Atorvastatin medochemie - õhukese polümeerikattega tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin Medochemie, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Medochemie, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Medochemie, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

INN: Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg: Valged, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega “10“ ühel küljel ja „A“ teisel küljel.

20 mg: Valged, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega “20“ ühel küljel ja „A“ teisel küljel.

40 mg: Valged, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega “40“ ühel küljel ja „A“ teisel küljel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist atorvastatiiniga, tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust alandavale dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel atorvastatiiniga.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia

Enamus patsientidest reageerib ravimi Atorvastatin Medochemie annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul alates ravi alustamisest, maksimaalne ravivastus saadakse 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pikaajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Medochemie annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Kättesaadavad on vaid piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10…80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Sellistel patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada lisaks muule vere lipiididesisaldust langetavale ravile (nt LDL-aferees) või kui sellised ravimid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Primaarsetes ennetusuuringutes oli annus 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et saavutada LDL-kolesterooli väärtused vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Neerukahjustus

Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Atorvastatin Medochemie’d tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatin Medochemie on vastunäidustatud patsientidel, kelle on äge maksahaigus (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel

Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia:

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis ja patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti hinnata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos annuse tiitrimisega kuni 20 milligrammini ööpäevas. Lastel tuleb annust tiitrida individuaalse ravivastuse ja taluvuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad teised ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis

Atorvastatin Medochemie on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Atorvastatiin on vastunäidustatud järgmistel patsientidel:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab normväärtused 3 korda.
• Raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toime maksale

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb koheselt kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral 3 või enam korda üle normi ülemise piiri, on näidustatud annuse vähendamine või vajadusel Atorvastatin Medochemie-ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive

Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Diabeet

On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm suurendavad vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, juhul kui ka tavapärane diabeedikontroll on adekvaatne. Võrreldes vaskulaarse riski vähenemisega, mis saavutatakse statiinraviga, on see risk vähemtähtis ning ei peaks seega olema statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (kellel on glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m, triglütseriidide sisalduse tõus, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele ravijuhistele.

Toime skeletilihastele

Väga harva võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, avaldada toimet skeletilihastele, tekitades müalgiat, müofibrosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab oluliselt tõusnud kreatiinkinaasi (KK) tase (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Immuun-vahendatud nekrotiseeriv müopaatia

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab IMNM-i püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest.

Enne ravi algust

Atorvastatiini tuleb ettevaatusega manustada rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta kreatiinkinaasi (KK) taset:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoos;
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
• anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin või fibraatravi korral;
• anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarvitamine;
• eakad patsiendid (vanus üle 70aasta). Soodustavate faktorite olemasolul kaaluda KK määramist.
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt. lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Nendel nimetatud juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide suhet ja patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida.

Kui KK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi (KK) määramine

Kreatiinkinaasi (KK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb KK sisalduse tõenäoline suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KK plasmasisaldus on juba enne ravi algust oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb sisaldust uuesti mõõta 5...7 päeva jooksul, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal

• patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KK plasmasisaldus. Kui KK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb statiinravi katkestada.
• kui KK plasmasisaldus on ≤5 korda üle normväärtuse, kuid lihassümptomid on tõsised ja häirivad igapäevaelu, tuleb kaaluda statiinravi katkestamist
• kui sümptomid taandarenevad ja KK väärtused normaliseeruvad, tuleb kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustades väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada KK väärtuste märkimisväärse suurenemise (>10 korda üle normi ülemise piiri) korral või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini kasutamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 inhibiitorid või transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiini sisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust.

Lisaks, tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne kasutamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena võivad ilmneda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja häired üldseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Lapsed

Ohutus arengule ei ole lastel kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks. CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda ka atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid

Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Atorvastatin Medochemie manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on Atorvastatin Medochemie ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape

Kuigi atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinidega, on turuletulekujärgselt teatatud atorvastatiini ja fusidiinhappe koostarvitamisel mitmetest lihastega seonduvatest tervisehäiretest, nagu rabdomüolüüs. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin

10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid

Atorvastatin Medochemie kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin

Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

& Andmed,misonesitletud“x-korda”kirjeldatataksekuimuutustharilikkusuhtarvusamaaegseltning monoteraapianamanustatudatorvastatiinivahel(nt,1-kord=muutustpole).Andmed,misonesitletud %-nakirjeldatataksekuiprotsendilisterinevustvõrreldesatorvastatiiniga(nt0%=muutustpole).

# Vtlõigud4.4ja4.5kliinilisetähtsusejaoks.

*SisaldabühtevõimitutCYP3A4inhibeerivatühenditjavõibsuurendadaCYP3A4vahendusel metaboliseeritavateravimiteplasmakontsentratsiooni.Ühe240mlklaasigreipfruudimahlajoomine vähendasaktiivseortohüdroksümetaboliidiAUC-d20,4%võrra.Samassuurendassuurte greipfruudimahlakoguste(rohkemkui1,2liitritööpäevasviiepäevajooksul)tarbimineatorvastatiini AUC-d2,5kordajaAUCaktiivsust(atorvastatiinjametaboliidid).

