RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYNYZ 500 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 20 ml kontsentraat sisaldab 500 mg retifanlimab.

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg retifanlimabi.

Retifanlimab on programmeeritud rakusurma valk-1 (PD-1) vastase immunoglobuliin G4 (IgG4) humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakususpensiooni kultuuris.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Läbipaistev kuni kergelt opaliseeruv värvitu kuni helekollane lahus, mille pH on 5,1 ja osmolaalsus vahemikus 275 kuni 355 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pärakukanali lamerakk-kartsinoom ZYNYZ on näidustatud kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga esmavaliku ravimina täiskasvanud patsientidel, kellel on metastaatiline või opereerimatu lokaalselt korduv pärakukanali lamerakk-kartsinoom.

Merkeli rakkude kartsinoom ZYNYZ on näidustatud monoteraapiana kirurgilisele või kiiritusravile mitte alluva metastaatilise või korduva lokaalselt kaugelearenenud Merkeli rakkude kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima vähiravi alal kogenud arst. Annustamine Pärakukanali lamerakk-kartsinoom (squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC) Soovitatav annus on 500 mg retifanlimabi iga 4 nädala järel, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina, kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga 6 tsükli jooksul, millele järgneb 500 mg retifanlimabi monoteraapiana kõigis järgnevates tsüklites iga 4 nädala järel. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni kuni 1 aasta jooksul.

Karboplatiini ja paklitakseeli annustamise ja manustamise, sealhulgas soovitatava patsiendikäsitluse kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Merkeli rakkude kartsinoom (Merkel cell carcinoma, MCC) Soovitatav annus on 500 mg retifanlimabi iga 4 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni kuni 2 aastat.

Annuse muutmine

Retifanlimabi annuse suurendamine või vähendamine ei ole näidustatud. Soovitatavad annuse muutmised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete ohjamiseks on toodud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 1. ZYNYZ’i soovitatavad annuse muutmised Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine Pneumoniit taanduvad 0. kuni 1. astmeni. Koliit taanduvad 0. kuni 1. astmeni. Hepatiit ilma maksa kasvajata VÕI suurenenud üldbilirubiin Hepatiit koos maksa VÕI kasvajaga TB enam kui 1,5, kuid mitte enam kui VÕI suurenenud üldbilirubiin Endokrinopaatiad Oodake, kuni kõrvaltoimed

• Neerupealiste 2. astme neerupealiste puudulikkus taanduvad 0. kuni 1. astmeni või on

puudulikkus muul viisil kliiniliselt stabiilsed.

• Hüpotüreoos 3. või 4. astme neerupealiste Oodake, kuni kõrvaltoimed
• Hüpertüreoos puudulikkus taanduvad 0. kuni 1. astmeni.

Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine

• 1. tüüpi suhkurtõbi
• Hüperglükeemia Lõpetage jäädavalt, kui 12 nädala
• Hüpofüsiit jooksul pärast steroidide

Neerufunktsiooni häirega nefriit 3. või 4. astme kreatiniini Nahareaktsioonid Müokardiit Kinnitatud 2., 3. või 4. aste Lõpetage jäädavalt.

Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine Muud immuunsüsteemiga Oodake, kuni kõrvaltoimed seotud kõrvaltoimed (sh taanduvad 0. kuni 1. astmeni. müosiit, entsefaliit, demüeliniseeriv neuropaatia, Guillaini- Barré sündroom, sarkoidoos, autoimmuunne Lõpetage jäädavalt. hemolüütiline aneemia, pankreatiit, uveiit, diabeetiline ketoatsidoos, artralgia) Püsivad 2. või 3. astme annust) immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed (v.a Korduv 3. või 4. aste endokrinopaatiad) Infusiooniga seotud reaktsioonid ASAT = aspartaataminotransferaas; ALAT = alaniinaminotransferaas; ULN = normi ülemine piir (upper limit of normal); TB = üldbilirubiin (total bilirubin); SJS = Stevensi-Johnsoni sündroom; TEN = toksiline epidermaalne nekrolüüs. a Toksilisuse aste määratud USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v 5 kohaselt. b Lõpetage jäädavalt ainult juhul, kui retifanlimab on otseselt seostatud neerutoksilisusega. Patsiendikaart Kõik ZYNYZ’i väljakirjutajad peavad olema tuttavad patsiendikaardiga ja teavitama patsiente sellest, selgitades, mida teha, kui neil tekivad immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete sümptomid. Patsiendikaart antakse igale retifanlimabiga ravitavale patsiendile. Eripopulatsioonid Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientide kohta (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole piisavalt andmeid ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad ning seetõttu ei saa annustamissoovitust anda (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ning seetõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2). Lapsed Retifanlimabi kasutamine ei ole asjakohanepärakukanali lamerakk-kartsinoomiga ja Merkeli rakkude kartsinoomiga lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Manustamisviis

ZYNYZ on intravenoosseks kasutamiseks. See tuleb lahjendada ja manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul.

ZYNYZ’i ei tohi manustada intravenoosse kiir- või boolussüstina.

ZYNYZ’i võib manustada ainult intravenoosse liini kaudu, mis sisaldab steriilset, apürogeenset, vähese valgusisaldusega siduvast polüeetersulfoonist, polüvinülideenfluoriidist või tselluloosatsetaadist 0,2 kuni 5-mikronist liinisisest või lisafiltrit või 15-mikronist võrguga liinisisest või lisafiltrit. Teisi ravimpreparaate ei tohi samaaegselt manustada sama infusioonisüsteemi kaudu.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Retifanlimabiga ravitavatel patsientidel võivad esineda immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis võivad olla rasked või surmaga lõppevad. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed võivad esineda mis tahes organis või koes ning võivad mõjutada samaaegselt rohkem kui üht organsüsteemi. Kuigi immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed esinevad tavaliselt ravi ajal, võivad sümptomid ilmneda ka pärast katkestamist. Selles lõigus loetletud olulised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed ei hõlma kõiki võimalikke immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete varajane tuvastamine ja ravi on retifanlimabi ohutu kasutamise tagamiseks hädavajalik. Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete sümptomite ja nähtude suhtes. Vereanalüüse, sealhulgas maksafunktsiooni analüüse ja kilpnäärme funktsiooni analüüse, tuleb hinnata ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal. Võimalike immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete kahtluse puhul tuleb tagada piisav hindamine, sealhulgas erialane konsultatsioon, et kinnitada etioloogia või välistada muud põhjused.

Sõltuvalt kõrvaltoime raskusest tuleb ravi retifanlimabiga edasi lükata või see püsivalt lõpetada ja manustada kortikosteroide (1…2 mg/kg/ööpäevas prednisooni või samaväärset) või muud sobivat ravi. Pärast paranemist ≤ 1. astmeni tuleb alustada kortikosteroidide järk-järgulist vähendamist ja jätkata seda vähemalt 1 kuu jooksul (vt tabel 1).

