Zykalor - tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zykalor, 5 mg tabletid

Zykalor, 10 mg tabletid

Zykalor, 15 mg tabletid

Zykalor, 20 mg tabletid

Zykalor, 30 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Zykalor 5 mg tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli. Üks Zykalor 10 mg tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Üks Zykalor 15 mg tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. Üks Zykalor 20 mg tablett sisaldab 20 mg aripiprasooli. Üks Zykalor 30 mg tablett sisaldab 30 mg aripiprasooli.

INN: Aripiprazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat. Üks Zykalor 5 mg tablett sisaldab 67,74 mg laktoosi. Üks Zykalor 10 mg tablett sisaldab 62,33 mg laktoosi. Üks Zykalor 15 mg tablett sisaldab 93,42 mg laktoosi. Üks Zykalor 20 mg tablett sisaldab 124,76 mg laktoosi. Üks Zykalor 30 mg tablett sisaldab 186,99 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

5 mg tabletid

Sinised, ristkülikukujulised tabletid, mõõtudega ligikaudu 8,0 x 4,5 mm.

10 mg tabletid

Roosad, ristkülikukujulised tabletid, mõõtudega ligikaudu 8,5 x 4,0 mm, tableti ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

15 mg tabletid

Helekollased ümmargused tabletid, läbimõõduga ligikaudu 7,0 mm.

20 mg tabletid

Valged kuni peaaegu valged ümmargused tabletid, läbimõõduga ligikaudu 8,0 mm, tableti ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

30 mg tabletid

Roosad ümmargused tabletid, läbimõõduga ligikaudu 9,5 mm, tableti ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi preventsioon täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalaseks ravi noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: Zykalor’i soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest.

Zykalor on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg ööpäevas. Suuremate kui 15 mg ööpäevaste annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: Zykalor’i soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või kombineeritud ravis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonravis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad: Zykalor’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (kasutades aripiprasooli suukaudset lahust 1 mg/ml), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava ööpäevase annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik5.1).

Zykalor on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust. Zykalor’i ei soovitata kasutada alla 15 aasta vanuste skisofreeniaga patsientidel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad: Zykalor’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutades aripiprasooli suukaudset lahust 1mg/ml) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas. Zykalor’iga ei ole võimalik manustada annust 2 mg ööpäevas 2 päeva jooksul. 2 mg ööpäevas annuse manustamiseks tuleb kasutada mõnda sobivamat ravimvormi.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt suurema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemissagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ööpäevaseid annuseid, suuremaid kui 10 mg, kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole Zykalor soovitatav kasutamiseks alla 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja kuni 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teada olevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Erirühmad

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel on annuse muutmisel vajalik ettevaatus. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb maksimaalse ööpäevase annuse, 30 mg, kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad

Aripiprasooli ohutust ja efektiivsust skisofreenia või I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalsete episoodide ravis üle 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole uuritud. Suurema tundlikkuse tõttu selles populatsioonis tuleb hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei ole naissoost patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Aripiprasooli metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuse tasemele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Zykalor tabletid on mõeldud suukaudseks kasutamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasa arvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi jälgimine.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame-veresoonkonna haigusega (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas aktselereerunud või maliigse hüpertensiooniga patsientidel. Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada enne aripiprasoolravi kui ka kontrollida ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekonna anamneesis QT-aja pikenemine (vt lõik 4.8).

Hilisdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud raviga seotud düskineesiast aripiprasool-ravi ajal. Kaaluda tuleb annuse vähendamist või lõpetamist, kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid (vt lõik 4.8). Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või avalduda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbi viidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui muud EPS nähud ja sümptomid ilmnevad aripiprasooli ravi saaval patsiendil, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootikumide kasutamisega kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, lihasrigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võib esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS'iga. Kõikide psühhoosivastaste ravimite, sealhulgas aripiprasooli manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest.

Seetõttu tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Kolmes platseebokontrollrühmaga uuringus (n=938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56...99 aastat) aripiprasooliga eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia) (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78...88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Kuigi ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiat, mõnedel juhtudel tõsist, millega kaasnes ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasa arvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mis tahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Aripiprasooli kasutamisel võib esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni, tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turuletulekujärgselt on teatatud aripiprasooli saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse mania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga, sealhulgas aripiprasooli kasutamisega on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus ja teised impulsi kontrolli häired

Aripiprasooli võtmise ajal võivad patsientidel tekkida suurenenud tungid, eriti mängurlusele, ja suutmatus kontrollida neid ihasid. Teised tuntud ajed võivad olla: suurenenud seksuaaltung, ostlemistung, liig- või sundsöömine ning teised impulsiivsed ja kompulsiivsed käitumised. Aripiprasooli ravi ajal on tähtis, et ravimi ordineerijad küsiksid patsientidelt või nende hooldajatelt eriti uute või suurenenud mängurluse tungide, seksuaaltungide, ostlemistungide, liig- või sundsöömise või teiste tungide arengu kohta. Peab täheldama, et impulsi kontrolli sümptomid võivad olla seotud kaasneva häirega, kuigi mõndadel juhtudel on täheldatud tungide lõppemist, kui ravi annust vähendati või ravi lõpetati. Impulsi kontrolli häired võivad põhjustada kahju nii patsiendile kui ka teistele, kui neid õigeaegselt ära ei tunta. Kaaluge annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui patsiendil tekivad aripiprasooli võtmisel sarnased tungid (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire)

Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

Zykalor sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist -adrenergilistessealfa retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi või teiste KNS’i mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Aripiprasooli potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, -antagonistH famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline. Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada, hõlmates CYP2D6 ja CYP3A4 ensüüme, kuid CYP1A ensüüm selles ei osale. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, samas kui CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel, näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil, on sarnane toime ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugevCYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC ja CMAX vastavalt 63 % ja 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Loodetav kasu peab ületama võimaliku ohu patsiendile, kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid, näiteks itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise (vt lõik 4.2). Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasneva ravi alustamist. Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem) või CYP2D6 (nt estsitalopraam) nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini ja suukaudse aripiprasooli samaaegset manustamist skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidele olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti oli karbamasepiini samaaegsel manustamisel dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega. Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Aripiprasooli samaaegsel manustamisel teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirenz, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt) omavad ilmselt sarnast toimet ja tingivad

samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb aripiprasooli annus vähendada soovitavale tasemele.

