Zonisamide sandoz - kõvakapsel (25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zonisamide Sandoz 100 mg kõvakapslid

Zonisamide Sandoz 50 mg kõvakapslid

Zonisamide Sandoz 25 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg zonisamiidi.

Iga kõvakapsel sisaldab 50 mg zonisamiidi.

Iga kõvakapsel sisaldab 25 mg zonisamiidi.

INN Zonisamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge kapsel suurus nr 1, 19,3 mm. Valge läbipaistmatu kapslikeha ja valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud mustaga „Z 100“.

Valge kapsel suurus nr 3, 15,8 mm. Valge läbipaistmatu kapslikeha ja valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud punasega „Z 50“.

Valge kapsel suurus nr 4, 14,4 mm. Valge läbipaistmatu kapslikeha ja valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud mustaga „Z 25“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Zonisamiid on näidustatud:

•monoteraapiana esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele, kellel esinevad partsiaalsed epilepsiahood sekundaarse generaliseerumisega või ilma (vt lõik 5.1);

•adjuvantravina täiskasvanutele, noorukitele ning lastele vanuses 6 aastat ja vanemad, kellel esinevad partsiaalsed epilepsiahood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine – täiskasvanud

Annuse eskaleerimine ja säilitav ravi

Zonisamiidi võib täiskasvanutel kasutada monoteraapiana või lisada olemasolevale ravile. Annust tiitritakse kliinilise toime põhjal. Soovitatavad eskaleeritavad ja säilitava ravi annused on esitatud tabelis 1. Mõnel patsiendil, eriti neil, kes ei kasuta CYP3A4 indutseerivaid ravimeid, võib tekkida ravivastus ka väiksemate annustega.

Ravi lõpetamine

Zonisamiidravi lõpetamine peab toimuma järk-järgult (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes

täiskasvanud patsientidega on annuseid vähendatud 100 mg võrra ühenädalaste intervallidega, korrigeerides samal ajal (vajaduse korral) ka teiste epilepsiaravimite annuseid.

Tabel 1. Täiskasvanud – annuse eskaleerimise ja säilitava ravi soovitatav raviskeem

Zonisamiidi üldised annustamissoovitused patsientide erirühmades

Lapsed (6-aastased ja vanemad)

Annuse eskaleerimine ja säilitav ravi

Zonisamiidi tuleb lisada 6-aastaste ja vanemate laste olemasolevale ravile. Annust tiitritakse kliinilise toime põhjal. Soovitatavad eskaleeritud ja säilitava ravi annused on esitatud tabelis 2. Mõnel patsiendil, eriti neil, kes ei kasuta CYP3A4 indutseerivaid ravimeid, võib tekkida ravivastus ka väiksemate annustega.

Arstid peavad juhtima laste ja nende vanemate/hooldajate tähelepanu patsiendi hoiatustele (vt pakendi infolehe lõpus) kuumarabanduse vältimise kohta (vt lõik 4.4 „Lapsed”).

Tabel 2. Lapsed (6-aastased ja vanemad) – soovitused annuse eskaleerimiseks ja säilitavaks raviskeemiks

a.Raviannuse tagamiseks tuleb jälgida lapse kehakaalu ja kehakaalu muutudes kuni kehakaaluni 55 kg annus üle vaadata. Annustamisskeem on 6...8 mg/kg ööpäevas maksimaalse annuseni 500 mg ööpäevas.

Zonisamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta või kehakaaluga vähem kui 20 kg ei ole veel tõestatud.

Kliiniliste uuringute andmed patsientide kohta kehakaaluga vähem kui 20 kg on piiratud. Seetõttu tuleb olla 6-aastaste ja vanemate ja vähem kui 20 kg kaaluvate laste ravimisel ettevaatlik.

Müügilolevate zonisamiidi kõvakapslite tugevused ei võimalda alati saavutada täpset väljaarvutatud annust. Seepärast soovitatakse sellistel juhtudel zonisamiidi kõvakapslite koguannus ümardada üles või alla lähima olemasoleva annuseni, mida on võimalik saavutada müügilolevate zonisamiidi kõvakapslite tugevustega (25 mg, 50 mg ja 100 mg).

Ravi lõpetamine

Zonisamiidravi lõpetamine peab toimuma järk-järgult (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes lastega toimus annuse allatiitrimine annuse vähendamise teel nädalase intervalliga ligikaudu 2 mg/kg kaupa (st tabelis 3 esitatud ajakava järgi).

Tabel 3. Lapsed (6-aastased ja vanemad) – allatiitrimise soovitatav ajakava

Märkus:

* Kõik annused võetakse üks kord päevas.

Eakad

Eakate patsientide ravi alustamisel peab olema ettevaatlik, sest teave zonisamiidi kasutamise kohta neil patsientidel on piiratud. Ravi määramisel tuleb võtta arvesse ka zonisamiidi ohutuse profiili (vt lõik 4.8).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest teave ravimi kasutamise kohta neil patsientidel on piiratud ning võib osutuda vajalikuks tiitrida zonisamiidi aeglasemalt. Kuna zonisamiid ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu, tuleb selle kasutamine katkestada, kui patsiendil tekib äge neerupuudulikkus või täheldatakse seerumi kreatiniini sisalduse kliiniliselt olulist püsivat suurenemist.

Neerukahjustusega patsientidel oli zonisamiidi ühekordsete annuste neerukliirens positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli <20 ml/min, suurenes zonisamiidi vereplasma kontsentratsioonikõvera alune pindala 35% võrra.

Maksakahjustusega patsiendid

Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei soovitata ravimit raske maksakahjustusega patsientidel kasutada. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja võib osutuda vajalikuks tiitrida zonisamiidi aeglasemalt.

Manustamisviis

Zonisamiidi kõvakapslid on suukaudseks kasutamiseks.

Toidu mõju

Zonisamiidi võib võtta toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või sulfoonamiidide suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seletamatu lööve

Seoses zonisamiidraviga esineb tõsiseid lööbeid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi juhte.