^Atorvastatiiniüldineekvivalentneaktiivsus Suurenemine:“↑”,vähenemine:“↓”

Tabel2:Atorvastatiinitoimesamaaegseltmanustatudravimitefarmakokineetikale

& Andmed,misonesitletud%-nakirjeldatataksekuiprotsendilisterinevustvõrreldesatorvastatiini monoteraapiaga(nt0%=muutustpole).

*Atorvastatiinijafenasoonikorduvkoosmanustaminemõjutasfenasoonikliirensitvähevõiei mõjutanudüldse.

Suurenemine:“↑”,vähenemine:“↓”

Lapsed

Ravimitekoostoimeteuuringuidonläbiviidudainulttäiskasvanutel.Koostoimeteulatuslasteleiole teada.Lastepuhultulebarvestadaülalmainitudtäiskasvanutekoostoimeidjalõigus4.4toodud hoiatusi.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilseseasnaised

Fertiilseseasnaisedpeavadraviajalkasutamatõhusatrasestumisvastastmeetodit(vtlõik4.3).

Rasedus

AtorvastatinMedochemieonvastunäidustatudraseduseajal(vtlõik4.3).Atorvastatiiniohutus raseduseajaleioletõestatud.Rasedategapoleläbiviidudatorvastatiinikontrollitudkliinilisi uuringuid.Onsaadudharvuteateidkaasasündinudväärarenditekohtavastsündinutel,kespuutusid emakaskokkuHMG-CoAreduktaasiinhibiitoritega.Loomuuringudonnäidanud reproduktsioonitoksilisust(vtlõik5.3).

Atorvastatiinraviemadelvõibvähendadamevalonaaditasetlootel,misonkolesteroolibiosünteesi eelkäija.Ateroskleroosonkroonilineprotsessjatavaliseltlipiididesisaldustvähendavateravimite katkestamineraseduseajalpeaksomamavähestmõjuprimaarsehüperkolesteroleemiagaseotud pikaajaliseleriskile.

NendelpõhjustelAtorvastatinMedochemie’deitohikasutadanaistel,kesonrasedad,soovivad rasestudavõikahtlustavadrasedust.RaviAtorvastatinMedochemie’ga tulebkatkestadaraseduseajal võikunionkindlakstehtud,etnaineeiolerase(vtlõik4.3).

Imetamine

Eioleteada,kasatorvastatiinvõitemametaboliididerituvadinimeserinnapiima.Rottidelon atorvastatiinijatemaaktiivsetemetaboliitidekontsentratsioonidvereplasmasjapiimasvõrdsed(vt lõik5.3).Potentsiaalselttõsistekõrvaltoimetetekkimisetõttunaistel,kesvõtavadAtorvastatin Medochemie’deitohilapsirinnagatoita(vtlõik4.3).Atorvastatiinonvastunäidustatudrinnaga toitmiseajal(vt.lõik4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetesatorvastatiineimõjutanudisasteegaemasteloomadeviljakust(vtlõik5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Atorvastatiinileiolemärkimisväärsettoimetautojuhtimisevõimasinatekäsitsemisevõimele.

Kõrvaltoimed

Atorvastatiiniplatseebokontrollitudkliiniliseuuringuandmetel,millejooksulraviti16066patsienti (8755Lipitor’igavs 7311platseeboga)keskmiselt53nädalajooksul,katkestas5,2%patsientidest kõrvaltoimetetõtturaviatorvastatiinigaja4,0%raviplatseeboga.

Põhinedeskliinilisteuuringuteandmeteljaulatuslikulturuletulekujärgselkogemuselonjärgnevas tabelistoodudatorvastatiinikõrvaltoimeteprofiil.

Kõrvaltoimeteesinemissagedusliigitataksejärgnevalt:sage(≥1/100kuni<1/10);aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100);harv(≥1/10000kuni<1/1000);vägaharv(≤1/10000).

Infektsioonidjainfestatsioonid

Sage:nasofarüngiit.

Verejalümfisüsteemihäired

Harv:trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemihäired

Sage:allergilisedreaktsioonid.

Vägaharv:anafülaksia.

Ainevahetus-jatoitumishäired

Sage:hüperglükeemia.

Aeg-ajalt:hüpoglükeemia,kehakaalutõus,anoreksia.

Psühhiaatrilisedhäired

Aeg-ajalt:õudusunenäod,unetus.

Närvisüsteemihäired

Sage:peavalu.

Aeg-ajalt:pearinglus,paresteesia,hüpesteesia,düsgeuusia,amneesia.

Harv:perifeerneneuropaatia.

Silmakahjustused

Aeg-ajalt:nägemiseähmastumine.

Harv:nägemishäired.

Kõrvajalabürindikahjustused

Aeg-ajalt:tinnitus.

Vägaharv:kuulmiskaotus.

Respiratoorsed,rindkerejamediastiinumihäired

Sage:farüngolarüngeaalnevalu,ninaverejooks.

Seedetraktihäired

Sage:kõhukinnisus,kõhupuhitus,düspepsia,iiveldus,kõhulahtisus.

Aeg-ajalt:oksendamine,ala-jaülakõhuvalu,röhitsused,pankreatiit.

Maksajasapiteedehäired

Aeg-ajalt:hepatiit.

Harv:kolestaas.

Vägaharv:maksapuudulikkus.

