Atorvastatin Portfarma - Atorvastatin Portfarma ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin Portfarma 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin Portfarma 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin Portfarma 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin Portfarma 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). Üks 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). Üks 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). INN. Atorvastatinum
Abiained:
Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 41,42...43,64 mg laktoosmonohüdraati. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 82,83...87,27 mg laktoosmonohüdraati. Üks 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 165,66...174,54 mg laktoosmonohüdraati. Üks 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 331,32...349,08 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett
Atorvastatin Portfarma 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid, mille mõõtmed on 10,1±0,1mm x 5,6±0,1mm ja paksus 3,7±0,2mm. Atorvastatin Portfarma 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid, poolitusjoonega ühel küljel ning mõõtmetega 12,7±0,1mm x 6,7±0,1mm ja paksusega 4,6±0,2mm. Atorvastatin Portfarma 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, piklikud, kaksikkumerad tabletid, mille mõõtmed on 19,4±0,1mm x 7,8±0,1mm ja paksus 4,7±0,2mm. Atorvastatin Portfarma 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, piklikud, kaksikkumerad tabletid, poolitusjoonega ühel küljel ning mõõtmetega 22,8±0,1mm x 10,9±0,1mm ja paksusega 5,7±0,2mm.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi. Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel täiendavalt muule lipiidide sisaldust langetavale ravile (nt LDLaferees) või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Enne ravi alustamist Atorvastatin Portfarma’ga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Portfarma ravi jooksul.
Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli (LDL-C) algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.
Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.
Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Portfarma annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Portfarma annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).
Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust
vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.
Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus
Atorvastatin Portfarma’t tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatin Portfarma on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).
Eakad patsiendid
Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures sama, kui üldisel populatsioonil.
Kasutamine lastel Hüperkolesteroleemia:
Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti üle vaadata.
10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos annuse suurendamisega kuni 20 mg-ni ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse vastuse ja taluvuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.
Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.
Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.
Manustamisviis Atorvastatin Portfarma on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused
Atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
•     ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

•     äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside kõrgenenud tase, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri

•     raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).



4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Toime maksale Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus kolm või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Atorvastatin Portfarma ravi katkestamine (vt lõik 4.8).
Atorvastatin Portfarma’t tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.
Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kelle uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).
Toimed skeletilihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.
Enne ravi
Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:
•     neerukahjustus

•     hüpotüreoidism

•     pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

•     varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel

•     varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi

•     eakatel patsientidel (>70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust

•     olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda (vt lõik 5.2) nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).
Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav
on patsientide hoolikas jälgimine.
Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi
alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.
Ravi ajal
•     Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

•     Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.

•     Kui lihassümptomid on tõsised ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

•     Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.

•     Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.


Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).
Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).
Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne manustamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset
kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed,
mitteproduktiivset köha ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kaalukaotus ja palavik).
Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Abiained
Atorvastatin Portfarma sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,
laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit kasutada.

Kasutamine lastel
Toimet laste arengule ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks. CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).
CYP3A4 inhibiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).
Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. 
CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.
Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).
Gemfibrosiil/fibraadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).
Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.
Kolestipool
Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenesid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.
Fusidiinhape
Kuigi atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on turustamisjärgselt teatatud nende kahe ravimi koostarvitamisel mitmetest lihastega seonduvatest tervisehäiretest, nagu rabdomüolüüs. Patsiendi järjepidev jälgimine on asjakohane ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.
Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele
Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etinüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.
Varfariin
Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtutel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.
Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale
Samaaegselt kasutatud ravim ja  Atorvastatiin 
annustamisskeem 
Annus (mg)   Muutus AUC-s&  Kliiniline soovitus# 