Valproaat ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt kas valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust ja seetõttu ei ole valproaadi või liitiumi manustamisel koos aripiprasooliga vaja viimase annust kohandada.

Aripiprasooli võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg ööpäevas ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt kas valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonide muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSRI/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid hästikontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendus oma arstiga, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutusalane informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktsiooniuuringute andmed ei ole julgustavad, ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse distressi või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine aripiprasooliga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutest saadud andmete põhjal ei kahjusta aripiprasool viljakust.

Toime reaktsioonikiirusele

Aripiprasool mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike närvisüsteemi ja nägemishäirete tõttu, nagu sedatsioon, unisus, minestus, ähmane nägemine, diploopia (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Aripiprasoolraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis. Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed. Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥

1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Täiskasvanud

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %), sealhulgas: parkinsonism, akatiisia ja

düstoonia, võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebo kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaaegses 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia

Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Kliinilistes uuringutes heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgselt täheldati aripiprasooli põhjustatud seerumi prolaktiini väärtuse nii suurenemist kui vähenemist võrreldes algväärtusega (vt lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia 15 aastastel ja vanematel noorukitel

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/sedatsioon ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, söögiisu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud lastel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastased) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 29,5% ja 48,3%. Noorukite (13...17 aastased) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5...30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus neidudel (<3 ng/ml) ja noormeestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastased),

keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13 aastastel ja vanematel noorukitel

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sageli (≥ 1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%), väsimus (11,8%); ja sageli (≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, platseebo 1,7%); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, platseebo 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0 % ja 53,3 %.

Patoloogiline mängurlus ja muud impulsi kontrolli häired

Patsientidel, keda ravitakse aripiprasooliga, võivad esineda patoloogiline mängurlus, hüperseksuaalsus, ostlemistung ning liig- või sundsöömine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagada hingamisteede avatus, oksügenisatsioon ja ventilatsioon ning osutada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Seetõttu tuleb koheselt alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli CMAX ligikaudu 41 % ja AUC ligikaudu 51 % võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud

plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

1. Välja on pakutud, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1A retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5HT2A retseptorite antagonismiga. Aripiprasool näitab antagonistlikku toimet hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel ja agonistlikku toimet hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasool näitab kõrget sidumisafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D, serotoniini 5HT1A ja 5HT2A retseptoritega ja mõõdukat afiinsust dopamiini D, serotoniini 5HT2C ning 5HT, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasool näitab samuti mõõdukat sidumisaktiivsust serotoniini tagasihaarde retseptoritega ega näita märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritesse. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega.
2. Aripiprasooli manustamine annusevahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala jooksul põhjustas annusest sõltuva C-raklopriidi, spetsiifilise D/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (4 kuni 6 nädalat) platseebo kontrollrühmaga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Aripiprasool on efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel täiskasvanutel pidevraviga pärast seda, kui patsientidel on saavutatud algne ravivastus. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebo kontrollrühmaga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud paljurahvuselises uuringus 314 skisofreenia täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, oli aripiprasooli (N = 18 või 13 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 % kehakaalu tõus ravieelsega (s.o vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (N = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 %, võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,02 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12 nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel, näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26 nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52 nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg ööpäevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris. Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga. Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat. Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45% platseebo + liitiumi ja 19% platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (13...17 aastased) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga. Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastased) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (10...17 aastased), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes oli aripiprasoolil platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja 12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg ööpäevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg ööpäevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kehakaalu tõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (<3 ng/ml) ja meessoost (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6% ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kehakaalu tõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri relapsimäär oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, relapsi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (mittestatistiliselt oluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine

stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomeid teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused (tikid) lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades

ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS- YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, plasmakontsentratsiooni maksimum esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi aripiprasooli kiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel ja 146 tundi aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles peamine on maksakliirens.

Pärast ühekordset C]-märgistatud[ aripiprasooli suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine

Farmakokineetika hindamine populatsioonis ei ole toonud esile tõendeid suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20...60 mg/kg ööpäevas (ületab 3...10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg ööpäevas (ületab 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi

1. sulfaatkonjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg ööpäevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg ööpäevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduva annusega uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte- genotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Toksilisust arengule, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUC-st lähtuvalt) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluasendi AUC. Toksilisus emasloomale esines sama annuse korral, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (Tüüp 101)

Maisitärklis

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

5 mg tabletid

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E 132)

10 mg ja 30 mg tabletid

Punane raudoksiid (E 172)

15 mg tabletid

Kollane raudoksiid (E 172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alumiinium/PVC-Alumiinium blistrid, 14, 28, 30, 56, 60, 84 või 90 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd.,

1-10 Constantinoupoleos Street,

3011 Limassol,

Küpros

MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 891115

10 mg: 891215

15 mg: 890815

20 mg: 890915

30 mg: 891015

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018