Arimidex - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ARIMIDEX, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 1 mg anastrosooli
INN. Anastrozolum

Abiained vt. 6.1.


3.
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1
Näidustused

Varajase ja kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomi ravi
postmenopausis naistel.
Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi postmenopausis naistel,
kelle raviskeemis on kaks kuni kolm aastat olnud adjuvantravina tamoksifeen.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja vanemaealised: üks tablett 1 kord päevas suukaudselt sisse võtta
Lapsed: ARIMIDEXi ei soovitata kasutada lastel ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu
(vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Neerukahjustus: kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine
vajalik

Maksakahjustus: kerge maksahaiguse korral ei ole annuse kohandamine vajalik

Haiguse algstaadiumis on soovitatavaks ravi kestuseks viis aastat.

4.3
Vastunäidustused

ARIMIDEX on vastunäidustatud:
-
ülitundlikkus anastrosoolile või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
-
premenopausis naistel
-
rasedatel ja rinnaga toitvatel emadel
-
raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min)
-
keskmise raskusega või raske maksapuudulikkuse korral

Koos ARIMIDEXiga ei tohi manustada östrogeeni, kuna see surub maha ARIMIDEXi
farmakoloogilise toime.

Samaaegne ravi tamoksifeeniga (vt. 4.5).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
(luteotroopset hormooni vabastava hormooni)
analoogidega andmed puuduvad, mistõttu tuleks sellist kombinatsiooni vältida.

Kuna ARIMIDEX vähendab östrogeeni taset veres, siis võib ravim põhjustada luutiheduse vähenemist
ja suurendada võimalust luumurdude tekkeks. Ravi valikul tuleks arvestada, et bifosfonaatide
kasutamine võib anastrosoolist põhjustatud luude mineraalainesisalduse kadumist postmenopausis
naistel vähendada .

ARIMIDEX sisaldab laktoosi. Patsiendid harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi
puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga ei tohi ravimit ARIMIDEX kasutada.



4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Kliinilised koostoimeuuringud antipüriini ja tsimetidiiniga näitavad, et ARIMIDEXi kasutamisel koos
teiste ravimitega on tsütokroom P450 (CYP450) vahendusel tekkivate kliiniliselt oluliste koostoimete
teke ebatõenäoline.

Kliiniliste ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid ARIMIDEXi võimalikele koostoimetele teiste
sageli väljakirjutatavate ravimitega. Bifosfonaatidega koosmanustamisel ei ole kirjeldatud kliiniliselt
olulisi koostoimeid (vt 5.1).

ARIMIDEXiga samaaegselt ei tohi kasutada östrogeeni sisaldavaid raviskeeme, kuna need pärsivad
ARIMIDEXi farmakoloogilist toimet.

Samal põhjusel ei tohi ARIMIDEXiga samaaegselt kasutada tamoksifeeni (vt 4.3.).

4.6.
Rasedus ja imetamine

ARIMIDEX on raseduse ja imetamise korral vastunäidustatud.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
ARIMIDEX ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on
ARIMIDEXi kasutamine põhjustanud üldist nõrkust ja unisust ning selliste nähtude püsimisel tuleb
sõiduki juhtimisel ja seadmete käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8
Kõrvaltoimed

Kui ei ole toodud muud täpsustust, tulenevad järgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused
laiaulatuslikust III faasi uuringust, mis hõlmas 9366 postmenopausis naist, keda oli 5 aasta jooksul
ravitud opereeritud rinnavähi tõttu (ATAC-uuring).

Väga sage (>1/10)
Vaskulaarsed häired:
Kuumahood (enamasti kerge või
keskmise tugevusega)
Üldised häired ja
Üldine nõrkus (enamasti kerge või
manustamiskoha
keskmise tugevusega)
reaktsioonid:

Lihas-skeleti ja sidekoe
Liigeste valulikkus/ jäikus (enamasti
kahjustused:
kerge või keskmise tugevusega)
Närvisüsteemi häired:
Peavalu (enamasti kerge või keskmise
tugevusega)
Seedetrakti häired:
Iiveldus (enamasti kerge või keskmise
tugevusega)
Naha ja nahaaluskoe
Lööve (enamasti kerge või keskmise
kahjustused:
tugevusega)
Sage (>1/100, <1/10)
Naha ja nahaaluskoe
Juuste hõrenemine (alopeetsia) (enamasti
kahjustused:
kerge või keskmise tugevusega)