Patsientidel, kellel tekib muude põhjustega mitteseletatav lööve, tuleb kaaluda zonisamiidi kasutamise lõpetamist. Kõiki patsiente, kellel tekib zonisamiidi kasutamise ajal lööve, tuleb hoolikalt jälgida, olles eriti ettevaatlik patsientide suhtes, kes kasutavad samal ajal muid epilepsiavastaseid aineid, mis võivad iseseisvalt nahalöövet põhjustada.

Epilepsiahood ravi lõpetamisel

Kehtiva kliinilise tava kohaselt tuleb epilepsiahaigete ravi zonisamiidiga lõpetada annuse järkjärgulise vähendamise teel, et vähendada epilepsiahoogude võimalust ravi lõpetamisel. Ei ole piisavalt andmeid samaaegselt kasutatavate täiendavate epilepsiaravimite kasutamise lõpetamise kohta üleminekuks monoteraapiale zonisamiidiga pärast seda, kui epilepsiahood on zonisamiidi kasutamisega kontrolli alla saadud. Seepärast tuleb olla samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite kasutamise lõpetamisel ettevaatlik.

Reaktsioonid sulfoonamiididele

Zonisamiid on bensisoksasooli derivaat, mis sisaldab sulfoonamiidrühma. Sulfoonamiidrühma sisaldavate ravimpreparaatidega seostatakse muu hulgas järgmisi raskeid immuunsusel põhinevaid kõrvaltoimeid: lööve, allergiline reaktsioon ja olulised hematoloogilised häired nagu aplastiline aneemia, mis väga harva võib lõppeda surmaga.

On esinenud agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat, leukopeeniat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat ja leukotsütoosi. Nende nähtude ning annuse ja ravi kestuse vahelise võimaliku seose hindamiseks ei ole piisavalt teavet.

Äge müoopia ja sekundaarne kinnise nurga glaukoom

Zonisamiidi kasutamisel on täiskasvanutel ja lastel teatatud sekundaarse kinnise nurga glaukoomiga seotud ägeda müoopiaga kulgevast sündroomist. Sümptomite hulka kuuluvad järsku nägemisteravuse vähenemine ja/või silmavalu. Oftalmoloogilisteks leidudeks võivad muu hulgas olla müoopia, madalduv eeskamber ja silma hüpereemia (punetus) ning silma siserõhu tõus. Selle sündroomiga võib kaasneda supratsiliaarne efusioon, mis põhjustab läätse ja vikerkesta ettepoole nihkumist koos sekundaarse kinnise nurga glaukoomiga. Sümptomid võivad tekkida mõne tunni kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Raviks tuleb zonisamiidi kasutamine lõpetada nii kiiresti, kui see raviarsti otsuse kohaselt võimalik on, ja kasutada sobivaid meetmeid silma siserõhu vähendamiseks. Igasuguse etioloogiaga silma siserõhu kõrgenemise ravimata jätmisel võivad olla tõsised tagajärjed, sealhulgas nägemise püsiv kaotus. Zonisamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis silmahaigusi.

Enesetapuga seotud mõtted ja käitumine

Mitme näidustuse puhul on epilepsiaravimitega ravitud patsientidel esinenud enesetapuga seotud mõtteid ja käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud ja platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on samuti näidanud enesetapuga seotud mõtete ja käitumise riski vähest kasvu. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole võimalik suurem risk välistatud ka zonisamiidi kasutamisel.

Seepärast tuleb patsiente jälgida enesetapuga seotud mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda sobiva ravi kasutamist. Patsientidele (ja nende hooldajatele) tuleb soovitada enesetapuga seotud mõtete ja käitumise tekkimisel pidada nõu arstiga.

Neerukivid

Osal patsientidest, eriti neil, kellel on eelsoodumus nefrolitiaasi tekkeks, võib olla suurem risk neerukivide ning nendega seotud nähtude ja sümptomite, näiteks neerukoolikute, neeruvalude või küljevalude tekkimiseks. Nefrolitiaas võib põhjustada kroonilist neerukahjustust. Nefrolitiaasi riskitegurid on muu hulgas neerukivide varasem esinemine, nefrolitiaasi ja hüperkaltsiuuria esinemine perekonnas. Ühegi nimetatud riskiteguri põhjal ei ole võimalik prognoosida neerukivide moodustumist zonisamiidravi ajal. Peale selle võib risk olla suurem patsientidel, kes kasutavad muid nefrolitiaasiga seotud ravimeid. Kivide moodustumise riski võib aidata vähendada vedelikutarbimise ja uriini eritumise suurendamine, eriti riskiteguritega patsientidel.

Metaboolne atsidoos

Zonisamiidraviga on seostatud hüperkloreemilist normaalse anioonide vahega metaboolset atsidoosi (st seerumi bikarbonaatide sisalduse vähenemist alla normaalse vahemiku kroonilise respiratoorse alkaloosi puudumisel). See metaboolne atsidoos on põhjustatud bikarbonaatide renaalsest kaotusest zonisamiidi inhibeeriva toime tõttu süsinikanhüdraasile. Seda elektrolüütide tasakaalu häiret täheldati zonisamiidi kasutamisel platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil. Zonisamiidist põhjustatud metaboolne atsidoos tekib tavaliselt ravi alustades varakult, kuid võib tekkida ka kogu ravi kestel. Bikarbonaatide sisalduse vähenemine on tavaliselt vähene kuni mõõdukas (täiskasvanute annuse 300 mg ööpäevas puhul on vähenemine keskmiselt ligikaudu 3,5 mEq/l), harva raskekujulisem. Zonisamiidi bikarbonaatide sisaldust vähendavat toimet võivad täiendada seisundid või ravid, mis tekitavad eelsoodumust atsidoosile (nt neeruhaigus, rasked respiratoorsed häired, status epilepticus, diarröa, operatsioon, ketogeenne dieet või ravimid).

