Absenor - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Absenor, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
Absenor, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 300 mg või 500 mg naatriumvalproaati.
INN. Acidum valproicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

300 mg tablett: valge või peaaegu valge, ümmargune, kumer, kattega, toimeainet prolongeeritult
vabastav tablett, diameeter 12,7 mm.
500 mg tablett: valge või peaaegu valge, kapsli kujuline, kattega, toimeainet prolongeeritult vabastav
tablett, mõõtmed 9,8 x 20,7 mm.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarselt generaliseerunud epilepsiahood
- tüüpilised ja atüüpilised absansid (petit mal)
- müokloonilised hood
- toonilis-kloonilised hood (grand mal)
- toonilis-klooniliste hoogude ja absanside segavormid
- atoonilised hood.

Partsiaalsed hood
- üksikud (fokaalsed) kui ka kompleksed (psühhomotoorsed) sümptomid
- sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahood, eelkõige akineetilised ja atoonilised hood.

Primaarselt generaliseerunud epilepsia hoogude puhul sobib enamasti monoteraapia. Partsiaalsete
hoogude, samuti sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahoogude ning primaalselt generaliseerunud
ja partsiaalsete hoogude segavormide puhul tuleb sagedamini rakendada kombineeritud ravi.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Efektiivne annus ja pikaajalise ravi kestus tuleb määrata individuaalselt, eesmärgiga vältida hooge
minimaalse annuse abil, seda eriti raseduse ajal. Annuse sobitamise perioodi jooksul on soovitatav
patsiendi jälgimine. Kuigi ööpäevase annuse, plasmakontsentratsiooni ja terapeutilise efekti suhet ei
ole leitud, peaks naatriumvalproaadi kontsentratsioon plasmas üldiselt olema 40...100 mikrogrammi
ml kohta (300...700 mikromol/l). Positiivsed tulemused madalama või kõrgema kontsentratsiooni
puhul ei ole siiski välistatud, eriti lastel.

Annuste puhul 35 mg või enam naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, on soovitatav jälgida
plasmakontsentratsiooni.

Mõnedel juhtudel saavutatakse täielik ravitulemus 4...6 nädala möödudes. Seetõttu ei tuleks ööpäevast
annust liiga varakult keskmiste väärtuste alusel suurendada.

Maksimaalset ööpäevast annust 60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ei tohi ületada.

Üleminekul lühikese toimeajaga ravimvormidelt Absenor"i prolongeeritult tablettidele, tuleb
kontrollida, et vajalik seerumi kontsentratsioon säiliks.

Üldiselt soovitatakse järgmist annustamisskeemi:

Monoteraapia

Algannus:

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed
Esialgselt võetakse 10 ...15 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas kaheks või enamaks
annuseks jagatuna söögi ajal; annust suurendatakse järk-järgult nädalaste intervallidega 5...10 mg
naatriumvalproaadi võrra kg kehakaalu kohta ööpäevas, kuni saavutatakse soovitud ravitoime.

Säilitusannus
Päevane annus on keskmiselt 20...30 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta, kuid annused võivad
kõikuda järgmistes piirides:
Täiskasvanud ja noorukid: 9...35 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas
Lapsed: 15...40 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Optimaalne ööpäevane säilitusannus võetakse tavaliselt 1...2 annusena söögikordade ajal.

Lapsed kehakaaluga alla 20 kg
Mainitud patsientide rühmal tuleks annuse tiitrimise vajaduse tõttu kasutada alternatiivset valproaadi
vormi.

Eakad patsiendid
Eakatel võib valproaadi farmakokineetika muutuda. Annus määratakse vastavalt kontrolli
saavutamisele hoogude esinemise üle (vt. lõik 5.2).

Soovitatav on alljärgnev keskmine ööpäevane naatriumvalproaadi annus (tabel on esitatud
orienteeruvana):

Vanus
Kehakaal (kg) Keskmine annus (mg ööpäevas)
7 ... 11 aastat
20 ... 40
600 ... 1200
12 ... 17 aastat
40 ... 60
1000 ... 1500
Täiskasvanud ja eakad
60
1200 ... 2100

Kasutamine neerukahjustusega korral
Neerukahjustusega patsientidel on vajalik annuse vähendamine vaba valproehappe kontsentratsiooni
võimaliku suurenemise tõttu seerumis (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Täpne annuse arvutamine mg kg kehakaalu kohta ei ole alati vajalik. Mõnedel patsientidel võib
väiksemaid ööpäevaseid annuseid manustada isegi korraga, kui patsient talub ravimit hästi.

Kombineeritud ravi
Kui Absenor on määratud kombineeritult või asendusravina eelnevalt tarvitatud ravimi asemele, tuleb
kaaluda annuse vähendamist või eelnevalt määratud ravimi tarvitamise lõpetamist (eriti fenobarbitooni
puhul), et vältida kõrvaltoimeid (vt lõik 4.5). Kui eelnev ravi lõpetatakse, tuleb seda teha järk-järgult.

