Atilen 20mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Atilen 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Atilen 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Atilen 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg atorvastatiini
(atorvastatiinkaltsiumina).
INN. Atorvastatinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
10 mg: valge ümmargune kaksikkumer 7 mm õhukese polümeerikattega tablett.
20 mg: valge ümmargune kaksikkumer 9 mm õhukese polümeerikattega tablett.
40 mg: valge ovaalne kaksikkumer 8,2 x 17 mm õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile kolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamine patsientidel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised
meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.
Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsientidel kombinatsioonravis teiste LDL-kolesterooli sisaldust langetavate
ravimitega või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Atilen"iga tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust alandavale
dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel Atilen"iga. Annustamine peab olema individuaalne
vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.
Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas. Ravimit võib võtta mis tahes ajal päeva jooksul
koos toiduga või ilma, kogu päevaannus korraga.

Patsientidel, kellel on kindlaks tehtud südame isheemiatõbi või kellel on suurenenud risk isheemiliste
tüsistuste tekkeks, on lipiide langetava ravi eesmärgiks LDL-kolesterooli sisaldus <3 mmol/l (või
<115 mg/dl) ja üldkolesterooli sisaldus <5 mmol/l (või <190 mg/dl).

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia

Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atilen"i annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2
nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravivastus
püsib pikaajalise ravi korral.

1
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ravi alustatakse Atilen"i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib
kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust
maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord
ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Kliinilises uuringus 64 patsiendiga, kellest 46-l oli homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia,
manustati atorvastatiini annuses kuni 80 mg ööpäevas. Nendel 46-l patsiendil vähenes LDL-
kolesterooli väärtus keskmiselt 21%.
Atorvastatiini ööpäevane annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel oli
10...80 mg lisaks muule lipiididesisaldust langetavale ravile (nt teised LDL-kolesterooli langetavad
ravimid), kui muu raviga ei ole saadud adekvaatseid tulemusi.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Neeruhaigused ei mõjuta lipiidide plasmakontsentratsiooni ega atorvastatiini toimet vere
lipiididesisaldusele, seega puudub vajadus annuse kohandamiseks.

Eakad

Atorvastatiini efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovituslike annuste juures samad
kui teiste täiskasvanud inimeste puhul.

Lapsed ja noorukid

Ravimi kasutamine lastel peab toimuma spetsialisti järelevalve all.

Ravimi kasutamise kogemus lastel piirdub väikese arvu patsientidega (vanuses 4...17 aastat), kellel
esines raskekujuline hüperlipideemia, näiteks homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Sellel
patsientide grupil on soovitavaks algannuseks 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Annust võib suurendada
ööpäevase annuseni 80 mg, lähtudes patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest. Ravimi ohutust laste
küpsusele ei ole hinnatud.

4.3 Vastunäidustused

Atilen on vastunäidustatud:
·
Patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine
suhtes.
·
Patsientidel, kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside
taseme tõus, mis ületab normväärtused 3 või enam korda.
·
Patsientidel, kellel on müopaatia.
·
Rasedatel ja rinnaga toitvatel naistel.
·
Fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime maksale

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkimisel tuleb koheselt kontrollida maksafunktsiooni
näitajaid. Transaminaaside taseme tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside
normaliseerumiseni. Transaminaaside taseme tõusu korral 3 või enam korda on näidustatud annuse
vähendamine või vajadusel Atilen"iga ravi katkestamine (vt lõik 4.8).
2
Atilen"i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel
on varem esinenud maksahaigust.

Toime skeletilihastele

Väga harva võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, avaldada toimet
skeletilihastele, põhjustades müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks,
potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiniinfosfokinaasi (KFK) oluliselt
suurenenud sisaldus (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse), müoglobineemia ja
müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi algust:

Atorvastatiini tuleb ettevaatusega manustada rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne
statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta kreatiinfosfokinaasi (KFK) taset:
·
neerukahjustus
·
hüpotüreoidism
·
anamneesis geneetiline müopaatia
·
anamneesis müopaatia eelneva statiin- või fibraatravi korral
·
maksakahjustus ja/või rohke alkoholitarvitamine
·
eakad patsiendid (70-aastased ja vanemad). Vajadust sellisteks mõõtmisteks tuleb hinnata
vastavalt eespooltoodule.

