtehäired (kõrge astme AV-blokaad, bifastsikulaarne või trifastsikulaarne Hisi kimbu blokaad), kui paigaldatud ei ole südamestimulaatorit.

Samaaegne ravi preparaatidega, mis võivad põhjustada torsade de pointes’ tüüpi rütmihäireid. Kilpnäärme funktsioonihäired.

Rasedus.

Imetamine.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravimi manustamist võib alustada ning patsienti ravikuuri algfaasis jälgida ainult arst, kellel on piisavad teadmised ja kogemused südame rütmihäirete ravimise alal.

Enne ravi alustamist on soovitatav teostada EKG-uuring ning TSH uuring, samuti määrata kaaliumi kontsentratsioon vereseerumis.

Ravimi kõrvaltoimed on tavaliselt annusest sõltuvad ning soovimatute kõrvaltoimete vältimiseks või nende tekkeohu vähendamiseks tuleks kasutada vähimat toimivat säilitusannust.

Südame häired (vt lõik 4.8)

Liiga suure annuse kasutamine võib põhjustada rasket bradükardiat ja ülejuhtehäireid koos idioventrikulaarse rütmi tekkega, eriti eakatel patsientidel või digitaaliseravi ajal. Sellisel juhul tuleb ravi amiodarooniga lõpetada. Vajadusel võib manustada beeta-adrenostimulaatoreid või glükagooni. Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb raske ja sümptomaatilise bradükardia tekkimisel kaaluda südamestimulaatori paigaldamist.

Suukaudne amiodaroon ei ole vastunäidustatud latentse või väljendunud südamepuudulikkusega patsientidel, siiski peab olema ettevaatlik, sest aeg-ajalt võib olemasolev südamepuudulikkus süveneda. Sellistel juhtudel võib amiodarooni kasutada koos muu sobiva raviga.

Eakate patsientide ravimisel tuleb bradükardia tekkeohu tõttu olla ettevaatlik. Amiodarooni farmakoloogiline toime põhjustab muutusi EKG-s: QT-intervalli pikenemist

(repolarisatsioonifaasi pikenemise tõttu) koos võimaliku U-saki tekkimisega. On teatatud uute rütmihäirete tekkimisest või arütmia süvenemisest, mõni kord ka letaalsest. On oluline, kuid väga raske eristada, kas see võib olla seotud ravimi proarütmogeense toimega, olla seotud kaasuva südamehaigusega või olla seotud raviefekti puudumisega. Üldiselt on nendest juhtudest seoses amiodarooniga teatatud harvemini kui seoses teiste antiarütmiliste ravimitega ning enamasti ilmnevad need seoses ravimite koostoimetega ja/või elektrolüütide tasakaalu häiretega (vt lõik 4.5 ja 4.8). Vaatamata QT-intervalli pikenemisele on amiodaroonil madal torsadogeenne aktiivsus.

Juhul, kui patsiendil tekib sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme AV blokaad või bifastsikulaarne sääreblokaad, tuleb ravi katkestada. Amiodaroonravi ajal tuleb regulaarselt iga kolme kuu järel, aga ka uute rütmihäirete tekkimisel või olemasoleva haiguse süvenemise tunnuste ilmnemisel viia läbi elektrokardiograafiline jälgimine.

Amiodaroon võib tõsta defibrillatsiooni läve ja/või stimulatsiooni läve implanteeritava kardioverter- defibrillaatori või südamestimulaatoriga patsientidel, mis võib ebasoodsalt mõjutada seadme toimimist. Soovitatav on seadet regulaarselt kontrollida, et tagada seadme õige funktsioneerimine pärast ravi alustamist või annuse muutmist.

Raske bradükardia (vt lõik 4.5)

Raske, potentsiaalselt eluohtliku bradükardia ja südameblokaadi juhtusid on täheldatud amiodarooni kasutamisel koos sofosbuviiriga kombinatsioonis mõne teise otsese toimega C-hepatiidi viiruse (HCV)

vastase ravimiga, nagu daklatasviir, simepreviir või ledipasviir. Seetõttu ei ole nende ravimite manustamine koos amiodarooniga soovitatav.

Kui samaaegset kasutamist koos amiodarooniga ei saa vältida, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine ajal, kui alustatakse sofosbuviiri manustamist koos teiste otsese toimega viirusvastaste ravimitega. Patsiente, kellel on tuvastatud kõrge risk bradüarütmia tekkeks, tuleb sobivates kliinilistes tingimustes pidevalt jälgida vähemalt 48 tundi pärast samaaegse sofosbuviirravi alustamist. Patsiente, kes saavad nimetatud C-hepatiidi ravimeid koos amiodarooniga ning koos teiste südame löögisagedust aeglustavate ravimitega või ilma, tuleb teavitada bradükardia ja südameblokaadi sümptomitest ning nende ilmnemisel pöörduma kohe arsti poole.