Zonisamiidi toimel metaboolse atsidoosi tekkimise oht näib olevat sagedam ja raskekujulisem noorematel patsientidel. Seerumi bikarbonaadi sisaldust tuleb piisavalt hinnata ja jälgida zonisamiidi kasutavatel patsientidel, kellel on olemasolevaid haigusi, mis võivad atsidoosi riski suurendada, või on suurenenud metaboolse atsidoosi kahjulike tagajärgede risk või on metaboolsele atsidoosile viitavaid sümptomeid. Metaboolse atsidoosi tekkimisel ja püsimisel tuleb kaaluda zonisamiidi annuse vähendamist või kasutamise katkestamist (järkjärgulise lõpetamise või raviannuse vähendamise teel), sest võib tekkida osteopeenia.

Kui hoolimata atsidoosi püsimisest otsustatakse patsiendil ravi zonisamiidiga jätkata, tuleb kaaluda leeliselist ravi.

Zonisamiidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik täiskasvanud patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi karboanhüdraasi inhibiitoritega, näiteks topiramaadi või atsetasoolamiidiga, sest farmakodünaamilise koostoime välistamiseks ei ole piisavalt andmeid (vt ka lõik 4.4 „Lapsed“ ja lõik 4.5).

Kuumarabandus

Põhiliselt lastel on esinenud higistamise vähenemist ja kehatemperatuuri tõusu (vt hoiatusi lõik 4.4 „Lapsed“). Ettevaatlik peab olema zonisamiidi määramisel täiskasvanutele koos teiste ravimpreparaatidega, mis kalduvad tekitama patsientidel kuumusega seotud häireid; nende hulka kuuluvad karboanhüdraasi inhibiitorid ja antikolinergilise toimega ravimpreparaadid (vt ka lõik 4.4 „Lapsed“).

Pankreatiit

Kui zonisamiidi kasutavatel patsientidel tekivad pankreatiidi kliinilised nähud ja sümptomid, on soovitatav jälgida pankrease lipaasi ja amülaasi sisaldust. Kui pankreatiit on ilmne ja puuduvad teised selged põhjused, on soovitatav kaaluda zonisamiidi kasutamise katkestamist ja sobiva ravi alustamist.

Rabdomüolüüs

Kui zonisamiidi kasutavatel patsientidel tekib tugev lihasvalu ja/või nõrkus palavikuga või ilma, on soovitatav hinnata lihaskahjustuse markereid, sealhulgas seerumi kreatiinfosfokinaasi ja aldolaasi sisaldust. Kui nende sisaldus on suurenenud ja puuduvad teised ilmsed põhjused, nagu trauma või grand mal hood, on soovitatav katkestada zonisamiidi kasutamine ja alustada sobiva raviga.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal zonisamiidiga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Zonisamiidiga patsiente raviv arst peab püüdma tagada piisavate rasestumisvastaste vahendite kasutamise ja otsustama kliinilise hindamise teel, kas suukaudsed rasestumisvastased vahendid või suukaudsete rasestumisvastaste vahendite komponentide annused on konkreetse patsiendi kliinilist seisundit arvestades piisavad.

Kehakaal

Zonisamiid võib põhjustada kehakaalu langust. Kui patsiendi kehakaal hakkab vähenema või ta on selle ravimi kasutamise ajal alakaaluline, võib kaaluda toidulisandi kasutamist või toidukoguste suurendamist. Kehakaalu olulise ebasoovitava vähenemise korral tuleb kaaluda zonisamiidi kasutamise lõpetamist. Kehakaalu langus võib lastel olla tõsisem (vt lõik 4.4 „Lapsed”).

Lapsed

Eespool mainitud hoiatused ja ettevaatusabinõud on kohaldatavad ka noorukitele ja lastele. Allpool mainitud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohasemad laste ja noorukite puhul.

Kuumarabandus ja dehüdratsioon

Ülekuumenemise ja dehüdratsiooni vältimine lastel

Zonisamiid võib lastel põhjustada higistamise vähenemist ja ülekuumenemist, mis võib lapse ravita jäämisel põhjustada ajukahjustust ja surma. Kuuma ilmaga on lastel see risk eriti suur.

Zonisamiidi manustamisel lapsele:

•hoidke lapse keha jahedana, eriti kuuma ilmaga;

•peab laps hoiduma rasketest kehalistest pingutustest, eriti kuuma ilmaga;

•peab laps jooma palju külma vett;

•ei tohi laps võtta järgmisi ravimeid:

karboanhüdraasi inhibiitorid (nt topiramaat ja atsetasoolamiid) ja antikolinergilised ained (nt klomipramiin, hüdroksüsiin, difenhüdramiin, haloperidool, imipramiin ja oksübutüniin).

JÄRGMISTEL JUHTUDEL VAJAB LAPS KIIRESTI ARSTIABI

Kui nahk tundub väga kuum ja laps higistab vähe või ei higista üldse, lapsel tekib segasus, tekivad lihaskrambid või südametegevuse või hingamise kiirenemine:

•viige laps jahedasse, varjulisse kohta

•hoidke lapse nahk veega jahedana

•andke lapsele juua külma vett

Põhiliselt on lastel esinenud higistamise vähenemist ja kehatemperatuuri tõusu. Mõnel juhul diagnoositi haiglaravi vajav kuumarabandus. On esinenud kuumarabanduse juhtumeid, mille puhul vajati haiglaravi ja mis lõppesid surmaga. Enamik juhtumeid esines sooja ilmaga perioodidel. Arst peab arutama patsientide ja nende hooldajatega kuumarabanduse võimalikku tõsidust, seda põhjustavaid olukordi ning meetmeid, mida selle nähtude või sümptomite tekkimisel võtta. Patsiente või nende hooldajaid tuleb hoiatada, et nad olenevalt patsiendi seisundist jälgiksid hoolikalt

hüdreeritust ja väldiksid viibimist äärmuslikel õhutemperatuuridel ja suuri füüsilisi pingutusi. Ravi määraja peab ka juhtima laste ja nende vanemate/hooldajate tähelepanu nõuannetele, mis on antud pakendi infolehel kuumarabanduse ja ülekuumenemise vältimise kohta lastel. Dehüdratsiooni, oligohüdroosi või kõrgenenud kehatemperatuuri nähtude või sümptomite korral tuleb kaaluda zonisamiidravi katkestamist.