Kuna teiste antiepileptikumide nagu fenobarbitooni, fenütoiini, primidooni ja karbamasepiini ensüüme
indutseeriv toime on pöörduv, mõõdetakse valproehappe kontsentratsiooni seerumis ligikaudu 4...6
nädala möödumisel viimase eelmainitud antiepileptikumi võtmisest ning vajadusel vähendatakse
ööpäevast annust.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika
Annustamine ja terapeutiline kontsentratsioon plasmas on samad nagu kasutamisel epilepsia puhul.

Manustamisviis

Tabletid neelatakse tervelt koos piisava hulga vedelikuga (näiteks klaas vett). Tablette ei tohi närida
ega purustada. Kui ravi alguses või hiljem tekivad seedeelundite ärritusnähud, tuleb tablette võtta koos
toiduga või peale sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus naatriumvalproaadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Krooniline või äge hepatiit.
Raske maksafunktsiooni häire esinemine patsiendil või tema perekonnas, eriti ravimite tagajärjel.
Raske pankreasefunktsiooni häire.
Porfüüria.
Kalduvus veritsusele.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Antiepileptiliste ravimite määramine toimub väga harva haiguse ägenemise või uut tüüpi hoogude
tekkimise tõttu patsiendil.

Esinenud on raskeid maksakahjustuse juhtumeid, mis võivad olla fataalsed. Kõrgeima riskiga
patsiendid on rasket epilepsiat põdevad alla 3 aasta vanused lapsed, eriti need, kellel esineb vaimne
alaareng, ajukahjustus, geneetilise päritoluga degeneratiivsed või ainevahetuslikud haigused või
maksahaigused. Nimetatud patsientide rühmal tuleb valproehapet kasutada eriti suure ettevaatusega ja
monoteraapia vormis. Samaaegne ravi teiste antiepileptiliste ravimitega suurendab riski. Kui hepatiit
ja pankreatiit tekivad samaaegselt, suureneb fataalsete tagajärgede risk. Enamikul juhtudel ilmneb
hepatotoksilisus esimese 6 ravikuu jooksul, tavaliselt 2...12 nädala vahel. Vanematel kui 3-aastastel
lastel on hepatotoksilisuse risk märgatavalt vähenenud ning see väheneb vanusega järk-järgult veelgi.

Enne ravi alustamist tuleb põhjalikult tutvuda haiguslooga ning perekonnas esinevate haigustega ja
teha laborianalüüsid. Eriti olulised on ainevahetushäired, hepatopaatia, pankreasehaigused ja
koagulopaatia. Kliinilist seisundit ja laboratoorseid näitajaid tuleb regulaarselt jälgida, eriti esimese 6
ravikuu jooksul (vt ka peatükki Laboratoorne jälgimine).

Hepatotoksilisuse varane diagnoosimine toimub kliinilise pildi alusel. Eriti olulised on järgnevad
sümptomid ja ilmingud, mis võivad eelneda kollatõvele. Patsiente ja/või nende perekondi tuleb
informeerida vajadusest pöörduda kohe arsti poole, kui ilmnevad hepatotoksilisusele viitavad
sümptomid:
- mittespetsiifilised üldised sümptomid ja ilmingud (tavaliselt ootamatu algusega) nagu uimasus,
jõuetus, segasus, rahutus, anoreksia, kõhuvalu, oksendamine, vastumeelsus harjunud toidu või
valproehappe suhtes, veritsus või turse.
- epilepsiahoogude taasteke hoolimata ravi jätkamisest ettenähtud viisil.
Hepatotoksilisuse kahtluse korral tehakse viivitamatult kliiniline ülevaatus ning laboratoorsed uuringud.
Kuna verenäitajad ei ole tingimata alati ebanormaalsed ning maksaensüümide näitajad võivad olla teatud
juhtudel tõusnud sõltumata sellest, kas maksafunktsiooni halvenemine esineb või mitte, on seisundi
hindamisel oluline vaadata haiguslugu ja kliinilist pilti. Hepatotoksilisuse kahtluse korral tuleb
naatriumvalproaadi kasutamine viivitamatult lõpetada.

Esinenud on ägeda pankreatiidi juhtumeid, mis võivad olla fataalsed. Need ei ole sõltuvuses vanusest
ega ravi pikkusest. Tõsiste tagajärgedega pankreatiiti on üldiselt esinenud väikelastel, raskekujulise
epilepsiaga patsientidel, ajukahjustuse korral ja antiepileptilise ravi puhul mitme ravimiga. Samaaegne
maksakahjustus suurendab fataalsete tagajärgede riski.

Patsiente ja/või nende perekondi tuleb informeerida vajadusest pöörduda kohe arsti poole, kui
ilmnevad pankreatiidile viitavad sümptomid (kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine). Pankreatiidile
viitavate sümptomitega patsientidel tuleb teostada seisundi hindamine, mis hõlmab seerumi lipaasi
ja/või amülaasi kontsentratsiooni mõõtmist. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb naatriumvalproaadi
kasutamine viivitamatult lõpetada.

