Atorvastatin pfizer - tabl 80mg n4; n7; n10; n14; n20; n28; n30; n50; n56; n84; n90; n98; n100; n500; n200 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin Pfizer, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Pfizer, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Pfizer, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatin Pfizer, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

20 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

40 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

80 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga Atorvastatin Pfizer 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,25 mg laktoosmonohüdraati.

Iga Atorvastatin Pfizer 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati.

Iga Atorvastatin Pfizer 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 109 mg laktoosmonohüdraati. Iga Atorvastatin Pfizer 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 218 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg: Valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”.

20 mg: Valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

40 mg: Valged ümmargused, 9,5 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “40” ja teisele “ATV”.

80 mg: Valged ümmargused, 11,9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “80” ja teisele “ATV”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli (üld-C), LDL-kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B ja

triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1), osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist Atorvastatin Pfizeriga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Pfizeri ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia

Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Pfizeri annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Pfizeri annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustusega patsiendid

Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Atorvastatin Pfizerit tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatin Pfizer on vastunäidustatud patsientidel, kellel on äge maksahaigus (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos annuse suurendamisega kuni 20 milligrammini ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse ravivastuse ja talutavuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis

Atorvastatin Pfizer on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Atorvastatin Pfizer on vastunäidustatud patsientidel:

−kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

−kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega seerumi transaminaaside püsiv tõus, mis ületab 3 korda normi ülemise piiri

−raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime maksale

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Atorvastatin Pfizeri ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatin Pfizerit tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive

Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele

Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi

Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

−neerukahjustus

−hüpotüreoidism

−pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

−varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel

−varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi

−eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust

−olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

−Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

−Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.

−Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

−Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.

−Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, botsepreviiri, erütromütsiini, niatsiini, esetimiibi, telapreviiri või tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Ravi ajal või pärast ravi statiinidega, sealhulgas atorvastatiiniga, on väga harva teatatud imuunvahendatud nekrootilise müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhtudest. Kliiniliselt iseloomustab imuunvahendatud nekrootilist müopaatiat proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest.

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne manustamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ohutus arengule ei ole lastel kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet

Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks >30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist.

Abiained

Atorvastatin Pfizer sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks. CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib

põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini manustada rifampitsiiniga täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid

Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Atorvastatin Pfizeri manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on Atorvastatin Pfizeri ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape

Atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinide puhul, on turuletulekujärgselt atorvastatiini ning fusidiinhappe samaaegsel manustamisel teatatud lihastega seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas rabdomüolüüsist. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.

Kolhitsiin

Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin

10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid

Atorvastatin Pfizeri kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin

Kliinilises uuringus, kus patsiendid said pikaaegset ravi varfariiniga, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne atorvastatiiniga ravi alustamist, ja piisava sagedusega ravi algusperioodil, kindlaks määrata protrombiini aeg tagamaks, et protrombiiniajas ei tekiks olulist muutust. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide kasutamisel soovitatavaid ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed

Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

&Andmed, mis on antud x-kordse muutusena on esitatud lihtsa suhtena koosmanustamise atorvastatiini monoteraapia vahel (nt, 1-kord=muutust pole). Andmed, mis on esitletud %

muutusena kirjeldavad protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiini monoteraapiaga (nt 0%=muutust pole).

#Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliiniline olulisus.

*Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit

ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivset (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC.

^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel2:Atorvastatiinitoimedsamaaegseltmanustatudravimitefarmakokineetikale

&Andmed,misonesitletud%muutusenakirjeldavadprotsendilisterinevustvõrreldesravimi

monoteraariaga(nt0%=muutustpole).

*Atorvastatiinijafenasoonikorduvkoosmanustaminemõjutasfenasoonikliirensitvähevõiei

mõjutanudüldse. Suurenemine:“↑”,vähenemine:“↓”

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilseseasnaised

Fertiilseseasnaisedpeavadraviajalkasutamatõhusaidrasestumisvastaseidvahendeid(vtlõik4.3).

Rasedus

AtorvastatinPfizeronvastunäidustatudraseduseajal(vtlõik4.3).Atorvastatiiniohutusraseduseajal eioletõestatud.Kontrollitudkliinilisiuuringuidatorvastatiinigapolerasedatelläbiviidud.Harvaon teatatudkaasasündinudväärarenditetekkestvastsündinutel,kespuutusidemakaskokkuHMG-CoA reduktaasiinhibiitoritega.Loomuuringudonnäidanudreproduktiivsettoksilisust(vtlõik5.3).

Atorvastatiiniraviemadelvõibvähendadamevalonaaditasetlootel,misonkolesteroolibiosünteesi eelkäija.Ateroskleroosonkroonilineprotsessjatavaliseltlipiididesisaldustvähendavateravimite katkestamineraseduseajalpeaksomamavähestmõjuprimaarsehüperkolesteroleemiagaseotud pikaajaliseleriskile.