Endokriinsüsteemi häired (vt lõik 4.8)

Amiodaroon võib indutseerida kilpnäärmefunktsiooni häireid, eriti patsientidel, kelle isiklikus või perekonnaanamneesis esineb kilpnäärmehaigusi. Seetõttu tuleb enne ravikuuri alustamist, ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist viia läbi patsiendi vastav kliiniline ja laboratoorne uurimine. Kilpnäärmefunktsiooni häirete kahtlusel tuleb määrata ultrasensitiivsel meetodil TSH (usTSH) tase. Jälgimine peab toimuma ravi ajal kuuekuuliste intervallide järel ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Eriti tähtis on see eakate puhul. Patsiente, kelle anamnees viitab suurenenud riskile kilpnäärmefunktsiooni häirete tekkeks, on soovitatav regulaarselt hinnata. Kilpnäärmefunktsiooni häirete kahtluse korral tuleb määrata usTSH taset seerumis.

1. Amiodaroon sisaldab joodi ja võib seetõttu mõjutada radiojoodi neeldumist. Kuid kilpnäärmefunktsiooni testid (vaba T, vaba T, usTSH) on tõlgendatavad. Amiodaroon pärsib levotüroksiini (T) perifeerset konversiooni trijoodtüroniiniks (T) ning võib põhjustada isoleeritud biokeemilisi muutusi (vaba T4 tõus seerumis, vaba T3 vähene langus või isegi normiväärtused) kliiniliselt eutüreoidsetel patsientidel. Sellistel juhtudel ei ole põhjust amiodaroonravi lõpetada, kui puuduvad kilpnäärmehaiguse kliinilised või muud bioloogilised (usTSH) ilmingud.

Hüpotüreoos

1. Hüpotüreoosi tuleks kahtlustada järgmiste kliiniliste nähtude ilmnemisel: kehakaalu suurenemine, külmatalumatus, vähenenud aktiivsus, ülemäärane bradükardia. Diagnoosi toetab seerumi usTSH tõus ja ülemäärane TSH vastus türeotropiini vabastavale hormoonile. T3 ja T4 tase võib olla madal. Eutüreoos saavutatakse tavaliselt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Eluohtlikus olukorras võib jätkata amiodaroonravi kombinatsioonis levotüroksiiniga. Levotüroksiini annus tuleb kohandada vastavalt TSH tasemele.

Hüpertüreoos

1. Hüpertüreoos võib tekkida amiodaroonravi ajal või mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Arst peab tähelepanu pöörama sellistele kliinilistele ilmingutele nagu kehakaalu langus, asteenia, rahutus, südame löögisageduse kiirenemine, arütmia teke, stenokardia, kongestiivne südamepuudulikkus. Diagnoosi toetab usTSH taseme langus seerumis, T3 taseme tõus ja vähenenud TSH vastus türeotropiini vabastavale hormoonile. Tekkida võib ka pöörd-T (rT) tõus.

Hüpertüreoosi korral tuleb ravi lõpetada. Kliiniline taastumine toimub tavaliselt mõne kuu jooksul, kuigi teatatud on ka rasketest juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Kliinilisele taastumisele eelneb kilpnäärmefunktsiooni testide väärtuste normaliseerumine.

Raske kilpnäärme üleaktiivsuse korral on kasutatud kilpnäärmetalitlust pärssivaid ravimeid; ravi alguses võib vajalikuks osutuda suurte annuste kasutamine. Need ei pruugi alati olla efektiivsed ja mitme nädala jooksul võib vajalikuks osutuda samaaegne suurtes annustes kortikosteroidravi (nt 1 mg/kg prednisolooni).

Silma kahjustused (vt lõik 4.8)

Ähmase nägemise või nägemislanguse tekkimisel tuleb kohe teostada täielik silmade uuring, kaasa arvatud fundoskoopia. Nägemisnärvi neuropaatia ja/või neuriidi ilmnemisel tuleb ravi amiodarooniga lõpetada, sest seisund võib süveneda pimedaks jäämiseni. Ähmase nägemise või nägemislanguse puudumisel on silmade uuring soovitatav teostada kord aastas.

Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.8)

Amiodaroon võib olla seotud erinevate toimetega maksale, sealhulgas tsirroos, hepatiit, ikterus ja maksapuudulikkus. Kirjeldatud on surmajuhtumeid, peamiselt pikaajalise ravi järgselt, kuid harva ka varsti pärast ravi alustamist, eriti intravenoosse amiodarooni kasutamisel. Maksafunktsiooni (eriti transaminaaside aktiivsust) on soovitatav kontrollida enne ravi ja seejärel iga kuue kuu järel. Kui transaminaaside aktiivsus on üle kolme korra suurem normväärtusest, tuleb amiodarooni annust vähendada või ravi lõpetada.

Ravi alguses võib tekkida seerumi transaminaaside tõus, mis võib olla isoleeritud (1,5...3 korda üle normväärtuse). Väärtused võivad normaliseeruda annuse vähendamise järgselt või mõnikord spontaanselt.

Üksikutel juhtudel võivad tekkida ägedad maksatalitluse häired koos seerumi transaminaaside tõusu ja/või ikterusega; sellistel juhtudel tuleb ravi lõpetada.

Kirjeldatud on kroonilise maksahaiguse teket. Sellele diagnoosile viitavad enam kui 6 kuud kestnud ravi käigus tekkinud muutused laborianalüüsides, mis võivad olla minimaalsed (transaminaaside tõus 1,5...5 korda üle normväärtuse), või kliinilised ilmingud (võimalik hepatomegaalia). Seetõttu on soovitatav regulaarselt teha maksafunktsiooni teste. Kliinilised ilmingud ja kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes taanduvad tavaliselt pärast ravi lõpetamist, kuid kirjeldatud on ka surmaga lõppenud juhtusid. Histoloogiline leid võib meenutada pseudoalkohoolset hepatiiti, kuid see võib olla varieeruv ja hõlmata tsirroosi.

Kuigi kirjanduses ei ole avaldatud andmeid alkoholi maksakõrvaltoimete võimendamise kohta, tuleb patsientidele soovitada, et nad amiodarooni võtmise ajal hoiduksid alkoholi tarvitamisest.

Närvisüsteemi häired (vt lõik 4.8)

Amiodaroon võib põhjustada perifeerset sensorimotoorset neuropaatiat ja/või müopaatiat. Mõlemad nimetatud haigusseisundid võivad olla rasked, paranemine toimub tavaliselt mõne kuu jooksul pärast amiodarooni ärajätmist, siiski mõnikord ei ole paranemine täielik.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused (vt lõik 4.8)

Patsientidele tuleb soovitada hoiduda ravi ajal ülemäärasest päikese käes viibimisest või kasutada päikesekaitsevahendeid, sest amiodarooni võtvad patsiendid võivad olla ülitundlikud päikesevalguse suhtes, mis võib püsida mitu kuud pärast amiodarooni kasutamise lõpetamist. Enamikel juhtudel piirduvad sümptomid päikesega kokku puutunud naha kipituse, põletuse ja punetusega, kuid tekkida võivad ka rasked fototoksilised reaktsioonid koos villidega.

Anesteesia

Enne operatsiooni tuleb anestesioloogi teavitada sellest, et patsient võtab amiodarooni.

Rasked villilised reaktsioonid

Eluohtlikud või isegi surmaga lõppevad nahareaktsioonid Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (vt lõik 4.8). Kui ilmnevad SJS-i, TEN-i sümptomid või nähud (nt progresseeruv nahalööve, sageli koos villide või limaskesta kahjustusega), tuleb ravi amiodarooniga kohe lõpetada.

Ravimite koostoimed (vt lõik 4.5)

Amiodarooni ei ole soovitatav kasutada koos järgmiste ravimitega: beetablokaatorid, südame löögisagedust aeglustavad kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, diltiaseem), stimuleeriva toimega lahtistid, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat.

Amiodarooni samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud flekainiidi plasmakontsentratsiooni suurenemist. Flekainiidi annust tuleb vastavalt vähendada ja patsienti hoolikalt jälgida.

Lapsed

Amiodarooni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Oluline teave mõne koostisosa kohta

Amiokordin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Torsade de pointes’i teket või QT-intervalli pikenemist põhjustavad ravimid

Torsade de pointes’i teket põhjustavad ravimid

Kombineeritud ravi järgmiste QT-intervalli pikendavate ravimitega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest suureneb risk torsade de pointes’i tekkeks; näiteks:

• I klassi antiarütmikumid, nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid;
• III klassi antiarütmikumid, nt sotalool, bretüülium;
• intravenoosne erütromütsiin, kotrimoksasool või pentamidiini süstelahus;
• mõned antipsühhootikumid, nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, amisulpiriid ja sertindool;
• liitium ja tritsüklilised antidepressandid, nt doksepiin, maprotiliin, amitriptüliin;
• teatud antihistamiinid, nt terfenadiin, astemisool, misolastiin;
• malaariavastased ravimid, nt kiniin, meflokviin, klorokviin, halofantriin;
• moksifloksatsiin.