Nahajanahaaluskoekahjustused

Aeg-ajalt:nõgeslööve,nahalööbed,sügelus,alopeetsia.

Harv:angioneurootilineturse,villilisedlööbed,shmitmekujulineerüteem,Stevensi-Johnsoni sündroomjatoksilineepidermaalnenekrolüüs).

Lihas-skeletijasidekoekahjustused

Sage:müalgia,artralgia,jäsemetevalu,lihasspasmid,liigesteturse,seljavalu.

Aeg-ajalt:kaelavalu,lihasväsimus.

Harv:müopaatia,müosiit,rabdomüolüüs,tendopaatia,mismõnikordtüsistuvadkõõluserebendiga.

Teadmata:mmuunsüsteemivahendatudnekrotiseerivmüopaatia(vtlõik4.4).

Reproduktiivsesüsteemijarinnanäärmehäired

Vägaharv:günekomastia.

Üldisedhäiredjamanustamiskohareaktsioonid

Aeg-ajalt:halbenesetunne,asteenia,valurinnus,perifeerneturse,kurnatus,palavik.

Uuringud

Sage:maksanäitajatekõrvalekalded,kreatiinkinaasidetasemetõusveres.

Aeg-ajalt:leukotsüütideesinemineuriinis.

NaguteistegiHMG-CoAreduktaasiinhibiitoritekasutamisepuhultäheldatiseerumitransaminaaside aktiivsusetõusupatsientidel,kessaidAtorvastatinMedochemie’d.Needmuutusedolidtavaliselt kerged,mööduvadeganõudnudravikatkestamist.Kliiniliseltolulistseerumitransaminaaside aktiivsusetõusuüle3korranormväärtusest,esines0,8%AtorvastatinMedochemie’garavitud patsientidest.Needsuurenemisedolidannusestsõltuvadjakõikidelpatsientidelmööduvad.

2,5%patsientidest,kellelemanustatiAtorvastatinMedochemie’dkliinilisteuuringutekäigus, täheldatiniinaguteistegiHMG-CoAreduktaasiinhibiitoritekasutamisepuhulseerumikreatiinkinaasi aktiivsusetõusurohkemkui3kordaülenormväärtuseülemisepiiri.KKväärtustetõusuüle10korra esines0,4%patsientidest,kedaravitiAtorvastatinMedochemie’ga(vtlõik4.4).

Lapsed

Kliiniliseohutuseandmebaasissisalduvadandmed249lapsekohta,kessaidatorvastatiini,nende hulgas7patsienti,kesolidalla6aastavanused;14patsienti,kesolidvanuses6…9aastat;ja228 patsientivanuses10…17aastat.

Närvisüsteemihäired

Sage:peavalu

Seedetraktihäired

Sage:kõhuvalu

Uuringud

Sage:alaniinaminotransferaasitasemetõus,verekreatiinkinaasitõus.

Olemasolevateandmetealuseloodatakse,etkõrvaltoimetesagedus,tüüpjaraskusastelastelon samasugusedkuitäiskasvanutel.Käesolevalhetkelonkogemusedseosespikaajaliseohutusegalastel piiratud.

Ravimrühmaleomasedtoimed

• Seksuaalfunktsioonihäired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudelregistreeritudinterstitsiaalnekopsuhaigus,eritipikaajaliseravikorral(vtlõik 4.4).

−Suhkurtõbi:Esinemissagedussõltubriskifaktoriteolemasolustvõinendepuudumisest(vere glükoosisisaldustühjakõhuga5,6mmol/l,BMI>30kg/m,triglutseriididesisaldusetõus, anamneesishüpertensioon).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimivõimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist.See võimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitadakõigist võimalikestkõrvaltoimetestwww.ravimiamet.eekaudu.

Üleannustamine

SpetsiifilistraviAtorvastatinMedochemieüleannustamiseleiole.Üleannustamiseltulebpatsienti ravidasümptomaatiliseltjavajaduselrakendadatoetavaidmeetmeid.Vajalikonjälgida maksafunktsiooninäitajaidjaKKtasetseerumis.Kunaatorvastatiinseondubsuuresulatuses plasmavalkudega,eioleoodata,ethemodialüüsatorvastatiinikliirensitoluliseltsuurendaks.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:Lipiidisisaldustmuutvadained,HMG-CoAreduktaasiinhibiitorid

ATC-kood:C10AA05

AtorvastatiinonselektiivneHMG-CoAreduktaasiinhibiitor,ensüüm,misreguleerib3-hüdroksü-3- metüülglutarüülkoensüümAsteroolide(shkolesterooli)eelühendiksmevalonaadiksmuutumise kiirust. Maksasinkorporeeritaksetriglütseriididjakolesteroolvägamadalatihedusega lipoproteiinideks(VLDL)javabastatakseplasmastransportimiseksperifeersetessekudedesse.Madala tihedusegalipoproteiin(LDL)tekibVLDL-stjakataboliseeritakseprimaarseltkõrgeafiinsusegaLDL- retseptoritepoolt.

AtorvastatiinalandabplasmakolesteroolijalipoproteiinideseerumitasetHMG-CoAreduktaasi inhibeerimisejakolesteroolisünteesivähendamisegamaksasningsuurendabmaksashepatotsüütide pinnalLDL-retseptoritearvu,millegasuurendatakseLDL-isidumistjakatabolismi.