NendelpõhjusteleitohiAtorvastatinPfizeritkasutadanaistel,kesonrasedad,soovivadrasestudavõi kahtlustavadrasedust.RaviAtorvastatinPfizerigatuleblõpetadaraseduseajaksvõikunionkindlaks tehtud,etnaineeiolerase(vtlõik4.3).

Imetamine

Eioleteada,kasatorvastatiinvõitemametaboliididerituvadrinnapiima.Rottidelonatorvastatiinija temaaktiivsetemetaboliitidekontsentratsioonidvereplasmasjapiimasvõrdsed(vtlõik5.3).Naised,

kesvõtavadAtorvastatinPfizerit,eitohilapsirinnagatoitapotensiaalselttõsistekõrvaltoimete tekkimiseohutõttu(vtlõik4.3).Atorvastatiinonvastunäidustatudrinnagatoitmiseajal(vtlõik4.3).

Fertiilsus

Loomkatseteseimõjutanudatorvastatiinisasteegaemasteloomadeviljakust(vtlõik5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

AtorvastatinPfizerileiolemärkimisväärsettoimetautojuhtimisejamasinatekäsitsemisevõimele.

4.8Kõrvaltoimed

Atorvastatiiniplatseebokontrollitudkliiniliseuuringuandmetel,millejooksulraviti16066patsienti (8755Lipitoriga,7311platseeboga)keskmiselt53nädalajooksul,katkestas5,2%patsientidest kõrvaltoimetetõtturaviatorvastatiinigaja4,0%raviplatseeboga.

Põhinedeskliinilisteuuringuteandmeteljaulatuslikulturuletulekujärgselkogemuselonjärgnevas tabelistoodudAtorvastatinPfizerikõrvaltoimeteprofiil.

Kõrvaltoimeteesinemissagedusliigitataksejärgnevalt:sage(≥1/100kuni<1/10);aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100);harv(≥1/10000kuni<1/1000);vägaharv(≤1/10000),teadmata(eisaahinnata olemasolevateandmetealusel).

Infektsioonidjainfestatsioonid

Sage:nasofarüngiit.

Verejalümfisüsteemihäired

Harv:trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemihäired

Sage:allergilisedreaktsioonid.

Vägaharv:anafülaksia.

Ainevahetus-jatoitumishäired

Sage:hüperglükeemia.

Aeg-ajalt:hüpoglükeemia,kehakaalusuurenemine,anoreksia.

Psühhiaatrilisedhäired

Aeg-ajalt:õudusunenäod,unetus.

Närvisüsteemihäired

Sage:peavalu.

Aeg-ajalt:pearinglus,paresteesia,hüpesteesia,düsgeusia,amneesia.

Harv:perifeerneneuropaatia.

Silmakahjustused

Aeg-ajalt:nägemiseähmastumine.

Harv:nägemishäired.

Kõrvajalabürindikahjustused

Aeg-ajalt:tinnitus.

Vägaharv:kuulmiskaotus.

Respiratoorsed,rindkerejamediastiinumihäired

Sage:farüngolarüngeaalnevalu,ninaverejooks.

Seedetraktihäired

Sage:kõhukinnisus,kõhupuhitus,düspepsia,iiveldus,kõhulahtisus.

Aeg-ajalt:oksendamine,üla-jaalakõhuvalu,röhitsused,pankreatiit.

Maksajasapiteedehäired

Aeg-ajalt:hepatiit.

Harv:kolestaas.

Vägaharv:maksapuudulikkus.

Nahajanahaaluskoekahjustused

Aeg-ajalt:nõgeslööve,nahalööbed,sügelus,alopeetsia.

Harv:angioneurootilineödeem,villilisedlööbed(sealhulgasmitmekujulineerüteem,Stevensi-

Johnsonisündroomjatoksilineepidermaalnenekrolüüs).

Lihas-skeletijasidekoekahjustused

Sage:müalgia,artralgia,jäsemetevalu,lihasspasmid,liigesteturse,seljavalu.

Aeg-ajalt:kaelavalu,lihasväsimus.

Harv:müopaatia,müosiit,rabdomüolüüs,tendopaatia,mõnikordtüsistunudkõõluserebendiga.

Teadmata:imuunvahendatudnekrootilinemüopaatia.

Reproduktiivsesüsteemijarinnanäärmehäired

Vägaharv:günekomastia.

Üldisedhäiredjamanustamiskohareaktsioonid

Aeg-ajalt:halbenesetunne,asteenia,valurinnus,perifeerneturse,kurnatus,palavik.

Uuringud

Sage:maksanäitajatekõrvalekalded,kreatiinkinaasidetasemetõusveres.

Aeg-ajalt:leukotsüütideesinemineuriinis.

SarnaseltteisteHMG-CoAreduktaasiinhibiitoritekasutamisegaonkaAtorvastatinPfizeriraviga täheldatudseerumitransaminaasideaktiivsusesuurenemist.Seeolitavaliseltkergejamööduvega vajanudravikatkestamist.Kliiniliseltoluline(>3kordaülenormiülemisepiiri)seerumi transaminaasideaktiivsusesuurenemineesines0,8%AtorvastatinPfizeritsaanudpatsientidest.See suurenemineoliannusestsõltuvjakõikidelpatsientidelmööduv.