Allergilised reaktsioonid

Seedetrakti häired:
Kõhulahtisus (enamasti kerge või
keskmise tugevusega)
Oksendamine (enamasti kerge või
keskmise tugevusega)
Närvisüsteemi häired:
Unisus (enamasti kerge või keskmise

tugevusega)
Karpaaltunnelisündroom
Maksa ja sapiteede häired:
Alkaalse fosfataasi, alaniin-
aminotranferaasi ja aspartaat-
aminotransferaasi väärtuste tõus
Reproduktiivse süsteemi ja
Tupe limaskesta kuivus (enamasti kerge
rinnanäärme häired:
või keskmise tugevusega)

Veritsus tupest (enamasti kerge või
keskmise tugevusega)*

Ainevahetus- ja
Isulangus (enamasti kerge)
toitumishäired:
Hüperkolesteroleemia (enamasti kerge

või keskmise tugevusega)

Aeg-ajalt (>1/100
Maksa ja sapiteede häired:
0,
Gamma-GT ja bilirubiini väärtuste tõus
<1/100)
Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe
Urtikaaria
kahjustused:
Lihas-skeleti ja sidekoe
Plõksuv sõrm
kahjustused:
Harv (>1/10000,
Naha ja nahaaluskoe
Erythema multiforme
<1/1000)
kahjustused:
Anafülaktoidne reaktsioon
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Teadmata sagedusega
Naha ja nahaaluskoe
Stevens-Johnsoni sündroom**
kahjustused:
Angiödeem**

*Vaginaalset verejooksu on esinenud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärme vähiga
patsientidel esimestel nädalatel pärast hormoonravi asendamist ARIMIDEXiga. Kui verejooks kestab,
tuleks kaaluda täiendavate uuringute läbiviimist.
**Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete järgi.

Kuna ARIMIDEX vähendab östrogeeni taset veres, siis võib ravim põhjustada luutiheduse vähenemist
ja suurendada võimalust luumurdude tekkeks (vt 4.4). Allolevas tabelis on toodud eelmääratletud
kõrvaltoimete sagedus ATAC-uuringus, sõltumata neid põhjustavaist tegureist, uuringuravi jooksul
ning 14 päeva pärast ravi lõpetamist.

Kõrvaltoime Arimidex
Tamoksifeen
(n=3092)
(n=3094)
Kuumahood
1104 (35,7%)
1264 (40,9%)
Liigesvalu/jäikus
1100 (35,6%)
911 (29,4%)
Meeleoluhäired
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Väsimus/nõrkus
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Iiveldus ja oksendamine
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Luumurrud
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Lülisamba-, vaagna-, randme-/Collesi murd
133 (4,3%)
91 (2,9%)
Randme-/Collesi murd
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Lülisambamurd
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Vaagnamurd
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Katarrakt
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Veritsus tupest
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Südameisheemiatõbi
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Stenokardia
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Müokardiinfarkt
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Südamepärgarterihaigus
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Müokardiisheemia
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Eritis tupest
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Venoosne trombemboolia
87 (2,8%)
140 (4,5%)
Süvaveenide trombemboolia, ka
48 (1,6%)
74 (2,4%)
pulmonaarembolism
Ajuverevarustuse häire
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Endomeetriumi vähk
4 (0,2%)
13 (0,6%)
Luumurdude sagedus ARIMIDEXi ning tamoksifeeni rühmas oli vastavalt 22 ja 15/1000 patsient-
aasta kohta pärast keskmiselt 68-kuulist jälgimist. ARIMIDEXi ravi ajal registreeritud luumurdude
määr sarnaneb samas earühmas üldises postmenopausis naiste populatsioonis tekkinud luumurdude
määraga. Ei ole selge, kas ATAC-uuringus täheldatud luumurdude ja luuhõrenemise sagedus
anastrosooli ravi saavate patsientide seas peegeldab tamoksifeeni protektiivset toimet, anastrosooli
mõju või mõlemat.

Osteoporoosi esmashaigestumus oli ARIMIDEXi rühmas 10,5% ning tamoksifeeni rühmas 7,3%.