QT-intervalli pikendavad ravimid

Amiodarooni manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist (näiteks klaritromütsiin), peab põhinema võimalike riskide ja kasu hoolikal individuaalsel hindamisel, sest suureneda võib torsade de pointes’i tekkerisk ning patsiente tuleb jälgida QT-intervalli pikenemise suhtes.

Vältida tuleb amiodarooni samaaegset kasutamist koos fluorokinoloonidega (samaaegne kasutamine koos moksifloksatsiiniga on vastunäidustatud). Amiodarooni koos fluorokinoloonidega kasutavatel patsientidel on harva kirjeldatud QTc-intervalli pikenemist koos torsade de pointes’i tekkega või ilma (vt lõik 4.3).

Südame löögisagedust aeglustavad või automatismi või ülejuhtehäireid põhjustavad ravimid Kombineeritud ravi koos järgmiste ravimitega ei ole soovitatav:

• beetablokaatorid ja südame löögisagedust aeglustavad kaltsiumikanali blokaatorid (diltiaseem, verapamiil); tekkida võib negatiivse kronotroopse toime võimendumine ja ülejuhte aeglustumine.

Ained, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat

Kombineeritud ravi koos järgmiste ravimitega ei ole soovitatav:

Stimuleeriva toimega lahtistid, sest need suurendavad hüpokaleemia tekkeriski, suurendades seeläbi torsade de pointes’i riski. Kasutada tuleb teist tüüpi lahtisteid.

Ettevaatlik peab olema kombineeritud ravi korral järgmiste ravimitega, mis võivad samuti põhjustada hüpokaleemiat ja/või hüpomagneseemiat, nt diureetikumid, süsteemsed kortikosteroidid, tetrakosaktiid, intravenoosne amfoteritsiin.

Hüpokaleemia korral tuleb rakendada korrigeerivaid meetmeid ja jälgida QT-intervalli. Torsade de pointes’i korral ei tohi antiarütmikume manustada; alustada võib südamestimulatsiooni ja manustada intravenoosselt magneesiumi.

Üldanesteesia

Üldanesteesia ajal või suures annuses hapnikravi kasutamisel peab olema ettevaatlik. Amiodarooni saavatel patsientidel on üldanesteesia ajal kirjeldatud potentsiaalselt raskeid komplikatsioone: bradükardia (mis ei reageeri atropiinile), hüpotensioon, ülejuhtehäired ja südame minutimahu vähenemine.

Amiodarooniga ravitud patsientidel on üksikutel juhtudel tekkinud äge respiratoorne distress- sündroom, mis mõnikord on lõppenud surmaga. See võib olla tingitud võimalikust koostoimest suure hapniku kontsentratsiooniga.

Amiodarooni toime teistele ravimitele

Amiodaroon ja/või selle metaboliit desetüülamiodaroon inhibeerivad CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ja P-glükoproteiini ning võivad suurendada nende substraatide ekspositsiooni.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu võib koostoimeid täheldada mitu kuud pärast amiodarooni kasutamise lõpetamist.

PgP substraadid

Amiodaroon on P-gp inhibiitor. Manustamisel koos P-gp substraatidega on oodata nende ekspositsiooni suurenemist:

• digitaalis: amiodarooni manustamine juba digoksiini saavale patsiendile viib digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ning kutsub seeläbi esile kõrge digoksiinitasemega seotud sümptomid ja nähud. Soovitatav on kliiniline, EKG ja bioloogiline jälgimine ning digoksiini annust tuleb vähendada poole võrra. Võimalik on ka sünergistlik toime südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele.
• dabigatraan: verejooksuohu tõttu peab olema ettevaatlik amiodarooni manustamisel koos dabigatraaniga. Vajalikuks võib osutuda dabigatraani annuse kohandamine vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

CYP2C9 substraadid

CYP2C9 inhibeerimise tõttu põhjustab amiodaroon suukaudsete antikoagulantide (varfariini) ja fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

• Varfariin: varfariini annust tuleb vastavalt vähendada. Soovitatav on protrombiiniaja sagedasem jälgimine amiodaroonravi ajal ja pärast ravi.
• Fenütoiin: üleannustamise nähtude (neuroloogiliste nähtude) ilmnemisel tuleb fenütoiini annust vähendada ning võib mõõta plasmakontsentratsiooni.

