Zipion 15mg - tabl 15mg n14; n28; n30; n50; n56; n60; n84; n90; n98; n100; n112; n120; n196 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zipion 15 mg, tabletid

Zipion 30 mg, tabletid

Zipion 45 mg, tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

15 mg: Iga tablett sisaldab 16,54 mg pioglitasoonvesinikkloriidi, mis vastab 15 mg pioglitasoonile. 30 mg: Iga tablett sisaldab 33,07 mg pioglitasoonvesinikkloriidi, mis vastab 30 mg pioglitasoonile. 45 mg: Iga tablett sisaldab 49,61 mg pioglitasoonvesinikkloriidi, mis vastab 45 mg pioglitasoonile. INN. Pioglitazonum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Zipion 15 mg tablett sisaldab 37,76 mg laktoosmonohüdraati.

Zipion 30 mg tablett sisaldab 75,53 mg laktoosmonohüdraati.

Zipion 45 mg tablett sisaldab 113,29 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Zipion 15 mg tabletid: ümmargused, kaksikkumerad, valged tabletid, diameetriga 5,13 mm. Zipion 30 mg tabletid: ümmargused, lamedad, valged tabletid, märgistusega „30“ ühel küljel ja diameetriga 7,05 mm.

Zipion 45 mg tabletid: ümmargused, lamedad, valged tabletid, märgistusega „45“ ühel küljel ja diameetriga 8,05 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pioglitasoon on näidustatud teise või kolmanda rea ravimina II tüüpi diabeedi raviks vastavalt allkirjeldatule:

Monoteraapiana

-täiskasvanud patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel), kellel dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud piisavat kontrolli vere glükoosisisalduse üle ning kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

Kahekomponentse suukaudse ravina kombinatsioonis

-metformiiniga täiskasvanud patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel), kellel vere glükoosisisalduse kontroll on ebapiisav, vaatamata maksimaalselt talutavatele suukaudsetele metformiini annustele;

-sulfonüüluureaga ainult neil täiskasvanud patsientidel, kellel ilmneb metformiini talumatus või kellele metformiin on vastunäidustatud ja kellel vere glükoosisisalduse kontroll on ebapiisav, vaatamata maksimaalselt talutavatele suukaudsetele sulfonüüluurea annustele.

Kolmekomponentse suukaudse ravina kombinatsioonis

-metformiini ja sulfonüüluureaga täiskasvanud patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel), kellel vere glükoosisisalduse kontroll on ebapiisav, vaatamata kahekomponentsele suukaudsele ravile.

-pioglitasoon on näidustatud ka kombinatsioonis insuliiniga ebapiisava vere glükoosisisalduse kontrolliga II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele, kellele metformiin ei ole sobilik vastunäidustuse või talumatuse tõttu (vt lõik 4.4).

3...6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA1c vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. Pikaajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pioglitasooni ravi algannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas. Algannust võib järk-järgult suurendada kuni annuseni 45 mg ööpäevas.

Kombinatsioonis insuliiniga, võib insuliini annustamist pioglitasooni ravi alustamisel jätkata. Kui patsiendid teatavad hüpoglükeemiast, tuleb insuliini annust vähendada.

Patsientide erigrupid

Eakad

Annuse korrigeerimine eakatel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Arstid peaksid ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti, kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt. lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus).

Neerukahjustus

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (kreatiniini kliirens >4 ml/min) (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta, mistõttu neil tuleb pioglitasooni kasutamist vältida.

Maksakahjustus

Pioglitasooni ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Pioglitasooni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pioglitasooni tablette manustatakse üks kord ööpäevas suu kaudu, koos söögiga või ilma. Tabletid tuleb neelata alla koos klaasitäie veega.

4.3Vastunäidustused

Pioglitasoon on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine suhtes.

-südamepuudulikkus või anamneesis südamepuudulikkus (NYHA I kuni IV klass).

-maksakahjustus.

-diabeetiline ketoatsidoos.

-olemasolev põievähk või anamneesis põievähk.

-uurimata makroskoopiline hematuuria.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Vähemalt ühe südame paispuudulikkuse riskifaktoriga (nt eelnev müokardi infarkt või sümptomaatiline koronaartõbi või eakad) patsientide ravimisel peaksid arstid patsientidel ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleks järk-järgult suurendada. Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kehakaalu tõusu või tursete teket, eriti neil, kel esineb kardiaalse reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on turuletulekujärgselt teatatud südamepuudulikkuse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kehakaalu tõusu ja tursete suhtes, kui pioglitasooni kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX-2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletuleku järgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikkuse juhtudest. Pioglitasooni kasutamine tuleb katkestada, kui esineb kardiaalse seisundi halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75 aastaste patsientide seas viidi läbi pioglitasooni kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindav uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni 3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule.