4.9
Üleannustamine

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on teavet piiratult. Loomkatsetes oli anastrosooli äge
toksilisus madal. Kliinilistes uuringutes on kasutatud ARIMIDEXi erinevaid annuseid. Vabatahtlikud
meessoost katsealused on ühekordselt manustatud annust kuni 60 mg ja kaugelearenenud rinnavähiga
postmenopausis naispatsiendid ööpäevast annust kuni 10 mg talunud hästi. ARIMIDEXi ühekordse
annuse manustamise järgselt ei ole eluohtlikke nähte täheldatud.Üleannustamise korral puudub
spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Üleannustamise korral tuleb silmas pidada, et patsient võib olla kasutanud mitmeid erinevaid
preparaate. Kui patsient on ärkvel, võib püüda esile kutsuda oksendamist. Aidata võib ka dialüüs, kuna
ARIMIDEX ei seondu plasmavalkudega tugevalt. Näidustatud on üldine toetav ravi ja elutähtsate
talitluste pidev jälgimine.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: hormoonide antagonistid ja nende sarnased ained, ATC kood: L02BG03

ARIMIDEX on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor.
Postmenopausis naistel toimub östrogeeni süntees peamiselt perifeersetes kudedes androstenediooni
muutmisel aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Järgnevalt muudetakse östroon östradiooliks.
Verega ringleva östradiooli kontsentratsiooni langetamine veres on andnud häid tulemusi rinnavähiga
patsientide ravis. Kõrge tundlikkusega analüüsimeetodi abil määratuna pärsib ARIMIDEXi ööpäevane
annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist koguni 80% võrra.

ARIMIDEXil puudub progestogeenne, androgeenne ja östrogeenne aktiivsus.

Nagu tõestavad enne ja pärast tavapäraselt kasutatavat ACTH stimulatsioontesti tulemused ei mõjuta
ööpäevastes annustes kuni 10 mg ARIMIDEX kortisooli ega aldosterooni sekretsiooni. Seetõttu ei ole
kortikoidne asendusravi vajalik.

Varajase rinnanäärme kartsinoomi esmane toetav ravi

9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnavähiga naisel läbiviidud 5 aastane III faasi uuring
tõestas, et ARIMIDEX omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusevaba elulemuse osas võrreldes
tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati ARIMIDEXi suuremaid eeliseid haigusevaba
elulemuse (disease free survival) osas hormoonretseptor positiivse kasvajaga patsientidel. Võrreldes
tamoksifeeniga oli ARIMIDEX efektiivsem võttes hindamise aluseks aega, mis kulus kasvaja
taastekkeks paranemisjärgus (recurrence). See erinevus oli haigusvabast elulemisest suurem nii
ravikavatsuslikku põhimõtet (Intention To Treat) järgiva analüüsi kui hormoonretseptor-positiivsete
populatsiooni alaanalüüsi põhjal.

ARIMIDEX omas statistiliselt olulist eelist tamoksifeeni ees aja pikkuse osas kasvaja
kaugmetastaaside taastekkeks. Täheldati ka ARMIDEXi eeliseid kaugmetastaaside vaba elulemuse
osas. Vastaspoolse rinnavähi esinemissagedus oli ARIMIDEXi kasutamisel statistiliselt väiksem kui
tamoksifeeni kasutamisel. Üldise elulemuse osas, mida mõõdeti viie raviaasta jooksul, oli anastrosool
vähemalt sama efektiivne kui tamoksifeen. Madala suremusnäitaja tõttu on siiski vajalik
lisajälgimisperiood, et täpsemalt määrata anastrosooli raviga seotud pikaajaline elulemusnäitaja
võrreldes tamoksifeeniga. Mediaanselt 68-kuulise jälgimisperioodiga ATAC-uuringu patsiente ei ole
jälgitud piisava aja jooksul (viis aastat pärast ravi), et oleks võimalik ARIMIDEXi ja tamoksifeeni ravi
järgseid pikaajalisi toimeid võrrelda.