Tipranaviir 500 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks korda ööpäevas, 8 päeva (14…21 päeva)  40 mg 1. päeval, 10 mg 20. päeval  ↑ 9,4 korda  Kui samaaegne manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, ei tohi ületada annust 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Soovitatakse ka nende patsientide kliinilist jälgimist. 
Tsüklosporiin 5,2 mg/kg/ööpäevas, stabiilne annus  10 mg üks kord ööpäevas, 28 päeva  ↑ 8,7 korda 
Lopinaviir 400 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva  20 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  ↑ 5,9 korda  Kui samaaegne manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb kasutada väiksemaid atorvastatiini säilitusannuseid. Kui atorvastatiini annus ületab 20 mg, on soovitatav neid patsiente kliiniliselt jälgida. 
Klaritromütsiin 500 mg kaks korda ööpäevas, 9 päeva  80 mg üks kord ööpäevas, 8 päeva  ↑ 4,4 korda 
Sakvinaviir 400 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir (300 mg kaks korda ööpäevas alates päevast 5…7, suurendatud kuni 400 mg kaks korda ööpäevas 8. päeval), päevad 5…18, 30 minutit peale atorvastatiini annust  40 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  ↑ 3,9 korda  Kui samaaegne manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb kasutada väiksemaid atorvastatiini säilitusannuseid. Kui atorvastatiini annus ületab 40 mg, on soovitatav neid patsiente kliiniliselt jälgida. 
Darunaviir 300 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 9 päeva  10 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  ↑ 3,3 korda 
Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  40 mg ühekordse annusena  ↑ 3,3 korda 
Fosamprenaviir 700 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva  10 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  ↑ 2,5 korda 
Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva  10 mg üks kord ööpäevas, 4 päeva  ↑ 2,3 korda 
Nelfinaviir 1250 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva  10 mg üks kord ööpäevas, 28 päeva  ↑ 1,7 korda^  Ei ole konkreetseid soovitusi. 
Greipfruudimahl, 240 ml üks kord ööpäevas*  40 mg, ühekordse annusena  ↑ 37%  Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole soovitav juua suurtes kogustes greipfruudimahla. 
Diltiaseem 240 mg üks kord ööpäevas, 28 päeva  40 mg, ühekordse annusena  ↑ 51%  Pärast diltiaseemravi alustamist või annuste kohandamist on soovitatav neid patsiente kliiniliselt jälgida. 
Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 päeva  10 mg, ühekordse annusena  ↑ 33%^   Soovitatakse väiksemat maksimaalset annust ja nende patsientide kliinilist jälgimist. 

Amlodipiin 10 mg, ühekordse annusena  80 mg, ühekordse annusena  ↑ 18%  Ei ole konkreetseid soovitusi. 
Tsimetidiin 300 mg neli korda ööpäevas, 2 nädalat  10 mg üks kord ööpäevas, 4 nädalat  ↓ vähem kui 1%^   Ei ole konkreetseid soovitusi. 
Antatsiidi suspensioon (magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 2 nädalat  10 mg üks kord ööpäevas, 4 nädalat  ↓ 35%^   Ei ole konkreetseid soovitusi. 
Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva  10 mg, 3 päeva  ↓ 41%  Ei ole konkreetseid soovitusi. 
Rifampitsiin 600 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt manustatud)  40 mg ühekordse annusena  ↑ 30%  Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, soovitatakse atorvastatiiniga samal ajal manustada rifampitsiini ja patsienti kliiniliselt jälgida. 
Rifampitsiin 600 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva (eraldi annustena)  40 mg ühekordse annusena  ↓ 80% 
Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva  40 mg ühekordse annusena  ↑ 35%  Soovitatakse väiksemat algannust ja nende patsientide kliinilist jälgimist. 
Fenofibraat 160 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva  40 mg ühekordse annusena  ↑ 3%  Soovitatakse väiksemat algannust ja nende patsientide kliinilist jälgimist. 


Andmed, mis on esitletud “x-korda” kirjeldatakse kui samaaegset muutust harilikku suhtarvu ning monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis on esitletud %-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust pole).

Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.
*     Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahenduselmetaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suure koguse greipfruudimahla (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja AUC aktiivsust (atorvastatiin ja metaboliidid).
^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale 
Atorvastatiin ja annustamisskeem  Samaaegselt manustatud ravim &
Ravim/Annus (mg)  Muutus AUC-s   Kliiniline soovitus 
80 mg üks kord ööpäevas, 10 päeva  Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas, 20 päeva  ↑ 15%  Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. 
40 mg üks kord ööpäevas, 22 päeva  Suukaudne rasestumisvastane preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud - noretindroon 1 mg -etünüülöstradiool 35 mikrogrammi  ↑ 28% ↑ 19%  Ei ole konkreetseid soovitusi. 
80 mg üks kord ööpäevas, 15 päeva  * Fenasoon, 600 mg ühekordse annusena  ↑ 3%  Ei ole konkreetseid soovitusi. 