Erinevatel näidustustel antiepileptilisi ravimeid kasutavatel isikutel on täheldatud suitsiidimõtteid ja
suitsidaalset käitumist. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuringute
meta-analüüs on näidanud, et ravimid suurendavad vähesel määral suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise
riski. Mainitud riski mehhanismi ei tunta ning olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada, et risk
seondub naatriumvalproaadiga.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas ning vajadusel
kaaluda sobiva ravi võimalust. Patsiente (ja patsientide hooldajaid) tuleb nõustada, et nad otsiksid arstiabi
kui ilmuvad suitsiidimõtted või suitsidaalne käitumine.

Ettevaatusabinõud

Patsiendid, kellel esineb või kahtlustatakse uurea tsükli ensüümi defitsiiti
Naatriumvalproaat suurendab uurea tsükli funktsiooni häiretega patsientidel hüperammoneemia riski
ning ravimi kasutamist neil patsientidel tuleb vältida. Uurea tsükli häirete uuring tuleks enne ravi
alustamist teostada patsientidel, kellel on esinenud:
1) teadmata põhjustel letargia või kooma või suurenenud seerumi ammoniaagisisaldus;
2) uurimata maksa- ja seedeelundite häired (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi episoodid);
3) vastsündinute või laste surm perekonnas. Kui tekivad apaatia, unisus, oksendamine, vererõhu
langus või kui krambihoogude esinemissagedus kasvab, tuleb mõõta seerumi ammoniaagi ja
naatriumvalproaadi sisaldust ning vajadusel ravi lõpetada või annust vähendada.

Laboratoorne jälgimine
Enne ravi alustamist tuleb lisaks rutiinsetele analüüsidele teha maksa- ja pankreasefunktsiooni uuring
ning kontrollida vere hüübimist. Nelja nädala möödudes ravi algusest tuleb teha uued analüüsid, mille
käigus määratakse vereliistakute arv, hüübivuse näitajad, aminotransferaasid, leeliselised fosfaadid,
bilirubiin ja amülaas. Maksafunktsiooni suhtes on kõige olulisem valgusünteesi, eriti protrombiinide
taseme uuring, kuid jälgida tuleb ka fibrinogeeni muutusi, muid hüübivusfaktoreid, bilirubiini ja
maksaensüümi näitajaid.

Kui ei esine kõrvalekaldeid või esineb minimaalseid laboratoorsete näitajate muutusi, ei ole kliiniliselt
normaalses seisundis patsiendil täiendavad uuringud vajalikud. Kliinilist seisundit ja laboratoorseid
näitajaid soovitatakse kontrollida ravi esimese 6 kuu jooksul iga kuu järel.

Kui kliiniliselt normaalses seisundis patsientidel esineb kõrvalekaldeid laboratoorsetes näitajates, tuleb
analüüse korrata kolm korda kahenädalase intervalliga, seejärel üks kord kuus ravi esimese 6 kuu
jooksul. Ravi katkestamist tuleb tõsiselt kaaluda, kui transaminaasid (ASAT/ALAT) tõusevad
kolmekordselt üle lubatud normi, kuigi kliinilisi sümptomeid ei esine. Kui kliiniliste sümptomitega
patsiendil esinevad kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates, tuleb ravi kohe katkestada.

Kui analüüsides ei esine 12 kuu jooksul kõrvalekaldeid, tuleb analüüse edaspidi teostada 2...3 korda
aastas.

Hematoloogilised testid (verehulk koos vereliistakutega, veritsusaeg ja vere hüübivus) tuleb lisaks
teostada enne operatsiooni, hambaravi kirurgiat ning hematoomi või spontaanse veritsuse korral (vt. lõik
4.8). Kui vereliistakute arv on korduvalt alla 100 x 109/l või kui tekib veritsus, soovitatakse
naatriumvalproaadi annust vähendada. Kui tekib märkimisväärne verejooks või vereliistakute arv väheneb
märgatavalt, tuleb kaaluda naatriumvalproaadi kasutamise lõpetamist.

Samaaegse K-vitamiini antagonistide manustamise korral on soovitatav INR hoolikas jälgimine.

Ravi viivitamatut katkestamist tuleb kaaluda, kui esineb mõni järgmistest sümptomitest:
üldseisundi seletamatu halvenemine, maksa- ja/või pankrease kahjustuse kliinilised ilmingud,
hüübivushäire, ALAT või ASAT suurenemine rohkem kui 2...3 korda, isegi ilma kliiniliste sümptomiteta
(maksaensüümide induktsiooni kaasneva ravi ajal tuleb samuti arvesse võtta), mõõdukas (1...1,5-
kordne) ALAT või ASAT tõus, mis kaasneb ägeda palavikuga kulgeva infektsiooniga,
hüübivusnäitajate märgatav halvenemine ning annusest sõltuvate kõrvaltoimete teke.

