Abilify

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ABILIFY 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli.

Abiaine: 67 mg laktoosi tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Nelinurkne ja sinine, ühele küljele on pressitud "A-007" ja "5".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ABILIFY on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja üle

selle.

ABILIFY on näidustatud I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi

raviks ning uue maniakaalse episoodi preventsiooniks patsiendil, kellel valdavalt on esinenud

maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud:

Skisofreenia: soovitatav ABILIFY annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg/ööpäevas ning ravivastuse

säilitamiseks 15 mg/ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest.

ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg/ööpäevas. Annusest 15 mg/päevas

suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada

sellest kõrgemat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

Maniakaalne episood: ABILIFY soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord päevas

sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada

suuremat annust. Suurimat ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse

episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil

tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse

vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Pediaatriline populatsioon:

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja üle selle: ABILIFY soovitatav annus on 10 mg/ööpäevas

manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval

annusega 2 mg (võib kasutada ABILIFY suukaudset lahust 1 mg/ml), suurendada annust kahel

järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt

annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt

lõik 5.1).

ABILIFY on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg/ööpäevas. Noorukitel ei ole täheldatud

efektiivsuse suurenemist üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka

suuremat annust.

Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole ABILIFY soovitatav kasutamiseks

noorematele kui 15 aasta vanustele patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: ABILIFY ohutust ja efektiivsust alla 18 aasta vanustel lastel ja

noorukitel ei ole veel selgitatud. Olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid nende põhjal ei saa

anda soovitusi annustamiseks.

Maksakahjustusega patsiendid: kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse

kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega

patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima

ööpäevase annuse, 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab ettevaatust (vt

lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid: annuse kohaldamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid: ABILIFY toimet üle 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse

meeleoluhäire patsientide ravis ei ole uuritud. Sellise populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleks

neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu: võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine: ABILIFY metaboolne rada ei tingi annuse kohaldamise vajadust suitsetajatel (vt

lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu:

Aripiprasooli annust tuleb vähendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat

CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6

inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat

CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli

annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ABILIFY tabletid on suukaudseks kasutamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitme

päevase kuni mitme nädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhtul on

seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi

korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Epidemioloogilised uuringud ei viita skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega patsientide

suitsidaalsuse riski suurenemisele aripiprasooliga võrreldes teiste antipsühhootikumidega.

Kardiovaskulaarsed häired: aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südameveresoonkonnahaigusega

patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi,

südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile

predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega)

või hüpertensiooniga, sealhulgas maliigse hüpertensiooniga.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna

antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid,

tuleb need tuvastada nii enne ABILIFY ravi kui ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

Juhtehäired: QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav

platseeboga. Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega

patsientidel, kellel on perekondlik anamnees QT-aja pikenemise suhtes.

Hilisdüskineesia: aeg-ajalt on teatatud ilmnenud düskineesiast aripiprasooliga ravi ajal kuni üks aasta

väldanud kliinilistes uuringutes. Kaaluda tuleks annuse vähendamist või lõpetamist kui ABILIFY'd

saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid. Sellised sümptomid võivad

ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS): MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev

potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud

patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, rigiidsus,

teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu

kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi

aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud

kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult

seotud MNS'ga. Kõikide psühhoosivastaste ravimite, sealhulgas ABILIFY manustamine tuleb

lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS

kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid: aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või

krampidega seotud seisundeid.

Eakatel dementsusele kaasneva psühhoosiga patsientidel:

Suremuse tõus: kolmes platseebo-kontrollrühmaga uuringus (n=938; keskmine vanus 82,4; vahemik:

56-99 a) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati

apipiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud

patsientide seas oli suremus 3,5% võrreldes 1,7% platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad,

kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed

(nt pneumoonia).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed: samades uuringutes (keskmine vanus 84 a; vahemik 78-88 a)

teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk),

muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes

uuringutes ühtekokku 1,3% aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6% platseebot saanud

patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud

annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete

kõrvaltoimetega.

