Actilyse - süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Actilyse, 50 mg süste- ja infusioonilahuse pulber ja lahusti

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Actilyse 1 viaal pulbrit sisaldab 50 mg (vastab 29 000 000 RÜ) alteplaasi

INN. Alteplasum

Alteplaasi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades hiina hamstri munasarja rakuliini. Alteplaasi spetsiifiline aktiivsus firmasiseses viitematerjalis on 580 000 RÜ/mg. Seda on kinnitanud võrdlus t-PA teise rahvusvahelise WHO standardiga. Alteplaasi spetsiifilise aktiivsuse spetsifikatsioon on 522 000 kuni 696 000 RÜ/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Süste- ja infusioonilahuse pulber ja lahusti.

Pulber on värvitu kuni kahvatukollane lüofilisaat.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Äge müokardiinfarkt. Kopsuarteri massiivne trombemboolia. Isheemiline ajuinsult (ägedas staadiumis).

Trombolüütiline ravi ägeda müokardiinfarkti korral

• manustamine 90 minuti jooksul (kiirendatud manustamine) (vt lõik 4.2), kui ravi on võimalik alustada 6 tunni jooksul pärast sümptomite teket;
• manustamine 3 tunni jooksul (vt lõik 4.2), kui ravi alustatakse 6…12 tundi pärast sümptomite teket.

Actilyse vähendab suremust esimese 30 päeva jooksul pärast ägedat müokardiinfarkti.

Trombolüütiline ravi kopsuarteri massiivse trombemboolia korral, millega kaasneb hemodünaamiline ebastabiilsus

Vähimalgi võimalusel tuleb diagnoosi objektiivsete vahendite, nt kopsuarteri angiograafia või mitteinvasiivsete protseduuride nagu tomograafia/skanneerimise abil kinnitada. Kopsuarteri embooliaga seotud suremuse ja hilisema haigestumise kohta ei ole kliinilisi uuringuid teostatud.

Fibrinolüütiline ravi ägeda isheemilise ajuinsuldi korral

Ravi tuleb alustada võimalikult kiiresti 4,5 tunni jooksul pärast ajuinfarkti sümptomite tekkimist ja pärast intrakraniaalse hemorraagia välistamist sobivate kuvamistehnikate abil (nt kraniaalne kompuutertomograagfia või muud diagnostilised kuvamismeetodid, mis on tundlikud verejooksu olemasolu suhtes). Ravitoime oleneb ajast, mistõttu varasem ravi suurendab soodsa lõpptulemuse tõenäosust.

Annustamine ja manustamisviis

Actilyse’i tuleb manustada nii kiiresti kui võimalik pärast sümptomite tekkimist.

Lahustatud preparaat on selge ja värvitu või kahvatukollane lahus.

Äge müokardiinfarkt

Annustamine

a) 90 minuti (kiirendatud manustamine) raviskeem ägeda müokardi infarktiga patsientidele, kellel saab alustada ravi esimese 6 tunni jooksul alates sümptomite ilmnemisest:

Patsientidel kehakaaluga alla 65 kg tuleks annust kohandada kehakaalule vastavalt, kasutades järgmist skeemi:

b) 3 tunni raviskeem patsientidele, kellel alustatakse ravi 6 kuni 12 tundi pärast sümptomite ilmnemist:

Toetav ravi: antitrombootiline toetav ravi on soovitatav vastavalt kehtivatele rahvusvahelistele ravijuhenditele ST-segmendi tõusuga müokardiinfarkti patsientide raviks.

Kopsuarteri trombemboolia

Annustamine

Koguannus 100 mg alteplaasi tuleb manustada 2 tunni jooksul. Kõige rohkem kogemusi on järgmise

raviskeemiga:

Koguannus patsientidel kehakaaluga alla 65 kg ei tohi ületada 1,5 mg/kg.

Toetav ravi: pärast Actilyse ravi tuleb alustada või jätkata hepariinravi, kui APTT väärtus on väiksem kui normi kahekordne ülemine piir. Infusiooni tuleb kohandada nii, et aPTT püsiks 50...70 sekundi vahel (1,5...2,5-kordne referentsväärtus).

Äge isheemiline ajuinsult

Ravi tohib teostada ainult neurovaskulaarseks raviks koolitatud ja selles kogenud arsti vastutusel ja jälgimisel,vt lõik 4.3 ja 4.4.

Annustamine

Soovituslik annus on 0,9 mg/kg (maksimaalselt 90 mg) infundeeritakse 60 minuti jooksul, millest 10% võib manustada esialgse intravenoosse boolussüstina.