Lapsed
Imikutel ja alla 3-aastastel lastel tuleb ravist saadavat kasu hoolikalt hinnata, võttes arvesse
hepatotoksilisuse ja pankreatiidi riski. Selles vanuserühmas soovitatakse naatriumvalproaati
monoteraapiana. Salitsülaatide samaaegset kasutamist tuleb vältida, eriti lastel, kuna see suurendab
hepatotoksilisuse ja hemorraagia riski (vt lõik 4.5).

Kaalu tõus
Naatriumvalproaat põhjustab üldiselt kehakaalu tõusu, mis võib olla märgatav ja progresseeruv. Kõiki
patsiente tuleb selle riski suhtes hoiatada enne ravi alustamist ning kohaldada meetmeid kaalu tõusu
vähendamiseks.

Naised ja teismelised tüdrukud
Viljakas eas naised peaksid enne naatrumvalproaadi kasutamise alustamist konsulteerima spetsialistiga
potentsiaalsete loote väärarengu riskide suhtes (vt lõik 4.6). Oletatakse, et naatriumvalproaadi
kasutamine võib suurendada polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekkimise riski (vt lõik 4.8).

Luuüdikahjustustega patsiendid
Luuüdikahjustustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Süsteemne erütematoosne luupus
Patsientidel, kellel esineb süsteemne erütematoosne luupus, tuleb enne naatriumvalproaadi kasutamist
hoolikalt kaaluda riski ja ravimist saadava kasu suhet, kuigi immuunsüsteemi reaktsioone on esinenud
harva.

Ketoatsidoosi kahtlusega patsiendid
Kuna naatriumvalproaat eritub osaliselt ketoonide kujul, võib see põhjustada ketoosi suhtes
valepositiivset uriinianalüüsi.

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel soovitatakse arvestada sidumata valproehappe kontsentratsiooni
suurenemist seerumis ning vähendada annust vastavalt sellele.

HIV patsiendid
Teatud in vitro uuringud viitavad, et naatriumvalproaat võib stimuleerida HIV replikatsiooni,
kuid HIV-viirusega nakatunud patsientide perifeerse vere mononukleaarsete vererakkude uuringu järgi ei
avaldanud naatriumvalproaat mitogeeni taolist toimet HIV replikatsiooni indutseerimisele. Toimet ei ole
inimesel in vivo täheldatud. Siiski on soovitatav arvestada mainitud uurimistulemusi viirusesisalduse
rutiinse määramise käigus HIV-positiivsetel patsientidel, kes on saanud naatriumvalproaati.

Patsienti tuleb teavitada, et klaaspurk sisaldab paakumisvastast ainet, mida ei tohi alla neelata.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime naatriumvalproaadi metabolismile
Karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja primidoon vähendavad valproehappe sisaldust seerumis.
Soovitatav on kliiniline jälgimine ja ravimisisalduse jälgimine seerumis, eriti kombineeritud ravi
alguses ja siis kui ensüümi indutseeriv ravim ära jäetakse.

Felbamaat suurendab vaba valproehappe seerumikontsentratsiooni annusega võrreldes lineaarselt 18%.
Soovitatav on kliiniline jälgimine ja ravimisisalduse jälgimine seerumis, eriti kombineeritud ravi alguses.

Etosuksimiid võib mõõdukalt alandada natriumvalproaadi taset seerumis.

Fluoksetiin võib suurendada seerumi naatriumvalproaadi sisaldust. Siiski on teatatud ka juhtudest kus
seerumi valproehappe sisaldus on vähenenud fluoksetiini samaaegse manustamise järgselt.

Meflokviin. Meflokviin võib alandada naatriumvalproaadi taset seerumis. Samaaegset kasutamist ei
soovitata. Kui kombinatsioon on vajalik, on nõutav hoolikas jälgimine.

Karbapeneem antibiootikumid (nt panipeneem, meropeneem, imipeneem) võivad kiiresti alandada
naatriumvalproaadi taset seerumis ja olla krambihoogude võimalikuks tekitajaks. Põhjalik
kliiniline jälgimine ja ravimi kontsentratsiooni jälgimine seerumis on nõutav samaaegsel kasutamisel.

Rifampiin tõstab naatriumvalproaadi kliirensit ja alandab naatriumvalproaadi taset seerumis.

Erütromütsiin ja isoniatsiid võivad tõsta naatriumvalproaadi taset seerumis.

Atsetüülsalitsüülhape võib antipüreetilistes annustes eraldada naatriumvalproaadi plasmaproteiini
sidumise kohtadest ja takistada naatriumvalproaadi metabolismi.

Tsimetidiin võib tõsta naatriumvalproaadi taset seerumis.