Eakad patsiendid

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seoses suurenenud ohuga tõsisele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südamepuudulikkus), tuleb eakatel patsientidel hoolikalt kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12506-st patsiendist, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10212-st patsiendist, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11...6,31, P=0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Olemasolevad epidemioloogilised andmed näitavad samuti pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi riski suurenemist, eriti juhul, kui ravi on pikaajaline ja suurtes kumulatiivsetes annustes. Ka pärast lühiajalist ravi ei saa võimalikku riski välistada.

Põievähi riskifaktoreid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus, suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega, nt tsüklofosfamiid või kiiritusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleks enne pioglitasooniga ravi alustamist läbi vaadata.

Patsiente tuleb teavitada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid, nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Turuletulekujärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav pioglitasoonravi saavatel patsientidel periooditi kontrollida maksaensüüme. Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne pioglitasoonravi määramist. Pioglitasoonravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALT > 2,5 korda üle normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav tunnus.

Määratud pioglitasoonravi korral oleks soovitatav perioodiliselt kontrollida maksaensüüme, olenevalt kliinilisest vajadusest. Kui pioglitasoonravi ajal tõusevad ALT väärtused 3 korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi uuesti kontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALT väärtused püsivad > 3 korda üle normväärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus pioglitasooniga ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel seotud vedeliku retentsiooniga. Mõnedel juhtudel võib kehakaalu tõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu tuleb kehakaalu tähelepanelikult jälgida. Diabeedi ravi osaks on ka toitumise jälgimine. Patsiendid peaksid täpselt jälgima dieedi kaloraaži.

Hematoloogia

Ravi ajal pioglitasooniga täheldati hemoglobiinisisalduse vähest langust (4% suhteline vähenemine) ja hematokriti langust (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga (hemoglobiini 3...4% ja hematokriti 3,6...4,1% suhteline langus) ja vähemal määral sulfonüüluureaga ja insuliiniga (hemoglobiini 1...2% ja hematokriti 1...3,2% suhteline langus) ravitud patsientidel.

Hüpoglükeemia

Suurenenud insuliinitundlikkuse tagajärjel on kahekordse või kolmekordse suukaudse ravi jooksul sulfonüüluureatega või kahekordse ravi jooksul insuliiniga pioglitasooni saavatel patsientidel oht annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Silma kahjustused

Turuletulekujärgselt on tiasolidiindioonide, sh pioglitasooni, kasutamisel teatatud diabeetilise makulaarse ödeemi esmakordsest tekkest või süvenemisest koos nägemisteravuse vähenemisega. Paljud nendest patsientidest teatasid samaaegselt perifeersest ödeemist. Pole selge, kas pioglitasooni ja makulaarse ödeemi vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad makulaarse ödeemi tekkimise võimaluse suhtes, kui patsient teatab nägemisteravuse häiretest; tuleks kaaluda suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Teised

Üle 8100 pioglitasooniga ravitud ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud randomiseeritud, kontrollitud, topeltpimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud näitasid naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naistega. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta kohta. 3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroomi P450 2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Vere glükoosisisaldust tuleks hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise piirides või muutusi diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

Zipion sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohi neid kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni koosmanustamine sulfonüüluureaga ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole näidanud tsütokroom P450 ühegi alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid koostoimeid nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega, nt suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegsel manustamisel suureneb pioglitasooni kontsentratsioonikõveraalune pindala (AUC) kolmekordselt. Võivad lisanduda annusest sõltuvad kõrvaltoimed, mistõttu võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Vere glükoosisisaldust tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) väheneb pioglitasooni AUC 54% võrra. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine. Vere glükoosisisaldust tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed, et otsustada pioglitasooni ohutuse üle raseduse ajal. Pioglitasooniga läbiviidud loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See tulenes pioglitasooni omadusest vähendada raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ja suurenenud insuliiniresistentsust emal, vähendades seeläbi metaboolsete substraatide kasutamist loote kasvuks. Selle mehhanismi tähtsus inimesel ei ole selge ning pioglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Lakteerivate rottide piimast on leitud pioglitasooni. Ei ole teada, kas pioglitasoon imendub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi pioglitasooni määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Loomkatsete fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Pioglitasoonil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes pioglitasooni saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1 Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turuletuleku järgsest kogemusest teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Nende reaktsioonide hulka kuuluvad anafülaksia, angioödeem ja urtikaaria.

2 Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoosisisalduse muutustega, mis tingivad läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi ajutisi muutusi, nagu on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravimite korral.