Vaatlusuuringute andmed näitavad, et olemasoleva autoimmuunhaigusega (autoimmune disease, AID) patsientidel võib pärast immuunkontrollpunkti inhibiitoriga ravi olla immuunvahendatud kõrvaltoimete risk suurem kui olemasoleva AID-ta patsientidel. Lisaks sellele ägenes olemasolev AID

sageli, kuid enamik neist juhtudest olid kerged ja hallatavad. Retifanlimabi kohta on andmeid siiski vähe. Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud pneumoniidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes. Pneumoniidi kahtlus tuleb kinnitada radiograafiaülesvõttega ja välistada muud põhjused. Patsiente tuleb ravida retifanlimabi muudetud annustega ja kortikosteroididega (vt tabel 1).

Immuunsüsteemiga seotud koliit Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud koliidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida koliidi nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida retifanlimabi muudetud annustega, kõhulahtisuse vastaste ravimite ja kortikosteroididega (vt tabel 1).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud hepatiidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida normist erinevate maksaanalüüside suhtes enne ravi ja perioodiliselt ravi ajal vastavalt kliinilisel hinnangul põhinevale näidustusele ning neid tuleb ravida retifanlimabi muudetud annustega ja kortikosteroididega (vt tabel 1). 1. astme hepatiidi korral tuleb maksaanalüüside jälgimist suurendada kahe korrani nädalas, kuni maksaanalüüsidel taastub algtase.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiatest, sealhulgas hüpotüreoosist, hüpertüreoosist, neerupealiste puudulikkusest, hüpofüsiidist ja diabeetilisest ketoatsidoosist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kilpnäärme funktsiooni normist erinevate analüüside suhtes enne ravi ja perioodiliselt ravi ajal ning kortisooli suhtes, nagu on näidustatud sümptomite ja/või kilpnääret stimuleeriva hormooni languse alusel.

Hüpotüreoos ja hüpertüreoos Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud hüpotüreoosst ja hüpertüreoosist (sh türeoidiit). Immuunsüsteemiga seotud hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi (sh türeoidiiti) tuleb ravida retifanlimabi muudetud annustega, nagu on soovitatud tabelis 1.

Hüpofüsiit Retifanlimabi saavatel patsientidel on täheldatud immuunsüsteemiga seotud hüpofüsiiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hüpofüsiidi nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida retifanlimabi muudetud annustega, kortikosteroidide ja hormoonasendusraviga, nagu on kliiniliselt näidustatud (vt tabel 1).

Neerupealiste puudulikkus Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud neerupealiste puudulikkusest. Patsiente tuleb jälgida neerupealiste puudulikkuse kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes ning neid tuleb ravida kortikosteroidide ja hormoonasendusraviga, nagu on kliiniliselt näidustatud (vt tabel 1).

1. tüüpi suhkurtõbi

PD-1 inhibiitoritega ravitavatel patsientidel on täheldatud immuunsüsteemiga seotud 1. tüüpi suhkurtõbe (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia ning diabeedi nähtude ja sümptomite suhtes vastavalt kliinilisele hinnangule ning ravida suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite või insuliini ja retifanlimabi muudetud annustega (vt tabel 1).

Immuunsüsteemiga seotud nefriit Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud nefriidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida neerufunktsiooni muutuste suhtes ja ravida retifanlimabi muudetud annustega ja kortikosteroididega (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioonid Retifanlimabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioonidest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). PD-1 inhibiitoritega ravitavatel patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtudest. Patsiente tuleb jälgida nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite suhtes. Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioone tuleb ravida vastavalt tabelis 1 soovitatule. Ettevaatlik tuleb olla kui kaalutakse retifanlimabi kasutamist patsientidel, kellel on varem esinenud raske või eluohtlik nahaga seotud kõrvaltoime eelneva ravi ajal teiste kontrollpunkti inhibiitoritega.

Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes teatati retifanlimabiga ravitavatel patsientidel kliiniliselt olulistest immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas järgmistest: uveiit, artriit, müosiit, demüeliniseeriv polüneuropaatia (nt Guillaini-Barré sündroom), pankreatiit, müokardiit, kolangiit ja stomatiit (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning neid tuleb ravida retifanlimabi muudetud annustega, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Nagu iga terapeutilise valgu puhul, võib ka retifanlimab põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, millest mõned võivad olla rasked. Patsiente tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite suhtes. Retifanlimabiga ravi tuleb katkestada või infusioonikiirust aeglustada või ravi vastavalt reaktsiooni raskusastmele ja ravivastusele püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2). Premedikatsiooni antipüreetikumi ja/või antihistamiiniga tuleb kaaluda patsientidel, kellel on varem olnud kliiniliselt olulisi reaktsioone ravivalkude infusioonidele (vt lõik 4.8).

Hematoloogia Retifanlimabi samaaegne manustamine karboplatiini ja paklitakseeliga suurendas neutropeenia riski ja raskusastet.

Soovitatav on sage hematoloogiline seire ja neutropeenia ravijuhendite järgimine.

Siirdamisega seotud kõrvaltoimed

Soliidorgani siirdamise äratõukereaktsioon Turustamisjärgelt on teatatud siirdatud soliidorgani äratõukereaktsioonist patsientidel, keda raviti PD-1 inhibiitoritega. Ravi retifanlimabiga võib suurendada äratõukereaktsiooni riski soliidorganite siiriku retsipientidel. Nendel patsientidel tuleb kaaluda retifanlimabiga ravist saadavat kasu võrreldes organi võimaliku äratõukereaktsiooni riskiga. Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) tüsistused Surmaga lõppevad ja muud tõsised tüsistused võivad esineda patsientidel, kellele tehakse allogeense vereloome tüvirakkude siirdamine (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) enne või pärast ravi PD-1/PD-L1 blokeeriva antikehaga. Siirdamisega seotud tüsistuste hulka kuuluvad üliäge transplantaat peremehe vastu haigus (graft-versus-host disease, GvHD), äge GvHD, krooniline GvHD, maksaveenide oklusioon pärast vähenenud intensiivsusega konditsioneerivat ravi ja steroide nõudev febriilne sündroom (ilma tuvastatud nakkusliku põhjuseta). Need tüsistused võivad esineda vaatamata PD-1/PD-L1 blokaadi ja allogeense HSCT vahelisele ravile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida siirdamisega seotud tüsistuste tuvastamiseks ja vajalik võib olla viivitamatu sekkumine. Kaaluge PD-1/PD-L1 blokeeriva antikehaga ravi kasulikkust ja riske enne või pärast allogeenset HSCT-d.