2,5%patsientidest,kellelemanustatiAtorvastatinPfizeritkliinilistesuuringutes,täheldatiniinagu teistegiHMG-CoAreduktaasiinhibiitoritekasutamiselseerumikreatiinkinaasi(CK)aktiivsuse suurenemistrohkemkui3kordaülenormiülemisepiiri.Suurenemistrohkemkui10kordaülenormi ülemisepiiriesines0,4%AtorvastatinPfizerigaravitudpatsientidest(vtlõik4.4).

Lapsed

Kliiniliseohutuseandmebaasissisalduvadandmed249lapsekohta,kessaidatorvastatiini,nende hulgas7patsienti,kesolidalla6aastavanused;14patsienti,kesolidvanuses6…9aastat;ja228 patsientivanuses10…17aastat.

Närvisüsteemihäired

Sage:peavalu

Seedetraktihäired

Sage:kõhuvalu

Uuringud

Sage:alaniinaminotransferaasitasemetõus,verekreatiinfosfokinaasitõus.

Olemasolevateandmetealuseloodatakse,etkõrvaltoimetesagedus,tüüpjaraskusastelastelon samasugusedkuitäiskasvanutel.Käesolevalhetkelonkogemusedseosespikaajaliseohutusegalastel piiratud.

Ravikorralmõnedestatiinidegaonteatatudjärgmistestkõrvaltoimetest:

-Seksuaalfunktsioonihäired.

-Depressioon.

-Erandjuhtudelinterstitsiaalnekopsuhaigus,eritipikaajaliseravikorral(vtlõik4.4).

-Diabeet:esinemissagedussõltubriskiteguriteolemasolustvõipuudumisest(vere glükoosisisaldus≥5,6mmol/ltühjakõhuga,kehamassiindeks>30kg/m,suurenenud triglütseriididesisaldus,anamneesiskõrgevererõhk).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimivõimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist.See võimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitadakõigist võimalikestkõrvaltoimetestwww.ravimiamet.eekaudu.

4.9Üleannustamine

AtorvastatinPfizeriüleannustamisepuhuleiolespetsiifilistravi.Kuipeaksesinemaüleannustamine, tulebpatsientiravidasümptomaatiliseltjavajaduselrakendadatoetavaidmeetmeid.Jälgidatuleb maksafunktsioonitestejaseerumiCKtasemeid.Ulatuslikuseondumisetõttuplasmavalkudegaeiole oodata,ethemodialüüsatorvastatiinikliirensitoluliseltsuurendaks.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:Lipiidisisaldustmuutvadained,HMG-CoAreduktaasiinhibiitorid,

ATC-kood:C10AA05

AtorvastatiinonHMG-CoAreduktaasiselektiivnekonkureerivinhibiitor.HMG-CoAreduktaason ensüüm,misreguleerib3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümAmevalonaadiksmuutumisekiirust (viimaneonsteroolideshkolesteroolieelühend).Maksasmuudetaksetriglütseriididjakolesterool vägamadalatihedusegalipoproteiinideks(VLDL)javabastatakseplasmastransportimiseks perifeersetessekudedesse.Madalatihedusegalipoproteiinid(LDL)moodustuvadVLDL-istja kataboliseeritakseeeskättLDL-isuhteskõrgeafiinsusegaretseptoritepoolt(LDL-retseptor).

Atorvastatiinvähendabkolesteroolikontsentratsiooniplasmasjalipoproteiinidekontsentratsiooni seerumis,inhibeeridesHMG-CoAreduktaasijaseejärelkolesteroolibiosünteesimaksasning suurendadesmaksasrakkudepinnalLDL-retseptoritearvuLDL-ihaardejakatabolismi suurendamiseks.

AtorvastatiinvähendabLDL-iproduktsioonijaLDL-ipartiklitearvu.Atorvastatiinimanustamisel suurenebtugevaltjapüsivaltLDL-retseptoriteaktiivsus,millegakaasnebveresringlevateLDL- partikliteomadustesoodnemuutumine.AtorvastatiinontõhusLDL-Cvähendamiselhomosügootse perekondlikuhüperkolesteroleemiagapatsientidel,populatsioonil,kestavaliselteireageeriravile lipiididesisaldustvähendavateravimitega.

Annuse-vastuseuuringusonnäidatud,etatorvastatiinvähendablipiididekontsentratsioonijärgmiselt: üldkolesterool(30%...46%),LDL-C(41%...61%),apolipoproteiinB(34%...50%)jatriglütseriidid (14%...33%)ningsuurendabsamalajalHDL-CjaapolipoproteiinA1kontsentratsiooni.Need tulemusedonühesugusedniiheterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemiagakuika hüperkolesteroleemiamitteperekondlikevormidegajasegatüüpihüperlipideemiagapatsientidel, samutiinsuliinsõltumatusuhkurtõvegapatsientidel.