AtorvastatiinvähendabLDL-produktsioonijaLDL-partiklitearvu.Atorvastatiinimanustamisel suurenebmärgatavaltjakestvaltLDL-iretseptoriteaktiivsus,millelelisandubsoodnetoime tsirkuleerivateLDL-partiklitesuhtes.AtorvastatiinonefektiivneLDL-kolesteroolialandaja homosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemiakorral,misontavaliseltlipiididelangetamiseosas suhteliseltravimresistentne.

Annuse-vastuseuuringusonnäidatud,etatorvastatiinvähendablipiididekontsentratsioonijärgmiselt: üldkolesterool(30%...46%),LDL-kolesterool(41%...61%),apolipoproteiinB(34%...50%)ja triglütseriidid(14%...33%)ningsuurendabsamalajalHDL-kolesterooljaapolipoproteiinA-1 kontsentratsiooni.

Needtulemusedonühesugusedniiheterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemiagakuika hüperkolesteroleemiamitteperekondlikevormidegajasegatüüpihüperlipideemiagapatsientidel, sealhulgasinsuliinsõltumatusuhkurtõvegapatsientidel.

Ontõestatud,etüldkolesterooli,LDL-CjaapolipoproteiinBkontsentratsiooniväheneminevähendab kardiovaskulaarsetetüsistustejakardiovaskulaarsesuremuseriski.

Homosügootneperekondlikhüperkolesteroleemia

Avatudmitmekeskuselisesmuutlikupikkusegavalikuliseslaiendatudfaasisolevas8-nädalasesravimi tasutakasutamiseuuringusvärvati335patsienti,kellest89patsiendiltuvastatihomosügootne perekondlikhüperkolesteroleemia.Nendel89patsiendilvähenesLDL-Cväärtusligikaudu20%. Atorvastatiinimanustatiannuseskuni80mgööpäevas.

Ateroskleroos

UuringusReversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL)hinnatisüdame isheemiatõvegapatsientidellipiidideintensiivselangetamisetoimet80mgatorvastatiinigajalipiidide standardselangetamisetoimet40mgpravastatiinigakoronaarateroskleroosileangiograafiaajal intravaskulaarseultraheliuuringuga(intravascular ultrasound,(IVUS)).Sellesrandomiseeritud topeltpimedasmitmekeskuseliseskontrollitudkliinilisesuuringusviidiIVUSläbi502patsiendil uuringualgusesja18kuupärast.Atorvastatiinirühmas(n=253)eiesinenudateroskleroosi progresseerumist.

Keskmineprotsentuaalnemuutusvõrreldesalgsegakoguateroomimahus(primaarneuuringu kriteerium)oli-0,4%(p=0,98)atorvastatiinirühmasja+2,7%(p=0,001)pravastatiinirühmas(n=249). Võrreldespravastatiinigaolidatorvastatiinitoimedstatistiliseltolulised(p=0,02).Lipiidideintensiivse langetamisetoimetkardiovaskulaarseteletulemusnäitajatele(strevaskulariseerimisevajadus, mittefataalnemüokardiinfarkt,koronaarnesurm)sellesuuringuseivaadeldud.

AtorvastatiinirühmasvähenesLDL-Ckeskmiseväärtuseni2,04mmol/l±0,8(78,9mg/dl±30)algsest väärtusest3,89mmol/l±0,7(150mg/dl±28)ningpravastatiinirühmasvähenesLDL-Ckeskmise väärtuseni2,85mmol/l±0,7(110mg/dl±26)algsestväärtusest3,89mmol/l±0,7(150mg/dl±26) (p<0,0001).AtorvastatiinlangetasoluliseltkakeskmistTCtaset34,1%(pravastatiin:-18,4%,

p<0,0001),keskmistTGtaset20%(pravastatiin:-6,8%,p<0,0009)jakeskmistapolipoproteiinB taset39,1%(pravastatiin:-22,0%,p<0,0001).AtorvastatiintõstiskeskmistHDL-Ctaset2,9%võrra (pravastatiin:+5,6%,p=eioleoluline).AtorvastatiinirühmasesineskeskmineCRP36,4%-line väheneminevõrreldes5,2%-lisevähenemisegapravastatiinirühmas(p<0,0001).

Uuringutulemusedsaadiannusega80mg.Seepärasteisaaneidekstrapoleeridaväiksematele annustele.

Mõlemaravirühmaohutusejatalutavuseprofiilidolidvõrreldavad.

Sellesuuringusatorvastatiiniintensiivsetlipiidelangetavatoimemõjukardiovaskulaarsele haigestumiselejasuremuseleeiuuritud.Seetõttunendetulemustekliinilinetähtsusprimaarseja sekundaarsetulemusnäitajaaspektistkardiovaskulaarseteletüsistusteleonteadmata.