CYP P450 3A4 substraadid

Nende ravimite manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori amiodarooniga võib suureneda nende plasmakontsentratsioon, mis võib viia toksilisuse võimaliku suurenemiseni:

• tsüklosporiin: tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib kooskasutamisel kahekordistuda. Vajalikuks võib osutuda tsüklosporiini annuse vähendamine, et hoida plasmakontsentratsioon terapeutilise vahemiku piirides.
• statiinid: lihastoksilisuse (nt rabdomüolüüsi) risk suureneb amiodarooni samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate statiinidega, nagu simvastatiin, atorvastatiin ja lovastatiin. Koos amiodarooniga on soovitatav kasutada statiini, mis ei

metaboliseeru CYP3A4 kaudu.

Muud ravimid, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 3A4 kaudu: sellised ravimid on näiteks lidokaiin, takroliimus, sildenafiil, fentanüül, midasolaam, triasolaam, dihüdroergotamiin, ergotamiin ja kolhitsiin.

CYP2D6 substraadid

• Flekainiid: teadaolevalt metaboliseerub flekainiid peamiselt CYP2D6 kaudu, inhibeerides seda isoensüümi, võib amiodarooni toimel suureneda flekainiidi plasmakontsentratsioon. Soovitatav on flekainiidi annuse vähendamine 50% võrra ja patsiendi hoolikas jälgimine kõrvaltoimete suhtes. Sellistel juhtudel on rangelt soovitatav flekainiidi plasmakontsentratsiooni jälgimine.

Teiste preparaatide toime amiodaroonile

CYP3A4 inhibiitorid ja CYP2C8 inhibiitorid võivad pärssida amiodarooni metabolismi ja suurendada selle ekspositsiooni.

Ravi ajal amiodarooniga on soovitatav vältida CYP3A4 inhibiitorite kasutamist.

Greibimahl inhibeerib tsütokroom P450 3A4 ja võib põhjustada amiodarooni plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ravi ajal suukaudse amiodarooniga tuleb vältida greibimahla tarvitamist.

Muud ravimite koostoimed amiodarooniga (vt lõik 4.4)

Amiodarooni manustamine koos sofosbuviiriga kombinatsioonis mõne teise otsese toimega HCV vastase ravimiga (nagu daklatasviir, simepreviir või ledipasviir) ei ole soovitatav, sest võib viia tõsise sümptomaatilise bradükardia tekkeni. Selle bradükardia tekkemehhanism on teadmata.

Kui koosmanustamist ei saa vältida, on soovitatav kardiaalne monitooring (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Amiodarooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Toime tõttu loote kilpnäärmele on amiodaroon raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud erandjuhtudel.

Kui amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu kaalutakse ravimi kasutamise lõpetamist enne planeeritud rasestumist, tuleb kaaluda eluohtlike rütmihäirete taastekke riski ja võimalikku riski lootele.

Imetamine

Amiodaroon eritub märkimisväärsetes kogustes rinnapiima, seetõttu on ravim rinnaga toitvatele emadele vastunäidustatud.

Toime reaktsioonikiirusele

Amiodaroonist tingitud silma kahjustuste kliiniliste sümptomitega patsientidel võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime olla häiritud.

Kõrvaltoimed

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Väga harv:

• hemolüütiline aneemia, aplastiline aneemia, trombotsütopeenia. Teadmata:
• luuüdi granuloomide juhuleiud.

Immuunsüsteemi häired

Teadmata:

• angioödeem (Quincke ödeem), anafülaktiline šokk/anafülaktoidne reaktsioon, sealhulgas šokk.

Endokriinsüsteemi häired (vt lõik 4.4)

Sage:

• hüpotüreoos, hüpertüreoos, mõnikord surmaga lõppev. Väga harv:
• antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata:

• söögiisu vähenemine.

Psühhiaatrilised häired

Teadmata:

• deliirium (sh segasusseisund).

Närvisüsteemi häired

Sage:

• ekstrapüramidaalne treemor, mis tavaliselt taandub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist, hirmuunenäod, unehäired.

Aeg-ajalt:

• perifeerne sensorimotoorne neuropaatia ja/või müopaatia, mis on pärast ravimi ärajätmist tavaliselt pöörduv (vt lõik 4.4).