Naatriumvalproaadi mõju teiste ravimite metabolismile
Lamotrigiin. Naatriumvalproaat takistab lamotrigiini metabolismi ja pikendab poolestusaega, tõstab
kontsentratsiooni seerumis ning suurendab lamotrigiini toksilisust. Samaaegset kasutamist ei soovitata.
Kui kombinatsioon on vajalik, tuleb lamotrigiini annust vähendada. Põhjalik kliiniline jälgimine ja
ravimite kontsentratsiooni jälgimine seerumis on nõutav. Eriti tuleb jälgida tõsiste nahareaktsioonide
teket ja nende tekkimisel katkestada kohe lamotrigiini kasutamine.

Karbamasepiin. Naatriumvalproaat võib takistada karbamasepiini ja karbamasepiin-10.11-epoksiidi
metabolismi. Naatriumvalproaadi ja karbamasepiini samaaegsel kasutamisel on esinenud kliiniline
toksilisus.

Fenütoiin. Naatriumvalproaat eraldab fenütoiini proteiini sidumise kohtadest, mis suurendab tunduvalt
sidumata fenütoiini kontsentratsiooni plasmas ja kudedes. Pikaajalisel kasutamisel normaliseerub
sidumata fenütoiini kontsentratsioon tavaliselt algtasemele. Lisaks võib naatriumvalproaat takistada
fenütoiini metabolismi. Fenütoiini taseme määramisel tuleks hinnata sidumata vormi osa.

Fenobarbitaal, primidoon. Naatriumvalproaat takistab fenobarbitaali ja primidooni metabolismi. Kui
ilmneb uimasus või barbituraadimürgituse tunnused, tuleb fenobarbitaali (või primidooni) annust kohe
vähendada. Seepärast on eriti vajalik kombineeritud ravi esimesel 15 päeval hoolikas jälgmine.

Felbamaat, etosuksimiid. Valproehape võib tõsta felbamaadi taset seerumis ligikaudu 50%.

Zidovudiin. Naatriumvalproaat takistab zidovudiini metabolismi, mis võib suurendada zidovudiini
toksilisust.

Amitriptüliin, nortriptüliin. Naatriumvalproaat takistab metabolismi ja tõstab amitriptüliini ja
nortriptüliini taset seerumis.

Nimodipiin. Naatriumvalproaat takistab nimodipiini metabolismi, mis võib põhjustada madalat
vererõhku.

Bensodiasepiinid. Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproaat diasepaami välja plasma albumiini siduvatest
kohtadest ja inhibeeris selle metabolismi. Kombineeritud ravil võib tõusta seondumata diasepaami
kontsentratsioon ja vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ning jaotusruumala võib langeda (vastavalt
25% ja 20%). Poolväärtusaeg jääb muutumatuks.

Tervetel isikutel vähenes samaaegsel valproaadi ja lorasepaami kasutamisel lorasepaami plasmakliirens
kuni 40%.

Lastel võib seerumi fenütoiini tase tõusta valproehappe ja klonasepaami kooskasutamisel.

On kirjeldatud ärajätunähte klonasepaami ja naatriumvalproaadi kooskasutamisel.

Muud
Ettevaatus on vajalik, kui naatriumvalproaati kasutatakse kombineeritult uuemate antiepileptikumidega,
mille farmakodünaamilised ja farmakokineetilised omadused ei ole hästi tuntud. Naatriumvalproaadi ja
topiramaadi samaaegne kasutamine võib suurendada hüperammoneemia ja entsefalopaatia riski. Kliiniline
jälgimine ja seerumi ammoniaagitaseme mõõtmine on soovitatav, eriti kombineeritud ravi alguses ja
vastavate sümptomite ilmnemisel.

Naatriumvalproaat võib põhjustada trombotsütopeeniat, mõjutada vereliistakute funktsiooni või
vähendada vere hüübivust. See võib suurendada antikoagulantidega (nagu varfariin) ja vereliistakute
agregatsiooni takistavate ravimitega (nagu atsetüülsalitsüülhape) seotud hemorraagia riski.
Naatriumvalproaat võib ka takistada varfariini metabolismi. Soovitatav on vere hüübivuse regulaarne
jälgimine antikoagulantide samaaegsel kasutamisel.

Valproaadi kasutamine koos olansapiiniga võib tõsta neutropeenia riski.

Naatriumvalproaat võib võimendada teiste ravimite rahustavat toimet (nagu neuroleptikumid, MAO
inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid).

Potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid ning ravimtaimed ja alkohol võivad suurendada
naatriumvalproaadi hepatotoksilisust.

Naatriumvalproaat ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide toimet, kuna tal ei ole olulist ensüümi
indutseerivat potentsiaali.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Viljakas eas naisi tuleb enne naatriumvalproaadi määramist informeerida raseduse planeerimise ja
jälgimise vajadusest.

Epilepsia ja antiepileptikumidega seonduv üldine risk
Epilepsiat põdevate ja antiepileptilist ravi saavate emade järglastel on väärarengute risk 2...3 korda
kõrgem kui elanikkonnal üldiselt (ligikaudu 3 %). Kuigi väärarengute esinemine antiepileptilise ravi ajal
sündinud lastel on sagedasem, ei ole põhjalikult uuritud, kas selle põhjuseks on ravi või hoopis haigus
ise. Sagedamini esinevad väärarengud on huulelõhe, kardiovaskulaarsed ja neuraaltoru väärarengud.

