Zirabev – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zirabev, 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg bevatsizumabi*. Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi. Üks 16 ml viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi. Lahjendamise ja käsitlemise soovitused vt lõik 6.6.

* Bevatsizumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 4 ml viaal sisaldab 3,0 mg naatriumi ja 0,8 mg polüsorbaat 80-t. Üks 16 ml viaal sisaldab 12,1 mg naatriumi ja 3,2 mg polüsorbaat 80-t.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helepruun vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zirabev kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava keemiaraviga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks. Zirabev kombinatsioonis paklitakseeliga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Lisateave inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) staatuse kohta vt lõik 5.1.

Zirabev kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku raviks täiskasvanud naistel, kellel muid keemiaravi võimalusi, sealhulgas taksaane või antratsükliine, ei peeta sobivaks. Patsientidel, kellel on viimase 12 kuu vältel kasutatud adjuvantraviks taksaane ja antratsükliine sisaldavaid keemiaravi skeeme, ei tohi Zirabevi kombinatsioonis kapetsitabiiniga kasutada. Lisateavet HER2 staatuse kohta vt lõik 5.1.

Zirabev, lisatuna plaatinapreparaati sisaldavale keemiaravile, on näidustatud mitteopereeritava kaugelearenenud, metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks.

Zirabev kombinatsioonis erlotiniibiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega mitteopereeritava kaugelearenenud, metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1).

Zirabev kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on näidustatud kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks.

Zirabev kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud kaugelearenenud (FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) staadiumid IIIB, IIIC ja IV) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks (vt lõik 5.1).

Zirabev kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadile tundliku epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi esimene retsidiiv ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega.

Zirabev kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on tekkinud plaatinapreparaadi suhtes resistentne epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi retsidiiv ja kes ei ole eelnevalt saanud üle kahe keemiaravi skeemi ning kes ei ole saanud eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega (vt lõik 5.1).

Zirabev kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga või teise võimalusena paklitakseeli ja topotekaaniga patsientidel, kellele ei saa manustada plaatinapreparaati sisaldavat ravi, on näidustatud püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaela kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Zirabevi peab manustama antineoplastiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Zirabevi soovitatav annus, manustatuna intravenoosse infusiooni teel, on kas 5 mg/kg või 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg või 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel. Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Zirabevi soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel või 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava keemiaraviga

Zirabevi manustatakse lisaks plaatinapreparaati sisaldavale keemiaravile kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Zirabevi monoteraapia kuni haiguse progresseerumiseni.

Zirabevi soovitatav annus on 7,5 mg/kg või 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Mõlema annuse (7,5 mg/kg ja 15 mg/kg) puhul on tõestatud kliiniline kasu mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidel (vt lõik 5.1).

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis erlotiniibiga

Enne Zirabevi ja erlotiniibi kombinatsioonravi alustamist tuleb teha EGFR-i mutatsioonitest. Tähtis on valida hästi valideeritud ja stabiilne määramismeetod, vältimaks valenegatiivseid või valepositiivseid tulemusi.

Erlotiniibile lisatud Zirabevi soovitatav annus on 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina.

Ravi erlotiniibile lisatud Zirabeviga on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumiseni.

Erlotiniibi annustamise ja manustamisviisi kohta vt erlotiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Zirabevi soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Epiteliaalne munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk

Esmavaliku ravi: Zirabevi manustatakse lisaks karboplatiinile ja paklitakseelile kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb Zirabevi manustamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt 15 kuu vältel või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni, ükskõik mis saabub varem. Zirabevi soovitatav annus on 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Plaatinapreparaadile tundliku retsidiivi ravi: Zirabevi manustatakse kas kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga 6 ravitsükli ja kuni 10 ravitsükli jooksul või kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga 6 ravitsükli ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgneb Zirabevi jätkuv kasutamine monoteraapiana kuni haiguse progresseerumiseni. Zirabevi soovitatav annus on 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel.

Plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiivi ravi: Zirabevi manustatakse kombinatsioonis ühe järgnevalt loetletud ravimiga – paklitakseel, topotekaan (manustatuna üks kord nädalas) või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin. Zirabevi soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel. Kui Zirabevi manustatakse kombinatsioonis topotekaaniga (mida manustatakse iga 3-nädalase tsükli päevadel 1...5), on Zirabevi soovitatav annus 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna veeniinfusiooni teel. Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1, uuring MO22224).

Emakakaelavähk

Zirabevi manustatakse kombinatsioonis ühega järgnevatest keemiaravi skeemidest: paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan.

Zirabevi soovitatav annus on 15 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusiooni teel.

Ravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Eakad Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole ohutust ega efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole ohutust ega efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Puudub bevatsizumabi asjakohane kasutus lastel käärsoole-, pärasoole-, rinnanäärme-, kopsu-, munasarja-, munajuha-, kõhukelme-, emakakaela- ja neeruvähi ravi näidustustel.

Manustamisviis

Zirabev on intravenoosseks kasutamiseks. Algannus tuleb manustada 90 minuti jooksul intravenoosse infusiooni teel. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib teise infusiooni kestus olla 60 minutit. Kui 60-minutiline infusioon on hästi talutav, võib kõigi järgnevate infusioonide kestus olla 30 minutit. Ravimit ei tohi manustada kiire intravenoosse süstina ehk boolusena.

Annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu ei ole soovitatav. Kui see on näidustatud, tuleb ravi kas alatiseks lõpetada või ajutiselt peatada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Zirabevi infusioonilahuseid ei tohi koosmanustada või segada glükoosilahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus hiina hamstri munasarja rakkudes toodetud või teiste rekombinantsete inimese või inimesele omaseks muudetud antikehade suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.8)

Patsientidel võib bevatsizumabravi ajal olla suurenenud risk seedetrakti perforatsiooni ja sapipõie perforatsiooni tekkeks. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel võib intraabdominaalne põletikuline protsess olla seedetrakti perforatsioonide riskitegur, seetõttu peab olema ettevaatlik nende patsientide ravimisel. Eelnev kiiritusravi on seedetrakti perforatsiooni riskitegur püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks bevatsizumabi saavatel patsientidel ning kõigil seedetrakti perforatsiooniga patsientidel oli anamneesis eelnev kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb ravi alatiseks lõpetada.

Seedetrakti-tupe fistulid uuringus GOG-0240

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks bevatsizumabi saavatel patsientidel on suurem risk fistulite tekkeks tupe ja seedetrakti mis tahes osa vahel (seedetrakti-tupe fistulid). Eelnev kiiritusravi on seedetrakti-tupe fistulite tekke suur riskitegur ja kõigil seedetrakti-tupe fistulitega patsientidel oli anamneesis eelnev kiiritusravi. Vähi retsidiiv eelneva kiiritusravi piirkonnas on seedetrakti-tupe fistulite tekke täiendav oluline riskitegur.

Seedetraktiga mitteseotud fistulid (vt lõik 4.8)

Bevatsizumabiga ravi ajal võib patsientidel olla suurenenud risk fistulite tekkeks. Kui patsiendil tekib trahheoösofageaalne fistul või ükskõik milline 4. astme fistul [USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldised kriteeriumid (US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.3)], tuleb ravi Zirabeviga alatiseks lõpetada. Teave bevatsizumabiga ravi jätkamise kohta teiste fistulitega patsientidel on piiratud.

Kui tekivad seedetraktiga mitteseotud sisemised fistulid, tuleb kaaluda Zirabeviga ravi lõpetamist.

Haavade paranemise tüsistused (vt lõik 4.8) Bevatsizumab võib negatiivselt mõjutada haavade paranemise protsessi. Teatatud on tõsistest haavade paranemise tüsistustest (sh anastomoosiga seotud tüsistused), mis lõppesid surmaga. Ravi ei tohi alustada vähemalt 28 päeva jooksul pärast suurt operatsiooni ega enne operatsioonihaava täielikku paranemist. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal haavade paranemise tüsistused, tuleb ravi katkestada kuni haava täieliku paranemiseni. Plaanilise operatsiooni korral tuleb ravi katkestada.

Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva teatatud nekrotiseerivast fastsiidist, sh surmaga lõppenud juhtudest. See seisund tekib tavaliselt haavade paranemise tüsistuste, seedetrakti perforatsiooni või fistuli moodustumise tagajärjel. Nekrotiseeriva fastsiidi tekkimisel tuleb Zirabeviga ravi lõpetada ning alustada kohe nõuetekohast ravi.

Hüpertensioon (vt lõik 4.8)

Bevatsizumabiga ravitud patsientidel täheldati hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist. Kliinilised ohutusandmed viitavad sellele, et hüpertensiooni esinemissagedus on tõenäoliselt annusest sõltuv. Olemasolev hüpertensioon peab olema enne ravi alustamist Zirabeviga piisaval määral ravile allutatud. Puuduvad andmed bevatsizumabi toime kohta patsientidele, kellel oli bevatsizumabiga ravi alustamise ajal ravile allutamata hüpertensioon.

Ravi ajal on üldiselt soovitatav vererõhu jälgimine.

Enamikul juhtudel allus hüpertensioon piisaval määral standardsele hüpertensioonivastasele ravile, mis valiti iga patsiendi individuaalse seisundi järgi. Diureetikumide kasutamine hüpertensiooni raviks ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad tsisplatiini sisaldavat keemiaravi. Zirabeviga ravi tuleb alatiseks lõpetada, kui meditsiiniliselt oluline hüpertensioon ei allu piisaval määral hüpertensioonivastasele ravile või kui patsiendil tekib hüpertensiivne kriis või hüpertensiivne entsefalopaatia.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Zirabevi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vt lõik 4.8)

Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva teatatud nähtude ja sümptomite tekkest, mis on iseloomulikud PRES-ile, harvaesinevale neuroloogilisele häirele, mille nähud ja sümptomid võivad olla (koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma) muuhulgas krambihood, peavalu, vaimse seisundi muutused, nägemishäired või kortikaalne pimesus. PRES-i diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav spetsiifiliste sümptomite ravi (sh hüpertensiooni allutamine ravile) koos Zirabevi ravi lõpetamisega. Bevatsizumabravi taasalustamise ohutus PRES-i anamneesiga patsientidel ei ole teada.

Proteinuuria (vt lõik 4.8)

Hüpertensiooni anamneesiga patsientidel võib bevatsizumabravi ajal olla suurenenud risk proteinuuria tekkeks. On tõendeid, mis viitavad mis tahes raskusastmega (NCI-CTCAE v.3) proteinuuria võimalikule seotusele annusega. Enne ravi alustamist ja selle ajal on soovitatav jälgida patsiente proteinuuria osas uriini ribaanalüüsiga. 4. astme proteinuuriat (nefrootiline sündroom) täheldati kuni 1,4% bevatsizumabiga ravitud patsientidest. Ravi tuleb alatiseks lõpetada patsientidel, kellel tekib nefrootiline sündroom (NCI-CTCAE v.3).

Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.8) Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete kõrvaltoimete (sh tserebrovaskulaarsed sündmused, transitoorsed isheemilised atakid ja müokardiinfarktid) esinemissagedus suurem patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga, kui ainult keemiaravi saanud patsientidel.

Patsientidel, kes saavad bevatsizumabi koos keemiaraviga ja kellel on anamneesis arteriaalne trombemboolia, diabeet või kelle vanus on üle 65 aasta, on suurenenud risk arteriaalsete trombemboolsete kõrvaltoimete tekkeks ravi ajal. Nende patsientide ravimisel Zirabeviga peab olema ettevaatlik.

Ravi tuleb alatiseks lõpetada patsientidel, kellel tekivad arteriaalsed trombemboolsed seisundid.

Venoosne trombemboolia (vt lõik 4.8)

Bevatsizumabravi ajal võib esineda risk venoossete trombemboolsete seisundite, sh kopsuemboolia tekkeks.

Patsientidel, kes saavad püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi raviks bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga, võib olla venoossete trombemboolsete seisundite tekkerisk suurem.

Zirabeviga ravi tuleb alatiseks lõpetada patsientidel, kellel tekivad eluohtlikud (4. astme) trombemboolsed seisundid, sh kopsuemboolia (NCI-CTCAE v.3). ≤ 3. astme (NCI-CTCAE v.3) trombemboolsete seisunditega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Verejooks

Bevatsizumabiga ravi saavatel patsientidel on suurem risk verejooksu, eriti kasvajaga seotud verejooksu tekkeks. Zirabeviga ravi tuleb alatiseks lõpetada patsientidel, kellel tekib Zirabev ravi ajal 3. või 4. astme verejooks (NCI-CTCAE v.3) (vt lõik 4.8).

Tavapäraselt jäeti bevatsizumabi kliinilistest uuringutest välja piltdiagnostika meetoditega või nähtude ja sümptomite alusel diagnoositud ravimata kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega patsiendid. Seetõttu ei ole randomiseeritud kliinilistes uuringutes nendel patsientidel KNS-i hemorraagia riski prospektiivselt hinnatud (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida KNS-i verejooksu nähtude ja sümptomite suhtes ning intrakraniaalse verejooksu korral tuleb Zirabeviga ravi lõpetada.

Puuduvad andmed bevatsizumabi ohutusprofiili kohta patsientidel, kellel on kaasasündinud hemorraagiline diatees, omandatud koagulopaatia või kes saavad enne ravi alustamist bevatsizumabiga trombemboolia raviks täisannuses antikoagulante, kuna need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla neil patsientidel ravi alustamisega ettevaatlik. Samas ei täheldatud ravi ajal tekkinud veenitromboosiga patsientidel täisannuses varfariini ja bevatsizumabi samaaegse kasutamise korral 3. või raskema astme verejooksu esinemissageduse suurenemist (NCI-CTCAE v.3).

Kopsuverejooks/veriköha

Bevatsizumabiga ravi saavad mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel võib esineda risk tõsise ja mõnel juhul surmaga lõppeva pulmonaalse kopsuverejooks/veriköha tekkeks. Hiljuti esinenud kopsuverejooksu/veriköhaga (> 2,5 ml helepunast verd) patsiente ei tohi Zirabeviga ravida.

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.8)

Kliinilistes uuringutes teatati südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomitega kokkulangevatest seisunditest. Leiud ulatusid vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatilisest langusest kuni sümptomaatilise südame paispuudulikkuseni, mis vajas ravi või hospitaliseerimist. Ettevaatlik peab olema kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haiguse, nt olemasoleva südame isheemiatõve või südame paispuudulikkusega patsientide ravimisel Zirabeviga. Enamikel patsientidel, kellel tekkis südame paispuudulikkus, esines metastaatiline rinnanäärmevähk ja nad olid saanud eelnevat ravi antratsükliinidega, eelnevat kiiritusravi vasakpoolsele rindkereseinale või neil esinesid südame paispuudulikkuse teised riskitegurid.