Ontõestatud,etüldkolesterooli,LDL-CjaapolipoproteiinBkontsentratsiooniväheneminevähendab kardiovaskulaarsetetüsistustejakardiovaskulaarsesuremuseriski.

Homosügootneperekondlikhüperkolesteroleemia

Avatudmitmekeskuselisesmuutlikupikkusegavalikuliseslaiendatudfaasisolevas8-nädalasesravimi tasutakasutamiseuuringusvärvati335patsienti,kellest89patsiendiltuvastatihomosügootne perekondlikhüperkolesteroleemia.Nendel89patsiendilvähenesLDL-Cväärtusligikaudu20%. Atorvastatiinimanustatiannuseskuni80mgööpäevas.

Ateroskleroos

UuringusReversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnatisüdame isheemiatõvegapatsientidellipiidideintensiivselangetamise(80mgatorvastatiiniga)jastandardse langetamise(40mgpravastatiiniga)toimetkoronaarateroskleroosileangiograafiaajalintravaskulaarse ultraheliuuringuga(intravascular ultrasound,(IVUS)).Sellesrandomiseeritudtopeltpimedas mitmekeskuseliseskontrollitudkliinilisesuuringusviidiIVUSläbi502patsiendiluuringualgusesja 18kuupärast.Atorvastatiinirühmas(n=253)eiesinenudateroskleroosiprogresseerumist.

Mediaalneprotsentuaalnemuutusvõrreldesalgsegakoguateroomimahus(primaarneuuringu kriteerium)oli-0,4%(p=0,98)atorvastatiinirühmasja+2,7%(p=0,001)pravastatiinirühmas(n=249). Võrreldespravastatiinigaolidatorvastatiinitoimedstatistiliseltolulised(p=0,02).Lipiidideintensiivse langetamisetoimetkardiovaskulaarseteletulemusnäitajatele(strevaskulariseerimisevajadus, mittefataalnemüokardiinfarkt,koronaarnesurm)sellesuuringuseivaadeldud.

AtorvastatiinirühmasvähenesLDL-Ckeskmiseväärtuseni2,04mmol/l±0,8(78,9mg/dl±30)algsest väärtusest3,89mmol/l±0,7(150mg/dl±28)ningpravastatiinirühmasvähenesLDL-Ckeskmise väärtuseni2,85mmol/l±0,7(110mg/dl±26)algsestväärtusest3,89mmol/l±0,7(150mg/dl±26) (p<0,0001).AtorvastatiinlangetasoluliseltkakeskmistTCtaset34,1%(pravastatiin:-18,4%, p<0,0001),keskmistTGtaset20%(pravastatiin:-6,8%,p<0,0009)jakeskmistapolipoproteiinBtaset 39,1%(pravastatiin:-22,0%,p<0,0001).AtorvastatiintõstiskeskmistHDL-Ctaset2,9%võrra (pravastatiin:+5,6%,p=eioleoluline).AtorvastatiinirühmasesineskeskmineCRP36,4%-line väheneminevõrreldes5,2%-lisevähenemisegapravastatiinirühmas(p<0,0001).

Uuringutulemusedsaadiannusega80mg.Seepärasteisaaneidekstrapoleeridaväiksematele annustele.

Mõlemaravirühmaohutusejatalutavuseprofiilidolidvõrreldavad.

Lipiidideintensiivselangetamisetoimetpeamistelekardiovaskulaarseteletulemusnäitajateleselles uuringuseivaadeldud.Seetõttueiolenendetulemustekliinilinetähtsusseosesprimaarseteja sekundaarsetekardiovaskulaarsetesündmusteennetamisegateada.

Ägekoronaarsündroom

MIRACL-iuuringuson80mgatorvastatiinihinnatud3086ägedakoronaarsündroomiga(mitte-Q-saki müokardiinfarktvõiebastabiilnestenokardia)patsiendil(atorvastatiinn=1538;platseebon=1548). Ravialustatiägedasfaasispärasthospitaliseerimistjaseekestis16nädalat.Raviatorvastatiiniga annuses80mg/päevaspikendasaegakombineeritudesmasetulemusnäitajasaabumiseni,mida defineeritikuisurmaükskõikmilliselpõhjusel,mittefataalsetmüokardiinfarkti,elustatud südameseiskustvõistenokardiatmüokardiisheemianähtudega,misvajashospitaliseerimist.Risk vähenes16%võrra(p=0,048).Seeolipeamiseltpõhjustatud26%-lisesttaashospitaliseerimise vähenemisestmüokardiisheemianähtudegastenokardiatõttu(p=0,018).Teisedsekundaarsed tulemusnäitajadeiolnudstatistiliseltolulised(üldiselt:platseebo22,2%,atorvastatiin22,4%).

AtorvastatiiniohutusprofiilMIRACL-iuuringusvastassellele,misonkirjeldatudlõigus4.8.