ABILIFY ei ole näidustatud dementsusele kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet: atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka ABILIFY'ga ravitud

patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega on kaasnenud

ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas

on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes

aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete

esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes

võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud

kõrvaltoimete täpset tekkeriski ABILIFY ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud

patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas ABILIFY'ga, tuleb

jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria,

polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida

veresuhkru taset.

Ülitundlikkus: nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda

ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus: skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu

tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate

antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turustamisjärgselt on teatatud

ABILIFY'd saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega

patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes ei ole

aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1).

Düsfaagia: antipsühhootilise raviga, sealhulgas ABILIFY kasutamisega on seostatavad söögitoru

motoorika häired ja aspiratsioon. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega

aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Laktoos: ABILIFY tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp

laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit

kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist α1-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi

antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja

teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed nagu sedatsioon

(vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või

elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Teised ABILIFY'd potentsiaalselt mõjutavad ravimid:

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2 antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid

arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte

läbi CYP1A. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohaldamine vajalik.

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin)

aripiprasooli AUC 107%, kui Cmax ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja

Cmax vähenesid vastavalt 32% ja 47%. Kui ABILIFY'd manustatakse koos kinidiiniga, tuleb ABILIFY

annus vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu

näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse

vähendamise.

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool)

aripiprasooli AUC and Cmax vastavalt 63% and 37%. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC

ja Cmax suurenesid vastavalt 77% ja 43%. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine

aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist

võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile

kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos

ABILIFY'ga. Kui ketokonasooli manustatakse koos ABILIFY'ga, tuleb ABILIFY annust vähendada

pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja proteaasi

inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või 3A4 inhibiitoriga tuleb ABILIFY annus suurendada tasemele nagu see

oli enne kaasneva ravi alustamist.

ABILIFY manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga

inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli Cmax ja

AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68% ja 73% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli Cmax ja AUC geomeetriline keskmine

vastavalt 69% ja 71% madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

ABILIFY annus tuleb suurendada kahekordseks kui ABILIFY'd manustatakse samaaegselt

karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nagu näiteks rifampitsiin, rifabutiin,

fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirenz, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum))

evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist

tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb, ABILIFY annus vähendada varasemale tasemele.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist

aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Võimalik ABILIFY mõju teistele ravimitele:

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud sellel mõju CYP2D6

(dekstrometorfaan / 3-metoksümorfinaani suhe), 2C9 (varfariin), 2C19 (omepratsool) ja 3A4

(dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega

dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on

ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid

mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud

kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on

kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud.

Loomuuringutega ei saa välistada arenguhäirete võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada

võtta ühendus oma arstiga kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga.

Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud

reproduktiivsusuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada,

kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Rottidel eritus aripiprasool laktatsiooni ajal piima. Ei ole teada, kas aripiprasool eritub rinnapiimaga ka

naistel. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid,

sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega

töötada või sõidukeid juhtida (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks

akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3% suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini (≥ 1/100) kui platseebol või olid määratletud kui

võimalik meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime (*):

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100).

Psühhiaatrilised häired

Sage: rahutus, unetus, ärevus

Aeg-ajalt: depressioon*

Närvisüsteemi häired

Sage: ekstrapüramidaalhäired, akatiisia, treemor, pearinglus, uimasus, unisus, peavalu

Silma kahjustused

Sage: ähmane nägemine

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia*

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

Sage: düspepsia, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne süljeeritus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS): Skisofreenia - aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52-nädalat

väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8%),

sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3%) ravitud

patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS

esinemus 19% aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1% platseebot saanud patsientidel. Teises

26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8%

aripiprasooliga ja 15,1% olansapiiniga ravitud patsientidel. I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire

maniakaalne episood - 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5% aripiprasooli

ja 53,3% haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6%

aripirasooli ja 17,6% liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26 nädalase

uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2% aripiprasooli ja 15,7% platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1% aripiprasooli ja 3,2% platseebot saanud

bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2% aripiprasooli ja 3,0%

platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia: ravimirühma toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia

sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstoonia sümptomite hulka

kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada

neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda

madala annuse kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga

esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse

vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja

lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt

lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5%

aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0% platseebot saanud haigetel.