Nendel juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava võimaliku kasu ja potentsiaalsete riskide vahekorda.
Soovitatav on põhjalik kliiniline jälgimine. Kui KFK väärtus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle
normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi (KFK) määramine

Kreatiinfosfokinaasi (KFK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu
seisundi korral, millega kaasneb KFK plasmasisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab
tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KFK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5
korda üle normväärtuse), tuleb mõõtmist 5...7 päeva pärast korrata, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal:

·
Patsientidele tuleb selgitada, kui oluline on koheselt teavitada lihasvalu, -krampide või
-väsimuse tekkimisest, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne ja palavik.
·
Kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KFK plasmasisaldus ja kui
see on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb ravi katkestada.
·
Kui lihassümptomid on rasked või häirivad igapäevaelu, tuleb kaaluda ravi katkestamise
otstarbekust, isegi siis kui KFK plasmasisaldus ei ole >5 korda üle normväärtuse.
·
Kui sümptomid taanduvad ja KFK väärtused normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või
mõne muu statiini taasmanustamist minimaalse annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
·
KFK väärtuste märkimisväärse suurenemise (>10 korda üle normväärtuse) korral või kui
diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi, tuleb ravi atorvastatiiniga lõpetada.

Rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb ravi ajal statiinidega, kui samaaegselt kasutatakse järgmisi
ravimeid: tsüklosporiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon,
niatsiin, gemfibrosiil, teised fibraadid või HIV proteaasi inhibiitorid (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkerisk, kui samaaegselt
manustatakse tsüklosporiini, fibraate, makroliid-antibiootikume (sh erütromütsiin), asooli-tüüpi
seenevastaseid aineid või niatsiini, mis harvadel juhtudel on põhjustanud rabdomüolüüsi ja
3
neerupuudulikkust müoglobinuuria tõttu. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda samaaegsest manustamisest
saadava kasu ja riski suhet (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P4503A4 inhibiitorid: Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroomi P4503A4 vahendusel.
Koostoimeid on oodata juhul, kui atorvastatiini kasutatakse samaaegselt koos tsütokroomi P4503A4
inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, makroliid-antibiootikumid, k.a erütromütsiin ja klaritromütsiin,
nefasodoon, asoolitüüpi seentevastased ravimid, k.a itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid). Kuna
nende ravimite samaaegne manustamine koos atorvastatiiniga võib viia atorvastatiini
plasmakontsentratsiooni suurenemisele, on nende ravimite kombineerimisel atorvastatiiniga vajalik
ettevaatus (vt lõik 4.4).

Erütromütsiin, klaritromütsiin: Tsütokroomi P4503A4 inhibiitorite erütromütsiini (500 mg neli korda
ööpäevas) või klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamisel atorvastatiiniga 10
mg ööpäevas on täheldatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Klaritromütsiin
suurendas atorvastatiini Cmax-i 56% ja AUC-d 80% võrra.

P-glükoproteiini inhibiitorid: Atorvastatiin ja selle metaboliidid on P-glükoproteiini substraadid. P-
glükoproteiini inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini biosaadavust.

Itrakonasool: Atorvastatiini 40 mg ja itrakonasooli 200 mg ööpäevas koosmanustamine põhjustas
atorvastatiini AUC suurenemise kolm korda.

Proteaasi inhibiitorid: Atorvastatiini ja proteaasi inhibiitorite, mis on samuti CYP3A4 inhibiitorid,
samaaegne manustamine viis atorvastatiini plasmasisalduse suurenemiseni.

Greipfruudimahl: Greipfruudimahl sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibiitorit, mistõttu selle
kasutamisel koos CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate ravimitega võib viimaste
plasmakontsentratsioon suureneda. 240 ml-i greipfruudimahla joomine suurendas atorvastatiini AUC-
d 37% ja vähendas tema aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas
suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine
atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja selle aktiivsed
metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. Seetõttu ei ole soovitatav ravi ajal atorvastatiiniga juua suurtes
kogustes greipfruudimahla.

Tsütokroom P4503A4 indutseerijad: Atorvastatiini koostoime kohta tsütokroomi P450 3A4
indutseerijatega (nt rifampitsiin või fenütoiin) andmed puuduvad. Võimalikud koostoimed selle
isoensüümi teiste substraatidega ei ole teada, kuid nendega peaks arvestama kitsa terapeutilise
indeksiga ravimite puhul (nt III klassi antiarütmikumid k.a amiodaroon).

Teiste ravimite samaaegne kasutamine

Gemfibrosiil/fibraadid: Atorvastatiini kasutamisel tekkiva müopaatia risk võib samaaegsel fibraatide
kasutamisel suureneda. In vitro uuringud näitavad, et gemfibrosiil inhibeerib atorvastatiini
glükuronisatsiooni ja seetõttu võib tõenäoliselt põhjustada atorvastatiini plasmasisalduse suurenemist
(vt lõik 4.4).

Digoksiin: 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini
tasakaalukontsentratsioon plasmas ei muutunud. Küll aga suurenes digoksiini kontsentratsioon
ligikaudu 20% võrra pärast digoksiini manustamist koos atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas.
Seda koostoimet võib selgitada membraani transportvalgu P-glükoproteiini inhibeerimisega.
Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: Atorvastatiini ja suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide samaaegne
kasutamine suurendab noretisterooni ja etinüülöstradiooli sisaldust. Sellist kontsentratsioonide
suurendamist tuleb arvesse võtta suukaudsete kontratseptiivide annuste valimisel.