Kardiovaskulaarsehaiguseennetamine

Atorvastatiinitoimetfataalselejamittefataalselesüdameisheemiatõvelehinnatirandomiseeritud topeltpimedasplatseebokontrolligauuringusAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).Patsiendidolidhüpertensiivsed,vanuses40...79aastat,keseiolnud varempõdenudmüokardiinfarktiegasaanudstenokardiaravijakelleTCtaseoli≤6,5mmol/l (251mg/dl).Lisaksolikõikidelpatsientidelvähemaltkolmjärgmistesteelnevaltmääratletud

kardiovaskulaarsetestriskifaktoritest:meessugu,vanus≥55,suitsetamine,diabeet,südame isheemiatõve(CHD)esinemineesimeseastmesugulasel,TC:HDL-C>6,perifeerseteveresoonte haigus,vasakuvatsakesehüpertroofia,varasemtserebrovaskulaarnetüsistus,spetsiifilised kõrvalekaldedEKG-s,proteinuuria/albuminuuria.Mittekõikuuringussehõlmatudpatsiendidei omanudhinnanguliseltsuurtriskiesimesekardiovaskulaarsetüsistusetekkimiseks.

Patsiendidsaidhüpertensioonivastastravi(kasamlodipiinilvõiatenoloolilpõhinevaskeemijärgi)ja kasatorvastatiini10mgpäevas(n=5168)võiplatseebot(n=5137).

Atorvastatiinitoimeabsoluutsejasuhteliseriskivähendamiselolijärgmine:

Põhinedes3,3-aastasejälgimisperioodijooksulesinenudtüsistusteumbkaudsete esinemismääradeerinevusel.

CHD=südameisheemiatõbi;MI=müokardiinfarkt.

Üldinesuremusjakardiovaskulaarnesuremuseivähenenudmärkimisväärselt(185vs 212juhtu, p=0,17ja74vs 82juhtu,p=0,51).Alarühmaanalüüsimiselsooalusel(81%mehed,19%naised) täheldatiatorvastatiinikasulikkutoimetmeestel,kuidmittenaistel,misvõisollatingitudtüsistuste väiksemastesinemissagedusestnaistealarühmas.Üldinejakardiovaskulaarnesuremusoliarvuliselt suuremnaispatsientidel(38vs 30ja17vs 12),kuidseeeiolnudstatistiliseltoluline.Esines märkimisväärneravimitekoostoimevaremkasutatavatehüpertensioonivastasteravimitega.Esmane tulemusnäitaja(fataalneCHDplussmittefataalneMI)vähenesatorvastatiinigaoluliseltamlodipiiniga ravitudpatsientidel(HR0,47(0,32…0,69),p=0,00008),kuidmittenendel,kedaravitiatenolooliga (HR0,83(0,59…1,17),p=0,287).

Atorvastatiinitoimetfataalselejamittefataalselekardiovaskulaarselehaiguselehinnatika randomiseeritudtopeltpimedasmitmekeskuselisesplatseebogakontrollituduuringusCollaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) IItüüpidiabeedigapatsientidel(40…75-aastased),kellelei olnudvaremesinenudkardiovaskulaarsethaigustjakelleLDL-C≤4,14mmol/l(160mg/dl)ning TG≤6,78mmol/l(600mg/dl)Lisaksolikõikidelpatsientidelvähemaltüksjärgmistesteelnevalt määratletudkardiovaskulaarsetestriskifaktoritest:hüpertensioon,aktiivnesuitsetamine,retinopaatia, mikroalbuminuuriavõimakroalbuminuuria.

Patsienteravitikasatorvastatiinigaannuses10mgpäevas(n=1428)võiplatseeboga(n=1410) keskmisejälgimisajajooksul3,9aastat.

Atorvastatiinitoimeabsoluutsejasuhteliseriskivähendamiselolijärgmine:

Põhinedes3,9-aastasejälgimisperioodijooksulesinenudtüsistusteumbkaudsete esinemismääradeerinevusel.

AMI=ägemüokardiinfarkt;CABG=koronaararterišuntsiirik;CHD=südameisheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt;PTCA=perkutaannetransluminaalnekoronaarangioplastika.

Patsiendisugu,vanusvõialgtasemeLDL-Csisalduseimõjutanudravimitoimet.Soodsattoimet täheldatisuremusemäärale(82surmajuhtumitplatseeborühmasvs61surmajuhtumit atorvastatiinirühmas;p=0,0592).

Korduvinsult

UuringusSPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – (Insuldi ennetaminekolesteroolitasemeagressiivselangetamiseteel)hinnati80mgatorvastatiinivõiplatseebo toimet4731patsiendil,kellelolieelneva6kuujooksulolnudinsultvõitransitoorneisheemiaatakk (TIA)jakelleanamneesiseiolnudsüdamekoronaarhaigust(CHD).60%patsientidestolidmehed, patsientidevanusevahemikoli21…92aastat(keskminevanus63aastat)janendeLDL-ialgtasemeks oli133mg/dl(3,4mmol/l).AtorvastatiinraviajalolikeskmineLDL-kolesteroolitase73mg/dl

(1,9mmol/l),samaskuiplatseebomanustamiseloliseenäitaja129mg/dl(3,3mmol/l).Mediaalne uuringujärgnejälgimisperioodoli4,9aastat.