Ägekoronaarsündroom

MIRACL-iuuringuson80mgatorvastatiinihinnatud3086ägedakoronaarsündroomiga(mitte-Q-saki müokardiinfarktvõiebastabiilnestenokardia)patsiendil(atorvastatiinn=1538;platseebon=1548). Ravialustatiägedasfaasispärasthospitaliseerimistjaseekestis16nädalat.Raviatorvastatiiniga annuses80mgööpäevaspikendasaegakombineeritudesmaselõpp-punktisaabumiseni,mida defineeritikuisurmaükskõikmilliselpõhjusel,mittefataalsetmüokardiinfarkti,elustatud südameseiskustvõistenokardiatmüokardiisheemianähtudega,misvajashospitaliseerimist.Risk vähenes16%võrra(p=0,048).Seeolipeamiseltpõhjustatud26%-lisesttaashospitaliseerimise vähenemisestmüokardiisheemianähtudegastenokardiatõttu(p=0,018).Teisedsekundaarsed tulemusnäitajadeiolnudstatistiliseltolulised(üldiselt:platseebo22,2%,atorvastatiin22,4%).

AtorvastatiiniohutusprofiilMIRACL-iuuringusvastassellele,midaonkirjeldatudlõigus4.8.

Kardiovaskulaarsetüsistuseennetamine

Atorvastatiinitoimetfataalselejamittefataalselesüdameisheemiatõvelehinnatirandomiseeritud topeltpimedasplatseebogakontrollituduuringusAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).Patsiendidolidhüpertensiivsed,vanuses40...79aastat,keseiolnud varempõdenudmüokardiinfarktiegasaanudstenokardiaravijakelleTCtaseoli≤6,5mmol/l(251 mg/dl).Kõikidelpatsientidelolivähemaltkolmjärgmistesteelnevaltmääratletud kardiovaskulaarsetestriskifaktoritest:meessugu,vanus≥55aastat,suitsetamine,diabeet,enneaegse südameisheemiatõve(CHD)esinemineesimeseastmesugulasel,TC:HDL-C>6,perifeersete veresoontehaigus,vasakuvatsakesehüpertroofia,varasemtserebrovaskulaarnetüsistus,spetsiifilised kõrvalekaldedEKG-s,proteinuuria/albuminuuria.Mittekõikuuringussehõlmatudpatsiendidei omanudhinnanguliseltsuurtriskiesimesekardiovaskulaarsetüsistusetekkimiseks.

Patsiendidsaidhüpertensioonivastastravi(kasamlodipiinilvõiatenoloolilpõhinevaskeemijärgi)ja kasatorvastatiini10mgpäevas(n=5168)võiplatseebot(n=5137).

Atorvastatiinitoimeabsoluutsejasuhteliseriskivähendamiselolijärgmine:

*Põhinedes3,3-aastasejälgimisperioodijooksulesinenudtüsistusteligikaudseteesinemismäärade erinevusel.

CHD=südameisheemiatõbi;MI=müokardiinfarkt.

Üldinesuremusjakardiovaskulaarnesuremuseivähenenudmärkimisväärselt(185vs. 212juhtu, p=0,17ja74vs. 82juhtu,p=0,51).Alarühmaanalüüsimiselsooalusel(81%mehed,19%naised) täheldatiatorvastatiinikasulikkutoimetmeestel,kuideisaadudtuvastadanaistel,misvõisolla tingitudtüsistusteväiksemastesinemissagedusestnaistealarühmas.Üldinejakardiovaskulaarne suremusoliarvuliseltsuuremnaispatsientidel(38vs 30ja17vs 12),kuidseeeiolnudstatistiliselt oluline.Esinesmärkimisväärneravimitekoostoimevaremkasutatavatehüpertensioonivastaste ravimitega.Esmanetulemusnäitaja(fataalneCHDplussmittefataalneMI)vähenesatorvastatiiniga oluliseltamlodipiinigaravitudpatsientidel(HR0,47(0,32…0,69),p=0,00008),kuidmittenendel, kedaravitiatenolooliga(HR0,83(0,59…1,17),p=0,287).

Atorvastatiinitoimetfataalselejamittefataalselekardiovaskulaarselehaiguselehinnatika randomiseeritudtopeltpimedasmitmekeskuselisesplatseebogakontrollituduuringusCollaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)IItüüpidiabeedigapatsientidel(40…75-aastased),kellelei olnudvaremesinenudkardiovaskulaarsethaigustjakelleLDL-C≤4,14mmol/l(160mg/dl)ningTG ≤6,78mmol/l(600mg/dl).Kõikidelpatsientidelolivähemaltüksjärgmistesteelnevaltmääratletud kardiovaskulaarsetestriskifaktoritest:hüpertensioon,aktiivnesuitsetamine,retinopaatia, mikroalbuminuuriavõimakroalbuminuuria.

Patsienteravitikasatorvastatiinigaannuses10mgööpäevas(n=1428)võiplatseeboga(n=1410) keskmisejälgimisajajooksul3,9aastat.

Atorvastatiinitoimeabsoluutsejasuhteliseriskivähendamiselolijärgmine:

*Põhinedes3.9-aastasejälgimisperioodijooksulesinenudtüsistusteligikaudseteesinemissageduste erinevusel.

AMI=ägemüokardiinfarkt;CABG=koronaararterišuntsiirik;CHD=südameisheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt;PTCA=perkutaannetransluminaalnekoronaarangioplastika.

Patsiendisugu,vanusvõialgtasemeLDL-Csisalduseimõjutanudravimitoimet.Soodsattoimet täheldatisuremusemäärale(82surmajuhtumitplatseeborühmasvs 61surmajuhtumit atorvastatiinirühmas;p=0,0592).