ATAC tulemusnäitajate kokkuvõte: viie-aastase ravi lõppanalüüs
Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
Intention-to-treat
Hormoonretseptor-positiivne
(ravikavatsuslik)
kasvaja
populatsioon
Arimidex
Tamoksifeen Arimidex
Tamoksifeen
(n=3125)
(n=3116)
(n=2618)
(n=2598)
Haigusevaba elulemusa
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Riski suhe
0,87
0,83
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,78 kuni 0,97
0,73 kuni 0,94
p-väärtus 0,0127 0,0049
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Kauge haiguskolde vaba
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
elulemusb
Riski suhe
0,94 0,93
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,83 kuni 1,06
0,80 kuni 1,07
p-väärtus
0,2850 0,2838
Aeg metastaasinic
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Riski suhe
0,79 0,74
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,70 kuni 0,90
0,64 kuni 0,87
p-väärtus
0,0005 0,0002
Aeg kaugmetastaasinid
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Riski suhe
0,86 0,84
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,74 kuni 0,99
0,70 kuni 1,00
p-väärtus
0,0427 0,0559
Primaarne kasvaja
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
kontralateraalses rinnas
Riski suhe
0,59 0,47
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,39 kuni 0,89
0,30 kuni 0,76
p-väärtus
0,0131 0,0018
Üldine elulemuse
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Riski suhe
0,97 0,97
Kahepoolne 95% usaldusvahemik 0,85 kuni 1,12
0,83 kuni 1,14
p-väärtus
0,7142 0,7339
a Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiive ning on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue
kontralateraalse rinnavähi või kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani (kõikidel põhjustel).
b Kauge haiguskolde vaba elulemus on määratletud kui aeg kaugretsidiivi esmasjuhu või surmani
(kõikidel põhjustel).
c Aeg metastaasini on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue kontralateraalse rinnavähi või
kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnavähi tõttu.
d Aeg kaugmetastaasini on määratletud kui aeg kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnavähi tõttu.
e Patsientide arv (%), kes sel ajavahemikul surid.

Sarnaselt kõigi raviotsustega peavad rinnavähi patsiendid ning nende raviarstid hindama ravist
tulenevat suhtelist kasu ja riski.
ARIMIDEXi ja tamoksifeeni samaaegsel kasutamisel ei täheldatud eeliseid efektiivsuse ja ohutuse
osas tamoksifeeni ees sõltumata hormoonretseptori staatusest. Selle täpne mehhanism ei ole veel selge.
Tõenäoliselt ei ole tegemist ARIMIDEXist tingitud östradiooli pärssimise langusega.

Varajase rinnanäärme kartsinoomi esmane toetav ravi patsientidel, kelle raviskeemi on lisatud
tamoksifeen

III faasi uuringus (ABCSG 8), milles osales 2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse
rinnanäärme kartsinoomiga, keda oli opereeritud koos või ilma kiiritusravita ning kes ei olnud saanud
kemoteraapiat ja kelle raviskeemi oli kaks aastat adjuvantselt lisatud tamoksifeen, leiti ARIMIDEX-
ravi saavas rühmas statistiliselt oluliselt pikem haigusevaba elulemus võrreldes tamoksifeenravi saava
rühmaga keskmiselt 24-kuulise jälgimise järel.

ARIMIDEX omas statistiliselt olulist eelist tamoksifeeni ees aja pikkuse osas nii kõikide metastaaside,
paiksete ja kaugmetastaaside kui ka kaugmetastaaside taastekkeks, mis on kooskõlas haigusevaba
elulemuse andmetega. Vastaspoolse rinnavähi esinemissagedus oli mõlemas ravirühmas väga madal,
olles ARIMIDEXi korral tamoksifeenist madalam. Kahe rühma üldine elulemus oli sarnane.

ABCSG8-uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte
Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
Arimidex
Tamoksifeen
(n=1297)
(n=1282)
Haigusevaba elulemus
65 (5,0)
93 (7,3)
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Riski suhe
0,67
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,49 kuni 0,92
p-väärtus 0,014
Aeg metastaasini
36 (2,8)
66 (5,1)
Riski suhe
0,53
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,35 kuni 0,79
p-väärtus 0,002
Aeg paikse või kaugmetastaasini
29 (2,2)
51 (4,0)
Riski suhe
0,55
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,35 kuni 0,87
p-väärtus 0,011
Aeg kaugmetastaasini
22 (1,7)
41 (3,2)
Riski suhe
0,52
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,31 kuni 0,88
p-väärtus 0,015
Uus kontralateraalne rinnanäärme
7 (0,5)
15 (1,2)
kartsinoom
Riski suhe
0,46
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,19 kuni 1,13
p-väärtus 0,090
Üldine elulemus
43 (3,3)
45 (3,5)
Riski suhe
0,96
Kahepoolne 95% usaldusvahemik
0,63 kuni 1,46
p-väärtus 0,840
Kaks sellele järgnenud sarnast ARIMIDEXiga läbiviidud uuringut (GABG/ARNO 95 ja ITA), millest
ühes raviti patsiente kirurgiliselt ning kemoteraapiaga, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95
kombineeritud analüüs kinnitasid saadud tulemusi.