Zonisamiidi ei tohi kasutada lisaravimina lastel, kellel kasutatakse muid ravimeid, mis põhjustavad eelsoodumust kuumusega seotud häiretele; need on muu hulgas karboanhüdraasi inhibiitorid ja antikolinergilise toimega ravimid.

Kehakaal

Kehakaalu kaotusest põhjustatud üldseisundi halvenemist ja suutmatust võtta epilepsiaravimeid on seostatud ühe surmajuhtumiga (vt lõik 4.8). Zonisamiidi ei soovitata kasutada alakaalulistel (määratletud vanuse suhtes korrigeeritud Maailma Terviseorganisatsiooni kehamassiindeksi kategooriate järgi) või halvenenud söögiisuga lastel.

Kehakaalu langust esineb vanuserühmades ühtlaselt (vt lõik 4.8); kuid arvestades kehakaalu languse võimalikku tõsidust lastel, tuleb kehakaalu selles populatsioonis jälgida. Kui patsiendi kehakaal ei suurene kasvutabelite kohaselt, tuleb kaaluda toidulisandi kasutamist või toidukoguste suurendamist, vastasel juhul tuleb zonisamiidravi katkestada.

Kliiniliste uuringute andmed patsientide kohta kehakaaluga vähem kui 20 kg on piiratud. Seetõttu tuleb olla 6-aastaste ja vanemate ja vähem kui 20 kg kaaluvate laste ravimisel ettevaatlik. Kehakaalu languse pikaajaline mõju laste kasvule ja arengule ei ole teada.

Metaboolne atsidoos

Zonisamiidi toimel metaboolse atsidoosi tekkimise oht näib olevat sagedam ja raskekujulisem noorematel patsientidel. Neil rühmadel tuleb sobival viisil hinnata ja jälgida seerumi bikarbonaatide sisaldust (täielikku hoiatust vt lõik 4.4 „Metaboolne atsidoos”; bikarbonaatide sisalduse vähenemise esinemissagedust vt lõik 4.8). Bikarbonaatide sisalduse vähenemise pikaajaline mõju kasvule ja arengule ei ole teada.

Zonisamiidi ei tohi kasutada samaaegse ravimina lastel, kes kasutavad muid karboanhüdraasi inhibiitoreid, nagu topiramaat ja atsetasoolamiid (vt lõik 4.5).

Neerukivid

Lastel on esinenud neerukive (vt hoiatusi lõik 4.4 „Neerukivid”).

Osal patsientidest, eriti neil, kellel on eelsoodumus nefrolitiaasi tekkeks, võib olla suurem risk neerukivide ning nendega seotud nähtude ja sümptomite, näiteks neerukoolikute, neeruvalude või küljevalude tekkimiseks. Nefrolitiaas võib põhjustada kroonilist neerukahjustust. Nefrolitiaasi riskitegurid on muu hulgas neerukivide varasem esinemine, nefrolitiaasi ja hüperkaltsiuuria esinemine perekonnas. Ühegi nimetatud riskiteguri põhjal ei ole võimalik prognoosida neerukivide moodustumist zonisamiidravi ajal.

Kivide moodustumise riski võib aidata vähendada vedelikutarbimise ja uriini eritumise suurendamine, eriti riskiteguritega patsientidel. Arst peaks oma äranägemisel neerude seisundit ultraheliuuringuga kontrollima. Neerukivide avastamisel tuleb zonisamiidravi katkestada.

Maksa funktsioonihäire

Lastel ja noorukitel on esinenud maksa- ja sapitalitluse parameetrite, näiteks alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), gamma-glutamüültransferaasi (GGT) ja bilirubiini sisalduse suurenemist, kuid normaalse sisalduse ülempiiri ületavate väärtuste osas järjekindlat suundumust ei täheldatud. Maksanähu kahtluse korral tuleb siiski maksa funktsiooni hinnata ja kaaluda zonisamiidravi katkestamist.

Kognitiivsed häired

Epilepsiahaigete kognitiivseid häireid on seostatud olemasoleva patoloogiaga ja/või kasutatavate epilepsiaravimitega. Laste ja noorukite platseebo kontrolliga zonisamiidi uuringus oli kognitiivsete

häiretega patsientide osakaal zonisamiidi rühmas arvuliselt suurem kui platseeborühmas.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zonisamiidi toime tsütokroom P450 ensüümidele

In vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei esinenud või esines vähesel määral (< 25%) tsütokroom P450 isosüümide 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 inhibeerimist zonisamiidi sisalduse puhul, mis ületas ligikaudu kaks korda või rohkem kliiniliselt olulisi seondumata seerumikontsentratsioone. Seepärast zonisamiid eeldatavasti ei mõjuta teiste tsütokroom P450 poolt vahendatavate ravimite farmakokineetikat, nagu seda on demonstreeritud karbamasepiini, fenütoiini, etünüülöstradiooli ja desipramiini puhul in vivo.

Zonisamiidi võimalik mõju teistele ravimitele

Epilepsiaravimid

Epilepsiahaigetel ei avaldanud zonisamiidi stabiilsed annused kliiniliselt olulist farmakokineetilist mõju karbamasepiinile, lamotrigiinile, fenütoiinile ega naatriumvalproaadile.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Kliinilistes uuringutes tervetega ei mõjutanud zonisamiidi stabiilsed annused kombinatsioonis suukaudse rasestumisvastase vahendiga etünüülöstradiooli ega noretisterooni kontsentratsioone seerumis.

Karboanhüdraasi inhibiitorid

Zonisamiidi kasutamisel täiskasvanud patsientidel, keda ravitakse samaaegselt karboanhüdraasi inhibiitorite, näiteks topiramaadi ja atsetasoolamiidiga, peab olema ettevaatlik, sest võimaliku farmakodünaamilise koostoime välistamiseks ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.4).