Muud tähelepanekud:

Antipsühhootilise raviga kaasnevad kõrvaltoimed, sealhulgas maliigne neuroleptiline sündroom,

hilisdüskineesia, krambid, tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed ja suremuse tõus eakatel dementsusega

patsientidel, hüperglükeemia ja diabeet, on esinenud ka ravi ajal aripiprasooliga (vt lõik 4.4).

Pediaatriline populatsioon:

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses

13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud

järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel):

unisus/uimasus ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, isu suurenemine ja

ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätkuuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses

platseebokontrolliga uuringus.

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes

oli madal prolaktiini tase naissoo (<3 ng/ml) ja meessoo (<2 ng/ml) korral vastavalt 29,5% ja 48,3%.

Turustamisjärgselt:

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud turustamisjärgselt. Nende kõrvaltoimete

esinemissagedus ei ole teada (seda ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired: allergiline reaktsioon (nt anafülaktiline reaktsioon,

angioödeem sealhulgas keele turse, näo turse, sügelemine või

urtikaaria)

Endokriinsüsteemi häired: hüperglükeemia, diabetes mellitus, diabeetiline ketoatsidoos,

hüperosmolaarne diabeetiline kooma

Ainevahetus- ja toitumishäired: kehakaalu tõus, kehakaalu langus, anoreksia, hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired: agiteeritus, närvilisus, suitsiidikatse, suitsidaalsed mõtted,

täideviidud suitsiid (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired: kõnehäired, maliigne neuroleptiline sündroom (MNS), grand

mal krambid

Südame häired: QT-aja pikenemine, ventrikulaarsed arütmiad, ebaselge

äkksurm, südame seiskumine, torsades de pointes,

bradükardia

Vaskulaarsed häired: sünkoop, hüpertensioon, venoosne trombemboolia

(sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos)

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired:

orofarüngeaalne spasm, larüngospasm,

aspiratsioonipneumoonia

Seedetrakti häired: pankreatiit, düsfaagia, ebamugavustunne kõhus,

ebamugavustunne maos, diarröa

Maksa ja sapiteede häired: ikterus, hepatiit, alaniinaminotransferaasi (ALAT),

aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja

gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine,

aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: lööve, valgustundlikkuse muutumine, alopeetsia,

hüperhidroos

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: rabdomüolüüs, müalgia, jäikus

Neerude ja kuseteede häired: uriinipidamatus, uriinipeetus

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired:

priapism

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid:

termoregulatsiooni häire (nt hüpotermia, püreksia), valu

rindkeres, perifeersed tursed

Uuringud: kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, vere

glükoosisisalduse suurenemine, vere glükoosisisalduse

kõikumine, glükeeritud hemoglobiini sisalduse suurenemine

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ning turustamisjärgselt tahtmatul või tahtlikul üleannustamisel üksnes

aripiprasooliga kuni kirjeldatud hinnangulise annuseni 1260 mg täiskasvanutel surmajuhte ei

täheldatud. Täheldatud aripiprasooli üleannustamise nähud ja sümptomid olid iiveldus, oksendamine,

nõrkus, kõhulahtisus ja unisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg)

tahtmatuid üleannustamisi ilma letaalse lõppeta. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised

nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede

avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka

võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi

monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või

võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni

taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli Cmax umbes 41% ja

AUC umbes 51% võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustmise raviks, on vähe tõenäoline, et

hemodialüüsist oleks üleannustmise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud

plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised antipsühhootikumid, ATC kood: N05AX12

Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on

tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1a retseptorite osalise agonismi kombineerumisest

serotoniin 5HT2a retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse

dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistliku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise

süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D3,

serotoniini 5HT1a ja 5HT2a retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D4, serotoniini 5HT2c

ning 5HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat

sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust

muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad

interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.

10

Annus vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel

manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva 11C-raklopriidi, spetsiifilise D2/D3 retseptorite

ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Täiendav informatsioon kliinilistest uuringutest:

Skisofreenia täiskasvanutel:

Kolmes lühikeses (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete

sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes

statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Ravi jätkudes on ABILIFY efektiivne kliinilise paranemise säilitamiseks täiskasvanutel. Haloperidooli

kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77%

aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli

märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43%) võrreldes haloperidooli saanud

patsientidega (30%). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas

PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt

suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga

uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine, 34%

aripiprasooli ja 57% platseebo rühmas.