Uuringus AVF3694g patsientidel, kes said ravi antratsükliinidega või kes ei olnud varem antratsükliine saanud, ei täheldatud antratsükliini + bevatsizumabi rühmas ühegi raskusastme südame paispuudulikkuse esinemissageduse suurenemist võrreldes ainult antratsükliini raviga. Bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga saanud patsientidel esines mõnevõrra sagedamini 3. või raskema astme südame paispuudulikkust kui ainult keemiaravi saanud patsientidel. See on kooskõlas tulemustega, mis saadi metastaatilise rinnanäärmevähi teistes uuringutes osalenud patsientidelt, kes ei saanud samaaegset antratsükliinravi (NCI-CTCAE v.3) (vt lõik 4.8).

Neutropeenia ja infektsioonid (vt lõik 4.8)

Patsientidel, keda raviti müelotoksilise keemiaravi skeemi ja bevatsizumabiga, on täheldatud raske neutropeenia, febriilse neutropeenia või infektsioonide, millega kaasneb või ei kaasne raske neutropeenia (sh mõned surmaga lõppenud juhud), esinemissageduse suurenemist võrreldes ainult keemiaravi kasutamisega. Seda on täheldatud peamiselt kombinatsioonis plaatinapreparaati või

taksaani sisaldava raviskeemiga mitteväikerakk-kopsuvähi, metastaatilise rinnanäärmevähi ravis ja kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähi ravis.

Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaktiline šokk) / infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.8)

Patsiendid võivad olla ohustatud infusiooniga seotud / ülitundlikkusreaktsioonide (sh anafülaktiline šokk) tekkest. Nagu kõigi terapeutiliste, inimesele omaseks muudetud monoklonaalsete antikehade infusiooni puhul, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine bevatsizumabi manustamise ajal ja pärast seda. Reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon lõpetada ja kasutusele võtta nõuetekohased ravimeetmed. Süstemaatiline premedikatsioon ei ole vajalik.

Lõualuu osteonekroos (vt lõik 4.8)

Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud bevatsizumabiga ravitud vähihaigetel, kellest enamik oli saanud eelnevalt või sai samaaegselt ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul on tuvastatud lõualuu osteonekroosi tekkerisk. Zirabevi ja intravenoossete bisfosfonaatide samaaegsel või järjestikusel manustamisel peab olema ettevaatlik.

Invasiivsed hambaraviprotseduurid on samuti tuvastatud riskitegur. Enne ravi alustamist Zirabeviga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja asjakohast profülaktilist hambaravi. Patsientidel, kes on eelnevalt saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral hoiduda invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Intravitreaalne kasutamine

Zirabevi ravimvorm ei ole mõeldud intravitreaalseks kasutamiseks.

Silma kahjustused

Teatatud on tõsistest silma kahjustustest nii üksikjuhtudena kui ka rühmiti pärast bevatsizumabi heaks kiitmata intravitreaalset kasutamist (liitkoostisosana); ravim pärines vähihaigetele intravenoosseks manustamiseks heaks kiidetud viaalidest. Nendeks kahjustusteks olid muuhulgas infektsioosne endoftalmiit, silmasisene põletik (nt steriilne endoftalmiit, uveiit ja vitriit), võrkkesta irdumine, võrkkesta pigmentepiteeli rebend, intraokulaarse rõhu tõus, silmasisene verejooks (nt klaaskeha verejooks või võrkkesta verejooks ja konjunktiivi verejooks). Mõned neist kahjustusest on põhjustanud erineva raskusega nägemiskahjustusi, kaasa arvatud püsivat pimedaksjäämist. Süsteemsed toimed pärast intravitreaalset kasutamist

Intravitreaalse VEGF-vastase ravi järgselt on leidnud tõestust tsirkuleeriva VEGF-i kontsentratsiooni vähenemine. VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse süstimise järgselt on teatatud süsteemsetest kõrvaltoimetest, sh mitteokulaarsetest hemorraagiatest ja arteriaalsetest trombemboolsetest kõrvaltoimetest.

Munasarjade puudulikkus / fertiilsus

Bevatsizumab võib kahjustada naiste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Seetõttu tuleb fertiilses eas naistega arutada fertiilsuse säilitamise võimalusi enne ravi alustamist Zirabeviga.

Abiained

Naatrium

Ravim sisaldab 3,0 mg naatriumi ühes 4 ml viaalis, mis on võrdne 0,15%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Ravim sisaldab 12,1 mg naatriumi ühes 16 ml viaalis, mis on võrdne 0,61%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat

Ravim sisaldab 0,8 mg polüsorbaat 80-t ühes 100 mg/4 ml viaalis ja 3,2 mg ühes 400 mg/16 ml viaalis, mis vastab 0,2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastiliste ravimite toime bevatsizumabi farmakokineetikale

Populatsiooni farmakokineetika analüüside tulemuste põhjal ei täheldatud samaaegselt manustatud keemiaravi kliiniliselt olulist toimet bevatsizumabi farmakokineetikale. Bevatsizumabi monoteraapiat saanud patsientidel ei erinenud bevatsizumabi kliirens statistiliselt ega kliiniliselt olulisel määral kliirensist patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis alfa-2a-interferooni, erlotiniibi või keemiaraviga (IFL, 5-FU/LV, karboplatiin/paklitakseel, kapetsitabiin, doksorubitsiin või tsisplatiin/gemtsitabiin).

Bevatsizumabi toime teiste antineoplastiliste ravimite farmakokineetikale

Bevatsizumabi kliiniliselt olulist toimet samaaegselt manustatud alfa-2a-interferooni, erlotiniibi (ja selle aktiivse metaboliidi OSI-420) või kemoterapeutikumide irinotekaani (ja selle aktiivse metaboliidi SN38), kapetsitabiini, oksaliplatiini (määratuna vaba ja kogu plaatina sisalduse mõõtmise teel) ja tsisplatiini farmakokineetikale ei täheldatud. Järeldusi bevatsizumabi toime kohta gemtsitabiini farmakokineetikale ei saa teha.

Bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi kombinatsioon

Kahes metastaatilise neerurakulise kartsinoomi kliinilises uuringus teatati mikroangiopaatilisest hemolüütilisest aneemiast (MAHA) 7 patsiendil 19-st, keda raviti bevatsizumabi (10 mg/kg iga kahe nädala järel) ja sunitiniibmalaadi (50 mg ööpäevas) kombinatsiooniga.

MAHA on hemolüütiline häire, mis võib avalduda erütrotsüütide fragmentatsiooni, aneemia ja trombotsütopeeniana. Lisaks täheldati mõnel neist patsientidest hüpertensiooni (sh hüpertensiivne kriis), kreatiniinisisalduse suurenemist ja neuroloogilisi sümptomeid. Kõik nimetatud leiud olid pöörduvad pärast bevatsizumabi ja sunitiniibmalaadi manustamise lõpetamist (vt „Hüpertensioon“, „Proteinuuria“, „PRES“ lõigus 4.4). Kombinatsioon plaatinapreparaati või taksaani sisaldava raviga (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

Raske neutropeenia, febriilse neutropeenia või infektsioonide, millega kaasneb või ei kaasne raske neutropeenia (sh mõned surmaga lõppenud juhud), esinemissageduse suurenemist on täheldatud peamiselt patsientidel, kes said mitteväikerakk-kopsuvähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi raviks plaatinapreparaati või taksaani sisaldavat ravi.

Kiiritusravi

Kiiritusravi ja bevatsizumabi samaaegse kasutamise ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

EGFR monoklonaalsed antikehad kombinatsioonis bevatsizumabi keemiaravi skeemidega

Koostoimeid ei ole uuritud. EGFR-i monoklonaalseid antikehi ei tohi manustada käärsoole ega pärasoole metastaatilise kartsinoomi raviks kombinatsioonis bevatsizumabi sisaldava keemiaraviga. Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel tehtud randomiseeritud III faasi uuringute PACCE ja CAIRO-2 tulemused viitavad sellele, et EGFR-i monoklonaalsete antikehade panitumumabi ja tsetuksimabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumab + keemiaravi on seotud

progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) ja/või üldise elulemuse (overall survival, OS) vähenemisega ning suurenenud toksilisusega võrreldes ainult bevatsizumabi + keemiaravi kasutamisega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal (ja kuni 6 kuud pärast ravi) kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Bevatsizumabi kasutamise kohta raseduse ajal kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh väärarengute teket (vt lõik 5.3). Teadaolevalt läbivad IgG-d platsentaarbarjääri ja eeldatakse, et bevatsizumab inhibeerib loote angiogeneesi ja võib raseduse ajal manustatuna põhjustada tõsiseid sünnidefekte. Naistel, kes said ravi ainult bevatsizumabiga või kombinatsioonis teadaolevalt embrüotoksiliste kemoterapeutikumidega, on turuletulekujärgselt täheldatud loote väärarengute juhte (vt lõik 4.8). Bevatsizumab on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas bevatsizumab eritub rinnapiima. Kuna ema IgG eritub rinnapiima ja bevatsizumab võib kahjustada lapse kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), tuleb ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada ja rinnaga ei tohi toita vähemalt kuus kuud pärast bevatsizumabi viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Korduvtoksilisuse loomkatsed on näidanud, et bevatsizumabil võib olla negatiivne toime naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3). Käärsoolevähiga patsientide adjuvantravi III faasi uuringu premenopausis naistel tehtud lisauuring näitas munasarjade puudulikkuse uute juhtude esinemissageduse suurenemist bevatsizumabi rühmas võrreldes kontrollrühmaga. Pärast ravi lõpetamist bevatsizumabiga taastus enamikul patsientidest munasarjade funktsioon. Bevatsizumabiga ravi pikaajaline toime fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bevatsizumab ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on bevatsizumabi kasutamisel teatatud somnolentsusest ja sünkoobist (vt tabel 1 lõigus 4.8). Kui patsiendil esinevad sümptomid, mis kahjustavad nägemist või keskendumisvõimet või vähendavad reaktsioonikiirust, on soovitatav loobuda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest kuni sümptomite taandumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Bevatsizumabi üldise ohutusprofiili aluseks on andmed üle 5700 erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendilt, kes said kliinilistes uuringutes peamiselt bevatsizumabiga ravi kombinatsioonis keemiaraviga.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid:

• seedetrakti perforatsioonid (vt lõik 4.4);
• verejooks, sh kopsuverejooks/veriköha, mida esineb sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (vt lõik 4.4);

• arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes olid bevatsizumabi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed hüpertensioon, väsimus või asteenia, diarröa ja kõhuvalu.

Kliiniliste ohutusandmete analüüsid viitavad sellele, et hüpertensiooni ja proteinuuria esinemine bevatsizumabiga ravi ajal on tõenäoliselt annusest sõltuv.

Kõrvaltoimete koondtabel

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimed on jagatud järgmistesse esinemissageduse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelites 1 ja 2 on esitatud kõrvaltoimed, mis on seotud bevatsizumabi kasutamisega kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel, MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Tabelis 1 on esitatud esinemissageduse järgi kõik kõrvaltoimed, mille puhul tehti kindlaks põhjuslik seos bevatsizumabiga ja mis põhinevad:

• kliiniliste uuringute ravirühmades teatatud esinemissageduste võrdlemisel (vähemalt 10% erinevus võrreldes kontrollrühmaga NCI-CTCAE 1...5. raskusastme kõrvaltoimete puhul või vähemalt 2% erinevus võrreldes kontrollrühmaga NCI-CTCAE 3...5. raskusastme kõrvaltoimete puhul),
• müügiloa saamise järgsetel ohutusuuringutel,
• spontaansel teavitamisel,
• epidemioloogilistel uuringutel / mittesekkuvatel või vaatlusuuringutel
• või üksikute haigusjuhtude hindamistel.

Tabelis 2 on esitatud tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Tõsisteks kõrvaltoimeteks määratletakse need kõrvaltoimed, mille puhul NCI-CTCAE 3...5. raskusastme esinemissagedus kliinilistes uuringutes erineb vähemalt 2% kontrollrühma omast. Tabelis 2 on loetletud ka kõrvaltoimed, mis on müügiloa hoidja hinnangul kliiniliselt olulised või tõsised.

Turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed (kui on kohaldatav) on loetletud nii tabelis 1 kui ka 2. Üksikasjalik teave turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete kohta on esitatud tabelis 3.

Alljärgnevates tabelites on kõrvaltoimed lisatud sobivasse esinemissageduse kategooriasse lähtuvalt suurimast esinemissagedusest mis tahes näidustuse korral. Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse kategoorias tõsiduse vähenemise järjekorras.

Mõned kõrvaltoimeid on sellised, mida täheldatakse keemiaravi korral sageli, kuid koos kemoterapeutikumidega manustamisel võib bevatsizumab neid kõrvaltoimeid raskendada. Sellised kõrvaltoimed on nt palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom manustamisel koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või kapetsitabiiniga, perifeerne sensoorne neuropaatia koos paklitakseeli või oksaliplatiiniga manustamisel, küünte kahjustused või alopeetsia koos paklitakseeliga manustamisel ja paronühhia koos erlotiniibiga manustamisel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Esinemis- klass sagedus Infektsioonid ja Sepsis, Nekrotiseeriv infestatsioonid abstsessb, d, fastsiita Vere ja Febriilne Aneemia, lümfisüsteemi neutropeenia, lümfopeenia häired leukopeenia, neutropeeniab, trombotsüto- peenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, Anafülaktiline häired infusiooniga šokka, d Ainevahetus- ja Anoreksia, Dehüdratsioon toitumishäired hüpomagne- seemia, hüponatreemia Närvisüsteemi Perifeerne Tserebrovasku- Posterioorse Hüpertensiivne häired sensoorne laarne pöörduva entsefalopaatiaa neuropaatiab, sündmus, entsefalopaatia düsartria, minestus, sündrooma, b, d peavalu, somnolentsus düsgeusia Silma kahjustused Silma kahjustus, suurenenud pisaravool Südame häired Südame Vaskulaarsed Hüper- Trombemboolia Aneurüsmid ja häired tensioonb, d, (arteriaalne)b, d, arteridis- trombemboolia verejooksb, d, sektsioonid, (venoosne)b, d süvaveeni hüaliin- Respiratoorsed, Düspnoe, riniit, Kopsuvere- Pulmonaalne rindkere ja epistaksis, köha jooks/veri- hüpertensioona, mediastiinumi köhab, d, ninavaheseina häired kopsuemboolia, perforatsioona

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Esinemis- klass sagedus Seedetrakti häired Pärasoole Seedetrakti Seedetrakti verejooks, perforatsioonb, haavanda stomatiit, d, soole kõhukinnisus, perforatsioon, kõhulahtisus, iileus, iiveldus, sooleobstrukt- oksendamine, sioon, kõhuvalu rektovaginaal- Maksa ja sapiteede Sapipõie häired perforatsioona, b Naha ja Haavade Palmoplantaar- nahaaluskoe paranemise se erütrodüses- kahjustused tüsistusedb, d, teesia eksfoliatiivne sündroom dermatiit, kuiv nahk, naha värvuse muutus Lihaste, luustiku ja Artralgia, Fistulb, d, Lõualuu osteo- sidekoe müalgia lihasenõrkus, nekroosa, b, kahjustused seljavalu mittemandi- Neerude ja Proteinuuriab, d kuseteede häired Reproduktiivse Munasarjade Vaagnavalu süsteemi ja puudulikkus,b, c, rinnanäärme d häired Kaasasündinud, Loote perekondlikud ja väärarenguda, b geneetilised häired Üldised häired ja Asteenia, Letargia manustamiskoha väsimus, reaktsioonid püreksia, valu, limaskesta- põletik Uuringud Kehakaalu langus Kui mõned kõrvaltoimed märgiti kliinilistes uuringutes nii kõigi raskusastmete kui ka 3...5. raskusastme kõrvaltoimetena, siis esitatud on patsientidel täheldatud suurim esinemissagedus. Andmeid ei ole kohandatud ravi kestuse erinevuste järgi. a Lisateave vt tabel 3 „Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed“. b Terminid tähistavad kõrvaltoimete rühma ja kirjeldavad pigem meditsiinilist üldterminit kui ühte haigusseisundit või ravimijärelevalve meditsiinisõnastiku MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) eelisterminit. Meditsiiniliste terminite rühm võib viidata samale põhipatofüsioloogiale (nt arteriaalsed trombemboolsed kõrvaltoimed hõlmavad tserebrovaskulaarset sündmust, müokardiinfarkti, transitoorset isheemilist atakki ja muid arteriaalseid trombemboolseid seisundeid). c Põhineb 295 patsiendi osalusega NSABP C-08 alamuuringu andmetel. d Täiendav teave vt lõik „Valitud tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool. e Rektovaginaalsed fistulid on kõige sagedamini esinevad fistulid seedetrakti-tupe fistulite kategoorias.

f Täheldati ainult lastel.

Tabel 2. Tõsised kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Esinemis- klass sagedus Infektsioonid ja Sepsis, Nekrotiseeriv infestatsioonid tselluliit, fastsiitc Vere ja Febriilne Aneemia, lümfisüsteemi neutropeenia, lümfopeenia häired leukopeenia, neutropeeniaa, trombotsüto- peenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, Anafülaktiline häired infusiooniga šokkb, c Ainevahetus- ja Dehüdratsioon, toitumishäired hüponatreemia Närvisüsteemi Perifeerne Tserebro- Posterioorse häired sensoorne vaskulaarne pöörduva neuropaatiaa sündmus, entsefalopaatia Südame häired Südame pais- Vaskulaarsed Hüpertensioona, Arteriaalne Aneurüsmid ja häired b trombembooliaa arteri- Respiratoorsed, Kopsuvere- Pulmonaalne rindkere ja jooks/ hüpertensioonc, mediastiinumi veriköhaa, b, ninavaheseina häired kopsuemboolia, perforatsioonc

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Esinemis- klass sagedus Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Soole Seedetrakti iiveldus, perforatsioon, perforatsioona, oksendamine, iileus, soole b, seedetrakti kõhuvalu obstruktsioon, haavandc, Maksa ja sapiteede Sapipõie häired perforatsioonb, c Naha ja Haavade nahaaluskoe paranemise kahjustused tüsistuseda, b, Lihaste, luustiku ja Fistula, b, Lõualuu sidekoe müalgia, osteonekroosb, c kahjustused artralgia, Neerude ja Proteinuuriaa, b kuseteede häired Reproduktiivse Vaagnavalu Munasarjade süsteemi ja puudulikkusa, b rinnanäärme häired Kaasasündinud, Loote perekondlikud ja väärarenguda, c geneetilised häired Üldised häired ja Asteenia, Valu, letargia, manustamiskoha väsimus limaskesta- reaktsioonid põletik Tabelis 2 on esitatud tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Tõsisteks kõrvaltoimeteks määratletakse need kõrvaltoimed, mille puhul NCI-CTCAE 3...5. raskusastme esinemissagedus kliinilistes uuringutes erineb vähemalt 2% kontrollrühma omast. Tabelis 2 on loetletud ka kõrvaltoimed, mis on müügiloa hoidja hinnangul kliiniliselt olulised või tõsised. Neist kliiniliselt olulistest kõrvaltoimetest teatati kliinilistes uuringutes, kuid 3...5. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus ei ületanud vähemalt 2% erinevuse piiri võrreldes kontrollrühmaga. Tabelis 2 on loetletud ka kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida täheldati ainult turuletulekujärgselt, seetõttu ei ole esinemissagedus ja NCI-CTCAE raskusaste teada. Need kliiniliselt olulised kõrvaltoimed on seetõttu lisatud tabelis 2 veergu pealkirjaga „Esinemissagedus teadmata“. a Terminid tähistavad kõrvaltoimete rühma ja kirjeldavad pigem meditsiinilist üldterminit kui ühte haigusseisundit või ravimijärelevalve meditsiinisõnastiku MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) eelisterminit. Meditsiiniliste terminite rühm võib viidata samale põhipatofüsioloogiale (nt arteriaalsed trombemboolsed kõrvaltoimed hõlmavad tserebrovaskulaarset sündmusti, müokardiinfarkti, transitoorset isheemilist atakki ja muid arteriaalseid trombemboolseid kõrvaltoimeid). b Täiendav teave vt lõik „Valitud tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool. c Lisateave vt tabel 3 „Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed“. d Rektovaginaalsed fistulid on kõige sagedamini esinevad fistulid seedetrakti-tupe fistulite kategoorias. Valitud tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus Seedetrakti perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.4) Bevatsizumabi on seostatud tõsiste seedetrakti perforatsiooni juhtudega.

Kliinilistes uuringutes on seedetrakti perforatsioonide esinemisest teatatud alla 1% mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidest, kuni 1,3% metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidest, kuni 2,0% metastaatilise neerurakulise vähiga patsientidest või munasarjavähiga patsientidest ja kuni 2,7% metastaatilise kolorektaalse vähiga (sh seedetrakti fistul ja abstsess) patsientidest. Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) teatati seedetrakti perforatsioonidest (kõik raskusastmed) 3,2% patsientidest, kellel kõigil oli anamneesis vaagnapiirkonna kiiritusravi. Need juhud erinesid tüübi ja raskuse poolest, ulatudes kõhupiirkonna röntgenülesvõttel nähtavast vabast gaasist, mis taandus ilma ravita, kuni soole perforatsioonini, millega kaasnes kõhuõõne abstsess ja mis lõppes surmaga. Mõnel patsiendil esines põhihaigusena intraabdominaalne põletik, mis oli põhjustatud kas maohaavandtõvest, tuumori nekroosist, divertikuliidist või keemiaraviga seotud koliidist.

Tõsise seedetrakti perforatsiooni korral teatati ligikaudu kolmandikul juhtudel letaalsest lõppest; see on 0,2...1% kõigist bevatsizumabiga ravitud patsientidest.

Bevatsizumabi kliinilistes uuringutes on seedetrakti fistulite (kõik raskusastmed) esinemisest teatatud kuni 2% metastaatilise kolorektaalse vähiga ja munasarjavähiga patsientidest, kuid neist teatati ka teiste vähitüüpidega patsientidel, ehkki harvem.

Seedetrakti-tupe fistulid uuringus GOG-0240

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide uuringus esines seedetrakti- tupe fistuleid 8,3% bevatsizumabiga ravitud patsientidest ja 0,9% kontrollrühma patsientidest, kellel kõigil oli anamneesis vaagnapiirkonna kiiritusravi. Bevatsizumabi + keemiaravi rühmas oli seedetrakti-tupe fistulite esinemissagedus suurem patsientidel, kellel tekkisid retsidiivid eelneva kiiritusravi piirkonnas (16,7%), võrreldes patsientidega, kes ei olnud eelnevat kiiritusravi saanud ja/või kellel ei tekkinud retsidiive eelneva kiiritusravi piirkonnas (3,6%). Need esinemissagedused ainult keemiaravi saanud kontrollrühmas olid vastavalt 1,1% ja 0,8%. Seedetrakti-tupe fistulitega patsientidel võib tekkida ka sooleobstruktsioon, mis vajab kirurgilist sekkumist ning samuti stoomide rajamist.

Seedetraktiga mitteseotud fistulid (vt lõik 4.4)

Bevatsizumabi kasutamist on seostatud tõsiste fistulite tekkega, sh surmaga lõppenud juhtudega.

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) tekkisid seedetraktiga mitteseotud tupe, kusepõie või naissuguelundite fistulid 1,8% bevatsizumabiga ravitud patsientidest ja 1,4% kontrollrühma patsientidest. Erinevate näidustuste korral on aeg-ajalt (≥ 0,1...< 1%) teatatud fistulitest, mis asuvad organismis väljaspool seedetrakti (nt bronhopleuraalsed ja sapiteede fistulid). Fistulitest on teatatud ka turuletulekujärgselt.

Kõrvaltoimete tekkimisest teatati erinevatel ajahetkedel ravi ajal vahemikus üks nädal kuni rohkem kui 1 aasta pärast bevatsizumabiga ravi alustamist; kõige sagedamini tekkisid kõrvaltoimed esimese 6 ravikuu jooksul.

Haavade paranemine (vt lõik 4.4)

Kuna bevatsizumab võib avaldada negatiivset toimet haavade paranemisele, jäeti III faasi kliinilistest uuringutest välja patsiendid, kellele oli viimase 28 päeva jooksul tehtud suur operatsioon.

Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi kliinilistes uuringutes ei täheldatud postoperatiivse verejooksu või haavade paranemise tüsistuste riski suurenemist patsientidel, kellele tehti suur operatsioon 28...60 päeva enne bevatsizumabravi alustamist. Postoperatiivse verejooksu või haavade paranemise tüsistuste esinemissageduse suurenemist 60 päeva jooksul pärast suurt

operatsiooni täheldati juhul, kui patsient sai operatsiooni ajal bevatsizumabiga ravi. Esinemissagedus jäi vahemikku 10% (4/40) kuni 20% (3/15).

Teatatud on tõsistest haavade paranemise tüsistustest, sh anastomoosiga seotud tüsistused, millest mõned lõppesid surmaga.

Lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldati haavade paranemise 3...5. astme tüsistusi kuni 1,1% bevatsizumabi saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollrühmade patsientidest (NCI-CTCAE v.3).

Munasarjavähi kliinilistes uuringutes täheldati haavade paranemise 3...5. astme tüsistusi kuni 1,8% bevatsizumabi rühma patsientidest võrreldes 0,1%-ga kontrollrühma patsientidest (NCI-CTCAE v.3).

Hüpertensioon (vt lõik 4.4)

Kliinilistes uuringutes (v.a uuring JO25567) oli hüpertensiooni (kõik raskusastmed) üldine esinemissagedus bevatsizumabi rühmades kuni 42,1% võrreldes kuni 14%-ga kontrollrühmades. NCI-CTC 3. ja 4. astme hüpertensiooni üldine esinemissagedus jäi bevatsizumabi saanud patsientidel vahemikku 0,4...17,9%. 4. astme hüpertensioon (hüpertensiivne kriis) tekkis kuni 1,0% bevatsizumabi ja keemiaravi ravitud patsientidest võrreldes kuni 0,2%-ga ainult sama keemiaravi saanutest.

Uuringus JO25567 täheldati erineva raskusastmega hüpertensiooni 77,3% patsientidest, kes said EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravina bevatsizumabi kombinatsioonis erlotiniibiga, võrreldes 14,3%-ga ainult erlotiniibiga ravitud patsientidest. 3. astme hüpertensiooni esines 60,0% bevatsizumabi kombinatsioonis erlotiniibiga saanud patsientidest ja 11,7% ainult erlotiniibiga ravitud patsientidest. 4. või 5. astme hüpertensiooni juhte ei esinenud.

Üldjuhul allus hüpertensioon piisaval määral ravile selliste suukaudsete hüpertensioonivastaste ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, diureetikumid ja kaltsiumikanali blokaatorid. Hüpertensioon põhjustas harva bevatsizumabi ravi lõpetamist või hospitaliseerimist.

Väga harva on teatatud hüpertensiivse entsefalopaatia juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga.

Bevatsizumabiga seotud hüpertensiooni risk ei olnud korrelatsioonis patsientide ravieelsete näitajate, põhihaiguse ega samaaegse raviga. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4)

Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on harva teatatud nähtude ja sümptomite tekkest, mis on iseloomulikud harvaesinevale neuroloogilisele häirele PRES-ile. PRES võib avalduda järgmiste sümptomitega: krambihood, peavalu, vaimse seisundi muutused, nägemishäired või kortikaalne pimesus koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES-i kliiniline avaldumine on sageli mittespetsiifiline ja seetõttu peab PRES-i diagnoosi kinnitama aju piltuuring, eelistatavalt MRT.

Patsientidel, kellel tekib PRES, on lisaks bevatsizumabi ravi lõpetamisele soovitatav sümptomite varajane tuvastamine koos spetsiifiliste sümptomite kohese raviga, sh hüpertensioonivastane ravi (kui kaasneb raske, ravile allutamata hüpertensioon). Sümptomid taanduvad või paranevad tavaliselt päevade jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil on tekkinud mõningaid neuroloogilisi jääknähte. Bevatsizumabiga ravi taasalustamise ohutus PRES-i anamneesiga patsientidel ei ole teada.

Kliinilistes uuringutes on teatatud kaheksast PRES-i juhust. Kahel juhul kaheksast ei kinnitatud diagnoosi MRT-uuringuga.

Proteinuuria (vt kõik 4.4)

Kliinilistes uuringutes on proteinuuriast teatatud 0,7...54,7% bevatsizumabiga ravitud patsientidest.

Proteinuuria raskus ulatus kliiniliselt asümptomaatilisest mööduvast kergest proteinuuriast (valku esineb jälgedena) kuni nefrootilise sündroomini, suur enamik olid 1. astme proteinuuria (NCI-CTCAE v.3) juhud. 3. astme proteinuuriast teatati kuni 10,9% ravitud patsientidest. 4. astme proteinuuriat (nefrootiline sündroom) täheldati kuni 1,4% ravitud patsientidest. Proteinuuria analüüs soovitatakse teha enne ravi alustamist Zirabeviga. Enamikus kliinilistes uuringutes katkestati bevatsizumabiga ravi uriini valgusisalduse suurenemisel väärtuseni ≥ 2 g/24 h, kuni see vähenes väärtuseni < 2 g/24 h.

Verejooks (vt lõik 4.4)

Kliinilistes uuringutes oli kõigi näidustuste korral NCI-CTCAE v.3 3...5. astme verejooksu üldine esinemissagedus bevatsizumabiga ravitud patsientidel 0,4...6,9% ja keemiaravi kontrollrühma patsientidel kuni 4,5%.

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) teatati 3...5. astme verejooksudest kuni 8,3%‑l bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga saanud patsientidest võrreldes kuni 4,6%-ga paklitakseeli ja topotekaaniga ravitud patsientidest.

Kliinilistes uuringutes täheldatud verejooksud olid valdavalt kasvajaga seotud verejooksud (vt allpool) ja kergemad limaskesta-naha verejooksud (nt ninaverejooks).

Kasvajaga seotud verejooks (vt lõik 4.4)

Suurt või massiivset kopsuverejooksu/veriköha on täheldatud peamiselt mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidega läbiviidud uuringutes. Võimalikud riskitegurid on lamerakuline histoloogia, ravi reumavastaste/põletikuvastaste ainetega, antikoagulantravi, eelnev kiiritusravi, bevatsizumabravi, ateroskleroos anamneesis, kasvaja lokaliseerumine rindkere keskosas ja tuumorite kavitatsioon enne ravi või ravi ajal. Ainsad muutujad, mille puhul ilmnes statistiliselt oluline korrelatsioon verejooksuga, olid bevatsizumabiga ravi ja lamerakuline histoloogia. Järgnevatest III faasi uuringutest jäeti välja teadaolevalt lamerakulise histoloogiaga või segatüüpi, valdavalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid, samas kui teadmata histoloogiaga kasvajaga patsiendid kaasati uuringutesse. Mitteväikerakk-kopsuvähiga (v.a peamiselt lamerakulise histoloogiaga) patsientidel täheldati kõigi raskusastmetega kõrvaltoimeid, mille esinemissagedus oli bevatsizumabi kasutamisel koos keemiaraviga kuni 9,3% võrreldes 5%-ga patsientidel, kes said ainult keemiaravi. 3...5. astme kõrvaltoimeid on täheldatud kuni 2,3% bevatsizumabi pluss keemiaraviga ravitud patsientidest võrreldes < 1%-ga patsientidel, kes said ainult keemiaravi (NCI-CTCAE v.3). Suur või massiivne kopsuverejooks/veriköha võib tekkida järsku ja kuni kaks kolmandikku tõsistest kopsuverejooksudest lõppesid surmaga.

Kolorektaalse vähiga patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksudest, sh pärasoole verejooksud ja meleena (veriroe), ja neid on hinnatud kasvajaga seotud verejooksudeks.

Kasvajaga seotud verejooksu täheldati harva ka muud tüüpi kasvajate ja muude lokalisatsioonide korral, sh KNS-i verejooksu juhud KNS-i metastaasidega patsientidel (vt lõik 4.4).

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes ei ole prospektiivselt hinnatud KNS-i verejooksu esinemissagedust bevatsizumabi saavatel, ravimata KNS-i metastaasidega patsientidel. 13 lõppenud randomiseeritud uuringust, kus osalesid erinevat tüüpi kasvajatega patsiendid, saadud andmete esmane retrospektiivne analüüs näitas, et bevatsizumabiga ravimisel tekkis KNS-i verejooks (kõigil 4. aste) 3 ajumetastaasidega patsiendil 91-st (3,3%) võrreldes 1 juhuga (5. aste) 96 patsiendist (1%),

kes bevatsizumabi ei saanud. Kahes järgnevas uuringus ravitud ajumetastaasidega patsientidel (kus osales ligikaudu 800 patsienti) teatati ohutuse vaheanalüüsi ajal 83 bevatsizumabiga ravitud uuringus osaleja kohta ühest (1,2%) 2. astme KNS-i hemorraagia juhust (NCI-CTCAE v.3).

Kõigis kliinilistes uuringutes on limaskesta-naha verejooksu täheldatud kuni 50% bevatsizumabiga ravitud patsientidest. Kõige sagedamini oli tegemist NCI-CTC AE v.3 1. astme ninaverejooksuga, mis kestis alla 5 minuti, taandus ilma meditsiinilise sekkumiseta ega vajanud bevatsizumabi raviskeemi muutmist. Kliinilised ohutusandmed viitavad sellele, et kerge limaskesta-naha verejooksu (nt ninaverejooks) esinemissagedus võib olla annusest sõltuv.

Harvem on täheldatud kerget limakesta-naha verejooksu ka muudes lokalisatsioonides, nt igemete veritsus või vaginaalne verejooks.

Trombemboolia (vt lõik 4.4)

Arteriaalne trombemboolia Erinevatel näidustustel bevatsizumabi ravi saanud patsientidel täheldati arteriaalsete trombemboolsete kõrvaltoimete (sh tserebrovaskulaarsed sündmused, müokardiinfarkt, transitoorsed isheemilised atakid ja teised arteriaalsed trombemboolsed kõrvaltoimed) esinemissageduse suurenemist.

Kliinilistes uuringutes oli arteriaalsete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus bevatsizumabi rühmades kuni 3,8% ja keemiaravi kontrollrühmades kuni 2,1%. Surmaga lõppenud juhtudest teatati 0,8% bevatsizumabi saanud patsientidest võrreldes 0,5%-ga ainult keemiaravi saanud patsientidest. Tserebrovaskulaarsetest sündmustest (sh transitoorsed isheemilised atakid) teatati kuni 2,7% patsientidest, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes kuni 0,5%-ga patsientidest, kes said ainult keemiaravi. Müokardiinfarktist teatati kuni 1,4% bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaravi saanud patsientidest võrreldes kuni 0,7%-ga ainult keemiaravi saanud patsientidest.

Ühte kliinilisse uuringusse (AVF2192g), kus hinnati bevatsizumabi kombinatsioonis 5-fluorouratsiili/foliinhappega, kaasati metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendid, kellele irinotekaaniga ravi ei sobinud. Selles uuringus täheldati arteriaalseid trombemboolseid seisundeid 11% (11/100) patsientidest võrreldes 5,8%-ga (6/104) keemiaravi kontrollrühmas.

Venoosne trombemboolia Kliinilistes uuringutes oli venoossete trombemboolsete seisundite esinemissagedus sarnane nii bevatsizumabi + keemiaravi kui ka ainult keemiaravi kontrollrühma patsientidel. Venoossed trombemboolsed seisundid on muu hulgas süvaveeni tromboos, kopsuemboolia ja tromboflebiit. Kliinilistes uuringutes oli venoossete trombemboolsete seisundite üldine esinemissagedus kõigi näidustuste korral 2,8...17,3% bevatsizumabiga ravitud patsientidest võrreldes 3,2...15,6%-ga kontrollrühma patsientidest.

3...5. astme (NCI-CTCAE v.3) venoossetest trombemboolsetest seisunditest on teatatud kuni 7,8% keemiaravi pluss bevatsizumabi saanud patsientidest võrreldes kuni 4,9%-ga ainult keemiaravi saanud patsientidest (kõigi näidustuste korral, v.a arvatud püsiv, retsidiveerunud või metastaatiline emakakaelavähk).

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) kirjeldati 3...5. astme venoosseid trombemboolseid seisundeid kuni 15,6% bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga saanud patsientidest võrreldes kuni 7,0%-ga paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitud patsientidest.

Patsientidel, kellel on esinenud venoosseid trombemboolseid seisundeid, võib olla suurem risk nende kordumiseks, kui nad saavad bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes ainult keemiaravi kasutamisega.

Südame paispuudulikkus

Bevatsizumabi kliinilistes uuringutes täheldati südame paispuudulikkust kõigi senini uuritud vähinäidustuste korral, kuid see esines peamiselt metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. Neljas III faasi uuringus (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel teatati 3. või raskema astme (NCI-CTCAE v.3) südame paispuudulikkusest kuni 3,5% bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaravi saanud patsientidest võrreldes kuni 0,9%-ga kontrollrühmades. Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said bevatsizumabiga samaaegselt antratsükliine, olid 3. või raskema astme südame paispuudulikkuse esinemissagedused bevatsizumabi rühmas ja kontrollrühmas sarnased teistes metastaatilise rinnanäärmevähi uuringutes täheldatutega: 2,9% antratsükliini + bevatsizumabi rühmas ja 0% antratsükliini + platseebo rühmas. Lisaks olid uuringus AVF3694g erineva raskusastme südame paispuudulikkuse esinemissagedused sarnased antratsükliini + bevatsizumabi (6,2%) ja antratsükliini + platseebo rühmades (6,0%).

Enamikul patsientidest, kellel tekkis südame paispuudulikkus metastaatilise rinnanäärmevähi uuringute ajal, paranesid sümptomid ja/või vasaku vatsakese funktsioon pärast nõuetekohast ravi.

Enamikust bevatsizumabi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel esines olemasolev II...IV astme südame paispuudulikkus NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsioon, New York Heart Association) klassifikatsiooni järgi; seetõttu puuduvad andmed südame paispuudulikkuse riski kohta selles populatsioonis.

Eelnev antratsükliinravi ja/või eelnev rindkereseina kiiritusravi võivad olla südame paispuudulikkuse tekke võimalikud riskitegurid.

Südame paispuudulikkuse suuremat esinemissagedust on täheldatud kliinilises uuringus difuusse B-suurrakklümfoomiga patsientidel, kes said bevatsizumabi koos doksorubitsiini kumulatiivse annusega üle 300 mg/m2. Selles III faasi kliinilises uuringus võrreldi rituksimabi/tsüklofosfamiidi/doksorubitsiini/vinkristiini/prednisooni (R-CHOP) pluss bevatsizumabi ja R-CHOP-i raviskeemi ilma bevatsizumabita. Kuigi südame paispuudulikkuse esinemissagedus oli mõlemas rühmas suurem kui varem doksorubitsiinravi puhul täheldatu, esines seda sagedamini R- CHOP-i + bevatsizumabi rühmas. Need tulemused viitavad sellele, et kombineerimisel bevatsizumabiga tuleb kaaluda doksorubitsiini kumulatiivses annuses üle 300 mg/m2 saavate patsientide hoolikat kliinilist jälgimist koos südamefunktsiooni hindamisega. Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaktiline šokk) / infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.4 ja lõik „Turuletulekujärgne kogemus“ allpool)

Mõnes kliinilises uuringus teatati anafülaktilistest ja anafülaktoidsetest reaktsioonidest sagedamini patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga, kui ainult keemiaravi saanud patsientidel. Nende reaktsioonide esinemissagedus on mõnes kliinilises bevatsizumabi uuringus olnud sage (kuni 5% bevatsizumabiga ravitud patsientidest).

Infektsioonid

Püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide kliinilises uuringus (uuring GOG-0240) teatati 3...5.astme infektsioonidest kuni 24% bevatsizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga saanud patsientidest võrreldes kuni 13%-ga paklitakseeli ja topotekaaniga ravitud patsientidest.

Munasarjade puudulikkus / fertiilsus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

III faasi uuringus NSABP C-08, kus bevatsizumabi kasutati adjuvantravis käärsoolevähiga patsientidel, hinnati munasarjade puudulikkuse (mida määratleti järgmiselt: 3 või enam kuud kestnud amenorröa, FSH sisaldus ≥ 30 mRÜ/ml ja seerumi β-hCG rasedustest negatiivne) uute juhtude

esinemissagedust 295 menopausieelsel naisel. Munasarjade puudulikkuse uutest juhtudest teatati 2,6% patsientidest mFOLFOX-6 rühmas võrreldes 39%-ga mFOLFOX-6 + bevatsizumabi rühmas. Pärast bevatsizumabravi lõpetamist taastus munasarjade funktsioon 86,2% hindamiskriteeriumitele vastanud naistest. Bevatsizumabravi pikaajaline toime fertiilsusele ei ole teada.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Bevatsizumabraviga võivad seotud olla neutrofiilide arvu vähenemine, leukotsüütide arvu vähenemine ja valgu leid uriinis.

Kõigis kliinilistes uuringutes oli järgmiste 3. ja 4. astme (NCI-CTCAE v.3) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus bevatsizumabiga ravitud patsientidel vähemalt 2% erinev vastavate kontrollrühmadega võrreldes: hüperglükeemia, hemoglobiinisisalduse vähenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, leukotsüütide arvu vähenemine, rahvusvahelise normitud suhtarvu (international normalised ratio, INR) suurenemine.

Kliinilised uuringud on näidanud, et bevatsizumabi kasutamisega on seotud seerumi kreatiniinisisalduse mööduv suurenemine (vahemikus 1,5...1,9 korda võrreldes ravieelsega) koos proteinuuriaga või ilma. Täheldatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ei olnud seotud neerukahjustuse kliinilise avaldumise suurema esinemissagedusega bevatsizumabiga ravitud patsientide seas.

Patsientide teised erirühmad

Eakad

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes seostati vanust > 65 aasta suurenenud riskiga arteriaalsete trombemboolsete kõrvaltoimete (sh tserebrovaskulaarsed sündmused, transitoorsed isheemilised atakid ja müokardiinfarktid) tekkeks. Üle 65-aastastel patsientidel täheldatud suurema esinemissagedusega teised kõrvaltoimed olid 3...4. astme leukopeenia ja trombotsütopeenia (NCI-CTCAE v.3) ja bevatsizumabiga ravi korral kõigi raskusastmetega neutropeenia, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu ja väsimus võrreldes kõigi ≤ 65-aastastega (vt lõik 4.4 ja „Trombemboolia“ lõigus 4.8). Ühes kliinilises uuringus oli ≥ 3. astme hüpertensiooni esinemissagedus > 65-aastastel patsientidel kaks korda suurem kui nooremas vanuserühmas (< 65-aastased). Plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiveerunud munasarjavähiga patsientidel tehtud uuringus teatati ka alopeetsiast, limaskestapõletikust, perifeersest sensoorsest neuropaatiast, proteinuuriast ja hüpertensioonist ning nende esinemissagedus oli vähemalt 5% suurem keemiaravi + BV rühmas ≥ 65-aastastel bevatsizumabiga ravitud patsientidel võrreldes < 65-aastaste bevatsizumabiga ravitud patsientidega. Eakatel (> 65 aasta) ei täheldatud muude kõrvaltoimete (sh seedetrakti perforatsioon, haavade paranemise tüsistused, südame paispuudulikkus ja verejooks) esinemissageduse suurenemist võrreldes ≤ 65-aastaste bevatsizumabiga ravitud patsientidega.

Lapsed

Bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Uuringus BO25041, kus bevatsizumab lisati postoperatiivsele kiiritusravile ja samaaegsele adjuvantravile temosolomiidiga esmakordselt diagnoositud supratentoriaalse, infratentoriaalse, tserebellaarse või pedunkulaarse kõrgelt diferentseerunud glioomiga lastel, oli ohutusprofiil sarnane bevatsizumabravi saanud muud tüüpi kasvajatega täiskasvanutel täheldatuga.

Uuringus BO20924, kus bevatsizumabi kasutati koos praeguse standardraviga metastaatilise rabdomüosarkoomi ja pehmete kudede sarkoomi (mitte rabdomüosarkoom) korral, oli ravimi ohutusprofiil bevatsizumabiga ravitud lastel sarnane bevatsizumabi ravi saanud täiskasvanutel täheldatuga.

Bevatsizumab ei ole heaks kiidetud kasutamiseks alla 18 aasta vanustel patsientidel. Kirjanduses avaldatud aruannetes on täheldatud mittemandibulaarse osteonekroosi juhte bevatsizumabiga ravitud alla 18-aastastel patsientidel.