Zonisamiidi ei tohi kasutada samaaegse ravimina lastel, kes kasutavad muid karboanhüdraasi inhibiitoreid, nagu topiramaat ja atsetasoolamiid (vt lõik 4.4 „Lapsed”).

P-gp substraat

1. In vitro uuringu kohaselt on zonisamiid nõrk P-gp (MDR1) inhibiitor, mille IC50 on 267 mikromooli/l, ning zonisamiid võib teoreetiliselt potentsiaalselt mõjutada selliste ainete farmakokineetikat, mis on P-gp substraadid. Ettevaatlik peab olema zonisamiidiga ravi alustades või lõpetades või zonisamiidi annuste muutmisel patsientidel, kes saavad samal ajal ravimeid, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, kinidiin).

Ravimite võimalikud koostoimed zonisamiidiga

Kliinilistes uuringutes lamotrigiini koosmanustamine ei avaldanud mõju zonisamiidi farmakokineetikale. Zonisamiidi kasutamisel koos teiste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada urolitiaasi, võib suureneda neerukivide tekkimise risk; seetõttu tuleks vältida nende ravimpreparaatide samaaegset manustamist.

Zonisamiidi metaboliseerivad osaliselt CYP3A4 (redutseeriv lõhustamine), samuti N-atsetüültransferaasid ja konjugatsioon glükuroonhappega; seepärast võivad neid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ained mõjutada zonisamiidi farmakokineetikat:

• Ensüümide indutseerimine: epilepsiahaigetel, kes saavad CYP3A4 indutseerivaid ravimeid nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitoon, on zonisamiidi süsteemne saadavus väiksem. Zonisamiidi lisamisel olemasolevale ravile ei ole need toimed tõenäoliselt kliiniliselt olulised; kuid zonisamiidi kontsentratsiooni võib mõjutada samaaegselt kasutatava CYP3A4 indutseeriva epilepsiaravimi või muu ravimi ärajätmine või kasutusele võtmine või selle annuse korrigeerimine, mistõttu võib osutuda vajalikuks zonisamiidi annuse korrigeerimine. Rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb patsienti

hoolikalt jälgida ja vajaduse korral zonisamiidi ja teiste CYP3A4 substraatide annuseid korrigeerida.

• CYP3A4 inhibeerimine: kliiniliste andmete põhjal näib, et teadaolevad spetsiifilised või mittespetsiifilised CYP3A4 inhibiitorid ei mõjuta kliiniliselt oluliselt zonisamiidi farmakokineetilisi parameetreid. Nii ketokonasooli (400 mg ööpäevas) kui ka tsimetidiini (1200 mg ööpäevas) stabiilsed annused ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju zonisamiidi farmakokineetikale tervetel uuringus osalejatel. Seepärast ei peaks olema vajadust muuta zonisamiidi annust selle manustamisel koos teadaolevate CYP3A4 inhibiitoritega.

Lapsed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad zonisamiidravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Andmed zonisamiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Zonisamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole arsti arvates hädavajalik. Seda võib kasutada vaid juhul, kui võimalik kasu õigustab lootele avalduvat riski. Kui patsient kavatseb rasestuda, tuleb epilepsiaravi vajalikkus läbi vaadata. Kui määratakse ravi zonisamiidiga, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Naised, kes võivad rasestuda, peavad konsulteerima spetsialistiga, et valida raseduse ajaks optimaalne ravi. Fertiilses eas naised peavad konsulteerima spetsialistiga seoses zonisamiidi võimaliku mõjuga lootele ning enne ravi alustamist tuleb patsiendiga arutada ravimiga kaasnevate riskide ja kasu suhet. Epilepsiaravimit saanud emade järglastel on 2 kuni 3 korda suurem väärarengute oht. Kõige sagedamini esinevad väärarengud on huulelõhe, südame ja veresoonkonna väärarengud ja neuraaltoru väärareng. Mitme epilepsiaravimi kasutamisel võib väärarengute oht olla suurem kui monoteraapia puhul.

Epilepsiavastast ravi ei tohi järsult katkestada, sest sellisel juhul võivad tekkida läbimurde krambihood, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lootele.

Imetamine

Zonisamiid eritub inimese rinnapiima; selle kontsentratsioon rinnapiimas sarnaneb kontsentratsiooniga ema vereplasmas. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi zonisamiidiga või sellest loobuda. Zonisamiidi pikaajalise kehas püsimise tõttu ei tohi ema ühe kuu jooksul pärast zonisamiidravi lõppu last rinnaga toita.

Fertiilsus

Zonisamiidi toime kohta inimese fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud muutusi fertiilsuse parameetrites (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnel patsiendil võivad siiski tekkida uimasus või kontsentratsioonihäired, eriti ravi algul või pärast annuse suurendamist, mistõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik suurt tähelepanelikkust nõudvates tegevustes, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Zonisamiidi on manustatud kliinilistes uuringutes rohkem kui 1200 patsiendile, kellest rohkem kui 400 kasutasid zonisamiidi vähemalt 1 aasta jooksul. Peale selle on zonisamiidiga omandatud ulatuslikke turuletulekujärgseid kogemusi Jaapanis alates 1989. aastast ja USA-s alates 2000. aastast.

Tuleb märkida, et zonisamiid on bensisoksasooli derivaat, mis sisaldab sulfoonamiidrühma. Sulfoonamiidrühma sisaldavate ravimpreparaatidega seostatakse muu hulgas järgmisi raskeid immuunsusel põhinevaid kõrvaltoimeid: lööve, allergiline reaktsioon ja olulised hematoloogilised häired nagu aplastiline aneemia, mis väga harva võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kontrollitud lisaraviuuringutes olid unisus, pearinglus ja anoreksia. Randomiseeritud, kontrollitud monoteraapiauuringus, milles võrreldi zonisamiidi kasutamist toimeainet prolongeeritult vabastava karbamasepiiniga, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed bikarbonaadi sisalduse vähenemine veres, isu halvenemine ja kehakaalu alanemine. Seerumis ebaharilikult väikese bikarbonaadi sisalduse (vähenemine kuni sisalduseni alla 17 mEq/l ja rohkem kui 5 mEq/l võrra) esinemissagedus oli 3,8%. Kehakaalu märgatava (20% või rohkem) alanemise esinemissagedus oli 0,7%.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on loetletud zonisamiidiga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus seostatud kõrvaltoimed. Nende sagedus on esitatud järgmiselt:

näitajate kõrvalekalded

Vigastus,Kuumarabandus mürgistus ja

protseduuri tüsistused

Peale selle on esinenud zonisamiidi saanud epilepsiahaigete ootamatuid seletamatuid surmajuhte.