4
Kolestipool: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon vähenes
kolestipooliga koosmanustamisel (ligikaudu 25%). Samas olid hüpolipideemilised toimed samaaegsel
manustamisel tugevamad kui kummalgi ravimil üksikult manustatuna.

Antatsiidid: Kui atorvastatiini kasutatakse samaaegselt suukaudsete vedelate antatsiididega, mis
sisaldavad magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi, on atorvastatiini kontsentratsioon plasmas
ligikaudu 35% võrra madalam, kuid LDL-kolesterooli langusele toimet ei avaldanud.

Varfariin: Atorvastatiini manustamisel koos varfariiniga kaasnes ravi esimestel päevadel kerge
protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus 15 päeva jooksul. Sellele vaatamata tuleb varfariini
kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida, kui ravile lisatakse atorvastatiin.

Fenasoon: Atorvastatiini ja fenasooni koosmanustamine mõnel korral mõjutas fenasooni kliirensit
vähe või ei mõjutanud üldse.

Tsimetidiin: Ühes koostoime uuringus tsimetidiini ja atorvastatiini vahel koostoimeid ei täheldatud.

Amlodipiin: 80 mg atorvastatiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamine ei mõjutanud atorvastatiini
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Teised ravimid: Kliinilistes uuringutes, kus atorvastatiini kasutati koos antihüpertensiivsete ravimitega
või hüpoglükeemiliste ravimitega ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Atilen on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud. Reproduktiivses eas naised peavad kasutama
tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal.
Atorvastatiini ohutus raseduse ja imetamise ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüonaalset ja
loote arengut. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele
manustati atorvastatiini annuseid üle 20 mg/kg päevas. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete
metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed. Puuduvad andmed selle kohta,
kas atorvastatiin eritub inimestel rinnapiima.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Atorvastatiin ei oma teadaolevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on seedetrakti häired, k.a kõhukinnisus, kõhupuhitus,
düspepsia, kõhuvalu, mis tavaliselt ravi käigus mööduvad.
Kliiniliste uuringute käigus katkestas atorvastatiinist tingitud kõrvaltoimete tõttu ravi vähem kui 2%
patsientidest.

Järgnevad loetletud kõrvaltoimed baseeruvad kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsetest
kogemustest saadud andmetele.

Kõrvaltoimed on esitatud hinnanguliste esinemissageduse järgi järgmiselt: sage (1/100, <1/10), aeg-
ajalt (1/1000, <1/100), harv (1/10000, <1/1000), väga harv (<1/10000).

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Aeg-ajalt: trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu, pearinglus, paresteesia, hüpesteesia
5
Aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Aeg-ajalt: tinnitus

Seedetrakti häired:
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus
Aeg-ajalt: isutus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Sage: lööve, kihelus
Aeg-ajalt: urtikaaria
Väga harv: angioödeem, bulloossed lööbed (k.a multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja
toksiline epidermise nekrolüüs)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: müalgia, artralgia
Aeg-ajalt: müopaatia
Harv: müosiit, rabdomüolüüs

Endokriinsüsteemi häired:
Aeg-ajalt: alopeetsia, hüper- või hüpoglükeemia, pankreatiit

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage: väsimus, valu rinnus, seljavalu, perifeersed tursed
Aeg-ajalt: haiguse tunne, kehakaalu tõus

Immuunsüsteemi häired:
Sage: ülitundlikkus
Väga harv: anafülaksia

Maksa ja sapiteede häired:
Harv: hepatiit, kolestaatiline ikterus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt: impotentsus

Psühhiaatrilised häired:
Sage: unetus
Aeg-ajalt: amneesia

Uuringud:
Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul täheldati seerumi transaminaaside
sisalduse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt mõõdukad ja mööduvad ega nõudnud ravi
katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (üle 3 korra
normväärtusest), esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. Need suurenemised olid annusest
sõltuvad ja lahenesid kõigil patsientidel.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliiniliste uuringute käigus, täheldati nii nagu
teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiinfosfokinaasi (KFK)
aktiivsuse suurenemist (üle 3 korra suurem normväärtusest). KFK väärtuste tõusu üle 10 korra esines
0,4% atorvastatiini saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Spetsiaalset ravi Atilen"i üleannustamisel ei ole. Üleannustamisel tuleb patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada täiendavat ravi. Tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid ja
6
KFK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei suurenda
hemodialüüs eeldatavalt märkimisväärselt atorvastatiini kliirensit.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on selektiivne HMG-CoA reduktaasi inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-
metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks muutumise
kiirust. Maksas liidetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks
(VLDL) ja vabastatakse verre, et viia need perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin
(LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt kõrge afiinsusega LDL-retseptorite poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide taset HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise
ja kolesterooli sünteesi vähendamisega maksas. Atorvastatiin suurendab ka maksas hepatotsüütide
pinnal olevate LDL retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb märgatavalt ja kestvalt LDL retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime
tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin langetab märkimisväärselt LDL-kolesterooli
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, kuid see patsientide grupp ei ole
tavaliselt allunud vere lipiiditaset vähendavale ravile.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-
kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiini B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%), kuid
suurendab samal ajal erinevalt HDL-kolesterooli ja apolipoproteiini A1 kontsentratsiooni. Need
tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka
hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh
insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiini B kontsentratsiooni langus
vähendab südamelihaseinfarkti riski ja seetõttu ka kardiovaskulaarse suremuse riski. Uuringud
atorvastatiini mõjust haigustele ja suremusele veel jätkuvad.