Väga harv:

• tserebellaarne ataksia, mis tavaliselt taandub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist, healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon (pseudotumor cerebri), peavalu, vertiigo.

Teadmata:

• parkinsonism, parosmia.

Silma kahjustused

Väga sage:

• võivad tekkida ravimi mikroladestused sarvkesta, mis jäävad tavaliselt pupillialusesse piirkonda. Nendega võib kaasneda värviliste halode nägemine pimestavas valguses või udune nägemine. Sarvkesta mikroladestused koosnevad sinna ladestunud lipiidsetest kompleksidest ja pärast ravi lõpetamist kaovad täielikult. Komplekseid peetakse healoomulisteks ja ravi

amiodarooniga ei pea seetõttu katkestama. Väga harv:

• optilise neuropaatia/neuriidi juhud, mis võivad viia nägemiskaotuseni (vt lõik 4.4).

Südame häired

Sage:

• bradükardia, üldiselt mõõdukas ja seotud annusega. Aegajalt:
• arütmia teke või süvenemine, millele mõnikord järgnevad südameseiskus (vt lõigud 4.4 ja 4.5), ülejuhtehäired (sinuatriaalne blokaad, erineva raskusastmega AVblokaad) (vt lõik 4.4).

Väga harv:

• väljendunud bradükardia või siinusseiskus siinussõlme düsfunktsiooniga patsientidel ja/või eakatel patsientidel.

Teadmata:

• torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vaskulaarsed häired

Väga harv:

• vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

• pulmonaalne toksilisus (ülitundlikkuspneumoniit, alveolaarne/interstitsiaalne pneumoniit või fibroos, pleuriit, oblitereeriv bronhioliit organiseeruva pneumooniaga), mõnikord surmaga lõppev (vt lõik 4.4).

Väga harv:

• bronhospasm raske hingamispuudulikkusega patsientidel ja eriti astmaga patsientidel, operatsioon (võimalik koostoime kõrge hapniku kontsentratsiooniga) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Teadmata:

• kopsu verejooks.

Seedetrakti häired

Väga sage:

• kerged seedehäired (iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse häired), mis enamasti tekivad

annuste suurendamisel ja taanduvad annuste vähendamisel.

Sage:

• kõhukinnisus. Aegajalt:
• suukuivus.

Teadmata:

• (äge) pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired: (vt lõik 4.4)

Väga sage:

• ravi alguses on esinenud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist, enamasti isoleeritult

ja mõõdukalt (1,5...3 korda normaalsest suurem). Muutus võib normaliseeruda annuste vähendamisel või isegi spontaanselt.

Sage:

• ägedad maksatalitluse häired transaminaaside aktiivsuse tõusuga (koos ikterusega või ilma), ka maksapuudulikkus, mis on mõnikord lõppenud surmaga.

Väga harv:

• kroonilised maksahaigused (pseudoalkohoolne hepatiit, tsirroos), mis on mõnikord lõppenud letaalselt.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

• valgustundlikkus (vt lõik 4.4).

Sage:

• ekseem, tuhmid sinakashallid või sinkjad laigud nahal, kui ravi on kestnud kaua ja on kasutatud

suuri annuseid; ravi lõpetamisel kaovad need laigud aeglaselt. Väga harv:

• nahapunetus kiiritusravi ajal, nahalööbed, enamasti mittespetsiifilised, eksfoliatiivne dermatiit, alopeetsia.

Teadmata:

• urtikaaria, rasked nahareaktsioonid, nt epidermise toksiline nekrolüüs, StevensiJohnson’i sündroom, villiline dermatiit, ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv:

• epididümoorhiit, impotentsus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Teadmata:

• granuloom, sealhulgas luuüdi granuloom.

Uuringud

Väga harv:

• vere kreatiniini sisalduse suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sagedased ja tugevamalt väljendunud kõrvaltoimed viitavad tavaliselt üleannustamisele. Enamikul juhtudel piisab ravimi annuste vähendamisest või amiodaroonravi ajutisest katkestamisest ning patsiendi jälgimisest (vererõhk, EKG).

Sümptomid

Suukaudse amiodarooni ägeda üleannustamise kohta on andmeid vähesel hulgal. Kirjeldatud on üksikuid siinusbradükardia, südameblokaadi, ventrikulaarse tahhükardia hoogude, torsade de pointes’i, tsirkulatoorse puudulikkuse ja maksakahjustuse juhtusid.