Actilyse-ravi tuleb alustada võimalikult kiiresti, 4,5 tunni jooksul pärast sümptomite teket. Hiljem kui 4,5 tundi pärast ajuinfarkti sümptomite algust kaasneb Actilyse’i manustamisega negatiivne kasu ja riski suhe, mistõttu seda ei tohi siis manustada (vt lõik 5.1).

Toetav ravi: andmed samaaegse hepariini ja atsetüülsalitsüülhappe manustamise efektiivsuse ja ohutuse kohta esimese 24 tunni jooksul pärast sümptomite tekkimist ei ole täielikud. Seetõttu tuleks vältida atsetüülsalitsüülhappe ja intravenoosse hepariini manustamist esimese 24 tunni jooksul pärast Actilyse-ravi. Kui hepariin on näidustatud teistel põhjustel (nt süvaveenide tromboosi profülaktikaks), ei tohi annus ületada 10 000 RÜ ööpäevas, manustatuna subkutaanselt.

Lapsed

Actilyse ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Actilyse on vastunäidustatud ägeda insuldi raviks lastel ja noorukitel (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Valmislahus tuleb manustada veeni.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

Hoiatus

Alteplaasi 2 mg viaalid (Eestis puudub müügiluba) ei ole näidustatud ägeda müokardiinfarkti, ägeda kopsuarteri trombemboolia ega ägeda isheemilise insuldi puhul (vt lõik 4.4)

Vastunäidustused

Üldiselt ei tohi ühelgi näidustusel Actilyse’i manustada patsientidele, kel on teada ülitundlikkus toimeaine alteplaasi, gentamütsiini (tootmisprotsessi mikrojäägi) või ühegi lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Täiendavad vastunäidustused ägeda müokardiinfarkti, ägeda kopsuarteri trombemboolia ja ägeda isheemilise ajuinsuldi korral:

Actilyse on vastunäidustatud juhtudel, kus esineb suurenenud veritsusoht, näiteks:

• märkimisväärne veritsushäire käesolevalt või viimase 6 kuu jooksul;
• teadaolev hemorraagiline diatees;
• patsient saab toimivat suukaudset antikoagulantravi, nt varfariinnaatriumi (vt lõik 4.4);
• hiljutine või praegune tõsine või ohtlik verejooks;
• anamnestiline, tõestatud või kahtlustatav intrakraniaalne hemorraagia;
• kahtlustatav subarahnoidaalne hemorraagia või aneurüsmist tekkinud subarahnoidaalne hemorraagiline seisund;
• anamneesis kesknärvisüsteemi kahjustus (nt kasvaja, aneurüsm, intrakraniaalne või lülisamba operatsioon);
• hiljutine (viimase 10 päeva jooksul) kardiopulmonaalne elustamine, sünnitus, hiljutine tsentraalse veresoone (rangluualuse veeni, kägiveeni) punktsioon;
• tõsine ravile allumatu arteriaalne hüpertensioon;
• bakteriaalne endokardiit, perikardiit;
• äge pankreatiit;
• dokumenteeritud haavandiline maosooletrakti haigus viimase 3 kuu jooksul, söögitoru veenilaiendid, arteriaalne aneurüsm, arteriovenoosne anomaalia;
• veritsusohuga seotud uudismoodustis;
• rasked maksahaigused, sh maksapuudulikkus, tsirroos, portaalhüpertensioon (söögitoru veenilaiendid) ja äge hepatiit;
• suurem kirurgiline operatsioon või märkimisväärne trauma viimase 3 kuu jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda müokardiinfarkti korral:

• kui anamneesis on hemorraagiline insult või teadmata etioloogiaga insult;
• anamneesis on isheemiline insult või transitoorne ajuisheemia (TAI) viimase 6 kuu jooksul, välja arvatud käesolev äge isheemiline insult viimase 4,5 tunni jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda kopsuarteri trombemboolia korral:

• kui anamneesis on hemorraagiline insult või teadmata etioloogiaga insult;
• anamneesis on isheemiline insult või transitoorne ajuisheemia (TAI) viimase 6 kuu jooksul, välja arvatud käesolev äge isheemiline insult viimase 4,5 tunni jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda isheemilise ajuinsuldi korral on:

• olukord, mil ajuisheemia sümptomid algasid rohkem kui 4,5 tundi enne infusiooni algust või esinevad sümptomid, mille tekkeaeg ei ole teada ning võib olla rohkem kui 4,5 tundi tagasi (vt lõik 5.1);
• väiksem neuroloogiline defitsiit või sümptomid taandusid kiiresti enne infusiooni algust;
• kliiniliselt (nt NIHSS>25) ja/või vastavate neuroradioloogiliste uuringute abil diagnoositud äge ajuinfarkt;
• krambid insuldi alguses;
• KT skaneeringus ilmnenud intrakraniaalne hemorraagia (IKH);
• sümptomid, mis viitavad subarahnoidaalsele hemorraagiale, isegi kui KT skaneering on normaalne;
• hepariini manustamine 48 tunni jooksul enne insuldi teket ja osalise aktiveeritud tromboplastiiniaja (APPT) tõus;
• kombinatsioon põetud insuldist ja suhkurdiabeedist;
• anamneesis insult või raske peatrauma viimase kolme kuu jooksul;
• trombotsüütide arv alla 100 000/mm;
• süstoolne vererõhk >185 või diastoolne >110 mm Hg või agressiivse ravi (i/v manustamine) rakendamise vajadus vererõhu vähendamiseks nendesse piiridesse;
• vere glükoositase <50 või > 400 mg/dl.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Actilyse ei ole näidustatud ägeda insuldi raviks pediaatrilistel patsientidel alla 18 aasta.

Kasutamine eakatel patsientidel

Actilyse ei ole näidustatud ägeda ajuinfarkti raviks üle 80 aasta vanustel täiskasvanutel.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Trombolüütiline/fibrinolüütiline ravi vajab adekvaatset järelevalvet. Actilyse’i võib ordineerida ainult selliste arstide vastutusel ja järelevalve all, kes on koolitatud ja kogenud trombolüütilise ravi kasutamises ja kelle käsutuses on vastava ravi monitooringuks vajalikud seadmed. Soovitatakse, et Actilyse manustamise ajal oleksid kõigis olukordades kättesaadavad standardsed elustamisvahendid ja farmakoteraapia.

Ülitundlikkus

Actilyse’i manustamisega seotud immuunvahendatud ülitundlikkusreaktsioonid võivad olla põhjustatud toimeaine alteplaasi, gentamütsiini (tootmisprotsessi mikrojääk), mis tahes selles ravimis sisalduva abiaine või Actilyse’i pulbri klaasviaali korgi, mis sisaldab naturaalset kummi (lateksi derivaat), poolt. Pärast ravi ei ole täheldatud püsivat antikehade moodustumist rekombinantse inimkoe tüüpi plasminogeeeni aktivaatori molekuli suhtes. Puudub süstemaatiline kogemus Actilyse’i uuesti manustamisega.

Samuti esineb mitteimmunoloogiliste mehhanismide poolt esile kutsutud ülitundlikkusreaktsioonide risk.

Angioödeem on Actilyse’i kasutamisel kõige sagedamini teatatud ülitundlikkusreaktsioon. Angioödeemi risk võib olla suurem kasutamisel ägeda isheemilise ajuinsuldi näidustusel ja/või samaaegse ravi korral AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Actilyse’i kasutamisel registreeritud näidustustel tuleb patsiente jälgida angioödeemi suhtes kogu infusiooni aja jooksul ja kuni 24 h jooksul pärast infusiooni.

Raske ülitundlikkusreaktsiooni (nt angioödeem) tekkimisel tuleb infusioon lõpetada ning kohe alustada sobivat ravi. See võib hõlmata intubatsiooni.

Veritsus

Potentsiaalselt ohtliku veritsuse, eriti ajuverejooksu esinemisel tuleb fibrinolüütiline ravi lõpetada. Üldiselt siiski ei ole vaja hüübimistegurite asendust lühikese poolväärtusaja ja süsteemsetele hüübimisteguritele avalduva minimaalse toime tõttu. Enamikku veritsusega patsientidest saab ravida trombolüütilise ja antikoagulatiivse ravi katkestamise ning vere mahu asendamise abil ning veritsevale soonele manuaalset survet avaldades. Kui 4 tunni jooksul veritsuse algusest on manustatud hepariini, tuleb kaaluda protamiini manustamist. Mõnel patsiendil, kel ei õnnestu saada ravivastust neile konservatiivsetele meetmetele, võib olla näidustatud ülekandepreparaatide ettevaatlik kasutamine. Tuleb kaaluda krüopretsipitaadi, värske külmutatud plasma ja trombotsüütide ülekannet, kusjuures igale manustamisele peab järgnema uus kliiniline ja laboratoorne hindamine. Krüopretsipitaadi infusiooni puhul on soovitav fibrinogeeni sihttase 1 g/l. Viimase alternatiivina on saadaval antifibrinolüütilised ained.

Eakatel patsientidel esineb kõrgem intrakraniaalse hemorraagia risk, mistõttu neil patsientidel tuleb hoolikalt hinnata riski/kasu suhet.