Võrreldesplatseebogavähendasatorvastatiinimanustamine(annuses80mg)niifataalsekuika mittefataalseinsulditekkeohtuesmasetulemusnäitajana15%võrra(riskimääradesuhe 0,85;95% usaldusintervall,0,72…1,00;p=0,05või0,84;95%usaldusintervall,0,71…0,99;p=0,03pärast kohandamistalgseteteguritesuhtes).Atorvastatiinipuhuloliüldsuremus9,1%(216/2365)ja platseebopuhul8,9%(211/2366).

Post-hoc analüüsnäitas,etatorvastatiini(annuses80mg)manustaminevähendasisheemiliseinsuldi esinemissagedust(218/2365,9,2%vs 274/2366,11,6%,p=0,01)jasuurendashemorraagiliseinsuldi esinemissagedust(55/2365,2,3%vs 33/2366,1,4%,p=0,02)võrreldesplatseeboga.

•Hemorraagiliseinsulditekkeohtsuurenespatsientidel,kellelolihemorraagilineinsultesinenud enneuuringussekaasamist(7/45atorvastatiinipuhulvs 2/48platseebopuhul;riskimääradesuhe 4,06;95%usaldusintervall,0,84…19,57)jaisheemiliseinsulditekkeohtolierinevates uuringugruppidessamasugune(3/45atorvastatiinipuhulvs 2/48platseebopuhul;riskimäärade suhe1,64;95%usaldusintervall,0,27…9,82).

•Hemorraagiliseinsulditekkeohtsuureneskapatsientidel,kellelolienneuuringussekaasamist esinenudlakunaarneajuinfarkt(20/708atorvastatiinipuhulvs 4/701platseebopuhul; riskimääradesuhe4,99;95%usaldusintervall,1,71…14,61),kuidsamasvähenessellistel patsientidelisheemiliseinsulditekkeoht(79/708atorvastatiinipuhulvs 102/701platseebo puhul;riskimääradesuhe0,76;95%usaldusintervall,0,57…1,02).Onvõimalik,etinsuldi üldinetekkeohtonsuurenenudpatsientidel,kellelolieelnevaltesinenudlakunaarneajuinfarktja kessaidatorvastatiiniannuses80mg/ööpäevas.

Patsientidealagrupis,kellelolihemorraagilineinsultesinenudenneuuringussekaasamist,oli atorvastatiinipuhulüldsuremus15,6%(7/45)japlatseebopuhul10,4%(5/48).Patsientidealagrupis, kellelolilakunaarneajuinfarktesinenudenneuuringussearvamist,oliatorvastatiinipuhulüldsuremus 10,9%(77/708)japlatseebopuhul9,1%(64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

8-nädalaneavatuduuringatorvastatiinifarmakokineetika,farmakodünaamika,ohutusejatalutavuse hindamiseksviidiläbilasteljanoorukitel,kellelesinesgeneetiliseltkinnitatudheterosügootne

perekondlikhüperkolesteroleemiajakelleesialgneLDL-Coli≥4mmol/l.Kokkuosalesuuringus39 lastjanoorukitvanuses6…17aastat.KohortiAkuulus15lastvanuses6…12aastatTanneri staadiumiga1.KohortiBkuulus24lastvanuses10…17aastatTanneristaadiumiga≥2.

Atorvastatiinialgannusoli5mgööpäevasnärimistabletinakohordisAja10mgööpäevastabletina kohordisB.Atorvastatiiniannustvõiskahekordistada,kuiosalejaeiolnudsaavutanudeesmärgiks seatudLDL-C-d<3,35mmol/lneljandaksnädalaksjakuiatorvastatiinitalutihästi.

KeskmisedLDL-C,TC,VLDL-CjaApoBväärtusedvähenesid2.nädalakskõigilosalejatel. Osalejatel,kelleannustkahekordistati,täheldatilisavähenemistjubaesimeselhindamisel2nädalat pärastannusesuurendamist.Keskminelipiidideparameetriteprotsentuaalnevähenemineolisarnane mõlemaskohordissõltumatasellest,kasosalejadjäidesialgseannusejuurdevõikahekordistatinende esialgsetannust.Keskmiselt8.nädalaloliLDL-CjaTCmuutusvõrreldesesialgsegavastavalt ligikaudu40%ja30%erinevaekspositsioonipuhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedasplatseebokontrollituduuringus,millelejärgnesavatudfaas,randomiseeriti187 heterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemia(FH)võiraskehüperkolesteroleemiagapoissija menarhejärgsettüdrukutvanuses10…17aastat(keskminevanus14,1aastat)saamaatorvastatiini (n=140)võiplatseebot(n=47)26nädalajooksul.Seejärelsaidkõikatorvastatiini26nädalajooksul. Atorvastatiiniannus(ükskordööpäevas)oli10mgesimese4nädalajooksuljasedasuurendati 20milligrammini,kuiLDL-Ctaseoli>3,36mmol/l.Atorvastatiinvähendasoluliseltüld-C,LDL-C, triglütseriididejaapolipoproteiinBsisaldustplasmas26-nädalasetopeltpimedafaasijooksul. KeskminesaavutatudLDL-Cväärtusoli3,38mmol/l(ulatus:1,81…6,26mmol/l) atorvastatiinirühmasvõrreldes5,91mmol/l-ga(ulatus:3,93…9,96mmol/l)platseeborühmas26- nädalasetopeltpimedafaasijooksul.