Profülaktilises järeluuringus Early Reccurent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes
(MIRACL) hinnati 80 mg atorvastatiini manustamist 3086 patsiendile (atorvastatiin n=1538;
platseebo=1548), kes põdesid ägedat pärgarterite haigust, sh stenokardiat. Raviga alustati 24...96
tundi pärast patsiendi hospitaliseerimist. Uuesti hospitaliseerimise risk stenokardiahoo tõttu koos
selgete südameisheemia tunnustega langes märkimisväärselt 26% võrra (p=0,018).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine: Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalne
plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb
proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus
atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99%, võrreldes atorvastatiini suukaudsete
lahustega. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja aktiivse HMG-CoA reduktaasi inhiitori
süsteemne biosaadavus on ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest
kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaazil.

Jaotumine: Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. 98% atorvastatiinist
seondub plasmavalkudega.

7
Metabolism: Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroomi P450 3A4 vahendusel orto- ja
parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Need ühendid
metaboliseeritakse edasi glükuronisatsiooni teel. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja
parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA
reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eliminatsioon: Atorvastatiin eritub pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt
sapiga. Tõenäoliselt ravim siiski märkimisväärses koguses enterohepaatilisse ringesse ei satu.
Atorvastatiini keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi.
Aktiivsete metaboliitide tõttu ulatub HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg
ligikaudu 20...30 tunnini.

Patsientide erigrupid

Eakad: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noorematel isikutel, kuid toime verelipiididele on mõlemas vanuserühmas sarnane.

Lapsed: Farmakokineetilised andmed laste kohta puuduvad.

Sugu: Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel on erinevad
meeste omast (maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu 20% kõrgem ja AUC on ligikaudu
10% madalam). Need erinevused ei oma kliinilist tähendust ja erinevus atorvastatiini toimes
verelipiididele meestel ja naistel ei ole märkimisväärne.

Neerukahjustus: Neeruhaigused ei mõjuta atorvastatiini ega selle metaboliitide plasmataset ega nende
toimet verelipiididele.

Maksakahjustus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh" B) on
atorvastatiini ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax on ligikaudu
16 korda ja AUC 11 korda suurem).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne. Maksimaalne kasutatud annus oli 63 korda suurem kui
suurim inimesel kasutatav annus (80 mg/päevas) arvestatuna mg/kg kehamassi kohta ja 8...16 korda
suurem AUC(0­24) väärtuste järgi, määratuna kogu inhibeeriva toime järgi. Kaheaastases uuringus
hiirtel suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isasloomadel ja hepatotsellulaarsete
kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel maksimaalsete annuste kasutamisel, mis olid 250 korda
suuremad kui inimestel kasutatav kõige suurem annus arvestatuna mg/kg kehamassi kohta. Toimed
hiirtel AUC(0­24) põhjal olid 6...11 korda suuremad. Neljas in vitro uuringus ning ühes in vivo testis ei
leitud atorvastatiinil mutageenset toimet ega reproduktsiooniorganite väärarenguid. Loomkatsetes ei
olnud atorvastatiinil toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele annustes vastavalt kuni 175 mg/kg
päevas ja 225 mg/kg päevas ning see ei põhjustanud väärarenguid.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Mannitool (E 421)
Mikrokristalne tselluloos
Kaltsiumkarbonaat (E 170)
Povidoon (tüüp K-30)
Kroskarmelloosnaatrium
Naatriumlaurüülsulfaat
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
8
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cP (E 464)
Titaandioksiid (E 171)
Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (OPA-alumiinium-PVC/alumiinium).
Pakendis: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) või 500 tabletti kõikidele
tugevustele.
Plastikpurgid (HDPE) snap-on korgiga (LDPE).
Pakendis: 10, 20, 30, 50, 100 või 200 tabletti kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamisek

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Medis ehf
Reykjavíkurvegi 78
220 Hafnarfjörður
Island


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Atilen 10 mg: 605908
Atilen 20 mg: 606008
Atilen 40 mg: 606108


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

31.10.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2008

9