Ravi

Üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline, lisaks üldtoetavatele meetmetele võib imendumise vähendamiseks teha maoloputuse. Patsienti tuleb jälgida ja bradükardia tekkimisel võib manustada beeta-adrenostimulaatoreid või glükagooni. Tekkida võivad ka ventrikulaarse tahhükardia spontaanselt taanduvad hood. Amiodarooni farmakokineetika tõttu on soovitatav patsiendi (eriti kardiaalse seisundi) piisav ja pikaajaline jälgimine. Amiodaroon ja selle metaboliidid ei ole dialüüsitavad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiarütmikum, klass III, ATC-kood: C01BD01.

Toimemehhanism

Amiodaroon blokeerib kaaliumikanaleid, kiireid naatriumikanaleid ning kaltsiumikanaleid, samuti antagoniseerib ta mittekonkureerivalt alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite stimulatsioonile.

Farmakodünaamilised toimed

Preparaadi farmakoloogiline toime avaldub antiarütmilises ning antiisheemilises toimes.

Antiarütmilised toimed

• Kaaliumikanalite blokeerimise tulemusena pikeneb aktsioonipotentsiaali 3. faas (Vaughan Williamsi klassifikatsiooni järgi III klassi rütmihäiretevastaste preparaatide tüüpiline toime). Selline aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemine ei mõjusta südame löögisagedust.
• Siinussõlme automatismi vähenemine põhjustab bradükardiat, mis ei reageeri atropiini manustamisele.
• Mittekonkureeriv alfa ja beetaadrenergiliste toimete inhibeerimine.
• Sinuatriaalse, atriaalse ning nodaalse ülejuhtekiiruse aeglustamine.
• Refraktaarperioodi pikenemine ning südamelihase erutuvuse vähenemine atriaalsel, nodaalsel ning ventrikulaarsel tasemel.
• Erutuse ülejuhte aeglustamine ning refraktaarperioodi pikendamine aktsessoorsetes atrioventrikulaarsetes ülejuhteteedes.
• Vatsakestevahelisele erutusjuhtele ravimil toimet ei ole.

Isheemiavastased toimed

• Mõõdukas perifeerse resistentsuse vähenemine ning südame löögisageduse aeglustumine, mille tulemusel väheneb südamelihase hapnikutarbimine.
• Mittekonkureeriv inhibeeriv toime alfa ja beetaadrenergiliste retseptorite stimulatsioonile.
• Koronaararterite verevoolutuse suurenemine otsese toime tõttu müokardi arterite silelihastele.
• Südame väljutusmahu säilitamine aordi siserõhu langetamise ja perifeerse resistentsuse vähendamise kaudu.

Teised toimed:

• Vähene negatiivne inotroopne toime.

Lapsed

Kontrollitud uuringuid ei ole lastel läbi viidud.

Avaldatud uuringutes oli amiodarooni ohutust hinnatud 1118 erinevate rütmihäiretega lastel. Järgnevaid annuseid kasutati laste kliinilistes uuringutes.

Suukaudne

• Algannus: 10 kuni 20 mg/kg päevas 7 kuni 10 päeva jooksul (või 500 mg/m² päevas, kui väljendatakse kehapinna ruutmeetri kohta)
• Säilitusannus: kasutada tuleb minimaalset efektiivset annust; vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele võib selleks olla 5 kuni 10 mg/kg päevas (või 250 mg/ m² päevas, kui väljendatakse kehapinna ruutmeetri kohta)

Veenisisene

• Algannus: 5 mg/kg kehakaalu kohta 20 minuti kuni 2 tunni jooksul
• Säilitusannus: 10 kuni 15 mg/kg päevas alates mõnest tunnist kuni paari päevani

Suukaudse ravi vajadusel võib raviga alustada samaaegselt, tavalise algannusega.

Farmakokineetilised omadused

Kuigi amiodarooni farmakokineetilised omadused on dokumenteeritud, ei ole neid siiski lõplikult läbi

uuritud, iseäranis ravimi biosaadavuse, vereplasma kontsentratsioonide ning terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja suuri varieeruvusi erinevate patsientide vahel.

Imendumine

Amiodaroon imendub aeglaselt ning suure varieeruvusega.

Amiodarooni keskmine biosaadavus jääb ligikaudu vahemikku 40 kuni 50%.

Ravimi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas kujuneb 2 kuni 10 tunni jooksul. Pikaajalise ravi korral saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon järk-järgult mõne nädala kuni mõne kuu jooksul.

