ATOCARD - RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Artikli sisukord
ATOCARD
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ATOCARD, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). 20 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). 40 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). 80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina).
INN. Atorvastatinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
10 mg: ATOCARD tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 9,7 mm x 5,2 mm.
20 mg: ATOCARD tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 12,5 mm x 6,6 mm.
40 mg: ATOCARD tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 15,6 mm x 8,3 mm.
80 mg: ATOCARD tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 18,8 mm x 10,3 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.
Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel täiendavalt muule lipiidide sisaldust langetavale ravile (nt LDL-afereesile) või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.
Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne.
Enne ravi alustamist atorvastatiiniga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust langetaval dieedil, mis peab jätkuma ravi jooksul atorvastatiiniga.
Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.
Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib kohandada 4-nädalaste või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.
Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma.
Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamikul patsientidest saavutatakse kontroll atorvastatiini annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul, maksimaalne ravivastus saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravitoime säilib pikaajalise ravi korral.
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Patsientidel tuleb ravi alustada 10 mg atorvastatiiniga ööpäevas. Annused peavad olema individuaalsed ja neid võib kohandada iga 4 nädala järel kuni 40 mg-ni ööpäevas. Seejärel võidakse annust suurendada maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineerida 40 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Eriloaga kasutamise uuringus 64 patsiendil oli kinnitatud teave LDL-retseptori kohta kättesaadav 46 patsiendil. Nendel 46 patsiendil vähenes LDL-kolesterooli väärtus ligikaudu 21%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.
Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on atorvastatiini annus 10 kuni 80 mg ööpäevas. Neil patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada täiendava ravimina muu lipiididesisaldust langetava ravi (nt LDL-afereesi) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.
Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.
Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele
Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas ega atorvastatiini toimet lipiididele; seega puudub vajadus annuse kohandamiseks.
Annustamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele
Maksakahjustusega patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). See on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).
Eakad
Atorvastatiini efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste kasutamisel samasugune nagu üldpopulatsioonis täheldatud.
Kasutamine lastel
Lastele tohib ravimit määrata ainult spetsialist.
Ravimi kasutamise kogemus lastel piirdub väikese arvu patsientidega (vanuses 4...17 aastat), kellel esines raske düslipideemia, näiteks homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Sellel patsientide rühmal on soovitatav algannus 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Suuremaid annuseid kui
20 mg ööpäevas ei ole alla 18-aastastel patsientidel uuritud. Andmeid ravimi ohutuse kohta arengule ei ole selles populatsioonis veel hinnatud.
4.3 Vastunäidustused
Atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:
- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
- äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside aktiivsuse püsiv suurenemine, mis ületab 3 korda normi ülemist piiri
- müopaatia
- raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Toime maksale
Enne ravi alustamist või annuse suurendamist ja seejärel perioodiliselt (nt iga 6 kuu järel) tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsientidel, kellel tekivad mistahes maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsiente jälgida kuni kõrvalekallete normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsus peaks püsivalt suurenema rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi atorvastatiiniga katkestada (vt lõik 4.8).
Pärast statiinravi on teatatud mõõdukast seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest (<3 korda üle normi ülemise piiri). Need muutused tekkisid varsti pärast ravi alustamist, olid tihti mööduvad, nendega ei kaasnenud mingeid sümptomeid ja ravi ei olnud vaja katkestada.
Atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.
Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Insuldi alatüüpide post-hoc analüüsis ilma südame koronaarhaiguseta patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk, esines platseeboga võrreldes hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski ja kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda võimalikku riski hemorraagilise insuldi tekkeks (vt lõik 5.1).
Toime skeletilihastele
Harvadel juhtudel võib atorvastatiin avaldada toimet skeletilihastele ja põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme oluline tõus (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.
Enne ravi
Atorvastatiini tuleb ettevaatusega välja kirjutada rabdomüolüüsi soodustavate faktoritega patsientidele. Järgmistel juhtudel tuleb enne statiinravi alustamist mõõta kreatiinfosfokinaasi (KFK) taset:
- neerukahjustus
- hüpotüreoidism
- pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin- või fibraatravi korral
- anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarbimine
- eakatel patsientidel (>70-aastastel) tuleb kaaluda selliste mõõtmiste vajalikkust vastavalt rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolule.