Turuletulekujärgne kogemus

Tabel 3. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed (esinemissagedus*)

Infektsioonid ja Nekrotiseeriv fastsiit, mis tekib tavaliselt haavade paranemise infestatsioonid tüsistuste, seedetrakti perforatsiooni või fistuli moodustumise Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid ja infusiooniga seotud reaktsioonid (sage) häired järgmiste võimalike kaasuvate ilmingutega: düspnoe/hingamisraskus, Närvisüsteemi häired Hüpertensiivne entsefalopaatia (väga harv) (vt ka lõik 4.4 ja Vaskulaarsed häired Renaalne trombootiline mikroangiopaatia, sunitiniibi samaaegsel Respiratoorsed, rindkere Ninavaheseina perforatsioon (teadmata) ja mediastiinumi häired Pulmonaalne hüpertensioon (teadmata) Seedetrakti häired Seedetrakti haavand (teadmata) Maksa ja sapiteede Sapipõie perforatsioon (teadmata) häired Lihaste, luustiku ja Bevatsizumabiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu sidekoe kahjustused osteonekroosi juhtudest; enamasti esinesid need patsientidel, kellel Kaasasündinud, Naistel, kes said ravi ainult bevatsizumabiga või kombinatsioonis perekondlikud ja teadaolevalt embrüotoksiliste kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.6), geneetilised häired on täheldatud loote väärarenguid. * Kui esinemissagedus on välja toodud, on see saadud kliiniliste uuringute andmete põhjal. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimat inimestel katsetatud annust (20 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosselt iga 2 nädala järel) seostati mitmel patsiendil raske migreeniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FG01

Zirabev on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Bevatsizumab seondub vaskulaarse endoteeli kasvufaktoriga (vascular endothelial growth factor, VEGF), mis on põhiline vaskulogeneesi ja angiogeneesi vallandaja, takistades VEGF-i seondumist oma Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR2) retseptoritega endoteelirakkude pinnal. VEGF-i bioloogilise aktiivsuse neutraliseerimine põhjustab tuumorite vaskularisatsiooni regressiooni, normaliseerib tuumori allesjäänud vaskulatuuri ja inhibeerib tuumoris uue vaskulatuuri tekkimist, inhibeerides nii tuumori kasvu.

Farmakodünaamilised toimed

Bevatsizumabi või selle inimesele omaseks muutmata hiire antikeha manustamine vähi ksenotransplantaadiga karvututele laborihiirtele põhjustas ulatusliku kasvajavastase aktiivsuse inimese vähkides, sh käärsoole, rinnanäärme, pankrease ja eesnäärme vähkides. Metastaatilise haiguse progresseerumine inhibeerus ja vähenes mikrovaskulaarne permeaablus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom

Soovitatava annuse (5 mg/kg kehakaalu kohta iga kahe nädala järel) ohutust ja efektiivsust käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus kombinatsioonis fluoropürimidiinil põhineva esmavaliku keemiaraviga. Bevatsizumabi kombineeriti kahe keemiaravi skeemiga.

• AVF2107g: irinotekaani / 5-fluorouratsiili booluse / foliinhappe (IFL) manustamine üks kord nädalas kokku 4 nädala jooksul igast 6-nädalasest tsüklist (Saltzi raviskeem).
• AVF0780g: kombinatsioonis 5-fluorouratsiili booluse / foliinhappega (5-FU/FA) kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Parki raviskeem).
• AVF2192g: kombinatsioonis 5-FU/FA boolusega kokku 6 nädala jooksul igast 8-nädalasest tsüklist (Roswell Parki raviskeem) patsientidel, kellele esmavaliku irinotekaanravi ei olnud kõige sobivam.

Käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel on bevatsizumabiga tehtud kolm lisauuringut: esmavaliku ravi (NO16966), teise valiku ravi ilma eelneva bevatsizumabi ravita (E3200) ja teise valiku ravi varem bevatsizumabi saanud patsientidel pärast haiguse progresseerumist esmavaliku ravi järel (ML18147). Neis uuringutes manustati bevatsizumabi järgmiste manustamisskeemide järgi kombinatsioonis FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatiin), XELOX’i (kapetsitabiin/oksaliplatiin) ning fluoropürimidiini/irinotekaani ja fluoropürimidiini/oksaliplatiiniga.

• NO16966: bevatsizumabi annus 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX) või bevatsizumabi annus 5 mg/kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini pluss 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiiniga (FOLFOX-4).
• E3200: bevatsizumabi annus 10 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiiniga (FOLFOX-4) varem bevatsizumabi mittesaanud patsientidel.

• ML18147: bevatsizumabi annus 5,0 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel või bevatsizumabi annus 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiini/irinotekaani või fluoropürimidiini/oksaliplatiiniga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud pärast esmavaliku ravi bevatsizumabiga. Irinotekaani- või oksaliplatiini sisaldav raviskeem valiti selle järgi, kas esmavaliku ravimina oli kasutatud oksaliplatiini või irinotekaani.

AVF2107g See oli III faasi randomiseeritud topeltpime, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliiniline uuring, milles hinnati bevatsizumabi kasutamist kombinatsioonis IFL-iga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku ravis. Kaheksasada kolmteist patsienti randomiseeriti saama IFL-i + platseebot (1. rühm) või IFL-i + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel, 2. rühm). Kolmas rühm, kus osales 110 patsienti, sai 5-FU/FA boolust + bevatsizumabi (3. rühm). Värbamine 3. rühma lõpetati (nagu eelnevalt määratletud), kui bevatsizumabi ja IFL-i raviskeemi ohutus oli kindlaks tehtud ja aktsepteeritavaks loetud. Kõigi raviskeemidega jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Üldine keskmine vanus oli 59,4 aastat, 56,6% patsientidest oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi sooritusvõime skoor 0, 43% patsientidest oli skoor 1 ja 0,4% patsientidest oli skoor 2. 15,5% olid saanud eelnevat kiiritusravi ja 28,4% eelnevat keemiaravi.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. IFLile bevatsizumabi lisamise tulemusel pikenesid statistiliselt oluliselt üldine elulemus, progressioonivaba elulemus ja suurenes üldise ravivastuse määr (vt tabel 4). Kliinilist efektiivsust, mida mõõdeti üldise elulemusega, täheldati kõigis eelnevalt (sh vanuse, soo, sooritusvõime, esmase kasvaja paiknemise, haaratud elundite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse järgi) määratletud patsientide alamrühmades.

Bevatsizumabi ja IFL-i keemiaravi kombinatsiooni efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringu AVF2107g efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 411 402 Üldine elulemus Aja mediaan (kuud) 15,6 20,3 95% usaldusintervall 14,29...16,99 18,46...24,18 Riskitiheduste suheb 0,660 Progressioonivaba elulemus Aja mediaan (kuud) 6,2 10,6 Riskitiheduste suhe 0,54 Üldine ravivastuse määr Sagedus (%) 34,8 44,8

a 5 mg/kg iga 2 nädala järel b Võrreldes kontrollrühmaga

3. rühma (5-FU/FA + bevatsizumab) randomiseeritud 110 patsiendil oli enne selle rühma uuringus osalemise lõpetamist üldise elulemuse mediaan 18,3 kuud ja progressioonivaba elulemuse mediaan 8,8 kuud.

AVF2192g See oli II faasi randomiseeritud topeltpime, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliiniline uuring, kus hinnati bevatsizumabi ja 5-FU/FA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravina patsientidel, kellele esmavaliku irinotekaanravi ei olnud kõige sobivam. 105 patsienti randomiseeriti 5-FU/FA + platseebo rühma ja 104 patsienti 5-FU/FA + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel) rühma. Kõigi raviskeemidega jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. 5-FU/FA ravile bevatsizumabi (5 mg/kg iga kahe nädala järel) lisamise tulemusel suurenesid objektiivse ravivastuse määrad, pikenes oluliselt progressioonivaba elulemus ja tekkis soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA keemiaraviga.

AVF0780g See oli II faasi randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga avatud kliiniline uuring, kus uuriti bevatsizumabi ja 5-FU/FA kombinatsiooni kasutamist metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravina. Mediaanne vanus oli 64 aastat. 19% patsientidest olid saanud eelnevalt keemiaravi ja 14% eelnevalt kiiritusravi. Seitsekümmend üks patsienti randomiseeriti saama 5-FU/FA boolust või 5-FU/FA-d + bevatsizumabi (5 mg/kg iga 2 nädala järel). Kolmas rühm 33 patsiendiga sai 5-FU/FA boolust + bevatsizumabi (10 mg/kg iga 2 nädala järel). Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr ja progressioonivaba elulemus. 5-FU/FA ravile bevatsizumabi (5 mg/kg iga kahe nädala järel) lisamise tulemusel suurenes objektiivse ravivastuse määr, pikenes progressioonivaba elulemus ja tekkis soodumus pikemaks elulemuseks võrreldes ainult 5-FU/FA keemiaraviga (vt tabel 5). Need efektiivsuse andmed on langevad kokku uuringu AVF2107g tulemustega.

Tabelis 5 on esitatud efektiivsuse andmed uuringutest AVF0780g ja AVF2192g, milles hinnati bevatsizumabi kombinatsioonis 5-FU/FA keemiaraviga. Tabel 5. Uuringute AVF0780g ja AVF2192g efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 36 35 33 105 104 Üldine elulemus Aja mediaan (kuud) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% usaldusintervall 10,35...16,95 13,63...19,32 Riskitiheduste suhec – 0,52 1,01 0,79 p-väärtus 0,073 0,978 0,16 Progressioonivaba elulemus Aja mediaan (kuud) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Riskitiheduste suhe 0,44 0,69 0,5 p-väärtus – 0,0049 0,217 0,0002 Üldine ravivastuse määr Sagedus (protsent) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% usaldusintervall 7,0...33,5 24,4...57,8 11,7...42,6 9,2...23,9 18,1...35,6 p-väärtus 0,029 0,43 0,055 Ravivastuse kestus Aja mediaan (kuud) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25.–75. protsentiil (kuud) 5,5...NR 6,1...NR 3,8...7,8 5,59...9,17 5,88...13,01

a 5 mg/kg iga 2 nädala järel b 10 mg/kg iga 2 nädala järel c Võrreldes kontrollrühmaga NR = ei saavutatud (not reached)

NO16966 See oli III faasi randomiseeritud topeltpime (bevatsizumabi suhtes) kliiniline uuring, milles hinnati bevatsizumabi kasutamist annuses 7,5 mg/kg kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX), mida manustati 3-nädalase raviskeemi järgi, või bevatsizumabi kasutamist annuses 5 mg/kg kombinatsioonis leukovoriini ja 5-fluorouratsiili boolusega, millele järgnes 5-fluorouratsiili infusioon ja intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) manustamine 2-nädalase raviskeemi järgi. Uuring koosnes kahest osast: esialgne avatud, 2 rühmaga osa (I osa), kus patsiendid randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (XELOX ja FOLFOX-4), ja järgnev 2 x 2 teguriga nelja rühmaga osa (II osa), kus patsiendid randomiseeriti nelja ravirühma (XELOX + platseebo, FOLFOX-4 + platseebo, XELOX + bevatsizumab, FOLFOX-4 + bevatsizumab). II osas määrati ravi bevatsizumabi suhtes topeltpimemeetodil.

Uuringu II osas randomiseeriti igasse 4 ravirühma ligikaudu 350 patsienti.

Tabel 6. Raviskeemid uuringus NO16966 (käärsoole või pärasoole metastaatiline kartsinoom)

FOLFOX-4 Oksaliplatiin 85 mg/m2 i.v. 2 h Oksaliplatiin 1. päeval või Leukovoriin 200 mg/m2 i.v. 2 h Leukovoriin 1. ja 2. päeval FOLFOX-4 + 5-fluorouratsiil 400 mg/m2 i.v. boolus, 5-fluorouratsiili i.v. boolus/ bevatsizumab 600 mg/m2 i.v. 22 h infusioon, mõlemad 1. ja Platseebo või 5 mg/kg i.v. 1. päeval enne FOLFOX-4, bevatsizumab 30...90 min iga 2 nädala järel XELOX Oksaliplatiin 130 mg/m2 i.v. 2 h Oksaliplatiin 1. päeval või Kapetsitabiin 1000 mg/m2 Kapetsitabiin suukaudselt kaks XELOX + suukaudselt kaks korda korda päevas 2 nädala jooksul bevatsizumab päevas (millele järgneb 1-nädalane Platseebo või 7,5 mg/kg i.v. 1. päeval enne XELOX’it, bevatsizumab 30...90 min iga 3 nädala järel 5-fluorouratsiil: i.v. boolussüst kohe pärast leukovoriini

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemuse kestus. Selles uuringus seati kaks esmast eesmärki: demonstreerida, et XELOX on samaväärne FOLFOX-4-ga ja et bevatsizumab kombinatsioonis FOLFOX-4 või XELOX’i keemiaraviga on efektiivsem kui ainult keemiaravi. Mõlemad esmased eesmärgid saavutati.

• Üldises võrdluses leidis sobivas protokollikohases populatsioonis kinnitust XELOX’it hõlmavate raviskeemide mittehalvemus võrreldes FOLFOX-4 hõlmavate raviskeemidega progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse osas.
• Üldises võrdluses leidis kinnitust bevatsizumabi hõlmavate raviskeemidega rühmade paremus võrreldes ainult keemiaravi saavate rühmadega ravikavatsusliku (intention-to-treat, ITT) populatsiooni progressioonivaba elulemuse osas (tabel 7).

Teisesed, raviaegsete ravivastuse hindamistel põhinevad PFS-analüüsid kinnitasid oluliselt suuremat kliinilist kasu bevatsizumabiga ravitud patsientidel (analüüsid on esitatud tabelis 7), mis langeb kokku koondanalüüsis täheldatud statistiliselt olulise kasuga.

Tabel 7. Paremuse analüüsi peamised efektiivsuse tulemused (ITT-populatsioon, uuring NO16966)

Tulemusnäitaja (kuud) FOLFOX-4 või FOLFOX-4 või P-väärtus Esmane tulemusnäitaja Keskmine progressioonivaba 8,0 9,4 0,0023 elulemus** Riskitiheduste suhe (97,5% 0,83 (0,72...0,95) usaldusintervall)a Teisesed tulemusnäitajad Keskmine progressioonivaba 7,9 10,4 < 0,0001 elulemus (ravi ajal)** Riskitiheduste suhe (97,5% 0,63 (0,52...0,75) usaldusintervall) Üldine ravivastuse määr 49,2% 46,5% (uuringuarsti hinnang)** Keskmine üldine elulemus* 19,9 21,2 0,0769 Riskitiheduste suhe (97,5% 0,89 (0,76...1,03) usaldusintervall) * Üldise elulemuse analüüs riskirühma piiril 31. jaanuari 2007 seisuga ** Esmane analüüs riskirühma piiril 31. jaanuari 2006 seisuga a Võrreldes kontrollrühmaga

FOLFOX-ravi alamrühmas oli keskmine progressioonivaba elulemus platseeborühmas 8,6 kuud ja bevatsizumabiga ravitud patsientidel 9,4 kuud, riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,89; 97,5% CI = [0,73; 1,08], p-väärtus = 0,1871; vastavad väärtused XELOX-ravi alamrühmas olid 7,4 vs. 9,3 kuud, HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63; 0,94], p-väärtus = 0,0026.

FOLFOX-ravi alamrühmas oli keskmine üldine elulemus platseeborühmas 20,3 kuud ja bevatsizumabiga ravitud patsientidel 21,2 kuud, HR = 0,94; 97,5% CI = [0,75; 1,16], p-väärtus = 0,4937, vastavad väärtused XELOX-ravi alamrühmas olid 19,2 vs. 21,4 kuud, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68; 1,04], p-väärtus = 0,0698.