Nendes kolmes uuringus dokumenteeritud ARIMIDEX ravi ohutuse profiil vastas varajase
hormoonretseptor-positiivse rinnanäärme kartsinoomi ravi teadaolevale ohutuse profiilile
postmenopausis naistel.

Anastrosooli ja bifosfonaatrisedronaadi uuring (SABRE)

BMD

III/IV faasi uuringus nimetusega SABRE jaotati 234 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse
varajase faasi rinnavähiga naist, kellele oli määratud ravi ARIMIDEXiga annuses 1 mg ööpäevas,
madala, keskmise ja kõrge riski rühmadesse vastavalt nende riskile luuhõrenemisest tingitud murdude
tekkeks. Esmaseks efektiivsuse näitajaks oli lülisamba nimmeosa luumassitiheduse analüüs DEXA
skanneerimise abil. Kõik patsiendid said D-vitamiini ja kaltsiumipreparaati. Madala riskirühma
patsiendid (n=42) said ARIMIDEXi monoteraapiana, keskmise riskirühma patsiendid randomiseeriti
saamaks kas ARIMIDEXi koos bifosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas või platseeboga
(kummaski rühmas n=77) ning kõrge riskirühma patsiendid (n=38) said ARIMIDEXi koos
bifosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas. Esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa
luumassitiheduse muutus 12 kuu jooksul alates algväärtusest.

12-kuuline põhianalüüs näitab, et patsientidel, kes kuulusid luude seisundi tõttu (hinnatud lülisamba
nimmeosa luumassitiheduse DEXA skanneerimisel) keskmise või kõrge riski rühmadesse ning
kasutasid ARIMIDEXi koos bifosfonaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas, luutihedus ei langenud.
Lisaks, ARIMIDEXi monoteraapiat annuses 1 mg ööpäevas saanud madala riskirühma patsientide
luutiheduses statistiliselt olulisi muutusi ei toimunud. Need leiud kajastusid sekundaarse toime
muutujas arvutatuna muutusena keskmisest puusa luutiheduse baasväärtusest 12. ravikuul.

Käesolev uuring tõendab, et varajases rinnavähi faasis postmenopausis naistel, kellele on määratud
ravi ARIMIDEXiga, saab võimalikku osteoporoosi ravida bifosfonaatidega.
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009

Lipiidid

SABRE-uuringust ilmnes, et ravi ARIMIDEXi ja risedronaadiga ei ei avaldanud toimet plasma
lipiidide sisaldusele.

Pediaatrilised andmed

ARIMIDEX ei ole näidustatud laste raviks. Uuritud pediaatrilistel patsientidel ei ole ARIMIDEXi
efektiivsust kindlaks tehtud (vt allpool). Ravi saanud laste hulk oli liiga väike, et saada usaldusväärset
ohutusalast kokkuvõtet. Anastrosooli ravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel puuduvad
andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada ARIMIDEXi lühiajaliste uuringute tulemused ühe
või enama pediaatrilise alarühma kohta, mida iseloomustab kasvuhormooni puudulikkusest (GHD),
testotoksikoosist, günekomastiast või McCune"i-Albrighti sündroomist tingitud lühike kasv.


Kasvuhormooni puudulikkusega seotud lühike kasv
Randomiseeritud topeltpimedas hulgikeskuselises uuringus hinnati 52 puberteedieas poisslast
(vanuses 11-16 aastat, kaasa arvatud), kes said GHD tõttu 12-36 kuu jooksul ravi kas
ARIMIDEXiga annuses 1 mg/päevas või platseebot, kumbagi kombineerituna
kasvuhormooniga. Ainult 14 anastrosooliga ravitud isikut lõpetasid 36 kuud kestnud ravikuuri.

Pärast 3 aastat kestnud ravi leiti, et anastrosool aeglustab statistiliselt oluliselt luude arengut
kasvuhormoonravi saavatel puberteediealistel poisslastel. Statistiliselt olulisi erinevusi ei
täheldatud kasvuga seotud parameetrites, nagu eeldatav kehapikkus täiskasvanuna, kehapikkus,
kehapikkuse standardhälve ja pikkuskasvu kiirus. Lõplikud andmed kehapikkuse kohta ei ole
teada. Ravi saanud laste hulk oli liiga väike usaldusväärse ohutusalase kokkuvõtte jaoks, kuid
anastrosooli ravirühmas ilmnes siiski luumurdude sageduse tõus ja luutiheduse langus võrreldes
platseeborühmaga.