Korduvinsult

UuringusSPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) –

Insuldiennetaminekolesteroolitasemeagressiivselangetamiseteel)hinnati80mgatorvastatiinivõi platseebotoimet4731patsiendil,kellelolieelneva6kuujooksulolnudinsultvõitransitoorne isheemilineatakk(TIA)jakellelanamneesiseiolnudsüdamekoronaarhaigust(CHD).60% patsientidestolidmehed,patsientidevanusevahemikoli21…92aastat(keskminevanus63aastat)ja nendeLDL-ialgtasemeksoli133mg/dl(3,4mmol/l).AtorvastatiinraviajalolikeskmineLDL- kolesteroolitase73mg/dl(1,9mmol/l),samaskuiplatseebomanustamiseloliseenäitaja129mg/dl (3,3mmol/l).Keskmineuuringujärgnejälgimisperioodoli4,9aastat.

Võrreldesplatseebogavähendasatorvastatiinimanustamine(annuses80mg)niifataalsekuika mittefataalseinsulditekkeohtuesmasetulemusnäitajana15%võrra(riskimääradesuhe0,85;95% usaldusintervall,0,72…1,00;p=0,05või0,84;95%usaldusintervall,0,71…0,99;p=0,03pärast kohandamistalgseteteguritesuhtes).Atorvastatiinipuhuloliüldsuremus9,1%(216/2365)ja platseebopuhul8,9%(211/2366).

Post-hoc analüüsnäitas,etatorvastatiini(annuses80mg)manustaminevähendasisheemiliseinsuldi esinemissagedust(218/2365,9,2%vs 274/2366,11,6%,p=0,01)jasuurendashemorraagiliseinsuldi esinemissagedust(55/2365,2,3%vs 33/2366,1,4%,p=0,02)võrreldesplatseeboga.

Hemorraagiliseinsulditekkeohtsuurenespatsientidel,kellelolihemorraagilineinsult esinenudenneuuringussekaasamist(7/45atorvastatiinipuhulvs 2/48platseebopuhul; riskimääradesuhe4,06;95%usaldusintervall,0,84…19,57)jaisheemiliseinsulditekkeohtoli

erinevatesuuringugruppidessamasugune(3/45atorvastatiinipuhulvs 2/48platseebopuhul; riskimääradesuhe1,64;95%usaldusintervall,0,27…9,82).

Hemorraagiliseinsulditekkeohtsuureneskapatsientidel,kellelolienneuuringussekaasamist esinenudlakunaarneajuinfarkt(20/708atorvastatiinipuhulvs 4/701platseebopuhul; riskimääradesuhe4,99;95%usaldusintervall,1,71…14,61),kuidsamasvähenessellistel patsientidelisheemiliseinsulditekkeoht(79/708atorvastatiinipuhulvs 102/701platseebo puhul;riskimääradesuhe0,76;95%usaldusintervall,0,57…1,02).Onvõimalik,etinsuldi üldinetekkeohtonsuurenenudpatsientidel,kellelolieelnevaltesinenudlakunaarneajuinfarkt jakessaidatorvastatiiniannuses80mgööpäevas.

Patsientidealagrupis,kellelolihemorraagilineinsultesinenudenneuuringussekaasamist,oli atorvastatiinipuhulüldsuremus15,6%(7/45)japlatseebopuhul10,4%(5/48).Patsientidealagrupis, kellelolilakunaarneajuinfarktesinenudenneuuringussearvamist,oliatorvastatiinipuhulüldsuremus 10,9%(77/708)japlatseebopuhul9,1%(64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

8-nädalaneavatuduuringatorvastatiinifarmakokineetika,farmakodünaamika,ohutusejataluvuse hindamiseksviidiläbilasteljanoorukitel,kellelesinesgeneetiliseltkinnitatudheterosügootne perekondlikhüperkolesteroleemiajakellelesialgneLDL-Coli≥4mmol/l.Kokkuosalesuuringus39 lastjanoorukitvanuses6…17aastat.KohortiAkuulus15lastvanuses6…12aastatTanneri staadiumiga1.KohortiBkuulus24lastvanuses10…17aastatTanneristaadiumiga≥2.

Atorvastatiinialgannusoli5mgööpäevasnärimistabletinakohordisAja10mgööpäevastabletina kohordisB.Atorvastatiiniannustvõiskahekordistada,kuiosalejaeiolnudsaavutanudeesmärgiks seatudLDL-C-d<3,35mmol/lneljandaksnädalaksjakuiatorvastatiinitalutihästi.