Veelüksatorvastatiinijakolestipoolivõrdlusuuringhüperkolesteroleemiagalastelvanuses10…18 aastatnäitas,etatorvastatiin(N=25)põhjustasoluliseLDL-Cvähenemise26.nädalal(p<0,05) võrreldeskolestipooliga(N=31).

Ravimitasutakasutamiseuuringraskehüperkolesteroleemiaga(sealhulgashomosügootse hüperkolesteroleemiaga)patsientidelhõlmas46last,kedaravitiatorvastatiiniga,kelleannust kohandativastusealusel(mõnedosalejadsaid80mgatorvastatiinipäevas).Uuringkestis3aastat: LDL-kolesteroolvähenes36%võrra.

Lapseeaatorvastatiinravipikaajalisttõhususttäiskasvanueahaigestumusejasuremusevähendamiselei olekindlakstehtud.

EuroopaRavimiametonloobunudnõudestesitadauuringutetulemusedatorvastatiinravikohtalastel vanuses0…6aastatheterosügootsehüperkolesteroleemiapuhuljalastelvanuses0…18aastat homosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemia,kombineeritud(segatüüpi)hüperkolesteroleemiaja esmasehüperkolesteroleemiapuhulningkardiovaskulaarsetesündmusteennetamisel(vtlõik4.2 teavetkasutamisekohtalastel).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Atorvastatiinimendubkiiresti,maksimaalsedplasmakontsentratsioonid(CMAX)saabuvad1...2tunni jooksul.Imendumisemäärsuurenebproportsionaalseltatorvastatiiniannusega.Pärastsuukaudset manustamistonbiosaadavusatorvastatiiniõhukesepolümeerikattegatablettidest95...99%võrrelduna suukaudselahusega.Atorvastatiiniabsoluutnebiosaadavusonligikaudu12%jaHMG-CoAreduktaasi inhibeerivatoimesüsteemnebiosaadavusligikaudu30%.Väikesüsteemnebiosaadavusontingitud presüsteemsestkliirensistseedetraktilimaskestasja/võimetabolismistesmaselmaksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiinikeskminejaotusruumalaonligikaudu381l.Atorvastatiinon≥98%ulatusesseondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

AtorvastatiinmetaboliseeritaksetsütokroomP4503A4vahenduselorto-japarahüdroksüülitud derivaatideksjamitmesugusteksbeeta-oksüdatsiooniproduktideks.Arvestamatateisimetabolismi radasidmetaboliseeritakseneedproduktidedasiglükuroniseerimisekaudu.HMG-CoAreduktaasiin vitro inhibeerimineorto-japarahüdroksüülitudmetaboliitidepooltonvõrdväärneatorvastatiiniga. Ligikaudu70%HMG-CoAreduktaasiinhibeerivasttoimestomistatakseveresringlevateleaktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiinelimineeritaksepärasthepaatilistja/võiekstrahepaatilistmetaboliseerumistpeamiselt sapiga.Kuidravimienterohepaatilineretsirkulatsioononebaoluline.Atorvastatiinikeskmine eliminatsioonipoolväärtusaeginimestelonligikaudu14tundi.HMG-CoAreduktaasiinhibeeriva toimepoolväärtusaegonaktiivsetemetaboliitidearvelligikaudu20...30tundi.

Eripopulatsioonid

Eakadpatsiendid

Atorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitidekontsentratsioonplasmasonterveteleakatelisikutel suuremkuinoorteltäiskasvanutel,kuidtoimelipiidideleolivõrreldavtoimeganooremalepatsientide populatsioonile.

Lapsed

Avatud8nädalasesuuringusravitiheterosügootseperekondlikuhüperkolesteroleemiajaesialgse LDL-C-ga≥4mmol/llapsi(vanuses6…17aastat)Tanneristaadiumiga1(N=15)jaTanneri staadiumiga≥2(N=24)vastavaltatorvastatiini5või10mgnärimistablettidevõi10või20mg õhukesepolümeerikattegatablettidegaükskordööpäevas.Kehakaaloliainukeolulineühismuutuja atorvastatiinifarmakokineetikamudelis.Atorvastatiininäivsuukaudnekliirenslastelolisarnane täiskasvanutelesinevaga,kuisedaallomeetriliseltkehakaaluleskaleerida.VastavatLDL-CjaTC vähenemisttäheldatierinevateatorvastatiinijao-hüdroksüatorvastatiiniekspositsioonidekorral.