ECOG E3200 See oli III faasi randomiseeritud, aktiivse võrdlusravi kontrolliga avatud uuring, milles eelnevalt ravitud kaugelearenenud kolorektaalse vähiga patsientidel uuriti (teise valiku ravina) 10 mg/kg bevatsizumabi ja leukovoriini ja 5-fluorouratsiili booluse ja seejärel 5-fluorouratsiili infusiooni kombinatsiooni ning intravenoosse oksaliplatiini (FOLFOX-4) kasutamist 2-nädalase raviskeemi järgi. Keemiaravi rühmades kasutati FOLFOX-4 raviskeemi puhul samu annuseid ja ajakava, nagu on esitatud tabelis 6 uuringu NO16966 puhul.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida määratleti ajana randomiseerimisest kuni surmani mis tahes põhjusel. Randomiseeriti kaheksasada kakskümmend üheksa patsienti (292 FOLFOX-4, 293 bevatsizumabi + FOLFOX-4 ja 244 bevatsizumabi monoteraapia rühma). FOLFOX-4 ravile bevatsizumabi lisamise tulemusel pikenes elulemus statistiliselt olulisel määral. Täheldati ka progressioonivaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse määra statistiliselt olulist paranemist (vt tabel 8).

Tabel 8. Uuringu E3200 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 292 293 Üldine elulemus Mediaan (kuud) 10,8 13,0

95% usaldusintervall 10,12...11,86 12,09...14,03 Riskitiheduste suheb 0,751 Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 4,5 7,5 Riskitiheduste suhe 0,518 Objektiivse ravivastuse määr Määr 8,6% 22,2% a 10 mg/kg iga 2 nädala järel b Võrreldes kontrollrühmaga Üldise elulemuse kestuse osas ei täheldatud olulist erinevust bevatsizumabi monoteraapiat ja FOLFOX-4 ravi saanud patsientide vahel. Progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr olid bevatsizumabi monoteraapia rühmas halvemad kui FOLFOX-4 rühmas.

ML18147 See oli III faasi randomiseeritud, avatud, kontrolliga uuring, milles käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud bevatsizumabi hõlmava esmavaliku raviskeemi kasutamisel, hinnati bevatsizumabi kasutamist annuses 5,0 mg/kg iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiini sisaldava keemiaraviga võrreldes ainult fluoropürimidiini sisaldava keemiaraviga.

Histoloogiliselt kinnitatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi ja progresseerunud haigusega patsiendid randomiseeriti 3 kuu jooksul pärast bevatsizumabi esmavaliku ravi lõpetamist saama suhtes 1 : 1 kas fluoropürimidiini-/oksaliplatiini- või fluoropürimidiini-/irinotekaani sisaldavat keemiaravi (keemiaravi vahetus toimus esmavaliku keemiaravi järgi) koos bevatsizumabiga või ilma. Ravi kestis kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida määratleti ajana randomiseerimisest kuni surmani mis tahes põhjusel.

Kokku randomiseeriti 820 patsienti. Fluoropürimidiini sisaldavale keemiaravile bevatsizumabi lisamise tulemusel pikenes elulemus statistiliselt oluliselt neil käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud bevatsizumabi hõlmava esmavaliku raviskeemi kasutamise ajal (ITT = 819) (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused uuringus ML18147 (ITTpopulatsioon)

Patsientide arv 410 409 Üldine elulemus Mediaan (kuud) 9,8 11,2 Riskitiheduste suhe (95% 0,81 (0,69; 0,94) usaldusintervall) (p-väärtus = 0,0062) Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 4,1 5,7 Riskitiheduste suhe (95% 0,68 (0,59; 0,78) usaldusintervall) (p-väärtus < 0,0001) Objektiivse ravivastuse määr Analüüsi kaasatud patsientide arv 406 404 Sagedus 3,9% 5,4% a 5,0 mg/kg iga 2 nädala järel või 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel

Täheldati ka progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist. Objektiivse ravivastuse määr oli väike mõlemas ravirühmas ja erinevus ei olnud oluline.

Uuringus E3200 kasutati varem bevatsizumabi mittesaanud patsientidel annusega 5 mg/kg nädalas võrdväärset bevatsizumabi annust; uuringus ML18147 kasutati varem bevatsizumabravi saanud patsientidel annusega 2,5 mg/kg nädalas võrdväärset bevatsizumabi annust. Kõigi uuringute efektiivsus- ja ohutusandmeid saab omavahel võrrelda vaid piiratud ulatuses, sest uuringud erinevad üksteisest eelkõige patsiendipopulatsioonide, bevatsizumabi eelneva kasutamise ja keemiaravi skeemide osas. Annustega 5 mg/kg nädalas ja 2,5 mg/kg nädalas võrdväärsed bevatsizumabi annused parandasid statistiliselt oluliselt üldist elulemust (uuringus E3200 oli HR 0,751; uuringus ML18147 oli HR 0,81) ja progressioonivaba elulemust (uuringus E3200 oli HR 0,518; uuringus ML18147 oli HR 0,68). Ohutuse osas oli 3...5. astme kõrvaltoimete üldine esinemissagedus suurem uuringus E3200 kui uuringus ML18147. Metastaatiline rinnanäärmevähk

Kahe suure III faasi uuringu eesmärk oli hinnata bevatsizumabi ravitoimet kombinatsioonis kahe erineva keemiaravi preparaadiga, mõõdetuna esmase tulemusnäitaja järgi, milleks oli progressioonivaba elulemus. Mõlemas uuringus täheldati progressioonivaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist pikenemist.

Järgnevalt on esitatud kokkuvõte progressioonivaba elulemuse tulemustest erinevate keemiaravi preparaatide kasutamisel vastavalt näidustusele:

• Uuring E2100 (paklitakseel) o Keskmine progressioonivaba elulemuse pikenemine 5,6 kuud, riskitiheduste suhe [HR] 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
• Uuring AVF3694g (kapetsitabiin) o Keskmine progressioonivaba elulemuse pikenemine 2,9 kuud, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)

Täiendavad andmed iga uuringu ja tulemuste kohta on toodud allpool.

ECOG E2100 Uuring E2100 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, mis hindas bevatsizumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni kasutamist lokaalselt retsidiveerunud või metastaatilise rinnanäärmevähi ravis patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud keemiaravi lokaalselt retsidiveerunud ja metastaatilise haiguse vastu. Patsiendid randomiseeriti saama ainult paklitakseeli (90 mg/m2 intravenoosselt 1 tunni jooksul üks kord nädalas kolmel nädalal neljast) või kombinatsioonis bevatsizumabiga (10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga kahe nädala järel). Metastaatilise haiguse eelnev hormoonravi oli lubatud. Adjuvantravi taksaaniga oli lubatud vaid juhul, kui see oli lõppenud vähemalt 12 kuud enne uuringuga liitumist. Uuringus osalenud 722 patsiendist enamikul oli HER2negatiivne haigus (90%) ning väikesel osal teadmata (8%) või kindlaks tehtud HER2-positiivne haigus (2%), kes olid eelnevalt saanud ravi trastuzumabiga või kelle jaoks oli seda ravi peetud ebasobivaks. Lisaks oli 65% patsientidest saanud adjuvantset keemiaravi, sh 19% eelnevat taksaanravi ja 49% eelnevat antratsükliinravi. Uuringusse ei kaasatud patsiente KNS-i metastaasidega (sh varem ravitud või kirurgiliselt eemaldatud haiguskolded ajus).

Uuringus E2100 raviti patsiente kuni haiguse progresseerumiseni. Olukordades, kus osutus vajalikuks keemiaravi enneaegne lõpetamine, jätkati bevatsizumabi monoteraapiaga kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide karakteristikud olid uuringu kõigis rühmades sarnased. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli PFS, mis põhines uuringuarstide antud hinnangul haiguse progresseerumise kohta. Lisaks viidi läbi ka esmase tulemusnäitaja sõltumatu hindamine. Selle uuringu tulemused on esitatud tabelis 10.

Tabel 10. Uuringu E2100 efektiivsuse tulemused

Progressioonivaba elulemus Keskmine 5,8 11,4 5,8 11,3 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe 0,421 0,483 (95% usaldusintervall) (0,343; 0,516) (0,385; 0,607) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 Ravivastuse määr (mõõdetava haiguskoldega patsientidel) Objektiivse 23,4 48,0 22,2 49,8 ravivastusega patsientide % p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 * Esmane analüüs

Üldine elulemus Keskmine üldine 24,8 26,5 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe 0,869 (95% usaldusintervall) (0,722; 1,046) p-väärtus 0,1374

Bevatsizumabi kliinilist kasu, mille hindamisel lähtuti progressioonivabast elulemusest, täheldati kõigis analüüsitud, eelnevalt määratletud alamrühmades (sh haigusvaba intervall, metastaaside arv, eelneva adjuvantse keemiaravi saamine ja östrogeeniretseptorite staatus). AVF3694g Uuring AVF3694g oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes keemiaravi pluss platseeboga HER2-negatiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku ravina.

Keemiaravi valiti uuringuarsti äranägemisel enne randomiseerimist, mille käigus määrati uuritavad vahekorras 2:1 saama kas keemiaravi pluss bevatsizumab või keemiaravi pluss platseebo. Keemiaravi valikute hulka kuulusid kapetsitabiin, taksaan (valkudega seondunud paklitakseel, dotsetakseel), antratsükliinil baseeruvad preparaadid (doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, epirubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/doksorubitsiin/tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil/epirubitsiin/tsüklofosfamiid), mida manustati iga kolme nädala järel. Bevatsizumabi või platseebot manustati annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel.

See uuring sisaldas pimendatud ravifaasi, vabalt valitavat avatud progressioonijärgset faasi ja elulemuse järelkontrolli faasi. Pimendatud ravifaasi jooksul said patsiendid keemiaravi ja ravimit (bevatsizumab või platseebo) iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumise, ravi limiteeriva toksilisuse või surma tekkeni. Dokumenteeritud haiguse progresseerumise korral said vabalt valitavasse avatud faasi lülitunud patsiendid avatud sildiga bevatsizumabi koos mitmesuguste teise valiku raviskeemidega.

Statistiline analüüs viidi sõltumatult läbi 1) patsientidel, kes said kapetsitabiini kombinatsioonis bevatsizumabi või platseeboga, ja 2) patsientidel, kelle ravis kasutati taksaanidel või antratsükliinidel põhinevaid keemiaravi skeeme koos bevatsizumabi või platseeboga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus uurija hinnangul. Lisaks sellele hindas esmast tulemusnäitajat veel sõltumatu hindamiskomitee.

Tabelis 11 on esitatud antud uuringu andmed lõpp-protokollis defineeritud analüüside alusel progressioonivaba elulemuse ja ravile reageerimise määra kohta uuringu AVF3694g sõltumatus piisava statistilise jõuga kapetsitabiini kohordis. Samuti on esitatud uurimusliku üldise elulemuse analüüsi andmed, mis hõlmavad täiendavat 7-kuulist jälgimisperioodi (antud perioodi vältel suri ligikaudu 46% patsientidest). Patsientide, kes said avatud uuringus bevatsizumabi, osakaal oli 62,1% kapetstitabiini + platseebo harus ja 49,9% kapetsitabiini + bevatsizumabi harus.

Tabel 11. Uuringu AVF3694g efektiivsuse tulemused: – kapetsitabiina ja bevatsizumab/platseebo (Cap + bevatsizumab/Pl)

Progressioonivaba elulemusb

Keskmine progressioonivaba 5,7 8,6 6,2 9,8 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe võrreldes 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) platseebogrupiga (95% CI) p-väärtus 0,0002 0,0011 Ravivastuse määr (mõõdetava haigusega patsientidel)b Objektiivse ravivastusega 23,6 35,4 patsientide % p-väärtus 0,0097 Üldine elulemusb Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13) p-väärtus (esmane) 0,33 a 1000 mg/m2 kehapinna kohta suukaudselt kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala tagant. b Stratifitseeritud analüüs hõlmas kõiki progresseerumise ja surma juhtusid peale nende, kus enne dokumenteeritud progresseerumist alustati protokollivälist ravi (non-protocol therapy, NPT); nendelt patsientidelt saadud andmed tsenseeriti viimasel tuumori hindamisel enne NPT alustamist.

Samuti viidi läbi stratifitseerimata progressioonivaba elulemuse analüüs (uurija hinnatud), mis ei seadnud piiranguid uuringuprotokollis mittekirjeldatud ravimeetodite kasutamisele enne haiguse progresseerumist. Antud analüüside tulemused olid väga sarnased uuringu esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) analüüsi tulemustega. Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis plaatinapreparaati sisaldava keemiaraviga

Uuringutes E4599 ja BO17704 hinnati plaatinapreparaati sisaldavale keemiaravile lisatud bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravis. Uuringus E4599 leidis kinnitust, et üldine elulemus paraneb bevatsizumabi annusega 15 mg/kg manustatuna iga 3 nädala järel. Uuringus BO17704 leidis kinnitust, et nii progressioonivaba elulemus kui ka ravivastuse määr suurenevad bevatsizumabi kasutamisel annustes 7,5 mg/kg manustatuna iga 3 nädala järel ja 15 mg/kg manustatuna iga 3 nädala järel.

E4599 E4599 oli avatud, randomiseeritud, aktiivse võrdlusravi kontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring, kus hinnati bevatsizumabi kasutamist lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium maliigse pleuraefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud, muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravis.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (paklitakseel 200 mg/m2 ja karboplatiin AUC = 6,0, mõlemad intravenoosse infusiooni teel) (PC) iga 3-nädalase tsükli 1. päeval kuni 6 tsükli jooksul või PC-d kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 15 mg/kg intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Pärast karboplatiini-paklitakseeli keemiaravi kuue tsükli lõpetamist või keemiaravi enneaegsel katkestamisel jätkus bevatsizumabi + karboplatiini- paklitakseeli rühma patsientide ravi bevatsizumabi monoteraapiaga iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. 878 patsienti randomiseeriti kahte rühma.

Uuringu jooksul manustati bevatsizumabi 32,2% (136/422) uuringuravi saanud patsientidest 7...12 korda ja 21,1% (89/422) patsientidest 13 või enam korda.

Esmane tulemusnäitaja oli elulemuse kestus. Tulemused on esitatud tabelis 12.

Tabel 12. Uuringu E4599 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 444 434 Üldine elulemus Mediaan (kuud) 10,3 12,3 Riskitiheduste suhe 0,80 (p = 0,003) Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 4,8 6,4 Riskitiheduste suhe 0,65 (p < 0,0001) Üldine ravivastuse määr Sagedus (protsenti) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

Esmase andmeanalüüsi põhjal väljendus bevatsizumabi kasulik toime üldisele elulemusele vähemal määral selles patsientide alamrühmas, kus osalejatel ei olnud adenokartsinoomi histoloogiat.