Tabel 5. Kõrvaltoimed randomiseeritud, kontrollrühmaga monoteraapiauuringus, milles zonisamiidi võrreldi toimeainet prolongeeritult vabastatava karbamasepiiniga

Aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine veres

† MedDRA versioon 13.1

Lisateave patsientide erirühmade kohta

Eakad

95 eaka uuringus osaleja ohutusandmete koondanalüüs näitas perifeerse turse ja kiheluse suhteliselt suuremat esinemissagedust võrreldes täiskasvanute rühmaga.

Turuletulekujärgsete andmete ülevaade näitas, et üle 65-aastastel patsientidel esineb üldpopulatsioonist sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja ravimtekkene ülitundlikkussündroom.

Lapsed

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli zonisamiidi kõrvaltoimete profiil lastel vanuses 6 kuni 17 aastat sarnane täiskasvanutega. Laste ohutusalases andmebaasis oli 465 uuringus osaleja seas (sealhulgas veel 67 uuringus osalejat kontrollitud kliinilise uuringu jätku-faasist) 7 surmajuhtumit (1,5%; 14,6/1000 inimaasta kohta): 2 epileptilise staatuse juhtumit, millest üks oli seotud raske kehakaalu langusega (3 kuu jooksul 10%) alakaalulisel uuringus osalejal ja seejärel ravimite võtmata jätmisega; 1 peavigastuse/hematoomi juhtum ja 4 surmajuhtumit olemasoleva neuroloogilise funktsioonihäirega uuringus osalejatel mitmesugustel põhjustel (2 juhul kopsupõletikust põhjustatud sepsis/elundipuudulikkus, 1 epilepsiahaige ootamatu äkksurm ja 1 peavigastus). Kontrollitud uuringus või selle avatud jätku-uuringus zonisamiidi kasutanud lastest 70,4%-l oli vähemalt ühel korral ravi ajal bikarbonaatide sisaldus alla 22 mmol/l. Väike bikarbonaatide sisaldus püsis ka kaua (mediaan

188 päeva).

Uuringus osalenud 420 lapse (183 uuringus osalejat vanuses 6 kuni 11 aastat ja 237 uuringus osalejat vanuses 12 kuni 16 aastat ravi keskmise kestusega ligikaudu 12 kuud) ohutusandmete koondanalüüs näitas kopsupõletiku, dehüdratsiooni, higistamise vähenemise, maksafunktsiooni analüüside kõrvalekallete, keskkõrvapõletiku, farüngiidi, sinusiidi ja ülemiste hingamisteede infektsioonide, köha, ninaverejooksu ja riniidi, kõhuvalu, oksendamise, lööbe ja ekseemi ning palaviku suhteliselt suuremat esinemissagedust võrreldes täiskasvanute populatsiooniga (eelkõige uuringus osalejatel vanuses kuni 12 aastat) ja vähese esinemissagedusega amneesiat, kreatiniini sisalduse suurenemist, lümfadenopaatiat ja trombotsütopeeniat. Kehakaalu languse 10% või rohkem esinemissagedus oli 10,7% (vt lõik 4.4). Mõnel kehakaalu languse juhul hilines üleminek Tanneri skaala järgmisele astmele ja luustiku küpsemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Täiskasvanutel ja lastel on esinenud tahtmatuid ja tahtlikke üleannustamisi. Mõnel juhul oli üleannustamine asümptomaatiline, eriti kui kohe järgnes oksendamine või loputus. Teistel juhtudel ilmnesid üleannustamisel sellised sümptomid nagu unisus, iiveldus, gastriit, nüstagm, lihaste äkksundliigutused, kooma, bradükardia, neerufunktsiooni vähenemine, hüpotensioon ja hingamisdepressioon. Ligikaudu 31 tundi pärast zonisamiidi ja klonasepaami üleannuse võtmist registreeriti patsiendil zonisamiidi väga suur kontsentratsioon vereplasmas – 100,1 mikrogrammi/ml; patsiendil tekkis kooma ja hingamisdepressioon, kuid ta teadvus taastus viis päeva hiljem ilma järelnähtudeta.

Ravi

Zonisamiidi üleannusele ei ole spetsiifilisi antidoote. Hiljutise üleannuse kahtluse korral võib olla näidustatud mao tühjendamine maoloputuse teel või oksendamise esilekutsumise teel, rakendades hingamisteede kaitsmiseks tavalisi ettevaatusabinõusid. Näidustatud on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate sage jälgimine ja hoolikas vaatlus. Zonisamiidil on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg, mistõttu selle toimed võivad püsida. Kuigi seda ei ole üleannustamise ravimiseks vormikohaselt uuritud, vähendas hemodialüüs zonisamiidi kontsentratsioone vähenenud neerufunktsiooniga patsiendi vereplasmas ja seda võib üleannuse raviks kaaluda, kui see on kliiniliselt näidustatud.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX15

Zonisamiid on bensisoksasooli derivaat. See on epilepsiaravim, millel on nõrk karboanhüdraasi aktiivsus in vitro. See ei ole keemiliselt seotud teiste epilepsiaravimitega.

Toimemehhanism

Zonisamiidi toimemehhanism ei ole täielikult välja selgitatud, kuid see näib toimivat pingetundlikele naatriumi- ja kaltsiumikanalitele, katkestades närvirakkude sünkroniseeritud erutumist, vähendades krambihooge põhjustavate laengute levikut ja katkestades sellele järgnevat epileptilist aktiivsust. Zonisamiidil on ka moduleeriv toime GABA poolt vahendatavale neuronite inhibeerimisele.

Farmakodünaamilised toimed

Zonisamiidi krampidevastast toimet on hinnatud mitmesugustes mudelites, mitmel liigil esilekutsutud või sünnipäraste epilepsiahoogudega, ning zonisamiid näib toimivat neis mudelites laia spektriga epilepsiaravimina. Zonisamiid ennetab maksimaalseid elektrilöögist põhjustatud hooge ja piirab hoogude levikut, sealhulgas hoogude levimist peaajukoorest subkortikaalsete struktuurideni, ning supresseerib epileptogeense kolde aktiivsust. Kuid erinevalt fenütoiinist ja karbamasepiinist toimib zonisamiid eelkõige ajukoorest alguse saavatele epilepsiahoogudele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia partsiaalsete epilepsiahoogude korral sekundaarse generaliseerumisega või ilma

Zonisamiidi efektiivsust monoteraapiana uuriti topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus mittehalvemuse kindlaksmääramiseks võrreldes toimeainet prolongeeritult vabastava karbamasepiiniga 583 täiskasvanud uuringus osalejal, kellel oli äsja diagnoositud partsiaalsete epilepsiahoogude esinemine sekundaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega või ilma. Uuringus osalejad randomiseeriti karbamasepiini ja zonisamiidi rühma ja said ravi olenevalt ravivastusest kuni 24 kuud. Uuringus osalejate annust suurendati algse sihtannuseni 600 mg karbamasepiini või 300 mg zonisamiidi. Uuringus osalejatel, kellel tekkis krambihoog, suurendati annust järgmise sihtannuseni, st 800 mg karbamasepiini või 400 mg zonisamiidi. Uuringus osalejatel, kellel tekkis veel üks krambihoog, suurendati annus maksimaalse sihtannuseni 1200 mg karbamasepiini või 500 mg zonisamiidi. Uuringus osalejad, kes olid sihtannuse tasemel krambihoogudeta 26 nädalat, jätkasid ravi selle annusega veel 26 nädalat.

Selle uuringu põhitulemused on esitatud järgmises tabelis:

Lisaravi täiskasvanutel partsiaalsete epilepsiahoogude korral sekundaarse generaliseerumisega või ilma

Zonisamiidi efektiivsust täiskasvanutel on demonstreeritud 4 topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus kestusega kuni 24 nädalat, kasutades üks või kaks korda päevas manustatavaid annuseid. Need uuringud näitavad, et partsiaalsete epilepsiahoogude vähenemise mediaan on seotud zonisamiidi annusega, kusjuures püsiv efektiivsus on annustel 300–500 mg ööpäevas.

Lapsed

Lisaravi noorukitel ja lastel (6-aastased ja vanemad) partsiaalsete epilepsiahoogude korral sekundaarse generaliseerumisega või ilma

Lastel (6-aastased ja vanemad) on zonisamiidi efektiivsust tõestatud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles oli 207 uuringus osalejat ja milles ravi kestis kuni 24 nädalat.

50%-l zonisamiidiga ravitud uuringus osalejatest ja 31%-l platseebot kasutanud patsientidest täheldati krambihoogude esinemissageduse vähenemist 12-nädalasel stabiilse annusega perioodil algtasemega võrreldes 50% või rohkem.

Lastel läbi viidud uuringutes esinesid järgmised spetsiifilised ohutusprobleemid: söögiisu vähenemine ja kehakaalu langus, bikarbonaatide sisalduse vähenemine, neerukivide tekkeriski suurenemine ja dehüdratsioon. Kõik need toimed, eriti kehakaalu langus, võivad kahjustada kasvu ja arengut ja põhjustada tervise üldist halvenemist. Andmed pikaajaliste mõjude kohta kasvule ja arengule on üldiselt piiratud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Zonisamiid imendub pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult, saavutades maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis või vereplasmas tavaliselt 2 kuni 5 tunni jooksul pärast annuse manustamist. Esmane metabolism arvatakse olevat tühine. Absoluutne biosaadavus on hinnangute kohaselt ligikaudu 100%. Toit suukaudset biosaadavust ei mõjuta, kuigi võib edasi lükata maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise seerumis või vereplasmas.

Pärast ühekordset annust annusevahemikus 100–800 mg ja pärast mitut annust annusevahemikus 100...400 mg üks kord ööpäevas suurenesid zonisamiidi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja CMAX väärtused peaaegu lineaarselt. Plasma püsikontsentratsiooni korral oli tõus veidi suurem, kui annuse põhjal võiks eeldada, tõenäoliselt zonisamiidi küllastuva seondumise tõttu erütrotsüütidega. Plasma püsikontsentratsioon saavutati 13 päeva jooksul. Akumulatsioon ühekordse annuse kasutamise suhtes on oodatust veidi suurem.

Jaotumine

Zonisamiid seondub 40...50% ulatuses inimese vereplasma proteiinidega ning in vitro uuringute kohaselt mitmesuguste epilepsiaravimite (st fenütoiin, fenobarbitoon, karbamasepiin ja naatriumvalproaat) samaaegne kasutamine seda ei mõjuta. Jaotusruumala on täiskasvanutel ligikaudu 1,1...1,7 l/kg, mis näitab, et zonisamiid jaotub kudedesse ulatuslikult. Erütrotsüütide/plasma suhe on väikeste kontsentratsioonide korral ligikaudu 15 ja suuremate kontsentratsioonide puhul ligikaudu 3.

Biotransformatsioon

Zonisamiid metaboliseerub eelkõige lähteaine bensisoksasooliringi redutseeriva lõhustamise teel CYP3A4 poolt, mille tulemusena moodustub 2-sulfamoüülatsetüülfenool (SMAP), samuti N-atsetüülimise teel. Lähteaine ja SMAP võivad täiendavalt glükuroniseeruda. Metaboliidid, mida vereplasmas ei leidunud, on ilma krampidevastase toimeta. Ei ole tõendeid selle kohta, et zonisamiid kutsuks esile oma metabolismi.