KeskmisedLDL-C,TC,VLDL-CjaApoBväärtusedvähenesid2.nädalakskõigilosalejatel. Osalejatel,kelleannustkahekordistati,täheldatilisavähenemistjubaesimeselhindamisel2nädalat pärastannusesuurendamist.Keskminelipiidideparameetriteprotsentuaalnevähenemineolisarnane mõlemaskohordissõltumatasellest,kasosalejadjäidesialgseannusejuurdevõikahekordistatinende esialgsetannust.Keskmiselt8.nädalaloliLDL-CjaTCmuutusvõrreldesesialgsegavastavalt ligikaudu40%ja30%erinevaekspositsioonipuhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedasplatseebokontrollituduuringus,millelejärgnesavatudfaas,randomiseeriti187 heterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemia(FH)võiraskehüperkolesteroleemiagapoissija menarhejärgsettüdrukutvanuses10…17aastat(keskminevanus14,1aastat)saamaatorvastatiini (n=140)võiplatseebot(n=47)26nädalajooksul.Seejärelsaidkõikatorvastatiini26nädalajooksul. Atorvastatiiniannus(ükskordööpäevas)oli10mgesimese4nädalajooksuljasedasuurendati20 milligrammini,kuiLDL-Ctaseoli>3,36mmol/l.Atorvastatiinvähendasoluliseltüld-C,LDL-C, triglütseriididejaapolipoproteiinBsisaldustplasmas26-nädalasetopeltpimedafaasijooksul. KeskminesaavutatudLDL-Cväärtusoli3,38mmol/l(ulatus:1,81…6,26mmol/l) atorvastatiinirühmasvõrreldes5,91mmol/l-ga(ulatus:3,93…9,96mmol/l)platseeborühmas26- nädalasetopeltpimedafaasijooksul.

Veelüksatorvastatiinijakolestipoolivõrdlusuuringhüperkolesteroleemiagalastelvanuses10…18 aastatnäitas,etatorvastatiin(N=25)põhjustasoluliseLDL-Cvähenemise26.nädalal(p<0,05) võrreldeskolestipooliga(N=31).

Ravimitasutakasutamiseuuringraskehüperkolesteroleemiaga(sealhulgashomosügootse hüperkolesteroleemiaga)patsientidelhõlmas46last,kedaravitiatorvastatiiniga,kelleannust kohandatiravivastusealusel(mõnedosalejadsaid80mgatorvastatiinipäevas).Uuringkestis3aastat: LDL-kolesteroolvähenes36%võrra.

Lapseeaatorvastatiinravipikaajalisttõhususttäiskasvanueahaigestumusejasuremusevähendamiselei olekindlakstehtud.

EuroopaRavimiametonloobunudnõudestesitadauuringutetulemusedatorvastatiinravikohtalastel vanuses0…6aastatheterosügootsehüperkolesteroleemiapuhuljalastelvanuses0…18aastat homosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemia,kombineeritud(segatüüpi)hüperkolesteroleemiaja esmasehüperkolesteroleemiapuhulningkardiovaskulaarsetetüsistusteennetamisel(vtlõik4.2teavet kasutamisekohtalastel).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Atorvastatiinimendubpärastsuukaudsetmanustamistkiiresti;maksimaalsed plasmakontsentratsioonid(CMAX)saabuvad1...2tunnijooksul.Imendumisemäärsuureneb proportsionaalseltatorvastatiiniannusega.Pärastsuukaudsetmanustamistonbiosaadavus atorvastatiiniõhukesepolümeerikattegatablettidest95...99%võrreldunasuukaudselahusega. Atorvastatiiniabsoluutnebiosaadavusonligikaudu12%jaHMG-CoAreduktaasiinhibeerivatoime süsteemnebiosaadavusligikaudu30%.Väikesüsteemnebiosaadavusontingitudpresüsteemsest kliirensistseedetraktilimaskestasja/võimetabolismistesmaselmaksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiinikeskminejaotusruumalaonligikaudu381l.Atorvastatiinseondub≥98%ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

AtorvastatiinmetaboliseeritaksetsütokroomP4503A4vahenduselorto-japarahüdroksüülitud derivaatideksjamitmesugusteksbeeta-oksüdatsiooniproduktideks.Arvestamatateisimetabolismi radasidmetaboliseeritakseneedproduktidedasiglükuroniseerimisekaudu.HMG-CoAreduktaasiin vitro inhibeerimineorto-japarahüdroksüülitudmetaboliitidepooltonvõrdväärneatorvastatiiniga. Ligikaudu70%HMG-CoAreduktaasiinhibeerivasttoimestomistatakseveresringlevatele aktiivsetelemetaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiinelimineeritaksepärasthepaatilistja/võiekstrahepaatilistmetabolismipeamiseltsapiga. Tõenäoliselteiläbiravimmärkimisväärsetenterohepaatilistretsirkulatsiooni.Atorvastatiinikeskmine eliminatsioonipoolväärtusaeginimestelonligikaudu14tundi.HMG-CoAreduktaasiinhibeeriva toimepoolväärtusaegonaktiivsetemetaboliitidearveltligikaudu20...30tundi.

Patsientide erigrupid

−Eakad: atorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitideplasmakontsentratsioonidonterveteleakatel suuremadkuinoorteltäiskasvanutel,kuidtoimelipiidideleolivõrreldavtoimeganooremale patsientidepopulatsioonile.

−Lapsed: Avatud8-nädalasesuuringusravitiheterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemiaja 4mmol/llapsi(vanuses6…17aastat)Tanneristaadiumiga1(N=15)jaTanneri≥esialgseLDL-C-ga staadiumiga≥2(N=24)vastavaltatorvastatiini5või10mgnärimistablettidevõi10või20mg õhukesepolümeerikattegatablettidegaükskordööpäevas.Kehakaaloliainukeolulineühismuutuja atorvastatiinifarmakokineetikamudelis.Atorvastatiininäivsuukaudnekliirenslastelolisarnane täiskasvanutelesinevaga,kuisedaallomeetriliseltkehakaaluleskaleerida.VastavatLDL-CjaTC vähenemisttäheldatierinevateatorvastatiinijaohüdroksüatorvastatiiniekspositsioonidekorral..