Nagu kõigi trombolüütikumide korral, tuleb ka Actilyse-ravi hoolikalt kaaluda, et tasakaalustada potentsiaalset veritsusohtu loodetava kasuga järgmistes olukordades:

• hiljutised intramuskulaarsed süstid või hiljutised väikesed traumad, nt biopsiad, suurte veresoonte punktsioonid, elustamiseks vajalik südamemassaaž;
• kõrgenenud hemorraagiariskiga seisundid, mis ei ole märgitud lõigus 4.3.

Tuleb vältida jäikade kateetrite kasutamist.

Suukaudset antikoagulantravi saavad patsiendid:

Actilyse’i kasutamist võib kaaluda, kui antikoagulandi viimase annuse suurus või selle manustamisest möödunud aeg muudab jääkefektiivsuse ebatõenäoliseks, mida kinnitab(kinnitavad) vastava(te) preparaadi(preparaatide) hüübimisvastase toime sobiv(ad) test(id), mis välistab(välistavad) igasuguse kliiniliselt olulise toime hüübivussüsteemile (nt K-vitamiini antagonistide puhul INR ≤ 1,3 või muu(d)

asjakohane(asjakohased) test(id) teiste suukaudsete antikoagulantide puhul on allpool vastava normi ülemist piiri).

Lapsed

Actilyse’i kasutamise kogemus on lastel ja noorukitel piiratud.

Ägeda müokardiinfarkti ja ägeda kopsuarteri emboolia ravis tuleb täiendavalt arvestada veel järgmisi hoiatusi:

Ei tohi manustada suuremaid kui 100 mg alteplaasi annuseid, kuna suuremate annustega on kaasnenud täiendav intrakraniaalse hemorraagia riski tõus. Seetõttu tuleb eriti tähelepanelikult jälgida, et alteplaasi infusiooni annus oleks selline, nagu kirjeldatud lõigus 4.2.

Oodatavat terapeutilist kasu tuleb eriti hoolikalt kaaluda võimaliku riskiga, iseäranis patsientidel, kelle süstoolne vererõhk on >160 mm/Hg.

GPIIb/IIIa antagonistid:

Samaaegne GPIIb/IIIa antagonistide kasutamine suurendab veritsusohtu.

Ägeda isheemilise insuldi ravis tuleb täiendavalt arvestada järgmisi hoiatusi

Ettevaatusabinõud kasutamisel:

Ravi tohib teostada ainult neurovaskulaarseks raviks koolitatud ja selles kogenud arsti vastutusel ja jälgimisel. Ravinäidustuse kinnitamiseks võib sobivuse korral kaaluda kaugdiagnostiliste meetmete kasutamist (vt lõik 4.1).

Erihoiatused /vähenenud kasu/riski suhtega seisundid:

Võrreldes teiste näidustustega, on insuldi ravi Actilyse’iga oluliselt suurema riskiga intrakraniaalsete hemorraagiate tekkeks, kuna veritsus tekib ülekaalukalt infarkti piirkonnas. See puudutab eriti järgmisi olukordi:

• kõik juhud, mis on loetletud lõigus 4.3 ja üldiselt kõik juhud, mis on seotud kõrge hemorraagia tekkeriskiga;
• väike asümptomaatiline ajuveresoonte aneurüsm;
• ajuinfarkti sümptomite tekkest ravi alustamiseni möödunud pikema aja puhul väheneb kliiniline efektiivsus ning võib kaasneda kõrgem intrakraniaalse hemorraagia (IKH) ja surma risk kui patsientidel, kel alustati ravi varem. Seega ei tohi Actilyseraviga viivitada;
• suurem risk intrakraniaalseks hemorraagiaks on eelnevalt atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsientidel, eriti kui Actilyseraviga on viivitatud.

Ravimi manustamisel ja kuni 24 tunni jooksul on vaja vererõhku jälgida; kui süstoolne rõhk >180 mmHg või diastoolne >105 mmHg, soovitatakse intravenoosset antihüpertensiivset ravi.

Ravitulemus on halvem patsientidel, kellel on olnud varem insult või kellel esineb kontrollile mittealluv diabeet. Nendel patsientidel on kasu/riski suhe ebasoodsam, kuid siiski positiivne.

Väga kerge insuldiga patsientide puhul kaalub võimalik risk üles oodatud kasu ja neid ei tohi ravida Actilyse’iga (vt lõik 4.3).

Väga raske insuldiga patsientide intratserebraalse hemorraagia ja letaalsuse risk on suurem ning neid ei tohi Actilyse’iga ravida (vt lõik 4.3).

Ulatusliku infarktikoldega patsientidel esineb suurem oht ulatuslikuks hemorraagiaks ja letaalseks lõppeks. Neil tuleb hoolikalt kaaluda kasu/riski suhet.

Insuldihaigete positiivse prognoosi tõenäosus langeb vastavalt vanusele, insuldi raskusele ja vere glükoositaseme kõrgusele hospitaliseerimisel, kusjuures suureneb tõsise puude, surma ja tõsise koljusisese veritsuse tõenäosus, sõltumata ravist. Patsiente vanuses üle 80 aasta, patsiente raske

insuldiga (arvestades kliinikut ja/või uuringuid) ja patsiente vere glükoosisisaldusega <50 mg/dl või >400 mg/dl ei tohi Actilyse’iga ravida (vt lõik 4.3).

ECASS III uuringust ja kogutud analüüsist saadud andmed näitavad, et kliiniline efektiivsus väheneb eakatel proportsionaalselt vanusega, võrreldes nooremate patsientidega, kuna Actilyse-ravist saadav kasu näib vähenevat ja suremuse risk näib suurenevat vastavalt kõrgemale vanusele.

Teised erihoiatused:

Isheemilise piirkonna reperfusioon võib põhjustada insuldikoldes ajuturse. Kõrgenenud hemorraagiariski tõttu ei tohi alustada ravi trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega varem kui 24 tundi pärast trombolüüsi alteplaasi abil.

Alteplaasipreparaadi sobivat tugevust tuleb valida hoolikalt ja vastavalt kavatsetud kasutusele. Alteplaasi 2 mg tugevus (Eestis puudub müügiluba) ei ole näidustatud ägeda müokardiinfarkti, ägeda kopsuarteri trombemboolia ega ägeda isheemilise insuldi puhul (väga suure ala-annustamise riski tõttu). Neil näidustustel kasutamiseks on 10, 20 või 50 mg tugevused.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid koostoime uuringuid Actilyse’i ja teiste ravimitega, mida tavaliselt manustatakse ägeda müokardiinfarktiga patsientidele, ei ole läbi viidud.

Hemorraagia tekkerisk tõuseb kumariini derivaatide, suukaudsete antikoagulantide, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, fraktsioneerimata hepariini või madala molekulaarkaaluga hepariini (MMKH) või verehüübivust mõjustavate toimeainete manustamisel (enne Actilyse-ravi, selle ajal või 24 tunni jooksul pärast ravi) (vt lõik 4.3).

Samaaegne ravi AKE- inhibiitoritega võib suurendada ülitundlikkusreaktsiooni esinemissagedust (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine GPIIb/IIIa antagonistidega suurendab veritsusriski.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Actilyse kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Mittekliinilistes uuringutes, milles kasutati alteplaasi suuremates annustes kui raviannused inimesel, täheldati loote ebaküpsust ja/või lootetoksilisust, mis kaasnesid ravimi teadaoleva farmakoloogilise aktiivsusega. Alteplaasi ei peeta teratogeenseks (vt lõik 5.3).

Ägeda, eluohtliku haiguse korral tuleb loodetavat kasu võrrelda potentsiaalse ohuga.

Imetamine

Ei ole teada, kas alteplaas eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus

Actilyse kohta puuduvad fertiilsusega seotud kliinilised andmed. Alteplaasiga läbiviidud mittekliinilised uuringud ei näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

Kõrvaltoimed

Actilysega kaasnevaks kõige sagedamaks kõrvaltoimeks on veritsus erinevates vormides, millest tuleneb hematokriti ja/või hemoglobiini väärtuste langus.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduse rühmad on defineeritud vastavalt järgnevale tavale:

Väga sage (≥1/10);

Sage (≥1/100 kuni <1/10);

Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);

Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000);

Väga harv (<1/10 000);

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Peale ajuhemorraagia, mida täheldati kui kõrvaltoimet insuldi ravimisel, ja reperfusiooniarütmiate, mis olid kõrvaltoimeteks müokardiinfarkti ravimisel, ei ole mingit meditsiinilist alust arvata, et Actilyse kõrvaltoimete kvalitatiivne ja kvantitatiivne profiil kopsuarteri trombemboolia või ajuinsuldi ravimisel erineks kõrvaltoimete profiilist müokardiinfarkti näidustusel.

Tabel 1 Kõrvaltoimed müokardiinfarkti, kopsuarteri trombemboolia ja isheemilise insuldi puhul

**Südame häired

Nagu ka teiste trombolüütikumide puhul, on ülalpool vastavas lõigus kirjeldatud juhtumitest raporteeritud kui müokardiinfarkti ja / või trombolüütikumide manustamise järgsetest seisunditest. Need südame häired võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga.

***Esinemissageduse arvestamine

Seda kõrvaltoimet on täheldatud müügiloa järgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse kategooria kõrgem kui „harv“, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang on võimatu, kuna kõrvaltoimet ei esinenud 8299 patsiendiga läbiviidud uuringu andmebaasis.

Surma ja püsivat puuet on registreeritud patsientidel, kes on läbinud insuldi (sh koljusisese verejooksu) ja muud rasked veritsusepisoodid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Vaatamata suhtelisele fibriini-spetsiifilisusele, võib üleannus põhjustada kliiniliselt olulist fibrinogeeni või teiste hüübimissüsteemi komponentide hulga langust. Enamikel juhtudel on piisav oodata pärast

Actilyse-ravi lõppu nende faktorite füsioloogilist regenereerumist. Kui siiski on tegemist tõsiste veritsustega, võib teha värske külmutatud plasma ülekandeid ja vajadusel manustada sünteetilisi antifibrinolüütilisi vahendeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, ATC-kood: B01AD02

Actilyse’i toimeaine alteplaas on rekombinantne inimkoe tüüpiline plasminogeeni aktivaator, glükoproteiin, mis aktiveerib plasminogeeni otseselt plasmiiniks. Manustamisel intravenoosselt, jääb see suhteliselt inaktiivsena verre tsirkuleerima. Seondudes fibriiniga ta aktiveerub, indutseerides plasminogeeni muutumist plasmiiniks, mis viib fibriinikämbu lahustumisele.

Alteplaasi suhtelise fibriinspetsiifilisuse tõttu kaasneb 100 mg annusega 4 tundi pärast manustamist tsirkuleeriva fibrinogeeni taseme tagasihoidlik langus kuni 60%-le, mis tõuseb tavaliselt 24 tunni pärast tagasi rohkem kui 80%-le. Plasminogeen ja alfa-2-antiplasmiin langevad 4 tunni pärast vastavalt umbes 20%-le ja 35%-le ning siis tõusevad 24 tunniga uuesti rohkem kui 80%-le. Märkimisväärset ja pikaajalist tsirkuleeriva fibrinogeeni taseme langust võib näha vaid vähestel patsientidel.

Uuringus, mis hõlmas üle 40 000 patsiendi ägeda müokardiinfarktiga (GUSTO), langetas 100 mg Actilyse’i manustamine 90 minuti jooksul koos i/v hepariini infusiooniga suremust 30 päeva pärast (6,3%), võrreldes streptokinaasi kasutamisega – 1,5 milj RÜ 60 minuti jooksul koos s/c või i/v hepariiniga (7,3%). Actilyse’iga ravitud patsientide infarktikoldega seotud veresoonte läbitavus 60 ja 90 minutit pärast trombolüüsi oli parem kui streptokinaasi kasutamise puhul. Erinevus puudus 180 minuti möödudes või hiljem.

Võrreldes trombolüüsravi mittesaanud patsientidega, on 30-päeva-suremus väiksem.

Vähenes α-hüdroksübutüraatdehüdrogenaasi vabanemine. Üldine vatsakeste funktsioon ja regionaalne vatsakeste seina liikuvus oli vähem kahjustatud, võrreldes trombolüütilist ravi mitte saanud patsientidega.

Müokardiinfarkt

Platseeboga kontrollitud uuring 100 mg Actilyse’i manustamisega 3 tunni jooksul (LATE) näitas, et platseeboga võrreldes vähenes 30-ne päeva suremus, kui ravi alustati 6...12 tundi pärast sümptomite teket. Selgete infarkti tunnustega juhtudel võib ravi alustamine kuni 24 tundi pärast sümptomite teket viia veel positiivsete tulemusteni.

Kopsuarteri trombemboolia

Patsientidel, kellel esineb ägeda massiivse kopsuarteri trombembooliaga kaasuv hemodünaamiline ebastabiilsus, põhjustab Actilyse’iga teostatud trombolüütiline ravi kiiret trombi suuruse vähenemist ja kopsuarteri rõhu langust. Andmed suremuse kohta puuduvad.

Ägeda isheemilise ajuinsuldiga patsiendid

Kahes Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringus (NINDS A/B) saavutati alteplaasiga oluliselt suuremal osal patsientidest soodne lõpptulemus, võrreldes platseeboga (puuet ei jäänud või see oli minimaalne). Neid leide kinnitati ECASS III uuringus (vt alljärgnevat lõiku) pärast seda, kui vahepeal kahes Euroopa uuringus ja täiendavas Ameerika Ühendriikide uuringus, mille foon ei vastanud põhiolemuselt käibelolevale EL tooteinformatsioonile, ei õnnestunud saada vastavaid tõendeid.

ECASS III uuring oli Euroopas läbi viidud platseebokontrollitud topeltpime uuring, millesse olid kaasatud patsiendid, kel oli ägedast ajuinfarktist möödunud 3...4,5 tundi. Ajuinfarkti raviks manustamine ECASS III uuringus oli kooskõlas Actilyse’i Euroopa ravimiomaduste kokkuvõtte

näidustusega, välja arvatud ravi alustamise intervalli ülemine piir, st 4,5 tundi. Esmane tulemusnäitaja oli puue 90 päeva pärast, mis oli jaotatud soodsaks (modifitseeritud Rankini skaala [mRS] 0...1) või ebasoodsaks (mRS 2...6) lõpptulemuseks. Kokku randomiseeriti 821 patsienti (418 alteplaasile / 403 platseebole). Soodne lõpptulemus esines rohkem alteplaasi (52,4%) kui platseebo (45,2%; riskisuhe [OR] 1,34; 95% CI [usaldusintervall] 1,02...1,76; P=0,038) rühmas. Igasuguse intrakraniaalse hemorraagia (ICH) / spontaanse ajusisese hemorraagia (SICH esinemissagedus oli alteplaasi puhul kõrgem kui platseebo puhul (igasugune ajusisene hemorraagia 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; spontaanne ajusisene hemorraagia ECASS III definitsiooni järgi 2,4% versus 0,2%, p=0,008). Suremus oli madal ning mitte oluliselt erinev alteplaasi (7,7%) ja platseebo (8,4%; P=0,681) võrdluses. ECASS III alarühmade tulemused kinnitavad, et pikem ajuinfarkti tekke ja ravi alustamise vaheline aeg (OTT) on seotud kõrgema suremuse ja sümptomitega intrakraniaalse hemorraagia riskiga. ECASS III tulemused näitavad positiivset kliinilist puhaskasu Actilyse’i puhul 3...4,5 tunnilise ajavahemiku sees, kusjuures kogutud andmed näitavad, et kliiniline puhaskasu ei ole alteplaasi puhul soodne enam pärast 4,5 tundi.

Actilyse’i ohutust ja efektiivsust ägeda isheemilise insuldi ravimisel kuni 4,5 tunni jooksul insuldi tekkest ravi alustamiseni (OTT) on hinnatud jätkuva registreerimise kaudu (SITS-ISTR: trombolüüsi ohutu teostamise andmed insuldi registris). Selles vaatlevas uuringus võrreldi ohutustulemust 0...3 tunni pärast ravi saanud 21 566 patsiendil 2 376 patsiendi andmetega, kes said ravi 3...4,5 tundi pärast ägeda isheemilise insuldi teket. Selgus, et sümptomaatilise intrakraniaalse hemorraagia esinemissagedus (vastavalt SITS-MOST määratlusele) oli kõrgem 3...4,5-tunnilise (2,2%) kui kuni 3- tunnilise ajaintervalli puhul (1,7%). Suremuse määrad olid 3 kuu pärast sarnased, võrreldes 3...4,5- tunnilist ajaintervalli (12,0%) ja 0...3,0-tunnilist ajaintervalli (12,3%) korrigeerimata OR 0,97 (95% CI: 0,84...1,13; p=0,70) ja korrigeeritud OR 1,26 (95% CI: 1,07...1,49; p=0,005) puhul. SITS’i vaatlusandmed pakuvad kliinilise uuringu kinnitust ajuinfarkti algusest ravi alguseni kulunud aja (OTT) kohta, mis on tähtsaks lõpptulemuse ennustajaks pärast ägeda ajuinfarkti ravi alteplaasiga.

Farmakokineetilised omadused

Actilyse eemaldub kiiresti ringlevast verest ja metaboliseerub peamiselt maksas (plasma kliirens 550…680 ml/min). Plasma poolväärtusaeg (α-faas) on 4…5 minutit. See tähendab, et 20 minuti pärast on plasmas alles vähem kui 10% algannusest. β-faasi poolväärtusaeg on ligikaudu 40 minutit.

Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise toksilisuse uuringus rottidel ja küünisahvidel ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Mutageensele toimele viitavaid märke ei leitud.

Farmakoloogiliselt toimivate annuste i.v. infundeerimisel tiinetele loomadele ei ilmnenud teratogeenset toimet. Küülikutel ilmnes embrüotoksilisus (embrüoletaalsus, kasvu aeglustumine) annustel üle 3 mg/kg/ööpäevas. Annused kuni 10 mg/kg/ööpäevas ei tekitanud muutusi peri- /postnataalses arengus ega sigivuse parameetrites.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Pulber:

Arginiin

Fosforhape, lahjendatud

Polüsorbaat 80

Lahus:

Süstevesi

Sobimatus

Valmislahust võib lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg alteplaasi/ml.

Täiendavat lahjendamist, süstevee kasutamist lahjenduseks või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi infusioonilahuste kasutamist ei soovitata, kuna see suurendab valmislahuse hägusust.