3 Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6…9% patsientidest, keda raviti pioglitasooniga ühe aasta jooksul. Tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin), oli 2…5%. Tavaliselt täheldati kergeid kuni mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

4 Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid suurenes kombinatsioonis insuliiniga. Kaugtulemusi hindavas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli tõsiste südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus võrreldes platseeboga pioglitasooni korral 1,6% suurem, kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule. Nendel patsientidel, kes

selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65 aastastega (9,7% võrreldes 4%- ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65 aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2%, võrreldes 4%-ga alla 65 aastastel patsientidel. Pioglitasooni turuletuleku jägselt on täheldatud südamepuudulikkust ning sagedamini kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus.

5 Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedatest kuni 3,5 aastat kestnud kliinilistest uuringutest, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigruppi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigruppi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%), ei täheldatud. 3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%), ei täheldatud.

6 Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, suurenes kehakaal keskmiselt 2...3 kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivsele võrdlusgrupile. Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul ning sulfonüüluurea lisamisel 2,8 kg. Uuringu rühmas, kus metformiinile oli lisatud sulfonüüluurea, suurenes kehakaal keskmiselt 1,3 kg ja kui sulfonüüluureale oli lisatud metformiin, vähenes kehakaal keskmiselt 1,0 kg.

7 Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral vähenesid. Turuletulekujärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud letaalsest lõppest, ei ole põhjuslikku seost avastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Teadaolev maksimaalne annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Sulfonüüluurea või insuliiniga kombinatsioonis võib esineda hüpoglükeemiat. Üleannustamise puhul tuleb rakendada sümptomaatilisi ja üldtoetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, vere glükoosisisaldust vähendavad ained v.a insuliinid;

ATC-kood: A10BG03

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

II tüüpi diabeediga patsientidel paraneb vere glükoosisisalduse kontroll nii söögieelselt kui söömisjärgselt. Vere glükoosisisalduse kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui söömisjärgselt. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbAC ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis vere glükoosisisalduse kontroll (näitajaks oli HbAC < 8,0%) 69% pioglitasooniga ravitud ja 50% gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli vere glükoosisisalduse kontroll, mida mõõdeti HbAC keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul samasugune. HbAC halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 12 kuuks pioglitasooni või platseebo gruppi patsiendid, kellel vaatamata 3-kuulisele optimeerimisele ei saavutatud insuliiniga vere glükoosisisalduse piisavat kontrolli. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbAC vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsiooni ning suurendab tundlikkust insuliinile. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes põhjustas pioglitasoon järjekindlalt albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemist, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia vs platseebo) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II tüüpi diabeediga patsientidel. Pioglitasooni seostati kehakaalu olulise suurenemisega. Vistseraalne rasv vähenes oluliselt, samal ajal kui mujal rasvkoe hulk suurenes. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning suurenes HDL-kolesterooli tase, võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme täheldatavad muutused olid väikesed, kuid kliiniliselt mitteolulised.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest vere glükoosisisaldusele ning erinesid statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

PRO aktiivses kardiovaskulaarses tulemusuuringus randomiseeriti 5238 diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastaks pioglitasooni grupile või platseebo grupile. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja keskmiselt oli neil diabeet olnud 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest said insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Väljavalitud patsientidel pidi olema olnud üks või rohkem järgmistest seisunditest: müokardi infarkt, insult, perkutaanne südame interventsioon või pärgarteri bypass operatsioon, äge koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeerne arteri obstruktsioon.

Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja ligikaudu 20% oli olnud insult. Ligikaudu pooltel populatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset haigestumist. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiini II inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, diureetikumid, aspiriin, statiinid, fibraadid).

Kuigi uuringu ajal ei leitud suremuse, mittefataalse müokardi infarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputeerimise, südame revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemise ühtset põhjust, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Siiski suurenes tursete, kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse esinemise risk. Suremuse juhtude tõusu südamepuudulikkuse tõttu ei vaadeldud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pioglitasooniga läbi viidud uuringute tulemusi II tüüpi diabeediga laste kõikide alarühmade kohta. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub pioglitasoon kiiresti ja pioglitasooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega 2...60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4...7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg. Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed ( M-II, M-III, M-IV ). Kui arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole näidanud, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450 alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5…6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel 16…23 tundi.

Eakad

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel on pioglitasooni ja selle metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas madalam, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid esialgse aine kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat (isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaaniline uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat,

Naatriumkroskarmelloos,

Hüdroksüpropüültselluloos,

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (LH-11),

Magneesiumstearaat.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid, pakendis 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 või 196 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130,

102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg: 775712

30 mg: 775812

45 mg: 775012

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 31.01.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2015