Epidemioloogilised uurimused on näidanud seost üsasisese antiepileptiliste ravimite tarbimise ja
arengupeetuse riski vahel. Mainitud riski võivad suurendada mitmed tegurid, kaasa arvatud emal
esinev epilepsia ja geneetilised faktorid. Hoolimata eeltoodud potentsiaalsetest riskidest ei tohi
antiepileptilist ravi järsult lõpetada, kuna see võib põhjustada hoogude vallandumise, millel võivad
olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lootele.

Naatriumvalproaadiga seonduv risk
Valproehape läbib platsenta. Väärarengute üldine risk esimesel trimestril on suurenenud samuti nagu
teiste traditsiooniliste antiepileptikumide kasutamisel. Naatriumvalproaat põhjustab ilmselt eelkõige
neuraaltoru väärarenguid (nagu meningomüelotseele või spina bifida). Neuraaltoru väärarengute
sagedust on hinnatud 1...2 %. Lisaks on esinenud loote valproaadisündroomi. Sündroomi
iseloomustavad kraniofatsiaalsed väärarengud koos võimaliku arengupeetusega ning paljude organite
väärarengutega või ilma selleta. Oletatakse geneetilist soodumust valproaadisündroomi suhtes.

Kokkuvõte ülaltoodud andmetest
Kui naine planeerib rasestuda, tuleks kaaluda, kas on vajadust antiepileptilise ravi järele. Viljakas eas
naisi tuleb informeerida antiepileptilise ravi jätkamise riskidest ja saadavast kasust raseduse ajal.

Hoolimata potentsiaalsetest riskidest ei tohi naatriumvalproaadi kasutamist lõpetada ilma spetsialisti
nõuandeta, kuna ravi järsk lõpetamine või kontrollimatu annuse vähendamine võib põhjustada tõsiseid
tagajärgi nii emale kui ka lootele.

Raseduse ajal tuleb naatriumvalproaati määrata kõige väiksemas terapeutilises annuses ja eelistatavalt
monoteraapiana. Manustamine paljude annustena päeva jooksul ja pika toimeajaga ravimvormi
kasutamine on eelistatav, et vältida suuri kontsentratsioone seerumis. Neuraaltoru väärarengute risk
kasvab suuremate annuste puhul, eriti üle 1000 mg päevas.

Foolhappe manustamine enne rasestumist ja raseduse ajal võib vähendada neuraaltoru väärarengute
teket kõrge riskiga naiste järglastel. Naistele tuleks soovitada regulaarset foolhappe tarvitamist, kui nad
ei kasuta kontratseptiive.

Sünnieelne diagnostika (nt ultraheli ja alfafetoproteiini määramine) on soovitatav teratogeensete toimete
varaseks avastamiseks.

Riskid vastsündinule
Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud naatriumvalproaati, on väga harva esinenud hemorraagilise
sündroomi kõige raskemat vormi, mis võib olla fataalne. Hemorraagiline sündroom on omane
hüpofibrineemiale ning seda tuleb eristada vitamiinist K sõltuvate koagulatsioonifaktorite
vähenemisest, mida põhjustavad ensüümi indutseerivad antiepileptikumid. Soovitatav on jälgida
vereliistakute ja fibrinogeeni taset ning koagulatsioonifaktoreid ja teostada vastsündinutel vere
hüübivuse teste.

Imetamine
Naatriumvalproaadi eritumine rinnapiima on vähene, selle kontsentratsioon on 1...10 % ema seerumis
olevast ravimi tasemest. Rinnaga toidetud lastel, keda vastsündinu perioodil jälgiti, ei täheldatud kliinilisi
toimeid. Valproaadi kasutamine ei ole vastunäidustatud rinnaga toitmise perioodil. Rinnaga toitmise
otsuse tegemisel tuleb arvestada kõiki teadaolevaid fakte

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumvalproaat omab tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele kuna ta võib
mõjutada kesknärvisüsteemi (nagu pearinglus, unisus ja segasus). Mainitud toimed on tõenäolisemad
suurte annuste puhul ja/või kui naatriumvalproaati kasutatakse samaaegselt ravimitega, mis mõjutavad
kesknärvisüsteemi (nagu teised antikonvulsandid, bensodiasepiinid ja alkohol).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on tihti annusest sõltuvad ja mööduvad. Hepatotoksilisuse, pankreatiidi ja hematoloogiliste
häirete suhtes vt lõik 4.4. Kaasasündinud häirete suhtes vt. lõik 4.6

Väga sage (1/10),
Sage (1/100 kuni <1/10),
Aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100),
Harv (1/10 000 kuni <1/1000),
Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
Kerge, täielikult pöörduv müelosupressioon, trombotsütopeenia
Aeg-ajalt
Hemorraagia
Harv
Redutseerunud fibrinogeen, enamasti ilma kliiniliste sümptomiteta ja peamiselt suurte annuste puhul
(naatriumvalproaadil on inhibeeriv toime vereliistakute agregatsiooni teise faasi suhtes).
Väga harv
Müelosupressioon muutub mõnikord raskekujuliseks, progresseerudes agranulotsütoosiks, aneemiaks
ja pantsütopeeniaks (lümfopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Lümfotsütoos.
VIII/Von Willebrandi faktori puudusest tingitud trombotsüütide agregatsiooni ja/või trombotsütopaatia
tagajärjel tekkinud veritsusaja pikenemine.