Pediaatriline populatsioon:

Skisofreenia noorukitel: platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17

aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel

statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse hõivatud populatsioonist 74% moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval

analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2): aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases

platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15

mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52-nädalases avatud uuringus.

Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni

5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse

saavutamiseni. Üle 75% patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise

(Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema

efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas

kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga.

Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naistel (<3 ng/ml) ja meestel (<2

ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6% ).

Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli

rühmas 1,6 kg.

Kehakaalu tõus:

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu.

Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud multinatsionaalses uuringus

314 skisofreenia patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks oli aripiprasooli (N= 18

või 13% hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7% kehakaalu tõus ravieelsega (so

vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvem

võrreldes olansapiini (N= 45 või 33% hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad:

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist

põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (<5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5%

aripiprasooli ja 2,8% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,15 mmol/l (95% CI: -

0,182, -0,115) aripiprasooli ja -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) platseebo korral.

11

-Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (<1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli

7,4% aripiprasooli ja 7,0% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,11 mmol/l

(95% CI: -0,182, -0,046) aripiprasooli ja -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (<1,04 mmol/l) oli 11,4% aripiprasooli

ja 12,5% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,03 mmol/l

(95% CI: -0,046, -0,017) aripiprasooli ja -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (<2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6%

aripiprasooli ja 0,7% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l

(95% CI: -0,139, -0,047) aripiprasooli ja -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) platseebo korral.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood:

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohaldatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi

bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna

platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes

uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti

vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse

meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust

platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse

meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta

patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine

oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal

mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi

episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt

ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala

jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete

sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania

patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne

randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke

preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust

platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või

segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor

≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse

nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire

taastekke risk vähenes 46% (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65%

võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga

võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust

platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat,

et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala

jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning

topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu

stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo

+ valproaat.

Kaplan-Meier’i määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit

saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45%

platseebo + liitiumi ja 19% platseebo + valproaadi harus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni piik esineb umbes 3...5 tundi pärast annustamist.

Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt

manustatud tablettide korral on 87%. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine:

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule

ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja

dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Metabolism:

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada:

dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub

aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel

ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest

moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit

dehüdroaripiprasool umbes 40% aripiprasooli AUC plasmas.

Eliminatsioon:

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6

metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordse [14C]-märgitud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus umbes 27% manustatud

radioaktiivsusest uriini ja umbes 60% väljaheitega. Alla 1% aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga

ja umbes 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika erinevatel haigete rühmadel

Pediaatriline populatsioon:

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 13...17 aastastel pediaatrilistel patsientidel

kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad:

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei

ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses

skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu:

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas,

samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia

patsientidel.

Suitsetamine ja rass:

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid rassist sõltuvate erinevuste

kohta või suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Neeruhaigused:

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused on leitud olevat sarnased raske

neeruhaigusega ja tervetel noortel subjektidel.

Maksahaigused:

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse

annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja

dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid uuringus osales vaid 3 patsienti klass C

maksatsirroosiga, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse,

reproduktsioonitoksilisuse ja arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid

toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele

tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või

parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20 kuni

60 mg/kg/päevas (ületab 3 kuni 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava

tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud

adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päevas (ületab

10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel

rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega

saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksü-metaboliidi sulfaat

konjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25 kuni 125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni

3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või

16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat

väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli

hüdroksüaripiprasooli sulfaat konjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel

esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6%) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil

sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid

neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Põhinevalt kõigil nõutavail standardsetel genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada

mitte-genotoksiliseks. Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust.

Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke

teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva

annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele

kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale

esines samasugusel annustamisel, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Mikrokristalne tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline perforeeritav alumiiniumblister pakend, karbis on 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1,

98 x 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Hunton House, Highbridge Business Park, Oxford Road

Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/276/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 4.juuni 2004

Viimase uuendamise kuupäev: 4.juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel