Advagraf

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Abiained:

üks kapsel sisaldab 53,64 mg laktoosmonohüdraati.

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Želatiinkapslid, mille helekollasele kapslikattele on punases kirjas trükitud “0,5 mg” ja oranžile

kapslikehale “ 647”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanud neeru- või maksasiirdamise retsipientidel.

Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega

täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga

eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad

määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi

immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu,

ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi

äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse

ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni.

Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga;

ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika

järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi

kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine

Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse

perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega.

Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine

peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga

patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise

kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb

kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC0-24 Advagraf’i kasutamisel 1.

päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes Prograf’i samaväärsete annuste kasutamisega. 4.

päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neerukui

maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel

kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset

kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna

takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist

püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast.

Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi

kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas

hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on

võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale.

Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja

muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas

hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on

võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga.

Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja

muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele

Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist

üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1:1 (mg:mg). Advagraf’i

tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile

(üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne

ekspositsioon (AUC0–24) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC0–24) suhe on

sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse

minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut.

Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust

kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase

süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema

ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav.

Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi

kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine

edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi

lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest

tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid,

täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui

täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i

annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi

alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava

suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada

suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi

Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga

patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg

päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga

patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Annuse kohandamine erigruppides

Maksakahjustus: Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine

nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses

vahemikus.

Neerukahjustus: Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole

annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt

jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi

arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass: Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid

takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu: Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste

minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid: Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb

annust korrigeerida.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga

patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest

täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse

kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel

kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud

analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel

immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C24) ja süsteemse

ekspositsiooni (AUC0-24) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi

vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast

Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse

kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline

määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast

Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist

või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt

lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna

takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud

püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse

minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide

interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas

varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku

retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus

10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel

kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne

ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet

prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist

väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla

neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või

vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2).

Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada

kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid

manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest

Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel

soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1)

Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult

vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud

tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad

olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte

takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine

peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf

kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni

raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni

profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid:

vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused,

elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid,

koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi,

tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Kui koos takroliimusega manustatakse ravimeid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik

4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin

või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampiin, rifabutiin), tuleb takroliimusetaset veres

jälgida ning kohandada annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatide

võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad nii takroliimuse kontsentratsiooni kui ka terapeutilise

toime vähenemiseni (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema

takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad

suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal

takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha

takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired

Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste

või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on

olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju

kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev

südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired,

infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski.

Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja

pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja

seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist

või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QTintervalli,

kuid praegu puudub oluline tõendusmaterjal torsade de pointes’i tekke kohta. Ettevaatlik

peab olema patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT

sündroomi.

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete teket

(vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab,

daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete

häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud

suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne

ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR

hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest

lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt

lõik 4.8).

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste

nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva

riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem oportunistlike

infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide)

tekkerisk. Nende haiguste hulka kuulub ka BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami

viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid

on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või

letaalsete seisundite teket, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva

neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi

(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel

tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või

nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse

koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning

krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red

cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19

infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad

Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt

retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, Lapp’i laktaasi

defitsiidiga või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Pähklite või soja suhtes

ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist

saadava kasuga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid

gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4

pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi

suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Potentsiaalselt CYP3A metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni

mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on soovitatav jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres ja

korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist põhjustanud järgmised ravimid:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ravimitega, nagu ketokonasool, flukonasool,

itrakonasool ja vorikonasool, makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga või HIV proteaasi

inhibiitoritega (nt ritonaviir). Nende ravimite samaaegne kasutamine võib vajada takroliimuse annuste

vähendamist peaaegu kõigil patsientidel. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et

kontsentratsiooni suurenemine veres on tingitud peamiselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse

suurenemisest ravimi seedetraktis toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile

on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini,

nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli ja nefasodooniga.

In vitro on järgmised ravimid olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid:

bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool,

midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen, (triatsetüül)oleandomütsiin.

Greibimahl suurendab takroliimuse kontsentratsiooni veres, mistõttu sellest tuleb hoiduda.

Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4 poolt

vahendatud metabolismi ja seeläbi suurendada takroliimuse kontsentratsioon täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste

toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVAd, suukaudsed

antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne

ekspositsioon, võivad tekkida prokineetiliste ravimitega (nagu metoklopramiid ja tsisapriid),

tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

CYP3A4 indutseerijad, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist

Kliiniliselt on takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist põhjustanud järgmised ravimid:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini, hariliku naistepunaga (Hypericum

perforatum), mis võib vajada takroliimuse annuste suurendamist peaaegu kõikide patsientide puhul.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused

vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Akuutse äratõukereaktsiooni raviks manustatavad prednisolooni või metüülprednisolooni suured

annused toimivad takroliimuse kontsentratsiooni suurendavalt või vähendavalt.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsiooni vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel

metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi.

Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida

sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse

kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes

on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide

ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid.

Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed

näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas

muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini

kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Muud koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse ja nefro- või neurotoksilise toimega ravimite samaaegsel manustamisel võivad

eelmainitud toimed tugevneda (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin,

kotrimoksasool, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir).

Nefrotoksilise toime tugevnemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni samaaegsel

manustamisel koos takroliimusega.

Kuna takroliimus-ravi võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat,

tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen

või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal

takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt

lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Siirdatud organiga patsientidelt

saadud väheste andmete põhjal ei ole ilmnenud kahjulike toimete suurenenud riski raseduse kulule ja

lõpptulemusele takroliimuse ravi ajal võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega. Siiski on

teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad teised asjakohased

epidemoloogilised andmed. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole

ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero

kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes

(eriti toimet neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) (esinemissagedus 66 juhtu 123

sünni kohta, st 53,7%; kuid nende andmete põhjal oli enamik vastsündinutest gestatsiooniea kohta

normaalse sünnikaaluga) ja hüperkaleemia oht vastsündinutel (esinemissagedus 8 juhtu 111

vastsündinu kohta, st 7,2%), mis aga normaliseerub iseeneslikult.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised

emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke

toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Viljakus

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide

arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui

Advagraf-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole

uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite

kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor,

neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid,

hüpertensioon ja unetus.

Paljud allpool loetletud kõrvaltoimed on pöörduvad ja/või taanduvad annuse vähendamisel. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete

esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Südame häired

Sage: südame isheemiatõbi, tahhükardia

Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed

arütmiad, kardiomüopaatiad, kõrvalekalded EKG-s, ventrikulaarne hüpertroofia,

südamepekslemine, südame löögisageduse ja pulsi muutused

Harv: perikardi efusioon

Väga harv: ehhokardiogrammi muutused

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides,

leukotsütoos

Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja

veritsusanalüüsides

Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia

Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu, treemor

Sage: närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus,

paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine

Aeg-ajalt: entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja

keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia

Harv: hüpertoonia

Väga harv: müasteenia

Silma kahjustused

Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus

Aeg-ajalt: katarakt

Harv: pimedus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: kohin kõrvus

Aeg-ajalt: hüpoakuusia

Harv: neurosensoorne kurtus

Väga harv: kuulmislangus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit,

ninakinnisus ja põletikud

Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma

Harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus

Sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti

põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon,

astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid,

kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste

Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, peritoniit, vere amülaasisisalduse suurenemine,

paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired

Harv: pankrease pseudotsüst, subiileus

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: neerukahjustus

Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste

nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria

Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine

Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus

Harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom)

Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesevalu, seljavalu, lihaskrambid, jäseme valu

Aeg-ajalt: liigesekahjustused

Endokriinsüsteemi häired

Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia

Sage: isutus, metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia,

vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia,

hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia,

hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia

Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel

patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest

põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii

generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse

leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i,

kasutavatel patsientidel.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: primaarne siiriku düsfunktsioon

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult

vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on

teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal

hinnata).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga

seotud lümfoproliferatiivseid haigusi ja naha pahaloomulisi kasvajaid.

Vaskulaarsed häired

Väga sage: hüpertensioon

Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired,

hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri

tajumise häired, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu

suurenemine

Aeg-ajalt: kaalulangus, gripilaadne haigus, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine,

närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres,

temperatuuritalumatus

Harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, vähenenud liikuvus, janu

Väga harv: rasvkoe osakaalu suurenemine

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksafunktsiooni testide kõrvalekalded

Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus

Harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos

Väga harv: maksapuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: unetus

Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid,

psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod

Aeg-ajalt: psühhootiline häire

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku

üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine,

infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning

alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid

meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega

seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga

patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või

-diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt

aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis

vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub

selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku

signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in

vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad

äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku

proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning

interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute

tulemused

Maksasiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega

võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda

äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas

(N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf)

erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli

Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11

meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi

puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine

Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili

(MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine.

Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast

siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%.

Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)].

Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi

rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku

12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis

basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul,

kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku

kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli

Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas

(N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2%

usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf –

tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel.

Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja

tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10

patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline

elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral

Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse

immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630

patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil

üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-,

neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse

tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes

randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati

intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati

annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud

patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem

kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese

transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis

80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti.

Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja

suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega,

et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83%

takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%.

Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse

grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus

takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025).

Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse

vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02).

Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti

tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses

0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva

annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta

elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete

äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja

1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%).

Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem

takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul

oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine

Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärmeneeru

siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi.

Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse

korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6

kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt

suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et

neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti

tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti

vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine

Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase

ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65

soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud

elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse

suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste

varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase

avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine,

takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu

siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti.

Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise

järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saabumiseni veres

on umbes 2 tundi (tmax).

Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud

Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%).

Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga

manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus.

Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt.

Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev

korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset

ekspositsiooni.

Jaotumine

Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena.

Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks

täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus

ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga.

Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku

jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli

keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism

Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 kaudu. Takroliimus

metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist

on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk

immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne

metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist

toimet.

Eritumine

Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h,

arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga

täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike

hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või

kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi

suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine

poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus

enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1%

muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus

metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist

teed pidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja

pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid

kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist.

Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid

emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon

(sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja

kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja

liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Etüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat.

Kapsli kest:

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Naatriumlaurüülsulfaat

Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083):

Šellak

Letsitiin (soja)

Simetikoon

Punane raudoksiid (E172)

Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja

muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos

kuivatusainega alumiiniumpakendis.

10 kapslit blisterpakendis.

Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või

30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud

blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23/04/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}