Exemestane Actavis - Exemestane Actavis ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane Actavis, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani. INN: Exemestanum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Exemestane Actavis 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ümmargused, läätsekujulised, ühetasased  ja tervete servadega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2...3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Exemestane Actavis’e soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas, eelistatavalt pärast sööki.
Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel peab ravi Exemestane Actavis’ega jätkuma kuni viieaastase adjuvantse hormoonravikuuri lõpetamiseni, kasvaja retsidiveerumisel tuleb ravi varem lõpetada.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi Exemestane Actavis’ega lõpetada siis, kui kasvaja progresseerumine jätkub.
Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed
Ei soovitata lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Menopausieelsed naised ja rasedad või imetavad naised.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Eksemestaani ei tohi manustada menopausieelses seisundis endokriinstaatusega naistele. Seetõttu, kui kliiniliselt sobib, tuleb kinnitada menopausijärgset seisundit LH, FSH ja östradiooli tasemete määramise teel.
Eksemestaani peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kellel on maksa- või neerukahjustus.
Eksemestaanil on tugev östrogeeni taset alandav toime ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude suurenenud esinemissagedust (vt lõik 5.1). Adjuvantravi ajal eksemestaaniga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel enne ravi alustamist ja regulaarse ravi käigus määrata luudensitomeetrilise uuringu abil luu mineraalset tihedust. Kuigi ei ole saadaval piisavalt andmeid, et näidata ravi toimet eksemestaani poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb riskipatsientidel alustada osteoporoosi ravi. Exemestane Actavis’ega ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
In vitro uuringud on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaaside kaudu (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.
Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja Cmax 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 näiteks rifampitsiini, antikonvulsantide (fenütoiini ja karbamasepiini) ning Hypericum perforatum’it (naistepunaürti) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine vähendada eksemestaani efektiivsust.
Eksemestaani tuleb kasutada ettevaatlikult ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline laius. Kliinilisi kogemusi eksemestaani samaaegse kasutamise kohta teiste vähivastaste ravimitega ei ole.
Eksemestaani ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need kõrvaldavad selle farmakoloogilise toime.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane Actavis’e rasedatele vastunäidustatud.
Imetamine
Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Imetavatel naistel ei tohi Exemestane Actavis’st kasutada.
Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Arst peab sobivate rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest rasestumisvõimeliste naistega rääkima, sh perimenopausis naiste või nendega, kes on hiljuti jõudnud postmenopausi, kuni nende postmenopausi staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasuse, unisuse, jõuetuse ja pearingluse esinemisest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võib halveneda nende füüsiline ja/või vaimne võime, mis on vajalik masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

4.8 Kõrvaltoimed
Eksemestaan oli üldiselt hästi talutav kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg/päevas läbi viidud
kliinilistes uuringutes ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kergekujulised kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset
adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas ravi 7,4%. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid
kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide
üldpopulatsioonist.
Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%). Enamikku
kõrvaltoimetest võib seostada östrogeenide puudusest tulenevate normaalsete füsioloogiliste
reaktsioonidega (nt kuumahood).

Täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: 
väga sage (≥1/10),
sage (≥1/100 kuni <1/10), 
aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100),
harv (≥1/10 000 kuni 1/1000).
väga harv (<1/10 000)
teadmata ei saa hinnnata olemasolevate andmete alusel

Ainevahetus- ja toitumishäired: Sage Anoreksia
Psühhiaatrilised häired: Väga sage Unetus Sage Depressioon
Närvisüsteemi häired: Väga sage Peavalu Sage Pearinglus, karpaalkanali sündroom Aeg-ajalt Unisus
Vaskulaarsed häired:
Väga sage Kuumahood

Seedetrakti häired: Väga sage Iiveldus Sage Kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage Suurenenud higistamine Sage Nahalööve, alopeetsia
Lihas-skeleti ja luude kahjustused: Väga sage Liigesevalu ja lihasskeleti valu (sh: artralgia ja harvem valu jäsemes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus) Sage Osteoporoos, luumurd
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage Väsimus Sage Valu, perifeersed tursed Aeg-ajalt Asteenia
Vere ja lümfisüsteemi häired 
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% eksemestaani saanud patsientidest, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel.
Maksa ja sapiteede häired
Analüüsiväärtustes on täheldatud maksafunktsiooni aktiivsuse tõusu, sh ensüümide, bilirubiini ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõusu.
Allolevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.
Kõrvaltoimed ja haigused  Eksemestaan (N = 2249)  Tamoksifeen (N = 2279) 
Kuumahood  491 (21,8%)  457 (20,1%) 
Väsimus  367 (16,3%)  344 (15,1%) 
Peavalu  305 (13,6%)  255 (11,2%) 
Unetus  290 (12,9%)  204 (9,0%) 
Suurenenud higistamine  270 (12,0%)  242 (10,6%) 
Günekoloogilised nähud  235 (10,5%)  340 (14,9%) 
Pearinglus  224 (10,0%)  200 (8,8%) 
Iiveldus  200 (8,9%)  208 (9,1%) 
Osteoporoos  116 (5,2%)  66 (2,9%) 
Vaginaalne verejooks  90 (4,0%)  121 (5,3%) 
Teised primaarsed vähid  84 (3,6%)  125 (5,3%) 
Oksendamine  50 (2,2%)  54 (2,4%) 
Nägemishäired  45 (2,0%)  53 (2,3%) 
Tromboembolism  16 (0,7%)  42 (1,8%) 
Osteoporootilised luumurrud  14 (0,6%)  12 (0,5%) 
Müokardiinfarkt  13 (0,6%)  4 (0,2%) 