Testotoksikoos
Avatud rühmadega mittevõrdlevas hulgikeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti
(vanuses 2-9 aastat) perekondliku meestel avalduva enneaegse puberteediga, mida nimetatakse
ka testotoksikoosiks, keda raviti ARIMIDEXi ja bikalutamiidiga. Esmaseks eesmärgiks oli
hinnata selle ravikombinatsiooni kuuri ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist
patsienti 14-st lõpetasid 12-kuulise kombineeritud ravikuuri (üks patsient ei ilmunud
järelkontrolli). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist erinevust pikkuskasvus võrreldes
pikkuskasvuga kuue kuu jooksul enne uuringusse sisenemist.
Günekomastia uuring

Uuring 0006 oli 82 teismelise poisslapse seas läbiviidud randomiseeritud topeltpime
hulgikeskuseline uuring, kellel oli günekomastia tekkinud enam kui 12 kuud tagasi (vanuses 11-
18 a k.a.) ning keda raviti ARIMIDEXiga 1 mg ööpäevas või platseeboga kuni 6 kuu jooksul.
Pärast kuuekuulist ravi ei leitud olulist erinevust 50% rinnanäärme mahu vähenemises
anastrosooli ravi annuses 1 mg saanute ning platseebot saanute vahel.

Uuring 0001 oli avatud rühmadega hulgikeskuseline farmakokineetiline uuring ARIMIDEXiga
annuses 1 mg ööpäevas, milles osales 36 teismelist poisslast, kellel oli günekomastia tekkinud
vähem kui 12 kuud tagasi. Teisesteks eesmärkideks oli hinnata patsientide hulka, kellel tekkis
50% mõlema rinnanäärme mahu vähenemine uuringuperioodi jooksul, ravimtaluvust ja
ohutust.

Uuringus valiti farmakodünaamiline alarühm 25 poisiga, et uurida anastrosooli võimalikke
kasulikke toimeid. Ilmnes, et kogu rinnanäärme maht vähenes 50% uuringuperioodi jooksul
55,6%-l (hinnatuna ultraheliuuringul) ning 77,8%-l (antropomeetriliselt) poistest (ainult
vaatlusandmed, tulemusi ei ole statistiliselt analüüsitud).
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009

McCune"i-Albrighti sündroomi uuring

Uuring 0046 oli rahvusvaheline hulgikeskuseline avatud rühmadega ARIMIDEXi uuring, milles
osales 28 McCune"i-Albrighti sündroomiga tütarlast vanuses 2 kuni 10 aastat (k.a.). Esmaseks
eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas McCune"i-
Albrighti sündroomiga patsientidel. Uuritava ravi efektiivsus põhineb patsientide hulgal, kes
vastavad kriteeriumidele, mis arvestavad veritsust tupest, luude vanust ja kasvukiirust.

Tupeverejooksuga päevade sagedus rühmades ei olnud statistiliselt oluliselt erinev. Tanneri
staadiumis ning keskmises munasarja ja emaka mahus ei tekkinud statistiliselt olulisi muutusi.
Algtasemega võrreldes ei muutunud luude vanuse tase ravi ajal statistiliselt oluliselt. Võrreldes
ravieelse ajaga aeglustus luude juurdekasv (cm/a) 0...12. kuul, samuti võrreldes II poolaastaga
(7.-12. kuu) oluliselt (p<0,05).Patsientidest, kellel oli uuringu alguses esinenud veritsust tupest,
vähenes veritsusega päevade arv 50% 28%-l, veritsus kadus 40%-l kuueks kuuks ja 12%-l 12-
ks kuuks.

Üldine kõrvaltoimete profiil alla 18-aastastel lastel ei põhjustanud ohutuse ega taluvuse alaseid
probleeme.


5.2
Farmakokineetilised omadused

Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ravimi tühja kõhuga
võtmisel 2 tunni jooksul. Anastrosool eritub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on
40...50 tundi. Toit vähendab veidi anastrosooli imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Vähene
imendumiskiiruse muutus ei põhjusta ARIMIDEXi ühekordsel päevasel manustamisel kliiniliselt
olulisi muutusi plasma püsikontsentratsiooni (steady-state) väärtustes. Ligikaudu 90...95%
anastrosooli püsikontsentratsioonist plasmas saavutatakse 7-päevase ravi tulemusena. Anastrosooli
farmakokineetilised parameetrid ei sõltu manustamise ajast ega annusest.