−Soolised erinevused: atorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitidekontsentratsioonidnaistel

erinevadmeesteomadest(naistel:CMAX ligikaudu20%kõrgemjaAUCligikaudu10%väiksem).Need erinevusedmeesteljanaisteleiolnudkliiniliseltolulisedjaeipõhjustanudkliiniliseltolulisierinevusi toimeteslipiididele.

−Neerupuudulikkus: neeruhaiguseimõjutaatorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitide plasmakontsentratsiooneegatoimetlipiididele.

−Maksapuudulikkus: kroonilisealkohoolsemaksakahjustusegapatsientidel(Child-PughB)

suurenevadatorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitideplasmakontsentratsioonidoluliselt(CMAX ligikaudu16kordajaAUC11korda).

SLCO1B1 polümorfism:KõigiHMG-CoAreduktaasiinhibiitorite(shatorvastatiini)haaramine maksarakkudessesõltubtransporteristOATP1B1.SLCO1B1polümorfismigapatsientidelon atorvastatiiniekspositsioonsuurenenud,misvõibviiarabdomüolüüsisuurenenudriskile(vtlõik4.4). Polümorfismigeenis,miskodeeribOATP1B1(SLCO1B1c.521CC),seostatakse2,4kordasuurema atorvastatiiniekspositsiooniga(AUC)kuiinimestel,kellelsellistgenotüüpieiole(c.521TT).Samuti võibollavõimalikatorvastatiinigeneetiliseltkahjustatudmaksahaaratus.Võimalikudtagajärjed efektiivsuselepoleteada.

Prekliinilised ohutusandmed

Neljasin vitro testisningühesin vivo testiseileitudatorvastatiinilmutageensetegaklastogeenset potentsiaali.Atorvastatiineiolnudrottidelkartsinogeenne,kuidsuurteannustemanustamiselhiirtele (misandsid6…11kordasuuremaAUC0–24h,kuiontäheldatudinimestel,kellelemanustati maksimaalseidsoovitatavaidannuseid)suureneshepatotsellulaarseadenoomiesinemissagedusisas-ja hepatotsellulaarsetekartsinoomideesinemissagedusemasloomadel.

Loomkatsedonnäidanud,etHMG-CoAreduktaasiinhibiitoridvõivadmõjutadaembrüovõiloote arengut.Rottidel,küülikuteljakoerteleiolnudatorvastatiiniltoimetfertiilsuselejaseeeiolnud teratogeenne,kuigiemasloomaletoksilistesannustesmärgatitoksilisustrottidejaküülikuteloodetes. Rottidejärglastearengpeetusjapostnataalneelulemuslühenes,kuiemasloomadelemanustati atorvastatiinisuuriannuseid.Tõendidonolemasrottideplatsentaarbarjääriläbitavusekohta.Rottidel onatorvastatiinikontsentratsioonidvereplasmasjapiimasvõrdsed.Eioleteada,kasseeravimvõi temametaboliididerituvadinimeserinnapiima.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool

Mikrokristallilinetselluloos

Krospovidoon

Veevabanaatriumkarbonaat

Povidoon

Metioniin

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos6cP

Titaandioksiid(E171)

Makrogool6000

Talk

Sobimatus

Eikohaldata.

Kõlblikkusaeg

2aastat.

Säilitamise eritingimused

Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblisterpakend.

Tabletipurk(HDPE)suletud„snap-on“korgiga(LDPE),millelonturvaringjaseesniiskustimava ainekotike.

Pakendi suurused:

Blistrid:

AtorvastatinMedochemie10mgõhukesepolümeerikattegatabletid:4,7,10,14,20,28,30,50,56,84, 90,98,100,200(10x20),500tabletti.

AtorvastatinMedochemie20mgõhukesepolümeerikattegatabletid:4,7,10,14,20,28,30,50,56,84, 90,98,100,200(10x20),500tabletti.

AtorvastatinMedochemie40mgõhukesepolümeerikattegatabletid:4,7,10,14,20,28,30,50,56,84, 90,98,100,200(10x20),500tabletti.

Tabletipurk:

AtorvastatinMedochemie10mgõhukesepolümeerikattegatabletid:10,20,30,50,100,200tabletti.

AtorvastatinMedochemie20mgõhukesepolümeerikattegatabletid:10,20,30,50,100,200tabletti.

AtorvastatinMedochemie40mgõhukesepolümeerikattegatabletid:10,20,30,50,100,200tabletti.

Kõikpakendisuurusedeipruugiollamüügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõudedpuuduvad.

Kasutamataravimpreparaatvõijäätmematerjaltulebhävitadavastavaltkohalikelenõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

MedochemieLtd.

1-10ConstantinoupoleosStr,

3011Limassol Küpros

MÜÜGILOA NUMBRID

10mg:733611

20mg:733511

40mg:733711

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamisekuupäev:28.02.2011

Müügiloaviimaseuuendamisekuupäev:29.08.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2016