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud.
IES uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs. 2,1%).
Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines eksemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge.
IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed
Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline hepatiit.
Kuna kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult määramatu suurusega populatsioonist, ei ole alati
võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või tuvastada põhjuslikku seost ravimi
toimega.


4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ensüümide inhibiitorid, ATCkood: L02BG06
Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.
Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdro-derivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemstaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.
Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on farmakoloogilist laadi ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide kontsentratsiooni languse tõttu. Hüpofüsaarsel tasemel östrogeenid stimuleerivad gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi
Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis naisega, kes olid 2…3 aasta vältel pärast adjuvantravi tamoksifeeni alustamist olnud haigusvabad (DFS), manustati 2…3 aasta vältel randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg/ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg/ööpäevas), et lõpetada viieaastane hormoonravi kuur.
Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus, et jätkuravi korral Aromasin’iga pärast 2…3 aastast adjuvantset tamoksifeenravi täheldati haigusvaba elulemuse (DFS – disease free survival) osas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varasemalt saadud keemiaravist.
Eksemstaan vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p=0,04158)
Üldises uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeenigrupiga võrreldes suunda elulemuse paranemiseks (222 surmajuhtumit vs 262 surmajuhtumit) ja riskimäär eksemestaani-grupis oli 0,85 (logaritmiliste järkude test: p=0,07362), mis tähendab 15%-list riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (näiteks östrogeeniretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
Peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida populatsioonis) ja östrogeeniretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel on toodud allpool tabelis.
Tulemusnäitaja Eksemestaan Tamoksifeen Riskimäär p-väärtus* Uuringupopulatsioon Juhtumeid/N (%) Juhtumeid /N (%) (95% CI)
Haigusvaba elulemus a Kõik patsiendid 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 ER+ patsiendid 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Kontralateraalne rinnanäärmevähk Kõik patsiendid 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 ER+ patsiendid 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Rinnanäärmevähivaba elulemus b Kõik patsiendid 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 ER+ patsiendid 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Hilisretsidiividevaba elulemus c Kõik patsiendid 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 ER+ patsiendid 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Üldine elulemusd Kõik patsiendid 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 ER+ patsiendid 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Logaritmiline astaktest: ER+ patsiendid = östrogeeniretseptor-positiivsed patsiendid.
a Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma ükskõik mis põhjusel.
b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu.
c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma rinnanäärmevähi tõttu.
d Üleüldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.
Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiliste järkude test: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.
Luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemstaaniga pärast kahe- või kolmeaastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemstaani saavas grupis kui tamoksifeenigrupis (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038).
Endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast kaheaastast ravi täheldati eksemstaani manustavas grupis keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l eksemstaaniga ravitud patsientidest.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi
Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression -TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esimesel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 18 ng/ml 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40%.
Jaotumine
Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20000 liitrit. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Eksemestaan ei kuhju pärast korduvat annustamist ettearvamatul viisil.
Metabolism ja eritumine
Eksemestaan metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi poolt ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi poolt, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend.  Muutumatul kujul eritub uriini 1% annusest. Uriinis ja roojas elimineeriti 14C -märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%) nädala jooksul.
Patsientide erigrupid
Vanus:
Eksemestaani süsteemse toime ja patsientide vanuse vahel ei ole olulist korrelatsiooni leitud.
Neerupuudulikkus
Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne
toime 2 korda kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega.
Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist vajalikuks.

Maksapuudulikkus
Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist vajalikuks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud
Rottidele ja koertele korduva manustamise toksilisuse uuringutes saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toimed reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustega, mis ületab väga palju inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus
Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan klastogeenset toimet lümfotsüütidele, ei olnud tal klastogeenset toimet kahes in vivo uuringus.
Toksilisus reproduktiivsüsteemile
Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemetel, mis olid sarnased nendele, mis saadi inimestel annusega 25 mg/päevas. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.
Kartsinogeensus
Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma või nefropaatia tekkimise tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvaja esinemise suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega; toime, mida täheldatakse hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemise suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ja esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Povidoon K30  Maisitärklis (pleegitatud) Eelželatiniseeritud tärklis (osaliselt) Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A Mikrokristalliline tselluloos, tüüp 101  Talk Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat Polüsorbaat 80
Tableti kate:
Polüvinüülalkohol-osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/PVC blister.
Pakendi suurused:
10, 30, 40, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78,  220 Hafnarfjörður, Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

708610

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.