Sellistes olukordades tuleb kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide vahekorda ning soovitatav on kliiniline jälgimine.
Kui KFK plasmasisaldus on ravieelselt oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.
Kreatiinfosfokinaasi (KFK) mõõtmine
Kreatiinfosfokinaasi (KFK) ei tohi mõõta pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt KFK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Kui KFK plasmasisaldus on juba enne ravi algust oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb 5 kuni 7 päeva jooksul taset uuesti mõõta, et kinnitada saadud tulemusi.
Ravi ajal
- Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
- Kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KFK sisaldus plasmas. Kui leitakse, et see tase on oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
- Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui KFK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
- Kui sümptomid taanduvad ja KFK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini manustamise uuesti alustamist või mõne muu statiini manustamise alustamist väikseima annusega ja hoolika jälgimise all.
- Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib KFK taseme kliiniliselt oluline tõus (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.
Rabdomüolüüsi risk suureneb atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas, nagu tsüklosporiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, niatsiin, gemfibrosiil, teised fibraadid või HIV proteaasi inhibiitorid. Risk müopaatia tekkeks võib suureneda ka samaaegsel esetimiibi kasutamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga). Juhtudel, kus nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, on soovitatav kasutada väiksemat atorvastatiini algannust. Tsüklosporiini, klaritromütsiini ja itrakonasooli korral tuleb kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt kliiniliselt jälgida (vt lõik 4.5).
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide kasutamisel on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eeskätt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Avalduvate nähtude hulka võivad kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui arvatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi lõpetada.
52-nädalase kestusega raviperioodi korral ja pikaajaline kardiovaskulaarne toime ei ole teada.
Atorvastatiini toimet <10-aastastele lastele ja menstruatsiooni-eelses eas tüdrukutele ei ole uuritud. Pikaajaline toime kognitiivsele arengule, kasvule ja murdeea küpsemisele ei ole teada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ravimisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb risk müopaatia tekkeks, kui samaaegselt manustatakse tsüklosporiini, fibraate, makroliid-antibiootikume, sh erütromütsiini, asooli tüüpi seentevastaseid aineid, HIV proteaasi inhibiitoreid või niatsiini ja harvadel juhtudel on see
põhjustanud rabdomüolüüsi koos neerufunktsiooni häirumisega müoglobinuuria tõttu. Juhtudel, kus nende ravimite samaaegne manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, mis võivad suurendada vereplasma atorvastatiinisisaldust, on soovitatav kasutada väiksemat atorvastatiini algannust. Tsüklosporiini, klaritromütsiini ja itrakonasooli korral tuleb kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust (vt allpool ja lõik 4.2). Selliseid patsiente tuleb hoolikalt kliiniliselt jälgida (vt lõik 4.4).
Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 vahendusel. Kui atorvastatiini manustatakse koos tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, makroliid-antibiootikumid, sh erütromütsiin ja klaritromütsiin, nefasodoon, asooli tüüpi seentevastased ained, sh itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid), võivad tekkida koostoimed. Samaaegne manustamine võib viia atorvastatiini kontsentratsiooni suurenemiseni plasmas. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust nende ravimite kombineerimisel atorvastatiiniga (vt lõik 4.4).
Transporteri inhibiitorid
10 mg atorvastatiini samaaegne manustamine tsüklosporiiniga (5,2 mg/kg/ööpäevas) põhjustas atorvastatiini ekspositsiooni 7,7-kordse suurenemise. Juhtudel, kus atorvastatiini ja tsüklosporiini samaaegne manustamine on vajalik, ei tohi atorvastatiini annus ületada 10 mg.