Vanus ei mõjusta anastrosooli farmakokineetikat postmenopausis naistel.

Puberteediaegse günekomastiaga poistel imendus anastrosool kiiresti, jaotus organismis laialdaselt
ning eritus aeglaselt (poolväärtusaeg ligikaudu kaks ööpäeva). Võrreldes poistega, oli tütarlastel
anastrosooli kliirens aeglasem ning ekspositsioon suurem. Anastrosool jaotus tütarlaste organismis
laialdaselt ning eritus aeglaselt (poolväärtusaeg ligikaudu 0,8 ööpäeva).

Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Postmenopausis naistel metaboliseerub anastrosool ulatuslikult. Vähem kui 10% manustatud annusest
eritub uriiniga muutumatul kujul 72 tunni jooksul pärast manustamist. Anastrosooli metabolism
toimub N-dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad
peamiselt uriiniga. Plasmas leiduval peamisel metaboliidil triasoolil puudub aromataasi inhibeeriv
aktiivsus.

Stabiilses seisundis maksatsirroosi või neerupuudulikkusega vabatahtlikel on suu kaudu manustatud
anastrosooli kliirens võrreldav kliirensi väärtusega tervetel vabatahtlikel.

5.3
Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus
Ägeda toksilisuse uuringud närilistel näitasid, et anastrosooli keskmine surmav annus oli suurem kui
100 mg/kg/päevas suu kaudu manustatuna ja suurem kui 50 mg/kg/päevas intraperitoneaalselt
manustatuna. Ägeda mürgistuse uuring koertel näitas, et keskmine letaalne annus ületas 45
mg/kg/päevas.

Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Krooniline toksilisus
Kroonilise toksilisuse uuringud viidi läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse
uuringutes ei õnnestunud määrata, kuid toimed, mis saadi madalate (1 mg/kg/päevas) ja keskmiste
annuste (koertel 3 mg/kg/päevas; rottidel 5 mg/kg/päevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli
farmakoloogiliste või ensüüme aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega
degeneratiivseid muutusi.

Mutageensus
Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringu tulemused näitavad, et anastrosoolil mutageenne ja
klastogeenne toime puudub.

Toksiline toime järglastele
Fertiilsusuuringus manustati isastele võõrutatud rottidele anastrosooli koos joogiveega annuses 50 või
400 mg/l 10 nädala jooksul. Mõõdetud keskmisteks plasma kontsentratsioonideks olid vastavalt 44,4
(±14,7) ng/ml ja 165 (±90) ng/ml. Paaritumisnäitajad vähenesid mõlema annuse rühmas, samal ajal
kui fertiilsuse vähenemine ilmnes ainult 400 mg/l annuse juures. Vähenemine oli ajutine, kuna kõik
paaritumisvõime ja fertiilsuse parameetrid sarnanesid vastavate kontrollrühma parameetritega pärast
9-nädalast ravivaba taastusperioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei olnud teratogeenne annustes,
vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/päevas. Katsetes ilmenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja
tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/päevas põhjustas viljatuse
olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/päevas viljastatud munaraku implanteerumise häirete
tõusu. Need toimed olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult viie
nädala jooksul pärast ravimi manustamise katkestamist.

Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/ päevas ja
rohkem (alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli
farmakoloogilise mõjuga sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel
ei täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.

Kantserogeensus
Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/päevas)
kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja
kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Vaadeldud muutused ilmnesid inimeste
soovituslikest raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ning seetõttu ei peeta tulemust
kliiniliselt oluliseks.

Kaheaastases onkogeensusuuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja
muutusi lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsüütseid sarkoome
emasloomadel ja rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele
spetsiifiliseks aromataasi pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast
kliiniliselt oluliseks.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1
Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat
Povidoon (vinüülpürrolidooni homopolümeer)
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat
Hüpromelloos
Makrogool
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009
Titaandioksiid

6.2
Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3
Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4
Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC alumiinium fooliumist blisterpakend, mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti
pappkarbis.

6.6
Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca UK Ltd.
Stanhope Gate 15, London W1K 1LN, Ühendkuningriik


8.
MÜÜGILOA NUMBER

250199


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.02.1999/6.02.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009
Versioon 8


Ravimiametis kinnitatud 15.12.2009