Immuunsüsteemi häired
Harv
Süsteemne erütematoosne luupus.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage
Isoleeritud hüperammoneemia, st. ilma maksafunktsiooni häirete sümptomiteta. Ravi katkestamine ei
ole vajalik. Mitteisoleeritud hüperammoneemia korral vt lõik 4.4.
Harv
Fanconi sündroom (toimemehhanism on tänini ebaselge), testosteroonitaseme tõus.

Närvisüsteemi häired
Sage
Käte värisemine, paresteesiad, peavalu.
Väsimus ja unisus, apaatia ja ataksia on esinenud kombineeritud ravi puhul teiste antiepileptikumidega.
Aeg-ajalt
Hüperaktiivsus, ärrituvus. Naatriumvalproaadi kasutamise ajal on kirjeldatud segasuse tekkest ning
stuupori või letargia juhtudest, mis progresseeruvad ajutiseks koomaks (entsefalopaatia). Need on üksikud
erandjuhtumid või juhtumid, mis on seotud krampide tekkimisega ravi ajal. Sümptomid kadusid ravi
katkestamisel või annuse vähendamisel. Enamus mainitud juhtumitest esinesid kombineeritud ravi
puhul (eriti fenobarbitaaliga) või annuse järsu suurendamise tagajärjel.
Harv
Nüstagmid ja vertiigo. Esinenud on ka neuroloogiliste sümptomitega seonduvat hüperammoneemiat.
Mainitud juhtudel on vajalik edasine uurimine.
Väga harv
Öine enurees, hallutsinatsioonid
Esinenud on pöörduva ajuatroofiaga seonduvat pöörduvat dementsust. Esinenud on pöörduvat isoleeritud
parkinsonismi.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv
Kuulmiskadu (pöörduv ja pöördumatu, põhjuslikku seost ei ole avastatud)
Väga harv
Tinnitus

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt
Iiveldus, oksendamine, hüpersalivatsioon ja gastrointestinaalsed häired, tavaliselt mööduva
iseloomuga ja ravi alguses.
Harv
Pankreatiit (mõnikord surmaga lõppev)

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
Maksafunktsiooni häired, millega mõnikord kaasnevad hüperammoneemia ja unisus.
Eriti lastel võib seisund muutuda väga tõsiseks ja lõppeda surmaga. Seisund võib tekkida esimese
kuue ravikuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Ajutine juuste väljalangemine, juuste hõrenemine.
Harv
Nahareaktsioonid nagu eksantematoosne lööve, naha vaskuliit, multiformne erüteem
Väga harv
Toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli"i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage
Ebaregulaarne menstruatsioon
Harv
Amenorröa, polütsüstilised munasarjad

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Kehakaalu tõus (vt lõik 4.4) või langus, suurenenud söögiisu või isutus
Aeg-ajalt
Kergekujulised perifeersed tursed
Harv
Esinenud on stomatiit ja porfüüria.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse hindamisel tuleb arvesse võtta kompleksse mürgistuse võimalust (rohkem kui ühe
ravimi manustamine, näiteks enesetapu eesmärgil). Vahe ravimi manustamise ja kõrgeima
kontsentratsiooni saavutamise vahel seerumis võib olla enam kui 10 tundi, eriti kui on manustatud
prolongeeritult vabanevaid tablette.

Sümptomid
Väikeste üleannuste puhul (kontsentratsioon seerumis kuni 5 korda maksimaalsest terapeutilisest tasemest
kõrgem) on üldisteks sümptomiteks uimasus, letargia, iiveldus, oksendamine, pearinglus ja tahhükardia.
Raske üleannustamise puhul võivad sümptomiteks olla kooma, hingamistakistus, metaboolne atsidoos,
trombotsütopeenia ja leukopeenia, vererõhu langus, krambid, hüpoglükeemia, tõusnud intrakraniaalne
rõhk, elektrolüütide häired, lihasnõrkus, hüpo-, arefleksia ja kardiovaskulaarne düsfunktsioon. Esinenud
on surmajuhtumeid.