Erütromütsiin, klaritromütsiin
Erütromütsiin ja klaritromütsiin on tuntud tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid. 80 mg atorvastatiini (üks kord ööpäevas) ja 500 mg erütromütsiini (neli korda ööpäevas) samaaegne manustamine põhjustas atorvastatiini üldise aktiivsuse suurenemise 33% võrra. 10 mg atorvastatiini (üks kord ööpäevas) ja 500 mg klaritromütsiini (kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine põhjustas atorvastatiini ekspositsiooni 3,4-kordse suurenemise. Juhtudel, kus samaaegne ravi atorvastatiini ja klaritromütsiiniga on vajalik, on soovitatav kasutada atorvastatiini väiksemaid algannuseid. Patsiente, kes vajavad suuremat annust kui 40 mg, tuleb kliiniliselt jälgida.
Itrakonasool
20 mg kuni 40 mg atorvastatiini ja itrakonasooli (200 mg ööpäevas) samaaegne manustamine põhjustas atorvastatiini ekspositsiooni 1,5- kuni 2,3-kordse suurenemise. Juhtudel, kus atorvastatiini ja itrakonasooli samaaegne manustamine on vajalik, on soovitatav kasutada atorvastatiini väiksemaid algannuseid. Patsiente, kes vajavad suuremat annust kui 40 mg, tuleb kliiniliselt jälgida.
Proteaasi inhibiitorid
Atorvastatiini ja proteaasi inhibiitorite, tuntud tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on seotud atorvastatiini sisalduse suurenemisega plasmas.
Diltiaseemvesinikkloriid
40 mg atorvastatiini ja 240 mg diltiaseemi samaaegne manustamine suurendas atorvastatiini ekspositsiooni 51% võrra. Pärast diltiaseemravi alustamist või annuste kohandamist tuleb neid patsiente kliiniliselt jälgida.
Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib seega risk müopaatia tekkeks suureneda.
Greipfruudimahl
Suurte greipfruudimahla koguste tarbimine (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas 5 päeva jooksul) suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide) AUC-d 1,3 korda. Seetõttu ei ole soovitatav ravi ajal atorvastatiiniga juua suurtes kogustes greipfruudimahla.
Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A4 indutseerijate (nt efavirens, rifabutiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ürt) samaaegne manustamine võib viia atorvastatiini kontsentratsiooni varieeruva vähenemiseni. See vähenemine võib rifampitsiini korral ulatuda maksimaalselt 80%-ni. Et kindlustada toime efektiivsus, tuleb jälgida kolesterooli taset.
Verapamiil
Atorvastatiini ja verapamiili koostoime kohta ei ole uuringuid läbi viidud. On teada, et verapamiil inhibeerib CYP3A4 aktiivsust ja samaaegne manustamine atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini ekspositsiooni suurenemist.
Teiste ravimite samaaegne kasutamine
Gemfibrosiilfibraadid
Fibraatide monoteraapiat on mõnikord seostatud müopaatiaga. Risk atorvastatiini poolt põhjustatud müopaatia tekkeks võib samaaegsel fibraatide kasutamisel olla suurenenud (vt lõik 4.4).
Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval samaaegsel manustamisel jäi digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas muutumatuks. Siiski suurenes digoksiini kontsentratsioon ligikaudu 20% pärast digoksiini manustamist koos 80 mg atorvastatiiniga ööpäevas. Seda koostoimet võib selgitada membraani transportvalgu P-glükoproteiini inhibeerimisega. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.
Suukaudsed kontratseptiivid
Atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegne kasutamine suurendab noretindrooni ja etünüülöstradiooli sisaldust plasmas. Suukaudsete kontratseptiivide annuste valimisel tuleb sellist kontsentratsioonide suurenemist arvesse võtta.
Kolestipool
Samaaegsel manustamisel koos kolestipooliga langes atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 25% võrra). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli samaaegsel manustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimi toime üksikult võetuna.
Antatsiid
Kui atorvastatiini manustatakse samaaegselt magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava suukaudse antatsiidi suspensiooniga, on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ligikaudu 35% võrra madalam, kuigi LDL-kolesterooli langetav toime ei muutunud.
Varfariin
Atorvastatiini ja varfariini samaaegne manustamine põhjustas ravi esimestel päevadel kerge protrombiiniaja lühenemise, mis normaliseerus 15 päeva jooksul atorvastatiinravi algusest. Sellele vaatamata tuleb varfariini saavaid patsiente hoolikalt jälgida, kui ravile lisatakse atorvastatiin.
