Aggrastat - infusioonilahuse kontsentraat (250mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aggrastat, 250 mikrogrammi/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 281 mikrogrammi tirofibaanvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 250 mikrogrammile tirofibaanile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (50 ml viaal).

Selge, värvitu kontsentreeritud lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Varase müokardiinfarkti profülaktika ST-elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidel, kellel esines stenokardiahoog viimase 12 tunni jooksul ning kaasnevad muutused EKG–s ja/või kardiaalsete biokeemiliste markerite tõus.

Kõige enam saavad Aggrastat-ravist kasu patsiendid, kellel on esimesel 3...4 päeval pärast ägeda stenokardia sümptomite teket suur risk müokardiinfarkti tekkeks, sh näiteks varase perkutaanse koronaarinterventsiooni (PCI) kandidaadid.

Raskete kardiovaskulaarsete juhtude vähendamine ägeda müokardiinfarktiga (STEMI) patsientidel, kellele plaanitakse teostada perkutaanset koronaarinterventsiooni (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Aggrastat on näidustatud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe (ASH) ja fraktsioneerimata hepariiniga.

Annustamine ja manustamisviis

Käesolev preparaat on mõeldud kasutamiseks ainult haiglas ägeda koronaarsündroomi ravi kogemusega arsti poolt.

Aggrastat infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada.

Annustamine

Patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja akuutse koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi, kuid kellele ei ole plaanis teostada angiograafiat vähemalt 4...48 tunni jooksul pärast diagnoosi, tuleb Aggrastat´i manustada intravenoosselt infusioonikiirusega

0,4 µg/kg/min 30 min jooksul. Pärast esmast infusiooni, tuleb jätkata Aggrastat´i infusiooni infusioonikiirusega 0,1 µg/kg/min.

Vastunäidustuste puudumisel tuleb Aggrastat´i manustada koos fraktsioneerimata hepariini (tavaliselt intravenoosse boolussüstena 50…60 TÜ/kg kohta samaaegselt Aggrastat–ravi alustamisega ja edaspidi ligikaudu 1000 TÜ tunnis tiitrituna aktiveeritud tromboplastiini aja järgi, mis peab normiväärtuse ületama ligikaudu 2 korda) ja suukaudse antitrombootilise raviga, sealhulgas, kuid mitte ainult atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1).

ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, kellele plaanitakse teostada perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) 4 tunni jooksul pärast diagnoosi või ägeda müokardiinfarktiga patsientidele, kellele plaanitakse teostada primaarne perkutaanne koronaarinterventsioon, tuleb Aggrastat´i manustada kasutades esialgselt boolusannust 25 µg/kg/min 3 minuti jooksul, millele peaks järgnema säilitusannus 0,15 µg/kg/min 12...24 tunni või isegi kuni 48 tunni jooksul. Vastunäidustuste puudumisel, tuleb Aggrastat´i manustada koos fraktsioneerimata hepariini (vastavalt eeltoodud annusele) ja suukaudse antitrombootilise raviga, sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1).

Eakad

Eakate puhul ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.4).

Raske neerupuudulikkusega patsiendid

Raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb Aggrastat´i annust vähendada 50% võrra. (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Aggrastat´i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Tabelis 1 on ära toodud annustamisjuhised vastavalt kehakaalule.

Vastavalt Kasutamisjuhendile tuleb Aggrastat kontsentraati infusioonilahuse valmistamiseks enne kasutamist lahjendada samale tugevusele Aggrastat eelsegatud süstelahusega.

Tabel 1. Annustamine

Aggrastat–ravi alustamine ja ravi kestus

Patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja akuutse koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi, kuid kellele ei ole plaanis teostada angiograafiat vähemalt 4..48 tunni jooksul pärast diagnoosi, tuleb kohe pärast diagnoosi alustada ravi Aggrastat´iga infusioonikiirusega 0,4 µg/kg/min. Soovituslik säilitusinfusiooni kestus on vähemalt 48 tundi. Aggrastat’i ja fraktsioneerimata hepariini infusiooni võib jätkata koronaarangiograafia ajal ja tuleks jätkata vähemalt 12, kuid mitte rohkem kui 24 tundi pärast angioplasikat/aterektoomiat. Kui patsiendi seisund on stabiliseerunud ja raviarst ei plaani interventsiooni koronaararteritele, tuleks infusioon lõpetada. Ravi üldkestus ei tohiks ületada 108 tundi.

Kui patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja akuutse koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi, teostatakse perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) 4 tunni jooksul peale diagnoosimist, tuleb alustada Aggrastat´i boolust annuses 25 µg/kg protseduuri alguses ning jätkata 12...24 tunni või isegi kuni 48 tunni jooksul.

Ägeda müokardiinfarktiga patsientidele, kellele plaanitakse teostada primaarne perkutaanne koronaarinterventsioon, tuleb alustada boolusannusega 25 µg/kg/min pärast diagnoosi nii kiiresti kui võimalik.

Kaasuv ravi (fraktsioneerimata hepariin, suukaudne hüübimisvastane ravi, sh atsetüülsalitsüülhape)

Algannuseks manustatakse boolussüstena 50…60 TÜ/kg kohta fraktsioneerimata hepariini ja seejärel jätkatakse infusiooni säilitusannusega 1000 TÜ tunnis. Hepariini annus tiitritakse APTT järgi, mis peab normiväärtusest olema ligikaudu kaks korda kõrgem.

Enne Aggrastat–ravi alustamist peaksid vastunäidustuste puudumisel kõik patsiendid manustama suukaudseid antitrombootilisi ravimeid, sealhulgas, kuid mitte ainult, ASH-t (vt lõik 5.1). Seda ravi peab jätkama vähemalt kogu Aggrastat´i infusiooni manustamise ajal.

Enamikes uuringutes, mille käigus on uuritud Aggrastat´i manustamist lisaks perkutaansele koronaarinterventsioonile, on kasutatud suukaudse hüübimisvastase ravina atsetüülsalitsüülhapet kombinatsioonis klopidogreeliga. Aggrastat´i efektiivsust kombinatsioonis prasugreeliga või tikagrelooriga ei ole randomiseeritud kontrollitud uuringutes tõestatud.

Kui vajalik on balloonangioplastika (PCI), tuleks hepariin pärast PCI protseduuri ära jätta ja eemaldada kateetrid veresoontest, kui verehüübimine on taastunud normaalseks, näiteks kui aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini ärajätmist).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Aggrastat’i tohib manustada ainult intravenoosselt. Ravimit võib manustada fraktsioneerimata hepariiniga sama veenitee kaudu.

Aggrastat’i on soovitatav manustada kalibreeritud infusiooniseadmega. Hoiduda ravimi algannuse manustamiseks ettenähtud aja pikenemisest ja vigadest säilitusannuse manustamiskiiruse arvutamisel patsiendi kehakaalu järgi.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

Vastunäidustused

Aggrastat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes või kellel on GP IIb/IIIa retseptori antagonisti varasema kasutamise ajal tekkinud trombotsütopeenia.

Kuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine tõstab verejooksu ohtu, on Aggrastat järgmistel juhtudel vastunäidustatud:

•ajuinsult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagilise insuldi esinemine anamneesis

•koljusisese haiguse esinemine (näiteks kasvajad, arteriovenoosne malformatsioon, aneurüsm)

•äge või hiljuti esinenud (ravile eelnenud 30 päeva jooksul) kliiniliselt oluline verejooks (näiteks seedetrakti verejooks)

•pahaloomuline arteriaalne hüpertensioon

•raske trauma või suur operatsioon viimase kuue nädala jooksul

•trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <100 000/mm), trombotsüütide funktsiooni häired

•hüübimishäired (näiteks protrombiiniaeg >1,3 korra suurem või INR >1,5 korra suurem)

•raske maksapuudulikkus

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aggrastat’i ei soovitata manustada ilma fraktsioneerimata hepariinita.

Aggrastat’i ja enoksapariini kooskasutamist puudutavad andmed on piiratud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Aggrastat’i kasutamist koos enoksapariiniga seostatakse nahaverevalumite ja suuõõne veritsuste (kuid mitte TIMI verejooksude**) sagenemisega võrreldes Aggrastat’i ja fraktsioneerimata hepariini kooskasutamisega. Välistada ei saa Aggrastat’i ja enoksapariini kooskasutamisega seotud tõsiste verejooksude riski suurenemist. Seda eelkõige patsientidel, kes saavad angiograafia ja/või koronaarangioplastika tõttu täiendavalt fraktsioneerimata hepariini. Aggrastat’i ja enoksapariini koos kasutamise tõhusus ei ole tõestatud. Aggrastat’i ja teiste madalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise ohutust ja tõhusust ei ole uuritud.

** TIMI – Thrombolysis in Myocardial Infarction. TIMI suured verejooksud - hemoglobiini taseme langus > 50 g/l olenemata kas veritsuskoht on tuvastatud või mitte, ajusisene verejooks, südametamponaad. TIMI väiksed verejooksud - hemoglobiini taseme langus > 30 g/l, kuid ≤ 50 g/l, veritsuskoht on tuvastatud või spontaanne üldine hematuuria, hematemees või veriköha. TIMI „loss no site“ - hemoglobiini taseme langus > 40 g/l, kuid ≤ 50 g/l, veritsuskoht ei ole tuvastatud.

Puuduvad piisavad kogemused tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kohta koos järgnevate haiguste ja seisunditega, kuid nende puhul kahtlustatakse suuremat riski verejooksu tekkeks. Seetõttu ei soovitata järgmistel juhtudel tirofibaanvesinikkloriidi kasutada:

•traumaatiline või pikaleveninud kardiopulmonaarne elustamine, organbiopsia või litotripsia viimasel kahel nädalal

•raske trauma või suur operatsioon >6 nädala, kuid <3 kuu jooksul

•äge seedetrakti haavand viimasel 3 kuul

•kontrollimata hüpertensioon (>180/100 mmHg)

•äge perikardiit

•äge või varem põetud vaskuliit

•aordi dissektsiooni kahtlus

•hemorraagiline retinopaatia

•peiteveri väljaheites või hematuuria

•trombolüütiline ravi (vt lõik 4.5)

•samaaegne teiste ravimite kasutamine, mis võivad olulisel määral suurendada riski verejooksude tekkeks (vt lõik 4.5)

Puudub tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kogemus patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi. Seetõttu ei ole tirofibaanvesinikkloriidi kasutamine kombinatsioonis trombolüütilise raviga soovitatav.

Trombolüütilist ravi (sh äge oklusioon PCI ajal) nõudvate seisundite tekkimisel või kui erakorraliselt on vajalik aortokoronaarne šunteerimine või intraaortaalne kontrapulsatsioon, tuleks Aggrastat’i infusioon koheselt lõpetada.

Lapsed

Kogemused Aggrastat’i kasutamise kohta lastel puuduvad ja seega ei soovitata Aggrastat’i lastel kasutada.

Teised ettevaatusabinõud ja –meetmed

Andmed Aggrastat’i korduvmanustamise kohta on ebapiisavad.

Ravi ajal Aggrastat´iga peaks haigeid potentsiaalse verejooksuohu tõttu pidevalt jälgima. Kui haige vajab verejooksu tõttu ravi, peab kaaluma Aggrastat’i manustamise lõpetamist (vt lõik 4.9). Suure või ravile allumatu verejooksu tekkimisel tuleb ravi tirofibaanvesinikkloriidiga viivitamatult lõpetada.

Aggrastat’i tuleb järgmiste haigusseisundite ja patsiendigruppide puhul kasutada erilise ettevaatusega:

•hiljuti esinenud kliiniliselt oluline verejooks (kuni üks aasta tagasi)

•mittekompresseeritava veresoone punktsioon 24 h jooksul enne Aggrastat’i manustamist

•hiljutine epiduraalprotseduur (sh lumbaalpunktsioon ja spinaalanesteesia)

•äge või krooniline raske südamepuudulikkus

•kardiogeenne šokk

•kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus

•trombotsüütide arv <150 000/mm, varasemast anamneesist teada verehüübimishäire, trombotsüütide funktsiooni häire või trombotsütopeenia

•hemoglobiini kontsentratsioon alla 11 g/dl või hematokrit <34%

Eriline ettevaatus on vajalik ravimi manustamisel koos tiklopidiini, klopidogreeli, adenosiini, dipüridamooli, sulfiinpürasooni ja prostatsükliiniga.

Efektiivsuse sõltuvus annusest

Tirofibaani manustamine annuses 10 mikrogrammi/kg kohta ei mõjutanud 30. päeval kliiniliselt olulisi tulemusnäitajaid võrreldes abtsiksimabiga (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid, naispatsiendid ja väikese kehakaaluga patsiendid

Eakate ja/või naispatsientide puhul on verejooksudena avalduvate tüsistuste esinemissagedus kõrgem kui vastavalt noortel või meespatsientidel. Madala kehakaaluga patsientide seas esines verejookse sagedamini kui suurema kehakaaluga patsientidel. Sellel põhjusel tuleks nendel patsientidel kasutada Aggrastat’i ettevaatusega ja hepariini toimet hoolikalt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kliinilistest uuringutest on saadud tõendeid, et verejooksude risk suureneb korrelatsioonis kreatiniini kliirensi langemisega, mistõttu vähenes ka tirofibaani kliirens plasmast. Langenud neerufunktsiooniga patsiente (kreatiniini kliirens <60 ml/min) tuleks seetõttu Aggrastat–ravi ajal verejooksude osas hoolega jälgida ja samuti hinnata pidevalt hepariini mõju. Raske neerupuudulikkuse korral tuleb Aggrastat’i annuseid vähendada (vt lõik 4.2).

Femoraalarteri punktsiooni koht

Aggrastat–ravi ajal suureneb märkimisväärselt verejooksude esinemissagedus, eriti arteriaalse kateetri sisenemiskohal reiearteril. Juurdepääsu rajamisel tuleb olla ettevaatlik, et punkteeritaks ainult läbi reiearteri eesseina. Arterikateetrid võib eemaldada, kui verehüübimine on taastunud normaalseks, näiteks aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) on alla 180 sekundi (tavaliselt 2–6 tundi pärast hepariini ärajätmist).

Pärast kateetrite eemaldamist tuleb hoolikal jälgimisel saavutada korralik hemostaas.

Üldine patsiendi hooldus

Aggrastat–ravi ajal peab veresoonte punkteerimiste ja lihasesiseste süstete arv olema minimaalne. Veenitee võib rajada ainult kompresseeritavatele kehaosadele. Kõik veenipunktsiooni kohad tuleb

dokumenteerida ja neid hoolikalt jälgida. Kusepõie kateetrite, nasotrahheaalse intubeerimise ja nasogastraalsondide kasutamist tuleb kriitiliselt hinnata.

Laborianalüüside jälgimine

Enne ravi algust, 2...6 tunni jooksul pärast boolus– või algannuse manustamist ja vähemalt kord päevas ravi ajal tuleb määrata trombotsüütide arv, hemoglobiini ja hematokriti väärtused (märgatava languse korral mõõta tihedamini). Hiljuti GP IIb/IIIa retseptori antagoniste saanud patsientidel (ristreaktsiooni võimalus) tuleb koheselt määrata trombotsüütide arvu, tehes seda näiteks esimese manustamisjärgse tunni jooksul pärast korduvat kokkupuudet (vt lõik 4.8). Kui trombotsüütide arv on

<90 000 rakku/mm³, korrata analüüsi, et välistada pseudotrombotsütopeenia võimalus. Kui trombotsütopeenia esinemine on kindel, tuleb ravi Aggrastat’i ja hepariiniga katkestada. Haige seisundit tuleb verejooksu tekke suhtes jälgida ja vajadusel ravida (vt lõik 4.9).

Lisaks tuleb enne ravi alustamist määrata aktiveeritud tromboplastiini aeg (APTT) ning pidevalt jälgida hepariini mõju verehüübimisele APTT korduvate määramiste abil ning annust vastavalt korrigeerida (vt lõik 4.2). Potentsiaalselt eluohtlik verejooks võib tekkida eelkõige siis, kui hepariini manustatakse koos teiste hemostaasi mõjutavate preparaatidega, nagu näiteks GP IIb/IIIa retseptori antagonistid.

Naatriumi sisaldus

Aggrastat´i infusioonilahuse kontsentraat sisaldab ligikaudu 189 mg naatriumi 50 ml viaalis, mida tuleb arvesse võtta piiratud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide korral.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitme trombotsüütide agregatsiooni inhibiitori kooskasutamine suurendab verejooksude tekkeriski nagu ka nende kooskasutamine hepariini, varfariini või trombolüütikumidega. Pidevalt tuleb jälgida hemostaasi kliinilisi ja bioloogilisi parameetreid.

Aggrastat’i ja ASH koos manustamine suurendab ex vivo adenosiindifosfaadi (ADP) poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist suuremas ulatuses kui ASH üksinda. Aggrastat’i ja fraktsioneerimata hepariini koosmanustamine pikendab veritsusaega suuremas ulatuses võrreldes ainult fraktsioneerimata hepariini kasutamisega.

Aggrastat’i, hepariini, ASH ja klopidrogeeli samaaegsel manustamisel suurenes veritsuste arv, võrreldes vaid fraktsioneerimata hepariini, ASH ja klopidrogeeli koosmanustamisega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Aggrastat pikendas veritsusaega, kuid Aggrastat’i ja tiklopidiini koosmanustamine ei omanud lisamõju veritsusajale.

Varfariini samaaegset kasutamist koos Aggrastat’i ja hepariiniga seostati suurenenud riskiga verejooksude tekkeks.

Aggrastat´i ei soovitata kasutada koos trombolüütilise raviga - samaaegselt või vähem kui 48 tundi enne tirofibaanvesinikkloriidi või selliste ravimite kasutamist, mis suurendavad märkismisväärselt veritsuse tekkeriski (nt suukaudsed antikoagulandid, teised parenteraalsed GP IIb/IIIa inhibiitorid, dekstraanlahused). Andmed tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kohta selliste seisundite ajal on ebapiisavad; kuid siiski tuleb kahtlustada veritsuse suurenemise riski.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tirofibaanvesinikkloriidi rasedusaegse kasutamise kohta on andmed piiratud või puuduvad.

Loomkatsed reproduktsioonitoksilisuse kohta on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Aggrastat´i ei soovitada raseduse ajal kasutada, välja arvatud äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas tirofibaanvesinikkloriid eritub rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised loomkatsetest saadud andmed näitavad tirofibaanvesinikkloriidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinule ei saa välistada. Võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravimist saadavat kasu emale, tuleb otsustada kas lõpetada rinnaga toitmine või ravimi kasutamine.

Fertiilsus

Uuringutes, mis teostati emastel ja isastel rottidel, kes said ravi erinevate tirofibaanvesinikkloriidi annustega, ei mõjutanud see fertiilsust ega reproduktiivsust (vt lõik 5.3).

Loomkatsetest saadud andmed on siiski ebapiisavad, et teha lõplikke järeldusi reproduktiivtoksilisuse kohta inimestel.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole oluline.

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks Aggrastat´ kasutamisel koos hepariiniga, aspiriiniga ja teiste hüübimisvastaste ainetega oli verejooks, mis tavaliselt hõlmas kerget limaskesta veritsust või kateetri sisestuskoha veritsust. Samuti on teatatud seedetrakti, retroperitoneaalsest, intrakraniaalsest, hemorroidide ja operatsioonijärgsest veritsusest, epiduraalsest hematoomist seljaajupiirkonnas ning hemoperikardi ja kopsu (alveolaarne) verejooksust. TIMI suurte verejooksude ja intrakraniaalsete verejooksude määrad Aggrastat´i kesksetes uuringutes olid vastavalt <2,2% ja <0,1%. Kõige tõsisem kõrvaltoime oli surmaga lõppenud verejooks. Kesksetes uuringutes seostati Aggrastat´i manustamist trombotsütopeenia tekkega (trombotsüütide arv <90 000/mm), mis ilmnes 1,5%-l patsientidest, kes said raviks Aggrastat´i ja hepariini. Raske trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <50 000/mm) esinemissagedus oli 0,3%. Kõige sagedamini esinevad mitte-verejooksuga seotud kõrvaltoimed Aggrastat´i ja hepariini kasutamisel olid iiveldus (1,7%) ja peavalu (1,1%).

b. Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed, mis on kogutud 6 topeltpimeda kontrollitud kliinilise uuringu käigus (kaasatud oli 1953 patsienti, kes said raviks Aggrastat´i ja hepariini), samuti turuletulekujärgsete spontaansete kõrvaltoimeteatiste põhjal. Organsüsteemide klasside ja esinemissageduse alusel on kõrvaltoimed reastatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000)> teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kuna turuletulekujärgsed spontaansed kõrvaltoimeteatised on saadud teadmata suurusega populatsioonist, ei ole võimalik määratleda nende sagedust. Selle tõttu on nende kõrvaltoimete sageduseks märgitud teadmata.

Tabel 2

*peamiselt seotud kateetri sisestamiskohaga

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooks

Annustamisskeemi 0,4 mikrogrammi/kg/min infusiooni teel ja 25 mikrogrammi/kg/min boolusena kasutamisel on suurte verejooksude komplikatsiooni määr madal ning ei suurene olulisel määral.

PRISM–PLUS uuringus kasutades annustamisskeemi 0,4 mikrogrammi/kg/min infusiooni teel, oli TIMI kriteeriumide järgi suurte verejooksude esinemissagedus 1,4% Aggrastat’i kasutamisel koos hepariiniga ja 0,8% vaid hepariini kasutamisel. Aggrastat´i kasutamisel koos hepariiniga esines TIMI kergeid verejookse 10,5%-l juhtudest, hepariini monoteraapia korral 8%-l juhtudest.

Vereülekannet saanud patsientide protsent oli Aggrastat´i ja hepariini grupis 4% ning hepariini grupis 2,8%.

ADVANCE uuringust saadud andmed viitavad, et 25 mikrogrammi/kg boolusannuse kasutamisel, on verejooksude juhtude arv madal ning ei suurene olulisel määral võrreldes platseeboga. Kummaski grupis ei esinenud suuri TIMI verejookse ega teostatud vereülekannet. TIMI väikeste verejooksude esinemissageduse 25 mikrogrammi /kg tirofibaanigrupis oli 4%, võrreldes 1%-ga platseebogrupis (p=0,19).

On-TIME 2 uuringus, ei täheldatud olulist erinevust TIMI suurte (3,4% vs. 2,9% p =0,58) ja väikeste (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) verejooksude esinemises võrreldes Aggrastat 25 mikrogrammi/kg boolusannuse annustamisskeemi ja kontrollgrupi vahel.

TIMI suurte (2.4% vs. 1.6%; p=0.44) või väikeste verejooksude (4.8% vs. 6.2%; p=0.4) esinemises ei täheldatud ka olulist erinevust Aggrastat 25 mikrogrammi/kg annuse ja abtsiksimabi standardannuse vahel, mida võrreldi MULTISTRATEGY uuringus.

Põhinedes hemorraagiliste komplikatsioonide hindamisele meta-analüüsi kontekstis (n=4076 ägeda koronaarsündroomiga patsienti), ei suurendanud Aggrastat´i 25 mikrogrammi/kg boolusannus olulisel määral suurte verejooksude või tromotsütopeenia esinemissagedust võrreldes platseeboga. Võttes arvesse uuringuid, milles võrreldi Aggrastat 25 mikrogrammi/kg boolusannust abtsiksimabiga, ei näidanud individuaalsed uuringutulemused olulist erinevust suurte verejooksude esinemises nende kahe raviviisi vahel.

Trombotsütopeenia

Aggrastat–ravi ajal esines trombotsüütide arvu järsku langust ja trombotsütopeeniat sagedamini võrreldes platseebogrupiga. Trombotsüütide arv taastus Aggrastat’i ärajätmisel. Trombotsüütide arvu ägedat ja rasket langust (trombotsüütide arv <20 000/mm) on täheldatud patsientidel, kellel ei ole varem esinenud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa retseptori antagonistde korduval manustamisel ning võib olla seotud külmavärinate, alatemperatuuriga ning verejooksu komplikatsioonidega.

25 mikrogrammi/kg boolusannust ja abtsiksimabi võrdelevate uuringute analüüsimisel täheldati oluliselt madalamat trombotsütopeenia esinemist Aggrastat´i kasutamisel (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Allergilised reaktsioonid

Rasked allergilised reaktsioonid (näiteks bronhospasm, urtikaaria), sh anafülaktilised reaktsioonid on ilmnenud ravi alustamisel (ka esimesel ravipäeval) ja Aggrastat´i korduval manustamisel. Osasid juhte on seostatud raske trombotsütopeeniaga (trombotsüütide arv <10 000/mm3).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ravimi tahtmatut üleannustamist on esinenud kliiniliste uuringute käigus, kui manustati 3–minutilise boolussüstena kuni 50 µg/kg või säilitusannusena 1,2 µg/kg/min tirofibaani. Ravimi üleannustamist on ilmnenud ka manustamisel säilitusannusena 1,47 µg/kg/min.

a) Sümptomid

Kõige sagedasemateks üleannustamisega seotud sümptomiteks olid veritsused, peamiselt limaskestadel, ning vähene veritsus südame kateteriseerimisel arteri punkteerimise kohal, kuid ka ajusisesed ja retroperitoneaalsed verejooksud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

b) Ravi

Tribofibaanvesinikkloriidi üleannustamist tuleks ravida vastavalt patsiendi seisundile ja vastuvõtu arsti hinnangule. Kui hemorraagia ravi on vajalik, tuleb Aggrastat’i infusioon koheselt katkestada. Kaaluda ka vere– ja/või trombotsüütide ülekande vajadust. Aggrastat on hemodialüüsi teel eemaldatav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid (va hepariin)

ATC–kood: B01AC17

Toimemehhanism

Tirofibaanvesinikkloriid (tirofibaan) on GP IIb/IIIa retseptorite (trombotsüütide pinnal asuvad retseptorid, mis osalevad trombotsüütide agregatsioonis) mittepeptiidne antagonist. Tirofibaan takistab fibrinogeeni seostumist GP II b/IIIa retseptoritega, blokeerides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Tirofibaan pärsib trombotsüütide funktsiooni; ex vivo on tõestatud tema võime inhibeerida adenosiinfosfaadi (ADP) poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega. Pärast infusiooni lõpetamist taastub trombotsüütide funktsioon 8 tunniga.

Inhibeerimise ulatus on korrelatsioonis tirofibaani plasmakontsentratsiooniga.

Farmakodünaamilised toimed

Tirofibaan annuses 0,4 mikrogrammi/kg/min koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga pärssis ex vivo ADP–indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni rohkem kui 70% ulatuses (keskmine 89%) 93%–l patsientidest ja veritsusaeg pikenes infusiooni ajal 2,9 korda. Inhibitsioon saavutati kiiresti küllastusannuse manustamisel esimesel 30 minutil ja see säilus kogu infusiooni manustamise ajal.

Tirofibaan boolusannuses 25 mikrogrammi/kg/min (millele järgnes säilitusannuse manustamine 0,15 mikrogrammi/kg/min 18...24 tunni jooksul) koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga tekitas ADP– indutseeritud trombotsüütide maksimaalse agregatsiooni pärssimise 92-l kuni 95%-l juhtudest 15...60 minuti jooksul pärast ravi alustamist määratuna trombotsüütide funktsiooni alusel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

PRISM–PLUS uuring

Topeltpimedas, mitmekeskuselises, kontrollitud PRISM–PLUS uuringus võrreldi omavahel Aggrastat/fraktsioneerimata hepariini (n=773) ning fraktsioneerimata hepariini (n=797) manustatuna ebastabiilse stenokardia või ST-elevatsioonita müokardiinfarktiga patsientidele, kellel esines pikaajaline korduv stenokardiline valu või infarktijärgne stenokardia, millega kaasnesid mööduvad või püsivad ST– T segmendi muutused või kardiaalsete ensüümide tõus.

Patsiendid randomiseeriti kas Aggrastat´i (algannus 0,4 µg/kg/min 30 min jooksul, millele järgnes infusioon säilitusannuses 0,10 µg/kg/min) ja hepariini gruppi (5000 ühikut boolusena, millele järgnes infusioonina 1000 ühikut/tunnis tiitrituna nii, et ei ületataks kahekordselt aktiveeritud tromboplastiini aega) või ainult hepariini gruppi.

Kõikidele patsientidele manustati vastunäidustuste puudumisel ka ASH–d. Uuringuravimi manustamisega alustati 12 tunni jooksul peale viimase stenokardiahoo lõppu. Patsientidele manustati 48 tunni jooksul uuritavat ravimit, mille järel teostati neile angiograafia ja võimaluse korral vastavalt näidustusele angioplastika/aterektoomia, jätkates ka samaaegselt tirofibaani infusiooni. Tirofibaani infusioon kestis keskmiselt 71,3 tundi.

Uuringu esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli refraktaarse isheemia, uue mükoardiinfarkti teke või surm 7 päeva jooksul pärast Aggrastat´iga ravi alustamist.

1. päeval vähenes esmase tulemusnäitaja puhul Aggrastat´i grupis suhteline risk 32% (12,9% vs 17,9%) (p=0,004): see tähendab ligikaudu 50 ärahoitud sündmust 1000 patsiendi kohta. Esmase tulemusnäitaja tulemusi seostati peamiselt müokardiinfarkti ja refraktoorse isheemia tekkega. 30 päeva möödudes vähenes kombineeritud tulemusnäitaja (surm/müokardiinfarkt/refraktaarne isheemia/korduv hospitaliseerimine seoses ebastabiilse stenokardiaga) suhteline risk 22% (18,5% vs 22,3%; p=0,029). Kuue kuu pärast oli kombineeritud tulemusnäitaja (surm/müokardiinfarkt/refrakataarne isheemia/korduv hospitaliseerimine seoses ebastabiilse stenokardiaga) suhteline risk langenud 19% (27,7% vs 32,1%; p=0,024).

Kombineeritud tulemusnäitaja (surm või müokardiinfarkt) puhul olid tulemused järgmised: 7. päeval Aggrastat´i grupis riski langus 43% (49% vs 8,3%; p=0,006); 30. päeval oli riski langus 30% (8,7% vs 11,9%; p=0,027) ja 6. kuul oli riski langus 23% (12,3% vs 15,3%; p=0,063).

Müokardiinfarkti esinemissageduse langus Aggrastat´i saanud patsientide seas ilmnes juba ravi varases staadiumis (esimesel 48 tunnil) ja püsis 6 kuud. 30%–l haigetest, kellele teostati haiglasse võtmisel uuringu raames angioplastika/aterektoomia, oli 30. päeval primaarse kombineeritud tulemusnäitaja puhul riski langus 46% (8,8% vs 15,2%) ja „müokardiinfarkti ja surma“ osas 43% (5,9% vs 10,2%).

Ohutusuuringus võrreldi ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarktiga patsientidel Aggrastat´i (30 minutiline tirofibaani küllastusannuse manustamine (0,4 µg/kg/min), millele järgnes säilitusannuse infusioon 0,1 µg/kg/min kuni 108 tundi) ja enoksapariini kombinatsiooni (n=315)

Aggrastat´i ja fraktsioneerimata hepariini kombinatsiooniga (n=210). Enoksapariini gruppi randomiseeritud patsiendid said subkutaanse süstena 1,0 µg/kg enoksapariini iga 12 tunni järel vähemalt 24 ja maksimaalselt 96 tundi. Fraktsioneerimata hepariini gruppi randomiseeritud patsiendid said intravenoosse boolussüstena 5000 TÜ fraktsioneerimata hepariini, mille järgselt manustati säilitusannusena 1000 Ü tunnis vähemalt 24 tundi ja maksimaalselt 108 tundi. TIMI verejooksude üldine esinemine oli 3,5% Aggrastat/enoksapariini grupis ja 4,8% Aggrastat/fraktsioneerimata hepariini grupis. Kuigi kahe grupi vahel esines oluline erinevus nahaverevalumite esinemise osas (29,2% enoksapariinilt fraktsioneerimata hepariini gruppi üleminejatel ja 15,2% fraktsioneerimata hepariini grupis), ei esinenud TIMI kriteeriumi järgi suuri verejookse (vt lõik 4.4) kummaski grupis. Aggrastat´i tõhusust kombinatsioonis enoksapariiniga ei ole kindlaks tehtud.

PRISM PLUS uuring teostati ajal, mil ägeda koronaarsündroomi standardravi erines praegusel ajal rakendatavast ravist suukaudsete ADP retseptorite (P2Y12) antogonistide kasutamise ning intrakoronaarse sekkumise rutiinse kasutamise poolest.

ADVANCE uuring

ADVANCE uuringus määrati Aggrastat´i boolusannuse 25 mikrogrammi/kg ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga patsientidel, kellele teostati vabatahtlikult või kiireloomuliselt perkutaanne koronaarinterventsioon (PCI) ning kellel esinesid kõrged riskifaktorid, nt vähemalt ühe koronaararteri kitsenemine vähemalt 70% ulatuses, diabeet, vajadus veresoonte sunteerimiseks, ST-elevatsioonita müokardiinfarkt või äge koronaarsündroom. Kõik patsiendid said küllastusannuses fraktsioneerimata hepariini, ASH-t ja tienopüridiini, millele järgnes säilitusravi. 202 patsienti randomiseeriti kas Aggrastat´i (25 mikrogrammi/kg boolusannusena 3 minuti jooksul, millele järgnes intravenoosne infusioon annuses 0,15 mg/kg/minutis 24...48 tunni jooksul) või platseebo gruppi, mida manustati vahetult enne perkutaanset koronaarinterventsiooni.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli surma, mittefataalse müokardiinfarkti, kiireloomulise sihtmärk veresoone revaskularisatsiooni ja trombootilisest GP IIb/IIIa ravist vabanemise liittulemusnäitaja, mida jälgiti 180 päeva pärast protseduuri. Suure ja väikese veritsuse ohutuse tulemusnäitaja defineeriti TIMI kriteeriumide alusel.

Esmase tulemusnäitaja kumulatiivsete juhtude arv oli Aggrastat´i ja platseebo grupis vastavalt 35% ja 20% (ohumäär 0,51 (usaldusintervall 95%, 0,29 kuni 0,88; p=0,01). Võrreldes platseeboga langes Aggrastat´i grupis oluliselt kombineeritud tulemusnäitaja surm/müokardiinfarkt/veresoone revaskularisatsioon (31% vs 20%, HR 0,57 usaldusintervall 95%, 0,99...0,33, p=0,048)

EVEREST uuring

Randomiseeritud avatud uuringus (EVEREST) võrreldi koronaarhaiguse ravis Aggrastat´i kasutamist (manustades seda 0,4 mikrogrammi/kg/min küllastusannusena, millele järgnes 25 mikrogrammi/kg kohta boolusannusena) abtsiktsimabiga annuses 25 mikrogrammi/kg kohta, millega alustati 10 minutit enne perkutaanset koronaarinterventsiooni. Kõik patsiendid said lisaks ASH-d ja tienopüridiini. 93 kaasatud ST-elevatsioonita/akuutse koronaarsündroomiga patsienti läbisid 24...48 tunni jooksul vastavalt kas angiograafia või perkutaanse koronaarinterventsiooni.

Arvestades kudede perfusiooni ja troponiin I vabanemist, mis oli esmaseks tulemusnäitajaks, näitas EVEREST uuring oluliselt madalamat perkutaanse protseduurijärgset TMPG määra 0/1 (vastavalt 6,2% vs 20% vs 35,5%, p=0,015) ja paranenud MCE taseme indeksit (vastavalt 0,88±0,18 vs 0,77±0,32 vs 0,71±0,30; p<0,015).

Protseduurijärgse kardiaalse troponiin I taseme suurenemise juhud vähenesid oluliselt patsientidel, kes said suurenevas annuses Aggrastat´i võrreldes nendega, kes said perkutaanse koronaarinterventsiooni ajal 25 mikrogrammi/kg Aggrastat´i või abtsiktsimabi (9,4% vs 30% vs 38,7%; p=0,018). Samuti vähenes oluliselt protseduurijärgse kardiaalse troponiini tase neil, kes said suurenevas annuses Aggrastat´i võrreldes nendega, kes said perkutaanse koronaarinterventsiooni ajal 25 mikrogrammi/kg (3,8±4,1 vs 7,2±12; p=0,015) või abtsiktsimabi kg (3,8±4,1 vs 9±13,8; p=0,0002). 25 mikrogrammi/kg Aggrastat´i ja abtsiktsimabi puhul ei esinenud erinevusi perkutaanse protseduurijärgses TMPG 0/1 tasemes (20% vs 35%; p=NS).

On-TIME 2- uuring

On-TIME 2 uuring oli mitmekeskuseline, prospektiivne randomiseeritud uuring, mis teostati hindamaks Aggrastat´i varast kasutamist kasutades 25 mikrogrammi/kg boolusannust ägeda müokardiinfarktiga

patsientidel (STEMI), kellele plaaniti teostada primaarne perkutaanne koronaarinterventsioon. Kõik patsiendid said atsetüülsalitsüülhapet, 600 mg klopidogreeli küllastusannusena ja fraktsioneerimata hepariini. Eelnevalt täpsustatud kriteeriumide alusel oli lubatud Aggrastat´i eemaldamine. Uuring teostati kahes faasis: keskne avatud faas (n=414), millele järgnes mahukam topeltpime faas (N=984). Hindamaks 25 mikrogrammi/kg boolusannust võrreldes kontrollgrupiga mõõdetuna esmase tulemusnäitaja alusel, milleks oli MACE määr (surm, müokardiinfarkti kordumine ja kiire südamelihase revaskulariseerimine (urgent Target Vessel Revascularization, uTVR)) 30. päeval, teostati mõlema faasi andmete ühendanalüüs.

Selle ühendanalüüsi käigus täheldati MACE määra olulist vähenemist 30. päeval Aggrastat-ravi varasel alustamisel võrreldes kontrollgrupiga (5,8% vs. 8,6%; p=0,043).

Lisaks esines Aggrastat´i kasutamisel tugev trend suremuse languses olulisel määral võrreldes kõikde teiste surmapõhjustajatega (2,2% Aggrastat´i grupis vs. 4,1% kontrollgrupis; p=0.051).

See kasu saavutati peamiselt kardiaalsete surmade vähenemise arvelt (2,1% vs. 3,6%; p=0,086).

Pärast 1-aastast jälgimist (teisene tulemusnäitaja), suremuse erinevus püsis (3,7% vs. 5,8%; p=0,078 kõikide surma põhjuste korral ja 2,5% vs. 4,4% kardiaalse suremuse korral; p=0,061).

Patsientidel, kellele teostati primaarne perkutaanne koronaarinterventsioon (86% ühendanalüüsi uuringu populatsioonist) esines oluline suremuse langus nii 30. päeval (1 % Aggrastat´i rühmas vs. 3,9% kontrollrühmas; p=0.001 )kui ka 1 aasta pärast (2,4% Aggrastat´i rühmas vs. 5,5% kontrollrühmas; p=0,007).

MULTISTRATEGY-uuring

MULTISTRATEGY oli avatud, 2X2 faktoriaalne, rahvusvaheline uuring, milles võrreldi Aggrastat´i (n=372) abtsiksimabiga (n=372), kooskasutamisel kas siroliimust eritava stendi või metallstendiga STEMI patsientidel. Angiograafia ajal enne laiendaja arteriaalset sisestamist alustati kas Aggrastat´iga (25 mikrogrammi/kg boolusannus, millele järgnes 18…24 tundi kestev infusioon annuses 0,15 mikrogrammi/kg/min) või abtsiksimabiga (0,25 milligrammi/kg boolusannus, millele järgnes 12 tundi kestev infusioon annuses 0,125 mikrogrammi/kg/min). Kõik patsiendid said ka fraktsioneerimata hepariini, atsetüülsalitsüülhapet ja klopidogreeli.

Esmane tulemusnäitaja ravimite võrdlemiseks oli kumulatiivne ST-segmendi eristumine, mis väljendus patsientide hulgana, kellel saavutati vähemalt 50%-line taastumine 90 minuti jooksul pärast ballooni tühjenemist; testiti hüpoteesi, et antud tulemusnäitaja osas ei ole Aggrastat abtsiksimabiga võrreldes halvem.

Ravi saavas populatsioonis, ei erinenud ST-segmendi elevatsioonist vähemalt 50% ulatuses taastunud patsientide osakaal olulisel määral Aggrastat´i (85,3%) ja abtsiksimabi (83,6%) rühmas, mis näitas, et Aggrastat ei ole halvem võrreldes abtsiksimabiga (suhteline risk Aggrastat vs. abtsiksimab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001, mis näitab, et see ei ole halvem).

30. päeval oli raskete südamega seotud kõrvaltoimete (MACE) osakaal abtsiksimabi ja Aggrastat´i rühmades sarnane (4,3% vs. 4,0%, vastavalt; p=0,85) need tulemused püsisid 8 kuu jooksul (12,4% vs. 9,9%, vastavalt; p=0.30).

Nii On-TIME 2 kui ka MULTISTRATEGY uuringus raviti patsiente suukaudsete hüübimisvastaste ravimitega, milleks olid atsetüülsalitsüülhape ning klopidogreel suures annuses. Aggrastat´i kasutamise efektiivsust kombinatsioonis prasugreeli või tikagrelooriga ei ole kliiniliste uuringute käigus tõestatud.

Aggrastat´i 25 mikrogrammi/kg boolusannuse randomiseeritud uuringu meta-analüüs

Meta-analüüsi tulemused, mille käigus hinnati Aggrastat 25 mikrogrammi/kg boolusannust versus abtsiksimabi (hõlmas 2213 ägeda koronaarsündroomiga kõikide raskusastmete patsienti nii ST- segmendi elevatsiooniga kui ilma ) efektiivsust, ei näidanud nende kahe aine võrdlemisel olulist erinevust suremuses või müokardiinfarkti üldises riskis 30. päeval (OR, 0,87 [0,56-1,35]; p=0,54). Samuti ei esinenud Aggrastat´i ja abtsiksimabi võrdlemisel olulist erinevust suremuses 30. päeval (OR, 0,73 [0,36-1,47]; p=0,38). Lisaks ei esinenud nii Aggrastat´i kui ka abtsiksimabi puhul nende pikal jälgimisel olulist erinevust suremuses või müokardiinfarktis (OR, 0,84 [0,59-1,21]; p=0,35).

TARGET-uuring

Ühes uuringus, kus kasutati boolusannust 10 mikrogrammi/kg kohta, millele järgnes Aggrastat´i infusioon 0,15 mikrogrammi/kg/min (TARGET), ei õnnestunud näidata tirofibaani paremust abtsiktsimabi suhtes; liittulemusnäitaja juhud (surm, müokardiinfarkt või uTVR 30.päeval) näitasid, et abtsiktsimab oli oluliselt efektiivsem kliiniliselt oluliste tulemusnäitajate suhtes, 7,6% Aggrastat´i grupis ning 6% abtsiktsimabi grupis (p=0,038), mis oli seotud müokardiinfarkti juhtude suurenemisega 30. päeval (vastavalt 6,9% vs 5,4%; p=0,04).

Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Tirofibaan ei seondu kergelt plasmavalkudega; seondumine plasmavalkudega on kontsentratsioonist sõltumatu annuses 0,01 kuni 25 mikrogrammi/ml. 35% tirofibaanist esineb inimese plasmas seondumatul kujul.

Tirofibaani jaotusruumala on ligikaudu 30 liitrit.

Biotransformatsioon

C–ga markeeritud tirofibaani olemasolu uriinis ja väljaheites näitab, et radioaktiivsust loendati peamiselt muutumatu tirofibaani arvelt. Tsirkuleeriva plasma radioaktiivsusest langeb enamus muutumatu tirofibaani arvele (kuni 10 tundi pärast manustamist). Need andmed viitavad tirofibaani metabolismi piiratusele.

Eritumine

Pärast C–ga markeeritud tirofibaani intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanutele, määrati uriinis 66% ja väljaheites 23% radioaktiivsusest. Kogu radioaktiivsusest määrati 91%. Tirofibaani eritumine toimub peamiselt kuse– ja sapiteid mööda.

Tervetel isikutel on tirofibaani kliirens 250 ml/min. Renaalne kliirens moodustab 39–69% plasma kliirensist. Tirofibaani poolväärtusaeg on 1,5 tundi.

Sugu

Koronaartõvega mees– ja naispatsientidel on tirofibaani plasmakliirens sarnane.

Vanus

Tirofibaani plasmakliirens on eakamatel koronaartõve haigetel (>65 a) 25% aeglasem kui noorematel (≤65 a).

Rass

Erinevatel rassidel ei leitud erinevusi tirofibaani plasmakliirensis.

Koronaartõbi

Ebastabiilse stenokardiaga või ST-elevatsioonita müokardiinfarktiga patsientidel, on plasmakliirens 200 ml/min, neerukliirens on 39% plasmakliirensist. Poolväärtusaeg on 2 tundi.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes langes tirofibaani plasmakliirens kreatiniini kliirensi tasemest sõltuvalt. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min, sh hemodialüüsi saavatel haigetel, on tirofibaani plasmakliirens kliiniliselt olulises ulatuses vähenenud (>50%) (vt lõik 4.2). Tirofibaan on hemodialüüsitav.

Maksapuudulikkus

Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega haigetel ei erine tirofibaani plasmakliirens märkimisväärselt tervete isikute plasmakliirensist. Raske maksapuudulikkusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Teiste ravimite mõju

Tirofibaani plasmakliirens oli ühte järgnevatest ravimitest manustanud patsientide puhul võrreldav patsientidega, kes kuulusid PRISM uuringu ajal seda ravimit mittemanustanute gruppi (n=762). Need ravimid ei mõjutanud oluliselt (>15%) tirofibaani plasmakliirensit: atsebutolool, paratsetamool,

alprasolaam, amlodipiin, aspiriini preparaadid, atenolool, bromasepaam, kaptopriil, diasepaam, digoksiin, diltiaseem, dokusaatnaatrium, enalapriil, furosemiid, glibenklamiid, fraktsioneerimata hepariini, insuliin, isosorbiid, lorasepaam, lovastatiin, metoklopramiid, metoprolool, morfiin, nifedipiin, nitraadid, oksasepaam, kaaliumkloriid, propranolool, ranitidiin, simvastatiin, sukralfaat ja temasepaam.

Aggrastat’i farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi omadusi uuriti ravimi kasutamisel koos enoksapariiniga (1 mg/kg naha alla iga 12 tunni järel) ja tulemusi võrreldi Aggrastat’i/fraktsioneerimata hepariini kombinatsiooniga. Nende kahe grupi vahel puudusid erinevused Aggrastat’i kliirensi osas.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Uuringutes, mis teostati emastel ja isastel rottidel, kes said tirofibaanvesinikkloriidi annuses 5 mg/kg/päevas, ei mõjutanud see fertiilsust ega reproduktiivsust. Need annused on ligikaudu 22 korda kõrgemad kui inimeste maksimaalsed soovituslikud annused.

Tirofibaan läbib rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid, naatriumtsitraadi trihüdraat, veevaba sidrunhape, süstevesi, vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

Sobimatus

Kindlaks on tehtud sobimatus diasepaamiga. Seetõttu ei ole soovitatav Aggrastat’i ja diasepaami manustada sama veenitee kaudu.

Pole kirjeldatud sobimatust Aggrastat’i ja järgmiste intravenoossete ravimite vahel: atropiinsulfaat, dobutamiin, dopamiin, epinefriinvesinikkloriid, furosemiid, hepariin, lidokaiin, midasolaamvesinikkloriid, morfiinsulfaat, nitroglütseriin, kaaliumkloriid, propranoloolvesinikkloriid ja famotidiini süstelahus.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8 °C. Kui preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 50 ml viaal, mis on suletud halli kummikorgiga.

Saadaval on 1 viaal pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja -käsitlemiseks

Aggrastat infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist lahjendada.

1. Väljutada steriilsest 0,9% naatriumkloriidilahuse või 5% glükoosilahuse 250 ml pakendist 50 ml lahust ja asendada see 50 ml Aggrastat’iga (üks 50 ml punktuuri viaal), saades kontsentratsiooniks 50 µg/ml. Enne kasutamist korralikult segada.
2. Kasutamisel järgida eespool olevas tabelis äratoodud annustamisjuhiseid.

Kui lahus ja pakend võimaldavad, tuleks parenteraalseid ravimeid enne kasutamist kontrollida silmaga nähtavate osakeste või värvuse muutumise osas.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Correvio (UK) Ltd. Lakeside House

1 Furzeground Way Stockley Park Heathrow

UB11 1BD Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.1998/20.12.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018