Andmed, mis on esitletud %-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0%=muutust pole).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse. Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”
Lapsed
Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus Atorvastatin Portfarma on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole veel tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. Harva on saadud teateid kaasasündinud väärarengute kohta vastsündinutel, kes puutusid raseduse ajal kokku HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomuuringud on näidanud toksilisust reproduktsioonile (vt lõik 5.3).
Atorvastatiini ravi emal võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiidide sisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.
Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Portfarma’t kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Portfarma’ga tuleb lõpetada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase ( vt lõik 4.3).
Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi naised, kes võtavad Atorvastatin Portfarma’t, lapsi rinnaga toita ( vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt. lõik 4.3).
Fertiilsus
Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- või emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Atorvastatin Portfarma ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed
Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Lipitor’iga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.
Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turustamisjärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.
Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).
Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.
Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.
Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. 
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmislangus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.
Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, üla-ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia (mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud
Sage: maksanäitajates kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiini raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% atorvastatiini saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.
2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).
Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
•     Seksuaalfunktsiooni häired

•     Depressioon

•     Erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).


Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende
hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 228
patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oodatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel
piiratud.


4.9 Üleannustamine
Atorvastatin Portfarma üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATCkood: C10AA05
Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad LDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).
Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.
Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDLpartiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.
Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.
On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.
Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.
Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.
Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).
Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.
Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.
Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega teada.
Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg/päevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).
Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.
Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.
Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).
Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine: Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p=0,287).
Tüsistus  Suhtelise riski vähenemine (%)  Tüsistuste arv (Atorvastatiin vs platseebo)  Absoluutse riski vähenemine 1 (%)  p-väärtus 
Fataalne CHD + mittefataalne MI  36%  100 vs 154  1,1%  0,0005 
Üldised kardiovaskulaarsed tüsistused ja revaskularisatsiooniprotseduurid  20%  389 vs 483  1,9%  0,0008 
Üldised koronaarsed tüsistused  29%  178 vs 247  1,4%  0,0006 

1 Põhineb 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.  
CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt 

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.
Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.
Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:
Tüsistus  Suhtelise riski vähenemine (%)  Tüsistuste arv (Atorvastatiin vs platseebo)  Absoluutse riski vähenemine 1 (%)  pväärtus 
Tõsine kardiovaskulaarne tüsistus (fataalne ja mittefataalne AMI, sümptomiteta MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult)  37%  83 vs 127  3,2%  0,0010 
MI (fataalne ja mittefataalne AMI, sümptomiteta MI)  42%  38 vs 64  1,9%  0,0070 
Insuldid (fataalne ja mittefataalne)  48%  21 vs 39  1,3%  0,0163 
1 Põhineb 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. 
AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. 

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p=0,0592).
Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.
Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).
Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.
•     Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82). 

•     Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg/ööpäevas.


Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).
Lapsed Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli >4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga >2.
Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l 4. nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.
Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt umbes 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (vahemik: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (vahemik: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).
Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.
Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.
Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C) saabuvad 1...2 tunni
max
jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on umbes 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus on umbes 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist.
Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on >98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.
Biotransformatsion
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.
Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.
Eripopulatsioonid
Eakad patsiendid: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.
Lapsed: Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga >4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga >2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.
Soolised erinevused: Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem Cja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need
max
erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.
Neerupuudulikkus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.
Maksapuudulikkus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C
max
ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda).
l
SLCO1B1 polümorfism: Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiini) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on atorvastatiini ekspositsioon suurenenud, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati
0–24 h
maksimaalseid soovitatud annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Aktiveeritud attapulgiit Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud maisitärklis (Tärklis 1500) Hüdroksüpropüültselluloos (HPC-L) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid
Tableti kate
Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Makrogool/PEG 4000 Hüpromelloos 15 cP (E464) Hüpromelloos 3cP (E464) Hüpromelloos 50cP (E464)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PA/ALL/PVC – alumiiniumfooliumist blistrid.
Pakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98, 100, 500 (haiglapakend).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Portfarma ehf Borgartúni 26 105 Reykjavik Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 738111 20 mg: 738411 40 mg: 738311 80 mg: 738211

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.