Kliinilisest programmist välja jäetud patsiendid Kliinilisest programmist jäeti välja patsiendid, kelle seisund oli järgmine: Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) algtaseme funktsionaalne skoor ≥ 2; kesknärvisüsteemi sümptomaatilised metastaasid; eelnev immunoteraapia või autoimmuunhaigus, mis vajas süsteemset ravi immunosupressantidega; muude pahaloomuliste kasvajate esinemine viimase

kolme aasta jooksul; organite siirdamine või aktiivne hepatiidiinfektsioon. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli kontrollimatu HIV-infektsioon (CD4+ rakkude arv < 300 rakku/μl, tuvastatav viiruskoormus või kes ei saanud väga aktiivset retroviirusevastast ravi). Naatriumisisaldus Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Retifanlimabiga ei ole teostatud vormikohaseid farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid. Kuna retifanlimabi eemaldatakse vereringest katabolismi teel, ei eeldata metaboolseid ravimite koostoimeid.

Enne retifanlimabi manustamise alustamist tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide või immunosupressantide kasutamist, välja arvatud süsteemsete kortikosteroidide füsioloogilised annused (≤ 10 mg prednisooni või samaväärset), kuna need võivad häirida retifanlimabi farmakodünaamilist aktiivsust ja efektiivsust. Siiski võib süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante kasutada pärast retifanlimabi manustamise alustamist immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete raviks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Retifanlimab ei põhjusta ega oma eeldatavasti koostoimeid ravimite transporterite või CYP-ensüümidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid Rasestumisvõimelised naised peavad retifanlimabiga ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast retifanlimabi viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Retifanlimabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Retifanlimabiga ei ole loomadel reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud, et PD-1/PD-L1 raja pärssimine võib suurendada areneva loote immuunvahendatud äratõukereaktsiooni riski, mis põhjustab loote surma. Seetõttu võib retifanlimab oma toimemehhanismist lähtuvalt rasedale manustamisel põhjustada loote kahjustusi. Teadaolevalt läbivad inimese IgG4 immunoglobuliinid platsentat; seetõttu võib retifanlimab kanduda emalt arenevale lootele. ZYNYZ’i ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas retifanlimab eritub rinnapiima. Andmed retifanlimabi eritumisest rinnapiima on puudulikud. Teadaolevalt erituvad inimese IgG-d rinnapiima esimestel päevadel pärast sündi, mis väheneb varsti pärast seda madalate kontsentratsioonideni; seetõttu ei saa selle lühikese aja jooksul välistada riski rinnaga toidetavale imikule. Ravi katkestamine / mitte alustamine retifanlimabiga tuleb sel konkreetsel perioodil otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Pärast seda võib retifanlimabi kasutada rinnaga toitmise ajal, kui see on kliiniliselt vajalik.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed retifanlimabi võimaliku toime kohta fertiilsusele. Loomadel ei ole läbi viidud reproduktsiooniuuringuid, et hinnata Retifanlimabi toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZYNYZ mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Potentsiaalsete kõrvaltoimete, näiteks väsimuse (vt lõik 4.8) tõttu tuleb patsientidele soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik, kuni nad on kindlad, et retifanlimab ei avalda neile kahjulikku mõju.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Retifanlimabi kasutamisel ilmnesid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Enamik neist, sealhulgas rasked reaktsioonid, taandusid pärast asjakohase meditsiinilise ravi alustamist või retifanlimabi ärajätmist (vt allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”).

Retifanlimabi ohutust on hinnatud 452-l kaugelearenenud soliidmaliigsustega patsiendil, kes said soovitatud annuse 500 mg iga 4 nädala järel, sealhulgas 107-l metastaatilise või korduva lokaalse kaugelearenenud MCC-ga patsiendil. Ravi kestuse mediaan oli 5,4 kuud (vahemik 1 päev…27 kuud). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid väsimus (35,4%), lööve (18,8%), kõhulahtisus (18,6%), aneemia (16,2%), sügelus (15,9%), artralgia (13,3%), kõhukinnisus (13,3%), iiveldus (13,3%), püreksia (13,1%) ja söögiisu vähenemine (12,6%). Kõrvaltoimed olid tõsised 11,7%-l patsientidest; enamik tõsistest kõrvaltoimetest olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed.

ZYNYZ’i manustamine katkestati kõrvaltoimete tõttu püsivalt 8%-l patsientidest; enamik neist olid immuunsüsteemiga seotud nähud.

Retifanlimabi ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on hinnatud 154-l metastaatilise või opereerimatu lokaalselt korduva SCAC-iga patsiendil. Retifanlimabiga ravi mediaankestus oli 7,4 kuud (vahemik 1 päev…14,6 kuud). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid neutropeenia (70,1%), sügelus (24%), lööve (23,4%), lümfopeenia (14,3%), hüpotüreoos (14,3%) ja alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus (10,4%). Kõrvaltoimed olid tõsised 13,6%-l patsientidest; kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. ZYNYZ’iga ravi katkestati kõrvaltoimete tõttu püsivalt 5,8%-l patsientidest; enamik neist olid immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete tabel ZYNYZ’i monoteraapia (N = 452) ja koos karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsiooniga (N = 154) ravitud patsientide koondandmetes esitatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 2.

Need reaktsioonid on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvalnähud esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed retifanlimabiga ravitud patsientidel Organsüsteem Kõikide klasside 3. kuni 4. astme Kõikide klasside 3. kuni 4. astme i klass esinemissagedus esinemissagedus esinemissagedus esinemissagedus Vere ja Väga sage Sage Väga sage Väga sage lümfisüsteemi Aneemiaa Aneemiaa Lümfopeeniab Neutropeeniac häired Neutropeeniac Endokriinsüste Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage emi häired Hüpotüreoos Neerupealiste Hüpotüreoos Neerupealiste hüpertüreoos puudulikkus puudulikkus Aeg-ajalt 1. tüüpi Neerupealiste Aeg-ajalt Neerupealiste suhkurtõbie puudulikkus Hüpotüreoos puudulikkus Hüpertüreoos Hüpertüreoos Türeoidiitd Hüpofüsiit Sekundaarne Hüpofüsiit Hüperglükeemia neerupealiste koore

1. tüüpi puudulikkus

suhkurtõbie Aeg-ajalt Ainevahetus- ja Väga sage Aeg-ajalt Sage Sage toitumishäired Söögiisu Söögiisu Hüponatreemia Hüponatreemia vähenemine vähenemine Närvisüsteemi Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage häired Paresteesia Polüneuropaatiaf Perifeerne sensoorne Perifeerne Aeg-ajalt neuropaatia Polüneuropaatiaf Sage Radikulopaatia Perifeerne motoorne Häälepaelte neuropaatia halvatus Perifeerne Silma Aeg-ajalt Aeg-ajalt kahjustused Uveiitg Uveiitg Keratiit Südame häired Aeg-ajalt Aeg-ajalt Perikardiit Müokardiit Müokardiit Respiratoorsed, Sage Aeg-ajalt rindkere ja Pneumoniith Pneumoniith mediastiinumi häired

Seedetrakti Väga sage Aeg-ajalt Väga sage Sage häired Kõhulahtisus Kõhulahtisus Koliitj Koliitj Iiveldus Pankreatiit Kõhukinnisus Koliiti Sage Sage Koliiti Aeg-ajalt Pankreatiit Maksa ja Sage Aeg-ajalt Sage Sage sapiteede Hepatotsellulaarn Hepatiitk Hepatiitl Hepatiitl häired e kahjustus Hepatotsellulaarn Hepatiitk e kahjustus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Hüperbilirubinee kolangiit kolangiit Hüperbilirubinee mia mia Kolangiit Naha ja Väga sage Sage Väga sage Sage nahaaluskoe Löövem Löövem Sügelus Lööven kahjustused Sügelus Lööven Lihaste, Väga sage Aeg-ajalt Sage luustiku ja Artralgia Artralgia Artriit sidekoe Artriito kahjustused Aeg-ajalt Müosiit Artriito Eosinofiilne Müosiit fastsiit Eosinofiilne fastsiit Reumaatiline polümüalgia Neerude ja Sage Aeg-ajalt kuseteede Äge Äge häired neerukahjustus neerukahjustus Neerupuudulikkus Tubulointerstitsia Aeg-ajalt Tubulointerstitsia alne nefriit Üldised häired Väga sage Sage Väga sage Sage ja Väsimusp Väsimusp Asteenia Asteenia manustamiskoh Püreksia a reaktsioonid Aeg-ajalt

Uuringud Sage Sage Väga sage Sage Transaminaaside Transaminaaside Alaniinaminotransfera Alaniinaminotransfera tõusq tõusq asi tõus asi tõus Kreatiniini Aspartaataminotransfe kontsentratsiooni Aeg-ajalt Sage raasi aktiivsuse tõus tõus veres Bilirubiinisisaldus Aspartaataminotransfe Lipaasi tõus Amülaasi tõus e tõus veres raasi aktiivsuse tõus Lipaasi tõus Lipaasi tõus Lipaasi tõus Aeg-ajalt Bilirubiinisisaldus Kreatiniini Kreatiniini Kreatiniini e tõus veres kontsentratsiooni kontsentratsiooni tõus kontsentratsiooni tõus Kilpnääret tõus veres veres veres stimuleeriva Amülaasi tõus Amülaasi tõus Amülaasi tõus hormooni tõus veres Aeg-ajalt Kilpnääret stimuleeriva hormooni langus veres Vigastus, Sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt mürgistus ja Infusiooniga Infusiooniga Infusiooniga seotud Infusiooniga seotud protseduuri seotud reaktsioonr seotud reaktsioonr reaktsioon reaktsioon tüsistused a Hõlmab aneemiat, rauapuudusaneemiat, pahaloomulise haiguse aneemiat ja B12-vitamiini puuduse aneemiat b Hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist c Hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist d Hõlmab türeoidiiti ja autoimmuunset türeoidiiti e Hõlmab diabeetilist ketoatsidoosi f Hõlmab polüneuropaatiat ja demüeliniseerivat polüneuropaatiat g Hõlmab uveiiti ja iriiti h Hõlmab pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust, organiseeruvat pneumooniat ja kopsu infiltratsiooni i Hõlmab koliiti ja immuunsüsteemi vahendatud enterokoliiti j Hõlmab koliiti, immuunsüsteemi vahendatud eneterokoliiti ja immuunsüsteemi vahendatud kõhulahtisust k Hõlmab hepatiiti ja autoimmuunhepatiiti l Hõlmab hepatiiti ja immuunsüsteemi vahendatud hepatiiti m Hõlmab löövet, makulopapulaarset löövet, erütematoosset löövet, kihelevat löövet, dermatiiti, psoriaasi, makulaarset löövet, papulaarset löövet, lihhenoidset keratoosi, mädavillilist löövet, bulloosset dermatiiti, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi ja toksilist nahalöövet n Hõlmab löövet, erütematoosset löövet, makulo-papuloosset löövet ja sügelevat löövet o Hõlmab artriiti ja polüartriiti p Hõlmab asteeniat ja väsimust q Hõlmab transaminaaside tõusu, alaniinaminotransferaasi tõusu ja aspartaataminotransferaasi tõusu r Hõlmab ravimülitundlikkust ja infusiooniga seotud reaktsiooni Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool kirjeldatud valitud kõrvaltoimed põhinevad retifanlimabi monoteraapia ohutusel koondatud ohutuspopulatsioonis, mis koosnes 452-st kaugelearenenud soliidmaliigsustega patsiendist, sealhulgas metastaatilise või korduva lokaalse kaugelearenenud MCC-ga patsiendist ning retifanlimabi ohutusel kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga 154-l metastaatilise või opereerimatu lokaalselt korduva SCAC-ga patsiendil. Nende kõrvaltoimete ravijuhendid on kirjeldatud lõigus 4.2. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed (vt lõik 4.4) Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit Immuunsüsteemiga seotud pneumoniit esines 3,1%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 1,3%-l patsientidest 2. aste, 0,9%-l patsientidest 3. aste ja 0,2%-l patsientidest 5. aste.

Mediaanaeg pneumoniidi tekkeni oli 100 päeva (vahemik 43…673 päeva). Pneumoniit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 0,2%-l patsientidest. Pneumoniidiga patsientide hulgas said 71,4% süsteemseid kortikosteroide. Pneumoniit taandus 78,6%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 37 päeva (vahemik 9…104 päeva). Immuunsüsteemiga seotud koliit Immuunsüsteemiga seotud koliit esines 2,7%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 1,1%-l patsientidest 2. aste, 0,4%-l patsientidest 3. aste ja 0,2%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg koliidi tekkeni oli 165,5 päeva (vahemik 11…749 päeva). Koliit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 0,9%-l patsientidest. Koliidiga patsientide hulgas said 75% süsteemseid kortikosteroide ja 8,3% teist immunosupressanti (infliksimabi). Koliit taandus 66,7%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 83,5 päeva (vahemik 15…675 päeva).

Immuunsüsteemiga seotud koliit esines 10,4%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas oli 3,2%-l patsientidest 2. aste, 2,6%-l patsientidest 3. aste ja 0,6%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg koliidi tekkeni oli 83,5 päeva (vahemik 3…271 päeva). Koliit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 1,3%-l patsientidest. Koliidiga patsientidest sai 93,8% süsteemseid kortikosteroide ja 6,3% mõnda muud immunosupressanti (infliksimab). Koliit taandus 93,8%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 27 päeva (vahemik 1…102 päeva).

Immuunsüsteemiga seotud nefriit Immuunsüsteemiga seotud nefriit esines 2%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 0,4%-l patsientidest 2. aste, 1,1%-l patsientidest 3. aste ja 0,4%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg nefriidi tekkeni oli 176 päeva (vahemik 15…515 päeva). Nefriit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 1,1%-l patsientidest. Nefriidiga patsientide hulgas said 66,7% süsteemseid kortikosteroide. Nefriit taandus 44,4%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 22,5 päeva (vahemik 9…136 päeva).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatiad Hüpotüreoos esines 10,2%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 4,9%-l patsientidest 2. aste. Mediaanaeg hüpotüreoosi tekkeni oli 88 päeva (vahemik 1…505 päeva). Ükski sündmus ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Hüpotüreoos taandus 32,6%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 56 päeva (vahemik 2…224 päeva).

Hüpotüreoos esines 14,3%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas oli 9,1%-l patsientidest 2. aste ja 0,6%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg hüpotüreoosi tekkeni oli 138,5 päeva (vahemik 55…390 päeva). Hüpotüreoos põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 1 patsiendil. Hüpotüreoos taandus 27,3%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni oli 114 päeva (vahemik 57…212 päeva). Hüpertüreoos esines 5,8%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 2,7%-l patsientidest 2. aste. Mediaanaeg hüpertüreoosi tekkeni oli 55,5 päeva (vahemik 8…575 päeva). Ükski sündmus ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Hüperüreoos taandus 61,5%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 74 päeva (vahemik 15…295 päeva).

Hüpertüreoos esines 8,4%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas oli 3,2%-l patsientidest 2. aste ja 0,6%-l patsientidest 3. aste. Mediaanaeg hüpertüreoosi tekkeni oli 82 päeva (vahemik 8…278 päeva). Ükski juhtudest ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Hüpertüreoos taandus 76,9%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni oli 29 päeva (vahemik 8…130 päeva).

Hüpofüsiit esines 0,7%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 0,4%-l patsientidest 2. aste ja 0,2%-l patsientidest 3. aste. Mediaanaeg hüpofüsiidi tekke oli 308 päeva (vahemik 266…377 päeva). Hüpofüsiit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 0,2%-l patsientidest. Hüpofüsiit taandus 33,3%-l patsientidest, aeg taandumiseni 6 päeva.

Hüpofüsiit esines 2-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsiendil (1,3%, mõlemad 2. aste). Mediaanaeg hüpofüsiidi tekkeni oli 192 päeva (vahemik 90…294 päeva). Kumbki juht ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Hüpofüsiit taandus 1 patsiendil 2-st, aeg taandumiseni oli 8 päeva. Neerupealiste puudulikkus esines 0,9%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 0,4%-l patsientidest 2. aste ja 0,4%-l patsientidest 3. aste. Mediaanaeg neerupealiste puudulikkuse tekkeni oli 220,5 päeva (vahemik 146…275 päeva). Ükski sündmus ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Neerupealiste puudulikkus taandus 25%-l patsientidest, aeg taandumiseni 12 päeva.

Neerupealiste puudulikkus esines 5,8%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas 1,9%-l patsientidest 2. aste ja 1,9%-l patsientidest 3. aste. Mediaanaeg neerupealiste puudulikkuse tekkeni oli 197 päeva (vahemik 63…302 päeva). Üks juht põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise. Neerupealiste puudulikkus taandus 44,4%-l patsientidest, aeg taandumiseni oli 13,5 päeva.

1. tüüpi suhkurtõbi, mis ilmnes diabeetilise ketoatsidoosina (3. aste), esines 0,2%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest. Aeg diabeetilise ketoatsidoosi tekkimiseni oli 284 päeva. Näht ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist ja taandus 6 päevaga.

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit Immuunsüsteemiga seotud hepatiit esines 3,5%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sealhulgas oli 0,9%-l patsientidest 2. aste, 2,4%-l patsientidest 3. aste ja 0,2%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg hepatiidi tekkeni oli 70,5 päeva (vahemik 8…580 päeva). Hepatiit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 1,5%-l patsientidest. Hepatiidiga patsientide hulgas said 81,3% süsteemseid kortikosteroide ja 6,3% teist immunosupressanti (mükofenolaatmofetiili). Hepatiit taandus 56,3%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 22 päeva (vahemik 6…104 päeva).

Immuunsüsteemiga seotud hepatiit esines 2-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsiendil (1,3%, mõlemad 3. aste). Mediaanaeg hepatiidi tekkeni oli 195,5 päeva (vahemik 140…251 päeva). Hepatiit põhjustas retifanlimabi manustamise katkestamise 1 patsiendil. Mõlemad hepatiidiga patsiendid said süsteemseid kortikosteroide ja teist immunosupressanti (mükofenolaatmofetiil). Hepatiit taandus mõlemal patsiendil, mediaanaeg taandumiseni 58,5 päeva (vahemik 57…60 päeva).

Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioonid Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioone esines 9,5%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sh oli 8%-l patsientidest 2. aste, 1,1%-l patsientidest 3. aste ja 0,2%-l patsientidest 4. aste. Mediaanaeg nahareaktsioonide tekkeni oli 86 päeva (vahemik 2…589 päeva). Nahareaktsioonid põhjustasid retifanlimabi manustamise katkestamise 0,7%-l patsientidest. Nahareaktsioonidega patsientide hulgas said 32,6% süsteemseid kortikosteroide. Nahareaktsioonid taandusid 72,1%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni 37 päeva (vahemik 3…470 päeva). Immuunsüsteemiga seotud nahareaktsioone esines 11,7%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas 9,7%-l patsientidest 2. aste ja 1,9%-l patsientidest 3. aste. Mediaanaeg nahareaktsioonide tekkeni oli 46,5 päeva (vahemik 2…443 päeva). Nahareaktsioonid põhjustasid retifanlimabi manustamise katkestamise 2 patsiendil. Nahareaktsioonidega patsientidest sai 33,3% süsteemseid kortikosteroide. Nahareaktsioonid taandusid 72,2%-l patsientidest, mediaanaeg taandumiseni oli 22 päeva (vahemik 5…385 päeva).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioone esines 6,2%-l retifanlimabi monoteraapiat saanud patsientidest, sh oli patsientidest 2,2%-l 2. ja 0,4%-l 3. aste. Infusiooniga seotud reaktsioonid põhjustasid retifanlimabi manustamise katkestamise 0,4%-l patsientidest.

Infusiooniga seotud reaktsioone esines 9,7%-l retifanlimabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga saanud SCAC-iga patsientidest, sealhulgas oli 1,9%-l patsientidest 3. aste. Ükski infusiooniga seotud reaktsioon ei põhjustanud retifanlimabi manustamise katkestamist. Laboratoorsed kõrvalekalded Laboratoorseid kõrvalekaldeid algtasemest 3. või 4. astmeni esines > 3%-l retifanlimabi kombinatsioonis kemoteraapiat saanud SCAC-iga patsientidest, neist 42,8%-l esines lümfotsüütide arvu vähenemine, 52%-l neutrofiilide arvu vähenemine, 4,5% lipaasi vähenemine, 3,9%-l alaniinaminotransferaasi vähenemine ja 3,9%-l aspartaataminotransferaasi vähenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, PD-1/PDL-1 (programmeeritud rakusurma valk 1 / surmaligand 1) inhibiitorid. ATC-kood: L01FF10

Toimemehhanism Retifanlimab on immunoglobuliin G4 (IgG4) monoklonaalne antikeha, mis seondub programmeeritud surmaretseptor-1-ga (PD-1) ja blokeerib selle interaktsiooni ligandidega PD-L1 ja PD-L2. PD-1 seotus ligandidega PD-L1 ja PD-L2, mida ekspresseerivad antigeeni esitlevad rakud ja mida võivad ekspresseerida kasvajarakud ja/või muud rakud kasvaja mikrokeskkonnas, pärsib T-rakkude funktsiooni, nagu proliferatsiooni, tsütokiinide sekretsiooni ja tsütotoksilist aktiivsust. Retifanlimabi seondub PD-1 retseptoriga, blokeerib selle interaktsiooni ligandidega PD-L1 ja PD-L2 ning võimendab T-rakkude aktiivsust.

Farmakodünaamilised toimed

Immunogeensus Aeg-ajalt tuvastati ravimivastaseid antikehi (anti-drug antibody, ADA). Ei täheldatud ADA mõju farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pärakukanali lamerakk-kartsinoom (SCAC) Retifanlimabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga uuriti uuringus POD1UM-303/InterAACT-2, mis oli randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime III faasi uuring, millesse kaasati keemiaravi mittesaanud metastaatilise või opereerimatu lokaalselt korduva SCAC-iga patsiendid. Uuringusse ei sobinud patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus või meditsiiniline seisund, mis vajas immunosupressiooni, raske maksa- või neerufunktsiooni kahjustus, kliiniliselt oluline südamehaigus, anamneesis elundisiirdamine, koostöörühma Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) süsteemi järgi toimetulekuindeks (PS) ≥ 2 või interstitsiaalse kopsuhaiguse või aktiivse mitteinfektsioosse pneumoniidi tunnused. Uuringusse olid sobilikud patsiendid, kes ei olnud varem saanud muud süsteemset ravi peale radiosensibiliseeriva aine või neoadjuvant- või adjuvantravi, mis oli lõpetatud > 6 kuud enne uuringusse kaasamist, samuti HIV-positiivsed patsiendid, kui nende

viiruskoormus oli määramatu, CD4+ rakkude arv ≥ 200 rakku/mikroliitris ja kes said antiretroviirusravi. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid varem saanud PD-(L)1-suunatud ravi. Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni (< 1% vs. ≥ 1%), piirkonna ja haiguse ulatuse (lokaalselt korduv vs. metastaatiline) alusel. Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama kas:

• retifanlimabi 500 mg intravenoosselt iga 4 nädala järel 1. päeval, karboplatiin AUC 5 mg/ml 1. päeval ja paklitakseeli 80 mg/m2 1., 8. ja 15. päeval 6 tsükli jooksul, millele järgnes retifanlimab 500 mg intravenoosselt iga 4 nädala järel;
• platseebot intravenoosselt iga 4 nädala järel 1. päeval, karboplatiin AUC 5 mg/ml 1. päeval ja paklitakseeli 80 mg/m2 1., 8. ja 15. päeval 6 tsükli jooksul, millele järgnes platseebo 500 mg intravenoosselt iga 4 nädala järel.

Ravi retifanlimabiga jätkati maksimaalselt 12 kuud kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni, surmani või nõusoleku tagasivõtmiseni. Kasvaja ravivastust hinnati kogu raviperioodi jooksul iga 8 nädala tagant. Patsiendid, kes said platseebot kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga ning kellel esines dokumenteeritud haiguse progresseerumist (kinnitatud pimendatud sõltumatu keskse hindamise (blinded independent central review, BICR) abil), said valida ravi üleminekuperioodil retifanlimabi 500 mg monoteraapia.

308 uuringusse kaasatud patsiendi mediaanvanus oli 62 aastat (vahemik 29…86 aastat), neist 31 (10,1%) oli 75-aastased või vanemad; 27,9% patsientidest olid mehed, 87,3% patsientidest olid valgenahalised ja ECOG sooritusvõime oli 0 (54,5%) või 1 (45,1%). 71% patsientidest oli varem saanud kiiritusravi ja 34,7% olid varem opereeritud. 4% patsientidest oli HIV-positiivsed. 83%-l patsientidest oli algtasemel metastaatiline haigus. 91%-s kasvajates oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1%.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elumus (progression-free survival, PFS), hinnatud BICR-i alusel vastavalt soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumitele (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1, ning peamine teisene tulemusnäitaja oli üldine elumus (overall survival, OS). Lisaks olid teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulgas objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR).

Efektiivsuse tulemusnäitajad on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 3, joonisel 1 ja joonisel 2.

Tabel 3. Uuringu POD1UM-303/InterAACT-2 tulemused metastaatilise või opereerimatu lokaalselt korduva SCAC-ga patsientidel

Tulemusnäitaja karboplatiini ja karboplatiini ja

Progressioonivaba elumusa,b Juhud, n (%) 92 (59,7) 110 (71,4) Mediaanaeg kuudes (95% CI) 9,3 (7,5, 11,3) 7,4 (7,1, 7,7)

Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,63 (0,47, 0,84) p-väärtusc 0,0013

Üldine elumusd Surmad, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)

Mediaanaeg kuudes (95% CI) 32,8 (25,7, 44,5) 22,2 (15,7, 27,2) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,75 (0,55, 1,01)

Objektiivne ravivastuse määra Objektiivne ravivastuse määr (95% CI) 55,8% (47,6, 63,8) 44,2% (36,2, 52,4)

CI = usaldusvahemik. a Põhineb esmasel analüüsil. b Progressioonivaba elumuse jälgimisperioodi mediaankestus: ZYNYZ koos karboplatiini ja paklitakseeliga = 7,6 kuud (vahemik, 0…33,9 kuud); platseebo koos karboplatiini ja paklitakseeliga = 7,1 kuud (vahemik, 0…27,4 kuud). c Kahepoolne p-väärtus, mis põhineb kihistatud logaritmilisel astaktestil. d Lõpliku analüüsi põhjal ei jõudnud üldine elumus eelnevalt määratud statistilise olulisuse künniseni. Joonis 1. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõver uuringus POD1UM-303/InterAACT- 2 (lõppanalüüs)

Riskipatsientide arv ZYNYZ + karboplatiin + 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0 paklitakseel Platseebo + karboplatiin + 154 128 100 84 54 39 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0 paklitakseel

susoäneõt esumule abavinooissergorP 1,0 Ravi 0,9 Platseebo + karboplatiin + paklitakseel 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 + Tsenseeritud 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Joonis 2. Üldise elumuse Kaplani-Meieri kõver uuringus POD1UM-303/InterAACT-2 (lõplik analüüs)

+ Tsenseeritud

R iskipatsientide arv ZYNYZ + karboplatiin + 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0 paklitakseel Platseebo + karboplatiin + 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0 paklitakseel Merkeli rakkude kartsinoom (MCC) Retifanlimabi efektiivsust ja ohutust uuriti POD1UM-201 uuringus, mis oli avatud, ühe ravirühmaga, multiregionaalne uuring, milles osalesid metastaatilise või korduva lokaalse kaugelearenenud MCC-ga patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud kaugelearenenud haiguse korral süsteemset ravi. Patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunhaigus või seisund, mis nõudis immunosupressiooni, raske maksa- või neerukahjustus, kliiniliselt oluline südamehaigus, eelnev organi siirdamine või ECOG PS ≥ 2, olid sobimatud. Patsiendid, kes olid HIV-positiivsed, kellel oli tuvastamatu viiruskoormus, CD4+ rakkude arv ≥ 300 rakku/mikroliitri kohta ja kes said retroviirusevastast ravi, olid sobivad. Patsiendid said retifanlimabi 500 mg iga 4 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni maksimaalselt 2 aastat. Efektiivsuse hindamine teostati esimese raviaasta jooksul iga 8 nädala järel ja seejärel iga 12 nädala järel. Kinnitatud objektiivse ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse peamist efektiivsuse tulemusnäitajat hindas sõltumatu keskne kontrollkomitee vastavalt soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumite RECIST v 1.1 kohaselt. Kõiki käimasolevaid vastuseid jälgiti vähemalt 12 kuud.

Efektiivsuse suhtes analüüsiti kokku 101 patsienti. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 71,1 aastat (vahemik 38…90 aastat), sh 39 (39%) vanuses 75 aastat või vanemad; 67,3% patsientidest olid mehed, kõik peale ühe patsiendi olid europiidsed ja Ida onkoloogiaalase koostöörühma funktsionaalne olek oli 0 (73,3%) või 1 (26,7%). Kolmekümne seitsmel protsendil patsientidest teatati eelnevast kiiritusravist ja 68,3%-l oli eelnev operatsioon. Üheksakümnel protsendil patsientidest oli metastaatiline haigus. Üks patsient oli HIV-positiivne. Enamik uuritud kasvajaproove (72,3%) olid positiivsed Merkeli rakkude polüoomiviiruse (MCPyV) suhtes.

Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 4. Ravi kestuse mediaan oli 10,3 kuud (vahemik 1 päev…24,8 kuud).

susoäneõt esumule esidlÜ 1,0 0,9 Platseebo + karboplatiin + paklitakseel 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused POD1UM-201 uuringus metastaatilise või korduva lokaalse kaugelearenenud MCC-ga patsientidel

Tulemusnäitaja (N = 101) Objektiivne ravivastuse määr

Objektiivse ravivastuse määr (95% CI) 53,5% (43,3, 63,5) Täielik ravivastus 16,8%

Osaline ravivastus 36,6% Ravivastuse kestus

Kuude mediaan (95% CI) 25,3 (14,2, NE) Miinimum, maksimum (kuud) 1,1, 38,7 + CI = usaldusvahemik; NE = ei ole hinnatav; + tähistab jätkuvat ravivastust. Jälgimisperioodi kestuse mediaan: 17,6 kuud (vahemik 1,1…38,7 kuud).

Efektiivsus ja PD-L1/MCPyV olek Kliinilist aktiivsust täheldati sõltumata PD-L1 või MCPyV olekust. Tabelis 5 on kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja MCPyV oleku alusel võetud kokku objektiivsed ravivastuse määrad uuringus POD1UM-201 osalenud kemoteraapiat varem mitte saanud MCC-ga patsientidel, kelle kohta olid olemas kesklaboris määratud biomarkerite tulemused.

Tabel 5. Objektiivse ravivastuse määrad kasvaja PD-L1 ekspressiooni ja MCPyV oleku alusel

PD-L1 ekspressioona andmekogumise lõpus ≥ 1% Positiivne (n = 83) Negatiivne või puudub (n = 18) 57,8% (46,5; 68,6) MCPyV olek Positiivne (n = 73) 52,1% (40,0; 63,9) Negatiivne, ebaselge või puudub (n = 28) 57,1% (37,2; 75,5) MCPyV = Merkeli rakkude polüoomiviirus. a PD-L1 ekspressioon tehti kindlaks immunohistokeemilise uuringuga, kasutades tõlgendamisel kombineeritud positiivset skoori (Combined Positive Score, CPS). Eakad patsiendid Pärakukanali lamerakk-kartsinoom (SCAC) Uuringus POD1UM-303/InterAACT-2 retifanlimabiga koos karboplatiini ja paklitakseeliga ravitud 154 patsiendist 37,7% (58/154) olid 65-aastased või vanemad ja 9,1% (14/154) olid 75-aastased või vanemad. Retifanlimabiga kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga ravitud eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldist erinevust efektiivsuses.

Merkeli rakkude kartsinoom (MCC) Uuringu POD1UM-201 efektiivsuse populatsioonis oli retifanlimabiga ravitud 101 patsiendist 76,2% (77/101) 65-aastased või vanemad ning 38,6% (39/101) 75-aastased või vanemad. Objektiivne ravivastus nendes vanuserühmades oli vastavalt 55,8% (95% CI: 44,1, 67,2) ja 48,7% (95% CI: 32,4, 65,2).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ZYNYZ’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta MCC ja SCAC-i raviks. Teavet lastel kasutamise kohta vt 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Retifanlimabi farmakokineetikat (FK) iseloomustati populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga, mille käigus koguti kontsentratsiooniandmeid 788 erineva vähiga patsiendilt, kellele manustati retifanlimabi annuseid 1, 3, 10 mg/kg iga 2 nädala järel, 375 mg iga 3 nädala järel või 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg ja 750 mg iga 4 nädala järel. AUC oli uuritud annusevahemikus annusega proportsionaalne. C -i ja AUC-i geomeetriline keskmine (CV%) tasakaalukontsentratsiooni faasis max soovitatava 500 mg iga 4 nädala järel annuse puhul oli197 mg/l (25,4%) ja2270 päeva × mg/l (35,1%). Jaotumine Jaotusruumala geomeetriline keskmine väärtus (CV%) tasakaalukontsentratsiooni faasis on 6 l (19,8%).

Biotransformatsioon Retifanlimabi metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Retifanlimabi kataboliseerub eeldatavasti valkude lagunemise protsesside kaudu.

Eritumine Retifanlimabi kliirensi geomeetriline keskmine (CV%) pärast esimest annust oli 0,301 l päevas (38,3%) ja vähenes aja jooksul 22,9%, mille tulemusena oli tasakaalukontsentratsiooni kliirens 0,232 l päevas (35,7%). Soovitatava 500 mg annuse puhul iga 4 nädala järel on poolväärtusaeg 15,6 päeva (31,5%) pärast esimest annust ja 19,8 päeva (29,9%) tasakaalukontsentratsioonil.

Eripopulatsioonid Eeldatavasti ei avalda retifanlimabi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju järgmised tegurid: vanus (vahemik: 18 kuni 94 aastat), kaal (33 kuni 133 kg), sugu, rass või kasvajaline protsess.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju retifanlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetiliste analüüsidega kerge (n = 354) või mõõduka (n = 151) neerukahjustusega patsientidel (eGFR 89 kuni 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263). Retifanlimabi kliirensis kliiniliselt olulisi erinevusi ei leitud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid (n = 4, madalaim eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimabi ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju retifanlimabi kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetiliste analüüsidega kerge (n = 93; TB > ULN kuni 1,5 ULN või ASAT > ULN) maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse (n = 692; TB ja ASAT ≤ ULN) maksafunktsiooniga patsientidega. Retifanlimabi kliirensis kliiniliselt olulisi erinevusi ei leitud. Mõõduka (n = 1; TB vahemikus 1,5…3,0 korda üle ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid. Raske (TB 3,0…10 korda üle ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusega patsientidel ei ole retifanlimabi uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel ei täheldatud toksikoloogiliselt olulisi leide kuni 13 nädala pikkustes uuringutes, kus ekspositsioonid olid piisavalt suuremad kui kliinilised ekspositsioonid retifanlimabi soovitatava annuse 500 mg kasutamisel iga 4 nädala järel. Retifanlimabi võimaliku kantserogeensuse või genotoksilisuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud. Retifanlimabiga ei ole loomade reproduktsiooni- ega arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud. PD-1/PD-L1 raja keskne funktsioon on säilitada rasedus, säilitades ema immuuntolerantsuse loote suhtes. Raseduse hiirmudelitel on tõestatud, et PD-L1 signaalimise blokaad häirib tolerantsust loote

suhtes ja põhjustab loote kao suurenemist; seetõttu on raseduse ajal retifanlimabi manustamise võimalikeks riskideks abordi või surnultsünni esinemissageduse suurenemine. Nagu kirjanduses märgitud, ei esinenud nende loomade järglastel PD-1/PD-L1 signaalimise blokaadiga seotud väärarendeid; immuunvahendatud häireid esines SIISKI PD-1 ja PD-L1 väljalülitusega hiirtel. Toimemehhanismi alusel võib loote ekspositsioon retifanlimabile suurendada immuunvahendatud häirete tekke või normaalse immuunvastuse muutmise riski.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat (pH reguleerimiseks) (E262) Jää-äädikhape (E260) Sahharoos Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimite ja/või lahustega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Teisi ravimpreparaate ei tohi samaaegselt manustada sama infusioonisüsteemi kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat

Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja 8 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25 °C).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasviaal, suletud FluroTec-kattega klorobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumümbrise ja eemaldatava plastkattega, mis sisaldab 20 ml kontsentraati.

Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevalmistamine ja manustamine

• Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste

ja värvuse muutuste suhtes. Retifanlimab on läbipaistev kuni kergelt opaliseeruv värvitu kuni helekollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Kui lahus on hägune, muutunud värviga või sisaldab nähtavaid osakesi, hävitage viaal.

• Ärge raputage viaali.
• Tõmmake viaalist välja 20 ml (500 mg) retifanlimabi kontsentraati ja viige see üle intravenoosse

infusiooni kotti, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahust, et valmistada lahjendatud lahus lõpliku kontsentratsiooniga vahemikus 1,4 mg/ml kuni 10 mg/ml. Kasutada võib polüvinüülkloriidist (PVC) ja di-2-etüülheksüülftalaadist (DEHP), polüolefiinkopolümeerist, polüamiidiga polüolefiinist või etüleenvinüülatsetaadist infusioonikotte.

• Segage lahjendatud lahust ettevaatlikult ümber pöörates. Ärge raputage infusioonikotti.
• Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus pärast valmistamist kohe ära

kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on selle keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud: − 8 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25 °C) (kaasa arvatud infusiooniaeg). VÕI − 24 tunni jooksulkülmkapis (2 °C…8 °C). Kui seda säilitatakse külmikus, laske lahjendatud lahusel enne manustamist seista, kuni see saavutab toatemperatuuri. Lahjendatud lahus tuleb manustada 4 tunni jooksul (kaasa arvatud infusiooniaeg) pärast külmkapist väljavõtmist. Mitte lasta külmuda.

• Kui lahjendatud lahus on värvi muutnud või sisaldab võõrosakesi, mis erinevad poolläbipaistvatest

või valgetest osakeste jääkidest, tuleb lahus hävitada.

• Retifanlimabi lahust manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina, kasutades

steriilset, apürogeenset, vähese valgusissiduvusega polüeetersulfoonist, polüvinülideenfluoriidist või tselluloosatsetaadist 0,2–5-mikronist liinisisesest või välist filtrit või 15-mikronist võrguga liinisisesest või välist filtrit.

• Ärge manustage teisi ravimpreparaate koos sama infusioonisüsteemi kaudu.

Hävitamine

• Retifanlimab on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; hävitage viaali allesjäänud osa.
• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1800/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

MacroGenics 9704 Medical Center Drive Rockville, MD 20850 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne ZYNYZ’i turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (Marketing Authorisation Holder, MAH) leppima riikliku pädeva asutusega kokku õppeprogrammi sisu ja vormingu, sealhulgas sidevahendid, levitamisviisid ja programmi muudes aspektid.

Õppeprogrammi eesmärk on minimeerida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete riski ja optimeerida ZYNYZ’i riski-kasu tasakaalu. Selle vahendi eesmärk on tagada, et patsiendil oleks kogu

aeg olemas teave patsiendi ZYNYZ’iga ravi ja selle oluliste immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete riskide kohta ning et see jõuaks vajadusel asjaomaste tervishoiutöötajateni. Patsiendikaardil olev teave on suunatud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete nähtudele ja sümptomitele ning patsiendi ja asjaomase tervishoiutöötaja parimale tegutsemisviisile. Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus ZYNYZ’i turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes eeldatavasti ZYNYZ’i välja kirjutavad, juurdepääs järgmistele teabematerjalidele.

• Pakendi infoleht
• Patsiendikaart

Patsiendikaardil peab olema järgmine oluline teave.

• Hoiatusteade tervishoiutöötajatele, kes ravivad patsienti ükskõik millisel ajal, sealhulgas erakorralistes tingimustes, et patsient kasutab ZYNYZ’i
• ZYNYZ’iga ravi võib suurendada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete riski
• Ohutusega seotud nähud või sümptomid ning millal pöörduda tervishoiutöötaja poole
• ZYNYZ’i väljakirjutaja kontaktandmed

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYNYZ 500 mg infusioonilahuse kontsentraat retifanlimab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml kontsentraadi viaal sisaldab 500 mg retifanlimabi (25 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: E262, E260, sahharoos, E433, süstevesi Lisateave on toodud pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 500 mg/20 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne kasutamine pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1800/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISVIISTEE(D)

ZYNYZ 500 mg steriilne kontsentraat retifanlimab intravenoosne kasutamine pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg / 20 ml

6. MUU