Actilyse’i ei tohi segada teiste ravimitega, ei samas infusiooniviaalis ega veenitees (ka mitte hepariiniga).

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat.

Valmislahus

Ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temparatuuril 2 °…8 °C ja 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber:

50 ml steriilsed klaasviaalid, mis on suletud steriilse silikoniseeritud halli butüül-tüüpi korkidega millel on alumiiniumist/plastikust klõpssulgurid.

Lahusti:

Süstevesi on 50 ml viaalides. Süstevee viaalid on suletud kummikorkide ja alumiinium/plastik klõpssulguritega.

Ülekande kanüül

1 viaal 2333 mg (sellest 50 mg toimeainet) pulbriga süste- ja infusioonilahuse valmistamiseks. 1 viaal 50 ml lahustiga süstelahuse valmistamiseks.

1 ülekande kanüül.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Saavutamaks lõplikku kontsentratsiooni 1 mg alteplaasi/ml, tuleb kogu süstelahuse viaali sisu viia Actilyse pulbri viaali. Selleks on lisatud 50 mg pakendile üks ülekande kanüül, mida tuleks kasutada.

Lahustamiseks lõpliku kontsentratsioonini 2 mg alteplaasi/ml tuleb kasutada ainult poolt kaasasolevast lahustist (nagu näidatud tabelis allpool). Sellistel juhtudel tuleb vajaliku koguse lahusti üleviimiseks Actilyse pulbrit sisaldavasse viaali alati kasutada süstalt.

Aseptilistes tingimustes lahustatakse Actilyse süsteviaali sisu süsteveega, nagu näidatud järgnevas tabelis, et saada lõplik kontsentratsioon kas 1 mg alteplaasi/ml või 2 mg alteplaasi/ml:

Valmislahus tuleb seejärel manustada veeni. Valmislahust 1 mg/ml võib täiendavalt lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni minimaalse kontsentratsioonini

0,2 mg/ml. Valmislahuse 1 mg/ml täiendavat lahjendamist steriliseeritud süsteveega või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi infusioonilahuste kasutamist ei soovitata. Actilyse’i ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega ei ühes infusiooniviaalis ega ühes kateetris (isegi mitte hepariiniga).

Sobimatuse kohta vt lõik 6.2.

Valmislahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Actilyse manustamiskõlblikuks muutmise juhised

Valmistage lahus vahetult enne manustamist.

Eemaldage mõlema – steriilse süstevee ja Actilyse pulbri viaali kaitsekorgid, lükates need pöidla abil üles.

Desinfitseerige mõlema viaali kummikorgid.

Eemaldage ülekande kanüüli ümbris. Ärge desinfitseerige ega steriliseerige ülekande kanüüli, sest see on steriilne. Eemaldage ühe otsa kate.

Asetage steriilse süstevee viaal stabiilsele pinnale püstiasendisse. Torgake ülekande kanüül otse ülevalt läbi kummikorgi keskosa, vajutades õrnalt, kuid kindlalt, seejuures keeramata.

Hoidke steriilse süstevee viaali ja ülekande kanüüli ühe käega kindlalt kahest külgmisest tiivast.

Eemaldage ülekande kanüüli teisest otsast allesjäänud kate.

Hoidke steriilse süstevee viaali ja ülekande kanüüli ühe käega kindlalt kahest külgmisest tiivast.

Hoidke Actilyse pulbri viaali ülekande kanüüli kohal ning asetage ülekande kanüüli ots täpselt korgi keskosale.

Suruge pulbri viaal otse ülalt alla ülekande

kanüülile, torgates õrnalt ja kindlalt ning ilma keeramata vertikaalselt läbi kummikorgi.

Pöörake viaalid vastupidisesse asendisse ning laske veel täielikult pulbri viaali voolata.

Eemaldage tühi süstevee viaal koos ülekande kanüüliga.

Need võib hävitada.

Võtke Actilyse’i valmislahusega viaal ja keerutage seda õrnalt, et lahustuks kogu allesjäänud pulber, kuid ärge raputage, kuna see tekitab vahtu.

Kui lahuses on mulle, laske sellel mõne minuti jooksul segamatult seista, et mullid kaoksid.

Valmislahus sisaldab 1 mg alteplaasi/ml. See peab olema läbipaistev ja värvitu või kahvatukollane ning selles ei tohi olla mingeid osakesi.

Eemaldage nõela ja süstla abil vajalik kogus.

Lekke vältimiseks ärge kasutage ülekande kanüüli läbitorke kohta.

Kasutage kohe.

Hävitage kasutamata jäänud lahus.

MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Ingelheim am Rhein, Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.12.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.11.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2018