Soolisederinevused

Atorvastatiinijaselleaktiivsemetaboliidikontsentratsioonidnaistelerinevadmeesteomadest(naistel: ligikaudu20%kõrgemCMAX jaligikaudu10%väiksemAUC).Neederinevusedmeesteljanaistelei olnudkliiniliseltolulisedjaeipõhjustanudmingeidkliiniliseltolulisierinevusitoimeteslipiididele.

Neerukahjustusegapatsiendid

Neeruhaiguseimõjutaatorvastatiinijaselleaktiivsetemetaboliitideplasmakontsentratsiooneega toimetlipiididele.

Maksakahjustusegapatsiendid

Kroonilisealkohoolsemaksakahjustusegapatsientidel(Childs-PughB)suurenevadatorvastatiinija selleaktiivsetemetaboliitideplasmakontsentratsioonidoluliselt(CMAX ligikaudu16kordajaAUC11 korda).

SLCO1B1polümorfism

KõigiHMG-CoAreduktaasiinhibiitorite(shatorvastatiin)haaraminemaksarakkudessesõltub transporteristOATP1B1.SLCO1B1polümorfismigapatsientidelonolemasatorvastatiini ekspositsioonisuurenemiserisk,misvõibviiarabdomüolüüsisuurenenudriskile(vtlõik4.4). Polümorfismigeenis,miskodeeribOATP1B1(SLCO1B1c.521CC),seostatakse2,4kordasuurema atorvastatiiniekspositsiooniga(AUC)kuiinimestel,kellelsellistgenotüüpieiole(c.521TT).Samuti võibollavõimalikatorvastatiinigeneetiliseltkahjustatudmaksahaaratus.Võimalikudtagajärjed efektiivsuselepoleteada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Neljasin vitro testisningühesin vivo testiseileitudatorvastatiinilmutageensetegaklastogeenset potentsiaali.Atorvastatiineiolnudrottidelkartsinogeenne,kuidsuurteannustemanustamiselhiirtele (misandsid6…11kordasuuremaAUC0–24 H,kuiontäheldatudinimestel,kellelemanustati maksimaalseidsoovitatavaidannuseid)suureneshepatotsellulaarseadenoomiesinemissagedusisas-ja hepatotsellulaarsetekartsinoomideesinemissagedusemasloomadel.

Loomkatsedonnäidanud,etHMG-CoAreduktaasiinhibiitoridvõivadmõjutadaembrüovõiloote arengut.Rottidel,küülikuteljakoerteleiolnudatorvastatiiniltoimetfertiilsuselejaseeeiolnud teratogeenne,kuigiemasloomaletoksilistesannustesmärgatitoksilisustrottidejaküülikuteloodetes. Rottidejärglastearengpeetusjapostnataalneelulemuslühenes,kuiemasloomadelemanustati atorvastatiinisuuriannuseid.Tõendidonolemasrottideplatsentaarbarjääriläbitavusekohta.Rottidel onatorvastatiinikontsentratsioonidvereplasmasjapiimasvõrdsed.Eioleteada,kasseeravimvõi temametaboliididerituvadinimeserinnapiima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tabletisisu:

Kaltsiumkarbonaat

Mikrokristallilinetselluloos

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Polüsorbaat80

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tabletikate:

Hüpromelloos

Makrogool8000

Titaandioksiid(E171) Talk

Simetikooniemulsioon:

Simetikoon

Stearaatideemulgaatorid(polüetüleenglükoolsorbitaantristearaat,polüetoksülaatstearaat, glütseriidid)

Paksendajad(metüültselluloos,ksantaankummi) Bensoehape

Sorbiinhape

6.2Sobimatus

Eikohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendsisaldab4,7,10,14,20,28,30,50,56,84,98ja100õhukesepolümeerikattegatabletti.

Haiglapakendsisaldab200(10x20)või500õhukesepolümeerikattegatabletti.

HDPE-pudelsisaldab90õhukesepolümeerikattegatabletti.

Blistridkoosnevadpolüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidistvalmistatudvormitud fooliumistjakaspaberist/polüestrist/alumiiniumfooliumist/vinüülistkuumkaetudtoestusestvõi alumiiniumfooliumist/vinüülistkuumkaetudtoestusest.

PudelonvalmistatudHDPEplastikustjasisaldabkuivatusainet.Pudelonkaetud„pigistajakeera“ lastekindlakorgiga.

Kõikpakendisuurusedeipruugiollamüügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõudedpuuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PfizerEuropeMAEEIG RamsgateRoad,Sandwich KentCT139NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

10mg:765411

20mg:765311

40mg:765211

80mg:765511

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamisekuupäev:18.11.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis2014