Eritumine

Zonisamiidi kliirens plasma püsikontsentratsiooni korral pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 0,70 l/h ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg CYP3A4 indutseerijate puudumisel on ligikaudu 60 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg ei sõltunud annusest ja korduv manustamine seda ei mõjutanud. Seerumi- ja plasmakontsentratsioonid kõiguvad annustamisvahemikus vähe (< 30%). Zonisamiidi metaboliidid ja muutumatul kujul ravim erituvad põhiliselt uriini kaudu. Muutumatul kujul zonisamiidi neerukliirens on suhteliselt väike (ligikaudu 3,5 ml/min); ligikaudu 15–30% annusest elimineerub muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Zonisamiidi kontsentratsioon suureneb aja jooksul kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni ligikaudu 8 nädala pärast. Sama annusetaseme võrdlemisel näivad suurema üldise kehakaaluga patsientidel

olevat väiksemad seerumi püsikontsentratsioonid, kuid see mõju näib olevat suhteliselt tagasihoidlik. Vanus (≥ 12 aastat) ja sugu ei näi mõjutavat pärast kehakaalu mõju suhtes korrigeerimist epilepsiahaigete zonisamiidi omandamise taset stabiilsete annuste korral. Epilepsiaravimite, sealhulgas CYP3A4 indutseerivate ainete kasutamisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Zonisamiid vähendab krambihoogude keskmist esinemissagedust 28 päeva jooksul ning see vähenemine on zonisamiidi keskmise kontsentratsiooniga proportsionaalne (log-lineaarne).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsientidel oli zonisamiidi ühekordsete annuste neerukliirens positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Zonisamiidi plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes 35% võrra patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli <20 ml/min (vt ka lõik 4.2.).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid: zonisamiidi farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole piisavalt uuritud.

Eakad: noorte (vanuses 21 kuni 40 aastat) ja eakate (vanuses 65 kuni 75 aastat) rühmade vahel farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Lapsed ja noorukid (vanuses 5 kuni 18 aastat): piiratud andmed näitavad, et pärast kehakaalu suhtes korrigeerimist sarnaneb laste ja noorukite farmakokineetika jagatud annustega 1, 7 või 12 mg/kg ööpäevas saavutatud püsikontsentratsioonil täiskasvanute farmakokineetikaga.

Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi kliinilistes uuringutes selliseid tulemusi ei saadud, esines koertel metabolismi suurenemisega seostatavaid maksa muutusi (suurenemine, värvumine tumepruuniks, hepatotsüütide kerge suurenemine kontsentriliste plaatjate kehade tekkimisega tsütoplasmas ja tsütoplasmaatiline vakuolisatsioon) kliiniliste annustega sarnaste plasmakontsentratsioonide puhul.

Zonisamiid ei olnud genotoksiline ja sellel puudub kantserogeenne potentsiaal.

Zonisamiid põhjustas arenguhäireid hiirtel, rottidel ja koertel ning oli surmav ahvide embrüole, kui organogeneesi ajal emasloomale manustatud zonisamiidi annused ja ravimi plasmasisaldus olid inimese raviannustega/plasmasisaldusega võrdsed või neist väiksemad.

Suukaudse korduvtoksilisuse uuringus rotipoegadega täheldati neil laste maksimaalse soovitatava annusega saavutatud kontsentratsioonitasemetega sarnastel kontsentratsioonidel kehakaalu langust ja muutusi neerude histopatoloogia ja kliinilise patoloogia parameetrites ja muutusi käitumises. Muutused neerude histopatoloogia ja kliinilise patoloogia parameetrites leiti olevat seotud karboanhüdraasi inhibeerimisega zonisamiidi toimel. Sellel annusetasemel tekkinud toimed olid paranemisperioodil pöörduvad. Suurema annusetaseme korral (2...3-kordne süsteemne saadavus võrreldes raviannuse kontsentratsiooniga) olid histopatoloogilised toimed neerudele raskemad ja vaid osaliselt pöörduvad. Enamik rotipoegadel täheldatud kõrvaltoimetest olid sarnased zonisamiidi korduvtoksilisuse uuringus täiskasvanud rottidega täheldatud kõrvaltoimetega, kuid neerutuubulite hüaliini tilku ja ülemineku hüperplaasiat täheldati ainult rotipoegade uuringus. Sellel suuremal annusetasemel täheldati rotipoegadel kasvu, õppimisvõime ja arenguparameetrite vähenemist. Need toimed leiti olevat tõenäoliselt seotud kehakaalu vähenemisega ja zonisamiidi tugevnenud farmakoloogiliste toimetega maksimaalse talutava annuse korral.

Rottidel täheldati kollaskehade ja implantatsioonikohtade arvu vähenemist kontsentratsioonitasemetel, mis olid samaväärsed inimeste maksimaalse raviannusega saavutatavatega; kolm korda suurematel kontsentratsioonidel täheldati innatsüklite ebaregulaarsust ja elusloodete arvu vähenemist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu: mikrokristalliline tselluloos hüdrogeenitud taimeõli naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest: želatiin

titaandioksiid (E171)

Trükitint (100mg): šellak

must raudoksiid (E172) kaalium hüdroksiid

Trükitint (50mg): šellak

punane raudoksiid (E172)

Trükitint (25mg): šellak

must raudoksiid (E172) kaalium hüdroksiid

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist/PVDC/alumiiniumist blistrid, igas pakendis 28, 56, 98 või 196 kõvakapslit. Polüvinüülkloriidist/PVDC/alumiiniumist blistrid, igas pakendis 14, 28 või 56, kõvakapslit. Polüvinüülkloriidist/PVDC/alumiiniumist blistrid, igas pakendis 14, 28 või 56, kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Zonisamide Sandoz 25 mg: 909516

Zonisamide Sandoz 50 mg: 909616

Zonisamide Sandoz 100 mg: 909716

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.05.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018