Jaotumine

Tema jaotusruumala on suur (enam kui 66 l/kg, see on rohkem kui 5000 l). Suurem osa amiodaroonist jaotub rasvkudedesse ning hea verevarustusega organitesse, milles leidub rohkelt rasvkude, näiteks kopsudesse, lümfisõlmedesse, südamesse, maksa, pankreasse, neerudesse, lihaskudedesse ning kilpnäärmesse.

Biotransformatsioon

Amiodaroon metaboliseerub peamiselt CYP3A4, aga ka CYP2C8 kaudu. Amiodaroonil ja selle metaboliidil desetüülamiodaroonil on potentsiaal in vitro inhibeerida CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 ja CYP 2C8. Amiodaroon ja desetüülamiodaroon võivad inhibeerida ka mõningaid transportereid, nagu P-gp ja orgaaniliste katioonide transporter (OCT2) (üks uuring näitab kreatiini (OCT2 substraat) kontsentratsiooni 1,1% suurenemist). In vivo andmed kirjeldavad amiodarooni koostoimeid CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ja P-gp substraatidega.

Eritumine

Amiodaroon eritub sapi kaudu (roojaga) ning neerude kaudu. Kuna preparaat metaboliseerub peaaegu täielikult, leidub teda uriinis ja roojas väga väikestes kogustes. Kuna renaalne eritumine on peaaegu olematu, ei ole neerupuudulikkusega patsientidel annust kohandada vaja.

Ühekordse annuse manustamisel on eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 3,2 kuni 20,7 tundi ja kliirens 0,14 ml/min kuni 0,69 l/min. Pikaajalise manustamise korral on ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg väga pikk, s.t 13 kuni 103 päeva (keskmiselt 53±24 päeva). Pärast ravi katkestamist toimub ravimi eliminatsioon veel mitme kuu vältel.

Ravikuuri mõne esimese päeva jooksul toimub preparaadi kumuleerumine organismi. Eliminatsioon ilmneb mõne päeva pärast ning püsiseisundi kontsentratsioon vereplasmas kujuneb järk-järgult mõne nädala kuni mõne kuu jooksul. Ülalkirjeldatud omaduste tõttu tuleb ravi alustada küllastavate algannustega, et saavutada kudedes kiiresti terapeutilise toime avaldumiseks vajalikud ravimi kontsentratsioonid.

Amiodarooni rütmihäiretevastane toime on kliiniliselt täheldatav umbes 7 päeva jooksul ning maksimaalne toimetugevus saabub 15 kuni 30 päeva jooksul.

Pärast ravi katkestamist püsib terapeutiline toime veel 10 päeva kuni ühe kuu jooksul. Amiodaroon läbib platsentaarbarjääri. Samuti eritub ravim rinnaga toitvate emade rinnapiima. Hemodialüüsil või peritoneaaldialüüsil amiodaroon ei eritu.

Lapsed

Kontrollitud uuringuid ei ole lastel läbi viidud. Piiratult avaldatud andmetes ei olnud lastel võrreldes täiskasvanutega erinevusi märgata.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Üksikannuse toksilisuse uuringute andmetel katseloomadel on amiodaroon vähese toksilisusega aine (LD50 ületas 3 g/kg), ent pikaajalisel manustamisel põhjustas ravim maksa- ja kopsukahjustusi. Reproduktiivsusuuringud näitasid viljakuse vähenemist ning embrüotoksiliste toimete olemasolu, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Amiodaroon läbib platsentaarbarjääri ning eritub rinnapiima. Viiteid amiodarooni mutageensele toimele ei ole esinenud, aga on andmeid, mis viitavad kilpnäärme kasvajate sageduse suurenemisele rottidel pärast ravimi pikaajalist manustamist. 2-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel põhjustas amiodaroon kilpnäärme follikulaarsete kasvajate (adenoomide ja/või kartsinoomide) esinemissageduse suurenemist mõlemast soost loomadel annustes, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga. Kuna mutageensuse leiud olid negatiivsed, on sellist

tüüpi kasvajate puhul pakutud pigem epigeneetilist kui genotoksilist tekkemehhanismi. Hiirtel kartsinoome ei täheldatud, kuid ilmnes annusest sõltuv kilpnäärme follikulaarne hüperplaasia. Need rottidel ja hiirtel täheldatud toimed kilpnäärmele on kõige suurema tõenäosusega tingitud amiodarooni toimest kilpnäärmehormoonide sünteesile ja/või vabanemisele. Nende leidude tähtsus inimesele on vähene.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Povidoon

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Al- ja PVC-fooliumist blisterpakend. 60 tabletti pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2018