Ravi
Spetsiifilist antidoodi ei ole. Ravi toimub vastavalt sümptomitele. Aktiivsöe korduv manustamine ja
muud imendumist takistavad meetmed on sobilikud. Tuleb jälgida elutähtsate organite funktsioone ja
vajadusel rakendada toetavat ravi. Kerge üleannustamise korral on mainitud meetmed tõenäoliselt
piisavad. Raske üleannustamise korral on mõnel juhul edukalt kasutatud hemodialüüsi. Naloksooni
veenisisesest manustamisest on samuti mõnikord abi olnud. Efektiivne võib olla forsseeritud diurees. Et
üleannustamise puhul imendumine aeglustub, võib aktiveeritud söe manustamine või maoloputus anda
kasu ka juhul, kui ravimi võtmisest on möödunud pikem aeg (6...12 tundi).


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid,
ATC kood: N03AG01

Naatriumvalproaat on antiepileptikum. Keemiliselt on see hargnenud ahelaga rasvhape, mille
struktuuris ei esine sarnasust teiste antikonvulsantidega.

Naatriumvalproaadi toimemehhanism ei ole täielikult teada. Prekliiniliste uuringute alusel oletatakse,
et naatriumvalproaat tõstab inhibeeriva neurotransmitteri -aminobutüürhappe (GABA)
kontsentratsiooni sünapsipiludes. Lisaks on tal toime ekstsitatoorsetele neurotransmitteritele.
Naatriumvalproaadil võib olla ka otsene toime neuroni membraani naatriumi ja kaaliumi kanalitele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Suukaudsel manustamisel töödeldakse naatriumvalproaat maos ja peensooles ümber valproehappeks,
mis imendub kiiresti ja peaaegu täielikult. Absoluutne biosaadavus on 90% ... 100%. Tmax sõltub
kasutatavast ravimvormist. Absenor"i toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordse annuse
manustamisel on Tmax 8,6 ± 2,0 tundi (keskmine ± SD). Toit võib vähendada imendumise kiirust, kuid
mitte imenduvat kogust.

Jaotumine
Plasmaproteiiniga seonduvus (peamiselt albumiiniga) on naatriumvalproaadi puhul ligikaudu 90...95 %.
Seondumata ravimi osakaal suureneb eakatel, hüpoalbumineemiat põdevatel patsientidel, neeru- või
maksapuudulikkuse korral ja kõrge naatriumvalproaadi taseme puhul seerumis (üle 80...85 mg/l).
Jaotusruumala on vanusest sõltuv ja on tavaliselt 0,13...0,23 l/kg, noorematel patsientidel 0,13...0,19 l/kg.
Naatriumvalproaadi tase tserebrospinaalvedelikus on ligikaudu 10 % vastavast seerumi tasemest, kuid
võimalik on märgatav individuaalne varieerumine.

Metabolism ja eritumine
Naatriumvalproaadi metabolism toimub peamiselt maksas enne selle eritumist uriiniga. Peamine
metabolismi toimumise viis on seondumine glükuroonhappega. Ülejäänud osa vahendatakse peamiselt
(beeta), (omega) ja -1 (omega-1) oksüdatsiooni kaudu. Autoinduktsiooni tõenäoliselt ei ole, kuid
teised ravimid võivad suurendada metabolismi, indutseerides mikrosomaalset maksaensüümi. Plasma
kliirens tervetel vabatahtlikel on ligikaudu 6...8 ml/kg/h; ensüümi indutseerivaid ravimeid saavatel
patsientidel aga kõrgem (ligikaudu 15 ... 20 ml/kg/h). T½ on tervetel vabatahtlikel on enamasti 12 ... 16
tundi; ensüümi indutseerijaid tarvitavatel patsientidel on T½ vähenenud 4...9 tunnini. Mõned metaboliidid
(nagu 2-en-valprohape) võivad omada antikonvulsiivset toimet, kuid nende kliinilist toimet inimesele ei
tunta veel täielikult.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumvalproaadil on avastatud teratogeenne toime, põhjustades kaasasündinud väärarenguid nagu
neeru- ja luustikudefektid hiirtel, rottidel ja küülikutel. Loomkatsed on näidanud, et kõrge
kontsentratsioon seerumis on seotud neuraaltoru sulguri defektidega. Korduvtoksilisuse uuringud rottidel
ja koertel on näidanud spermatogeneesi vähenemist ja testikulaarset atroofiat. Naatriumvalproaadi toime
munandite arengule, sperma tootmisele ja viljakusele inimesel on teadmata.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
kopovidoon
hüpromelloos
kolloidne veevaba ränidioksiid
magneesiumstearaat

Tableti kate:
polüvinüülalkohol
titaandioksiid (E 171)
talk
sojaletsitiin (E 322)
ksantaankummi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC.

Tablette võib hoida dispenseris temperaturil kuni 25ºC üks nädal.

Hoida klaaspudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaigukollane klaaspudel (tüüp III). Klaaspudel on suletud keeratava korgiga. Pudelis on ümmargune,
ränikivi geeli sisaldav niiskust imav aine.
Pakendi suurus 100 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Soome


8. MÜÜGILOA NUMBRID

Absenor, 300 mg: 536007
Absenor, 500 mg: 536107


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

12.02.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009