Teised ravimid
Kliinilistes uuringutes, kus atorvastatiini manustati koos antihüpertensiivsete ravimitega või hüpoglükeemilise toimega ravimitega, ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.
4.6 Rasedus ja imetamine
Atorvastatiin on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud. Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast meetodit. Atorvastatiini ohutust kasutamisel raseduse ja imetamise ajal ei ole tõestatud (vt lõik 4.3).
Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Kui emasloomadel kasutati atorvastatiini annuseid üle 20 mg/kg päevas (süsteemne kliiniline ekspositsioon), peetus rottide järglaste areng ja lühenes postnataalne elulemus.
Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid plasmas ja rinnapiimas sarnased. Ei ole teada, kas see ravim või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Atorvastatiin ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini oodatavad kõrvaltoimed on peamiselt seedetrakti häired, sh kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, kõhuvalu, mis tavaliselt ravi jätkumisel mööduvad.
Kliiniliste uuringute käigus katkestas atorvastatiinist tingitud kõrvaltoimete tõttu ravi vähem kui 2% patsientidest.
Kliiniliste uuringute andmete ja ulatusliku turustamisjärgse kogemuse alusel on järgnevates lõikudes toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.
Kõrvaltoimed on esitatud hinnangulise esinemissageduse alusel vastavalt järgmisele konventsioonile: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid
Väga harv: anafülaksia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: hüperglükeemia, hüpoglükeemia
Psühhiaatrilised häired Sage: unetus
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus, paresteesia, hüpoesteesia
Aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, amneesia
Väga harv: düsgeusia
Silma kahjustused
Väga harv: nägemishäired
Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus
Väga harv: kuulmiskadu
Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt: isutus, oksendamine, pankreatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: nahalööve, kihelus
Aeg-ajalt: urtikaaria, alopeetsia
Harv: bulloossed lööbed (sh multiformne erüteem)
Väga harv: angioneurootiline ödeem, Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne
nekrolüüs
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage:
Aeg-ajalt:
Harv:
Väga harv:
müalgia, artralgia müopaatia
Üldised häired
Sage:
Aeg-ajalt:
müosiit, rabdomüolüüs, lihaskrambid tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga
asteenia, valu rinnus, seljavalu, perifeersed tursed, väsimus halb enesetunne, kehakaalu tõus
Maksa ja sapiteede häired
hepatiit, kolestaatiline ikterus maksapuudulikkus
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: impotentsus
Väga harv: günekomastia
Uuringud
Atorvastatiiniga ravitud patsientidel on teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (>3 korda üle normi ülemise piiri) esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja pöörduv kõigil patsientidel.
2,5% atorvastatiini saanud patsientidest täheldati seerumi kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Taseme tõusu rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).
Mõnede statiinide korral on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: unehäired, sh õudusunenäod, mälu kaotus, seksuaalfunktsiooni häired, depressioon ja erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eeskätt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
4.9 Üleannustamine
Atorvastatiini üleannustamisel puudub spetsiaalne ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada maksafunktsiooni analüüse ja jälgida KFK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei ole oodata, et hemodialüüs võiks oluliselt kiirendada atorvastatiini kliirensit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05
Harv:
Väga harv:
Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptorite (LDL-retseptorite) poolt.
Atorvastatiin langetab kolesterooli ja lipoproteiinide taset plasmas HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise ja sellele järgneva kolesterooli sünteesi vähendamise kaudu maksas ning suurendab maksa rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.
Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli langetaja homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, mis tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.
Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.
On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.
Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega olnud saanud stenokardia ravi ja kelle üldkolesterooli (TC) tase oli 55, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL-kolesterool>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.
Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).
Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vä hendamisel oli järgmine:
Tüsistus Suhtelise riski
vähenemine (%) Tüsistunud juhtude arv
(atorvastatiin vs. platseebo) Absoluutse riski
vähenemine1 (%) p-
väärtus
Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
Üldised kardiovaskulaarsed tüsistused ja
revaskularisatsiooniprotseduurid 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
Üldised koronaarsed tüsistused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006
1 Keskmiselt 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevuse alusel
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.
Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid seda ei suudetud kindlaks teha naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naissoost patsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI)
vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32.. .0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59.1,17), p=0,287).
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40..,75-aastased), kellel ei olnud anamneesis kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-kolesterool oli <4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG<6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest: hüpertensioon, samaaegne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.
Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.
Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vä hendamisel oli järgmine:
Suhtelise riski Tüsistunud juhtude arv Absoluutse riski
vähenemine (atorvastatiin vs. vähenemine1 p-
Tüsistus (%) platseebo) (%) väärtus
Tõsine kardiovaskulaarne 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
tüsistus (fataalne ja mittefataalne
AMI, tumm MI, äge CHD surm,
ebastabiilne stenokardia, CABG,
PTCA, revaskularisatsioon,
insult)
MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
AMI, tumm MI)
Insuldid (fataalne ja 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
mittefataalne)
1 3.9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste ligikaudsete esinemismäärade erinevuse alusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.
Puudusid tõendid patsiendi soo, vanuse või algse LDL-kolesterooli sisalduse mõjust ravi toimele. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p=0,0592).
Korduv insult
Uuringus Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) hinnati 80 mg atorvastatiini ööpäevas või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kellel ei olnud anamneesis südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed vanuses 21.92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli keskmiselt 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL- kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.
Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekke riski esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72.1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71.0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).
Post-hoc analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.
Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini vs. 2/48 platseebo korral; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84.19,57) ja risk isheemilise insuldi tekkeks oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27.9,82).
Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini vs. 4/701 platseebo korral; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71.14,61), kuid samas vähenes neil patsientidel ka risk isheemilise insuldi tekkeks (79/708 atorvastatiini vs. 102/701 platseebo korral; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57.1,02). On võimalik, et üldine risk insuldi tekkeks oli suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg/ööpäevas.
Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud hemorraagiline insult, oli atorvastatiini korral üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo korral 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt, oli atorvastatiini korral üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo korral 9,1% (64/701).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub 1 kuni 2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest suukaudse lahusega võrreldes 95...99%. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.
Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. >98% atorvastatiinist seondub plasmavalkudega.
Metabolism
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.
Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.
Patsientide erigrupid
- Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiididele oli võrreldav toimega noorematele patsientide populatsioonidele.
- Lapsed: puuduvad farmakokineetilised andmed laste kohta.
- Sugu: atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.
- Neerupuudulikkus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsiooni plasmas ega toimet lipiididele.
- Maksapuudulikkus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid plasmas oluliselt (Cmax ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Atorvastatiin ei olnud rottidel kantserogeenne. Maksimaalne kasutatud annus oli 63 korda suurem kui suurim inimesel kasutatav annus (80 mg/ööpäevas) arvestatuna mg/kg kehamassi kohta ja 8...16 korda suurem AUC(0-24) väärtuste järgi, määratuna kogu inhibeeriva toime järgi. 2-aastases uuringus hiirtel suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel, kui kasutati maksimaalset annust, kusjuures maksimaalne kasutatud annus oli 250 korda suurem kui inimestel kasutatav kõige suurem annus arvestatuna mg/kg kehamassi kohta. Süsteemne ekspositsioon AUC(0-24) põhjal oli 6...11 korda suurem. Neljas in vitro testis, nii metaboolse aktivatsiooniga kui ilma ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset potentsiaali. Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil toimet isas- või emasloomade fertiilsusele annustes vastavalt kuni 175 mg/kg ja 225 mg/kg päevas ja see ei olnud teratogeenne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mikrokristalne tselluloos Naatriumkarbonaat, veevaba Maltoos
Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos (E464) Hüdroksüpropüültselluloos Trietüültsitraat (E1505) Polüsorbaat 80 Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiinium-alumiinium blistrid.
ATOCARD on saadaval pakendi suurustes 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 200 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmemateijal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland
8. MÜÜGILOA NUMBRID
10 mg: 708210 20 mg: 708110 40 mg: 708010 80 mg: 707910
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
27.09.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
ATOCARD, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid ATOCARD, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Atorvastatiin
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on ATOCARD ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne ATOCARD'i võtmist
3. Kuidas ATOCARD' i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas ATOCARD'i säilitada
6. Lisainfo