BO17704 Uuring BO17704 oli randomiseeritud topeltpime III faasi uuring, kus tsisplatiinile ja gemtsitabiinile lisatud bevatsizumabi võrreldi platseebo, tsisplatiini ja gemtsitabiiniga lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium metastaasidega supraklavikulaarsetes lümfisõlmedes või maliigse pleura- või perikardiefusiooniga), metastaatilise või retsidiveerunud mittelamerakulise mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud keemiaravi. Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, üks uuringu teiseseid tulemusnäitajaid oli üldise elulemuse kestus.

Patsiendid randomiseeriti saama plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi, tsisplatiini 80 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval ja gemtsitabiini 1250 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. ja 8. päeval kuni 6 tsükli jooksul (CG) koos platseeboga või CG-d kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 7,5 või 15 mg/kg intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Bevatsizumabi rühmades võisid patsiendid saada bevatsizumabi monoteraapiat iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Uuringu tulemused näitavad, et 94% (277/296) uuringusse kaasamiseks sobivatest patsientidest läksid 7. tsüklis üle bevatsizumabi monoteraapiale. Suur osa patsientidest (ligikaudu 62%) jätkas erinevat tüüpi, uuringuplaanis spetsifitseerimata vähivastase raviga, mis võis mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. Uuringu BO17704 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 347 345 351 Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 6,1 6,7 6,5 Riskitiheduste 0,75 0,82 suhe [0,62; 0,91] [0,68; 0,98] Parim üldine 20,1% 34,1% 30,4% ravivastuse määra (p < 0,0001) (p = 0,0023) Üldine elulemus Mediaan (kuud) 13,1 13,6 13,4 Riskitiheduste 0,93 1,03 suhe [0,78; 1,11] [0,86; 1,23] a Uuringueelselt mõõdetava haiguskoldega patsiendid EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi kombinatsioonis erlotiniibiga

JO25567 Uuring JO25567 oli randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline II faasi uuring, mis viidi läbi Jaapanis, et hinnata lisaks erlotiniibile kasutatud bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega (19. eksoni deletsioon või 21. eksoni L858R mutatsioon) mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud IIIB/IV staadiumi või retsidiveerunud haiguse süsteemset ravi.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus sõltumatu hinnangu põhjal. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, ravivastuse määr, haiguse kontrolli määr, ravivastuse kestus ja ohutus.

EGFR-i mutatsiooni staatus määrati iga patsiendi puhul kindlaks enne skriiningut ja 154 patsienti randomiseeriti saama kas erlotiniibi + bevatsizumabi (erlotiniibi 150 mg suukaudselt ööpäevas + bevatsizumabi [15 mg/kg intravenoosselt iga 3 nädala järel]) või erlotiniibi monoteraapiat (150 mg suukaudselt ööpäevas) kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vastavalt uuringuplaanile ei viinud haiguse progresseerumise puudumisel uuritava ravi ühe komponendi ärajätmine erlotiniibi + bevatsizumabi rühmas uuritava ravi teise komponendi ärajätmiseni.

Uuringu efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 14.

Tabel 14. Uuringu JO25567 efektiivsuse tulemused

Progressioonivaba elulemus^ (kuud) 9,7 16,0 Mediaan Riskitiheduste suhe 0,54 (0,36; 0,79) (95% CI) 0,0015 p-väärtus Üldine ravivastuse määr Määr (n) 63,6% (49) 69,3% (52) p-väärtus 0,4951 Üldine elulemus* (kuud) Mediaan 47,4 47,0 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,81 (0,53; 1,23) p-väärtus 0,3267 # Kokku randomiseeriti 154 patsienti (ECOG-i sooritusvõime skoor 0 või 1). Kaks randomiseeritud patsienti lahkusid uuringust enne mis tahes uuringuravi saamist. ^ Pimendatud sõltumatu hinnang (uuringuplaanis määratletud esmane analüüs). * Uuriv analüüs: üldise elulemuse lõplik analüüsi kliiniliste andmetega kuni 31. oktoobrini 2017 näitas, et ligikaudu 59% patsientidest olid surnud.

CI = usaldusintervall (confidence interval); riskitiheduste suhe Coxi regressioonanalüüsi põhjal; NR = saavutamata. Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline vähk

Bevatsizumab kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku ravis (BO17705)

See III faasi randomiseeritud topeltpime uuring tehti bevatsizumabi ja alfa-2a-interferooni (INF) kombinatsiooni efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks võrreldes ainult alfa-2a-INF-iga kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakulise vähi esmavaliku ravis. 649 randomiseeritud patsiendil (ravi sai 641 patsienti) oli funktsionaalne seisund Karnofsky järgi (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70%, puudusid KNS-i metastaasid ja organite funktsioon oli piisav. Primaarse neerurakulise kartsinoomi tõttu oli patsientidele tehtud nefrektoomia. Bevatsizumabi manustati annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. Alfa-2a-INF-i manustati kuni 52 nädalat või kuni haiguse progresseerumiseni soovitatavas algannuses 9 MRÜ kolm korda nädalas, mida võis vähendada 2 etapis annuseni 3 MRÜ kolm korda nädalas. Patsiendid stratifitseeriti riigi ja Motzeri skoori järgi ning ravirühmad olid prognostiliste tegurite osas hästi tasakaalustatud.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, uuringu teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus progressioonivaba elulemus. Bevatsizumabi lisamisel alfa-2a-INF-ravile suurenesid oluliselt PFS ja tuumori objektiivse ravivastuse määr. Neid tulemusi kinnitati sõltumatul radioloogilisel hindamisel. Samas ei olnud esmase tulemusnäitaja (üldine elulemus) pikenemine 2 kuu võrra oluline (HR = 0,91). Suur osa patsiente (ligikaudu 63% INF-i/platseebo; 55% bevatsizumabi/INF-i rühmas) said erinevat tüüpi, uuringuplaanis spetsifitseerimata vähivastaseid ravimeid, sh antineoplastilised ained, mis võisid mõjutada üldise elulemuse analüüsi.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 15.

Tabel 15. Uuringu BO17705 efektiivsuse tulemused

Patsientide arv 322 327

Progressioonivaba elulemus Mediaan (kuud) 5,4 10,2 Riskitiheduste suhe 0,63 95% usaldusintervall 0,52; 0,75 Objektiivse ravivastuse määr (%) mõõdetava haiguskoldega patsientidel N 289 306 Ravivastuse määr 12,8% 31,4% Üldine elulemus Mediaan (kuud) 21,3 23,3 Riskitiheduste suhe 0,91 95% usaldusintervall 0,76; 1,10 a Alfa-2a-interferoon 9 MRÜ 3 korda nädalas b Bevatsizumab 10 mg/kg iga 2 nädala järel Retrospektiivse valikuga esmane mitmemõõtmeline Coxi regressioonimudel näitas, et elulemusega olid olulisel määral ravist olenemata seotud järgmised ravieelsed prognostilised tegurid: sugu, leukotsüütide arv, trombotsüütide arv, kehakaalu langus 6 kuu jooksul enne uuringuga liitumist, metastaatiliste kollete arv, sihtlesioonide pikimate läbimõõtude summa, Motzeri skoor. Nende ravieelsete tegurite korrigeerimise tulemusel kujunes ravi riskitiheduste suhteks 0,78 (95% usaldusintervall [0,63; 0,96], p = 0,0219), mis näitas surmariski 22% vähenemist bevatsizumabi + alfa-2a-INF-i rühmas võrreldes alfa-2a-INF-i rühmaga.

Üheksakümne seitsmel (97) patsiendil alfa-2a-INF-i rühmas ja 131 patsiendil bevatsizumabi rühmas vähendati alfa-2a-INF-i annust 9 MRÜ-lt kas 6 või 3 MRÜ-ni kolm korda nädalas, nagu oli uuringuplaanis spetsifitseeritud. Alamrühma analüüsi põhjal ei täheldatud alfa-2a-INF-i annuse vähendamise negatiivset mõju bevatsizumabi ja alfa-2a-INF-i kombinatsiooni efektiivsusele, mis põhines haigusjuhtudeta PFS-i määradel kogu aja jooksul. Bevatsizumabi + alfa-2a-INF-i rühma 131 patsiendil, kellel vähendati uuringu jooksul alfa-2a-INF-i annust 6 või 3 MRÜ-ni ja hoiti sellel tasemel, oli haigusjuhtudeta PFS-i määr 6, 12 ja 18 kuu möödudes vastavalt 73%, 52% ja 21% võrreldes 61%, 43% ja 17%-ga kõigil bevatsizumabi + alfa-2a-INF-i saanud patsientidest.

AVF2938 See oli randomiseeritud topeltpime II faasi kliiniline uuring, milles uuriti bevatsizumabi annust 10 mg/kg iga 2 nädala järel ja bevatsizumabi sama annuse ja erlotiniibi annuse 150 mg ööpäevas kombinatsiooni metastaatilise heledarakulise neerurakulise vähiga patsientidel. Selles uuringus randomiseeriti ravi saama kokku 104 patsienti, 53 patsienti määrati saama bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel pluss platseebot ja 51 patsienti määrati saama bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel pluss erlotiniibi 150 mg ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja analüüs ei näidanud erinevust bevatsizumabi + platseebo ja bevatsizumabi + erlotiniibi rühma vahel (keskmine progressioonivaba elulemus 8,5 vs. 9,9 kuud). Objektiivne ravivastus tekkis seitsmel patsiendil kummaski rühmas. Erlotiniibi lisamisel bevatsizumabile ei paranenud OS (HR = 1,764; p = 0,1789), ei pikenenud objektiivse ravivastuse kestus (6,7 vs. 9,1 kuud) ega sümptomite progresseerumiseni kulunud aeg (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 See oli randomiseeritud II faasi uuring bevatsizumabi ja platseebo efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks. Kokku randomiseeriti 116 patsienti saama kas bevatsizumabi annuses 3 mg/kg iga 2 nädala järel (n = 39), 10 mg/kg iga 2 nädala järel (n = 37) või platseebot (n = 40). Vaheanalüüs

näitas, et 10 mg/kg rühmas oli aeg haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem kui platseeborühmas (riskitiheduste suhe 2,55; p < 0,001). Haiguse progresseerumiseni kulunud aja osas täheldati väikest erinevust (piiripealne olulisus) 3 mg/kg rühma ja platseeborühma vahel (riskitiheduste suhe 1,26; p = 0,053). Neljal patsiendil tekkis objektiivne (osaline) ravivastus ning kõik nad olid saanud bevatsizumabi annuses 10 mg/kg; ORR oli 10 mg/kg annuse puhul 10%.

Epiteliaalne munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk

Munasarjavähi esmavaliku ravi

Bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientide esmavaliku ravis uuriti kahes III faasi uuringus (GOG-0218 ja BO17707), mis hindasid bevatsizumabi karboplatiinile ja paklitakseelile lisamise mõju võrreldes ainult keemiaraviga.

GOG-0218 Uuring GOG-0218 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, kolme rühmaga uuring, mis hindas bevatsizumabi heakskiidetud keemiaravile (karboplatiin ja paklitakseel) lisamise mõju kaugelearenenud (staadiumid IIIB, IIIC ja IV vastavalt FIGO staadiumide määramise süsteemi 1988. a versioonile) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel.

Uuringus ei saanud osaleda patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi bevatsizumabiga või süsteemset vähivastast ravi munasarjavähi tõttu (nt keemiaravi, ravi monoklonaalse antikehaga, ravi türosiinkinaasi inhibiitoriga või hormoonravi) või kõhu- või vaagnapiirkonna kiiritusravi.

Järgmisesse kolme rühma randomiseeriti võrdsetes osades kokku 1873 patsienti:

• CPP rühm: viis tsüklit platseebot (alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo manustamine kokku kuni 15 ravikuu vältel.
• CPB15 rühm: viis tsüklit bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo manustamine kokku kuni 15 ravikuu vältel.
• CPB15+ rühm: viis tsüklit bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel alates 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg/m2) 6 tsükli jooksul, millele järgnes bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel) jätkuv kasutamine monoteraapiana kokku kuni 15 ravikuu vältel.

Enamus uuringusse kaasatud patsientidest olid valge rassi esindajad (87% kõigis kolmes rühmas); mediaanne vanus CPP ja CPB15 rühmades oli 60 aastat ja CPB15+ rühmas 59 aastat ning 29% CPP või CPB15 rühma ja 26% CPB15+ rühma patsientidest olid üle 65-aastased. Üldiselt oli ligikaudu 50%-l patsientidest uuringueelselt GOG sooritusvõime (PS) 0,43%-l oli GOG PS skoor 1 ja 7%-l oli GOG PS skoor 2. Enamikel patsientidel esines epiteliaalne munasarjavähk (82% CPP ja CPB15, 85% CPB15+), millele järgnesid primaarne kõhukelmevähk (16% CPP, 15% CPB15, 13% CPB15+) ja munajuhavähk (1% CPP, 3% CPB15, 2% CPB15+). Enamikel patsientidel oli vähi histoloogiliseks tüübiks adenokartsinoom (85% CPP ja CPB15, 86% CPB15+). Üldiselt oli ligikaudu 34%-l patsientidest optimaalselt eemaldatud (jääkkasvaja < 1 cm) FIGO III staadiumi kasvaja, 40%-l patsientidest suboptimaalselt eemaldatud (jääkkasvaja > 1 cm) III staadiumi kasvaja ning 26% olid IV staadiumi patsiendid. Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus uuringuarsti poolt haiguse progresseerumisele antud hinnangu alusel, mis põhines radioloogilistel uuringutel või CA 125 tasemel või protokollijärgsel sümptomite halvenemisel. Lisaks viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud analüüs CA-125 progressiooni käsitlevate andmetega, samuti anti sõltumatu hinnang progressioonivabale elulemusele radioloogiliste uuringute alusel.

Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes esmavaliku raviks ainult keemiaravi (karboplatiin ja paklitakseel) saanud patsientidega täheldati progressioonivaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ning jätkasid ravi ainult bevatsizumabiga (CPB15+).

Patsientidel, kes said bevatsizumabi kombinatsioonis keemiaraviga, kuid ei jätkanud ravi ainult bevatsizumabiga (CPB15), ei täheldatud progressioonivaba elulemuse kliiniliselt olulist pikenemist.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 16.

Tabel 16. Efektiivsuse tulemused uuringust GOG-0218

Progressioonivaba elulemus1 Keskmine progressioonivaba 10,6 11,6 14,7 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,89 0,70 p-väärtus3,4 0,0437 < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr5 Objektiivse ravivastusega 63,4 66,2 66,0 patsientide % p-väärtus 0,2341 0,2041 Üldine elulemus6 Keskmine üldine elulemus 40,6 38,8 43,8 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) p-väärtus3 0,2197 0,0641 1 Uuringuarsti hinnatud GOG uuringuplaani järgi määratletud progressioonivaba elulemuse analüüs (ei arvestanud CA-125 progressiooni ega uuringuplaani välist ravi enne haiguse progresseerumist), andmete kuupäev 25. veebruar 2010. 2 Võrreldes kontrollgrupiga; stratifitseeritud riskitiheduste suhe. 3 Ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus. 4 p-väärtuse piiriga 0,0116. 5 Uuringueelselt mõõdetava haigusega patsiendid. 6 Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui 46,9% patsientidest olid surnud. Viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud progressioonivaba elulemuse analüüsid, kõik kuupäevaga

29. september 2009. Nimetatud analüüside tulemused olid järgmised:

• Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse uuringuplaani järgi määratletud analüüs (ei arvesta CA-125 progressiooni või uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,71 (95% CI: 0,61...0,83, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; keskmine progressioonivaba elulemus CPP grupis on 10,4 kuud ja CPB15+ grupis 14,1 kuud.

• Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse esmane analüüs (arvestab CA-125 progressiooni ja uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,62 (95% CI: 0,52...0,75, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; keskmine progressioonivaba elulemus CPP grupis on 12,0 kuud ja CPB15+ grupis 18,2 kuud.

• Sõltumatu hindamiskomisjoni poolt määratud progressioonivaba elulemuse analüüs (arvestab uuringuplaani välist ravi) näitab stratifitseeritud riskitiheduste suhet 0,62 (95% CI: 0,50...0,77, ühepoolne logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001), kui CPB15+ võrreldakse CPP-ga; keskmine progressioonivaba elulemus CPP grupis on 13,1 kuud ja CPB15+ grupis 19,1 kuud.

Progressioonivaba elulemuse alagrupi analüüsid haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi on kokku võetud tabelis 17. Need tulemused näitavad tabelis 16 toodud progressioonivaba elulemuse analüüsi jõulisust.

Tabel 17. Progressioonivaba elulemuse1 tulemused haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi uuringust GOG-0218

Optimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid2,3 Keskmine progressioonivaba 12,4 14,3 17,5 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,81 0,66 Suboptimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid3 Keskmine progressioonivaba 10,1 10,9 13,9 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,93 0,78 Randomised patients with stage IV disease Keskmine progressioonivaba 9,5 10,4 12,8 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI)4 0,90 0,64 1 Uuringuarsti hinnatud GOG uuringuplaani järgi määratletud progressioonivaba elulemuse analüüs (ei arvestanud CA-125 progressiooni ega uuringuplaani välist ravi enne haiguse progresseerumist), andmete kuupäev 25. veebruar 2010. 2 Jääkkasvajaga. 3 3,7%-l kõikidest randomiseeritud patsientidest oli IIIB staadiumi kasvaja. 4 Võrreldes kontrollgrupiga. BO17707 (ICON7) BO17707 oli III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrolliga, kahe rühmaga avatud uuring, mis võrdles bevatsizumabi karboplatiinile pluss paklitakseelile lisamise mõju FIGO I või IIA staadiumi (ainult 3. aste või selgerakuline histoloogia; n = 142) või FIGO IIB-IV staadiumi (kõik astmed ja kõik histoloogilised tüübid, n = 1386) epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel pärast operatsiooni (NCI-CTCAE v.3). Selles uuringus kasutati FIGO staadiumide määramise süsteemi 1988. a versiooni.

Uuringus ei saanud osaleda patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi bevatsizumabiga või süsteemset vähivastast ravi munasarjavähi tõttu (nt keemiaravi, ravi monoklonaalse antikehaga, ravi türosiinkinaasi inhibiitoriga või hormoonravi) või kõhu- või vaagnapiirkonna kiiritusravi.

Järgmisesse kahte rühma randomiseeriti võrdsetes osades kokku 1528 patsienti:

• CP rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg/m2) kuue kolmenädalase kestusega tsükli jooksul.

• CPB7.5+ rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg/m2) kuue kolmenädalase tsükli jooksul pluss bevatsizumab (7,5 mg/kg iga 3 nädala järel) kuni 12 kuu vältel (bevatsizumabi manustamist alustati teise keemiaravi tsükli ajal, kui ravi alustati 4 nädala jooksul pärast operatsiooni või esimese tsükli ajal, kui ravi alustati rohkem kui 4 nädalat pärast operatsiooni).

Enamus uuringusse kaasatud patsientidest olid valge rassi esindajad (96%); mediaanne vanus mõlemas ravirühmas oli 57 aastat, 25% kummagi ravirühma patsientidest olid üle 65-aastased ning ligikaudu 50%-l patsientidest olid ECOG sooritusvõime (PS) 1; 7%-l kummagi ravirühma patsientidest olid ECOG PS 2. Enamikel patsientidel esines epiteliaalne munasarjavähk (87,7%), millele järgnesid primaarne kõhukelmevähk (6,9%) ja munajuhavähk (3,7%) või segu kolme päritolu vähist (1,7%). Enamikel patsientidel oli FIGO III staadium (mõlemad 68%), millele järgnesid FIGO IV staadium (13% ja 14%), FIGO II staadium (10% ja 11%) ning FIGO I staadium (9% ja 7%). Enamikel mõlema ravirühma patsientidel (74% ja 71%) oli uuringueelselt madalalt diferentseerunud (3. aste) primaarne kasvaja. Epiteliaalse munasarjavähi iga histoloogilise alamtüübi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane; 69%-l mõlema ravirühma patsientidest oli vähi histoloogiliseks tüübiks adenokartsinoom.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hindas uuringuarst RECIST’i järgi.

Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes esmavaliku raviks ainult keemiaravi (karboplatiini ja paklitakseeli) saanud patsientidega täheldati progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 7,5 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ning jätkasid ravi bevatsizumabiga kuni 18 tsükli jooksul.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 18.

Tabel 18. Efektiivsuse tulemused uuringust BO17707 (ICON7)

Progressioonivaba elulemus Keskmine 16,9 19,3 progressioonivaba elulemus (kuud)2 Riskitiheduste suhe [95% 0,86 [0,75; 0,98] CI]2 Objektiivse ravivastuse määr1 Ravivastuse määr 54,9% 64,7% Üldine elulemus3 Keskmine (kuud) 58,0 57,4 Riskitiheduste suhe [95% 0,99 [0,85; 1,15] CI] 1 Uuringueelselt mõõdetava haigusega patsientidel. 2 Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse analüüs, andmete kuupäev 30. november 2010. 3 Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi siis, kui 46,7% patsientidest olid surnud (31. märts 2013 seisuga vaheandmete põhjal). Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse esmane analüüs (andmete kuupäev 28. veebruar

2010) näitab stratifitseerimata riskitiheduste suhet 0,79 (95% CI: 0,68...0,91, kahepoolne

logaritmiline astak-p-väärtus 0,0010); keskmine progressioonivaba elulemus CP rühmas on 16,0 kuud ja CPB7.5+ rühmas 18,3 kuud.

Progressioonivaba elulemuse alagrupi analüüsid haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi on kokku võetud tabelis 19. Need tulemused näitavad tabelis 18 toodud progressioonivaba elulemuse esmase analüüsi jõulisust.

Tabel 19. Progressioonivaba elulemuse1 tulemused haiguse staadiumi ja kasvaja eemaldamise järgi uuringust BO17707 (ICON7)

Optimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid2,3 Keskmine 17,7 19,3 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% 0,89 CI)4 Suboptimaalselt eemaldatud III staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid3 Keskmine 10,1 16,9 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% 0,67 CI)4 IV staadiumi vähiga randomiseeritud patsiendid Keskmine 10,1 13,5 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% (0,55, 1,01) CI)4 1 Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse analüüs, andmete kuupäev 30. november 2010. 2 Jääkkasvajaga või ilma. 3 5,8%-l kõikidest randomiseeritud patsientidest oli IIIB staadiumi haigus. 4 Võrreldes kontrollgrupiga. Korduv munasarjavähk

Bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis on uuritud kolmes III faasi uuringus (AVF4095g, MO22224 ja GOG-0213) erinevatel patsientidel ja kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega.

• Uuringus AVF4095g hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga, millele järgnes bevatsizumabi monoteraapia, plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.

• Uuringus GOG-0213 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga, millele järgnes bevatsizumabi monoteraapia, plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.

• Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga plaatinapreparaadi suhtes resistentse korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis.

AVF4095g III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AVF4095g) hinnati bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust plaatinapreparaadi suhtes tundliku, retsidiveerunud epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel, kes ei olnud retsidiivi raviks eelnevalt saanud keemiaravi ega ravi bevatsizumabiga. Uuringus võrreldi bevatsizumabi lisamist karboplatiini ja gemtsitabiini keemiaravile ja kuni progresseerumiseni bevatsizumabi monoteraapia jätkamist ainult karboplatiini ja gemtsitabiini kasutamisega.

Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kellel oli histoloogiliselt diagnoositud munasarja-, primaarne kõhukelme- või munajuha kartsinoom, mis oli retsidiveerunud rohkem kui 6 kuud pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi ning kes ei olnud retsidiivi raviks saanud keemiaravi ega eelnevat ravi bevatsizumabi või teiste VEGF inhibiitorite või VEGF-retseptorile suunatud ravimitega.

Kokku randomiseeriti 484 mõõdetava haigusega patsienti 1:1 saama kas:

• karboplatiini (AUC4, 1. päeval) ja gemtsitabiini (1000 mg/m2 1. ja 8. päeval) ning samaaegselt platseebot iga 3 nädala järel 6 ja kuni 10 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult platseebo kasutamine (iga 3 nädala järel) kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni;
• karboplatiini (AUC4, 1. päeval) ja gemtsitabiini (1000 mg/m2 1. ja 8. päeval) ning samaaegselt bevatsizumabi (15 mg/kg 1. päeval) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 10 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel) kasutamine kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida uurija hindas modifitseeritud RECIST 1,0 järgi. Täiendavad tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastus, ravivastuse kestus, üldine elulemus ja ohutus. Viidi läbi ka esmase tulemusnäitaja sõltumatu hindamine.

Selle uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 20.

Tabel 20. Uuringu AVF4095 efektiivsuse tulemused

Progressioonivaba elulemus

NPT suhtes tsenseerimata Keskmine 8,4 12,4 8,6 12,3 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p–väärtus < 0,0001 < 0,0001 NPT suhtes tsenseeritud Keskmine 8,4 12,4 8,6 12,3 progressioonivaba elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p–väärtus < 0,0001 < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr Objektiivse ravivastusega patsientide % p–väärtus < 0,0001 < 0,0001 Üldine elulemus Keskmine üldine elulemus 32,9 33,6 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) p–väärtus 0,6479 Tabelis 21 on toodud kokkuvõte progressioonivaba elulemuse alagrupi analüüsidest sõltuvalt retsidiivi tekkimise ajast pärast viimast plaatinapreparaati sisaldavat ravi. Tabel 21. Progressioonivaba elulemus viimasest plaatinapreparaati sisaldavast ravist kuni retsidiivi tekkeni kulunud aja järgi Aeg viimasest plaatinapreparaati Platseebo + C/G (n = 242) Bevatsizumab+ C/G sisaldavast ravist kuni retsidiivi (n = 242) tekkeni 6...12 kuud (n = 202) Keskmine 8,0 11,9 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,41 (0,29…0,58) > 12 kuud (n = 282) Keskmine 9,7 12,4 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,55 (0,41…0,73)

GOG-0213 III faasi randomiseeritud, avatud, kontrolliga uuringus GOG-0213 hinnati bevatsizumabi ohutust ja efektiivsust plaatinapreparaadile tundliku korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi ravis patsientidel, kes ei olnud retsidiivi raviks eelnevalt keemiaravi saanud. Eelnev antiangiogeenne ravi ei olnud uuringust väljajätmise kriteeriumiks. Uuringus hinnati bevatsizumabi karboplatiinile + paklitakseelile lisamise ja bevatsizumabi monoteraapia kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni jätkamise toimet võrreldes ainult karboplatiini + paklitakseeliga.

Kokku 673 patsienti randomiseeriti võrdsetes osades kahte järgmisesse ravirühma:

• CP rühm: karboplatiin (AUC5) ja paklitakseel (175 mg/m2 intravenoosselt) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul.
• CPB rühm: karboplatiin (AUC5) ja paklitakseel (175 mg/m2 intravenoosselt) ning samaaegselt manustatav bevatsizumab (15 mg/kg) iga 3 nädala järel 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgnes ainult bevatsizumabi (15 mg/kg iga 3 nädala järel) manustamine kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Nii CP rühmas (80,4%) kui ka CPB rühmas (78,9%) olid enamik patsiente valge rassi esindajad. Mediaanne vanus CP rühmas oli 60,0 aastat ja CPB rühmas 59,0 aastat. Enamus patsientidest (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) kuulusid alla 65-aastaste vanuserühma. Ravieelselt oli enamikel mõlema ravirühma patsientidel GOG sooritusvõime 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) või 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Ravieelset GOG sooritusvõimet 2 kirjeldati 0,9%-l CP rühma ja 1,2%-l CPB rühma patsientidest.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Põhiline teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Tulemused on toodud tabelis 22.

Tabel 22. Efektiivsuse tulemused1,2 uuringust GOG-0213

Esmane tulemusnäitaja Üldine elulemus CP CPB Keskmine üldine elulemus (kuud) 37,3 42,6 Riskitiheduste suhe (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996] p–väärtus 0,0447 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,838 [CI: 0,693, 1,014] (registratsioonivorm)b p–väärtus 0,0683 Teisene tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus CP CPB Keskmine progressioonivaba elulemus 10,2 13,8 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721] p–väärtus < 0,0001 1 Lõplik analüüs 2 Kasvaja ja ravivastuse hindamiseks kasutasid uurijad GOG RECIST kriteeriume (parandatud RECIST juhend (versioon 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Riskitiheduste suhte leidmiseks kasutati Coxi võrdeliste riskide mudeleid, stratifitseerituna plaatinapreparaati sisaldava ravi vaba perioodi kestuse järgi enne sellesse uuringusse kaasamist elektrooniliste osaleja andmekaartide (eCRF) põhjal ja sekundaarse suure kasvajamassi kirurgilise eemaldamise staatuse jah/ei järgi (jah = randomiseeritud läbima või mitte läbima tsütoreduktsiooni; ei = ei ole tsütoreduktsiooni kandidaat või ei andnud selleks nõusolekut). b Stratifitseerituna ravivaba perioodi kestuse järgi enne sellesse uuringusse kaasamist registratsioonivormi põhjal ja sekundaarse suure kasvajamassi kirurgilise eemaldamise staatuse jah/ei järgi. Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli üldise elulemuse pikenemine. Ravi bevatsizumabi

15 mg/kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga (karboplatiin ja paklitakseel) 6 ja kuni 8 ravitsükli jooksul, millele järgnes bevatsizumabi manustamine kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, viis (kui andmed saadi elektroonilistelt osaleja andmekaartidelt [eCRF]) üldise elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulise pikenemiseni võrreldes ainult karboplatiini ja paklitakseeli manustamisega.

MO22224 Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis plaatinapreparaadi suhtes resistentse korduva epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähi keemiaraviga. See uuring kavandati avatud, randomiseeritud, kahe uuringurühmaga III faasi uuringuna, võrdlemaks bevatsizumabi pluss keemiaravi (KT+BV) kasutamist ainult keemiaraviga (KT).

Sellesse uuringusse kaasati kokku 361 patsienti, kes said keemiaravi (paklitakseel, topotekaan või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin (PLD)) üksinda või kombinatsioonis bevatsizumabiga:

• KT rühm (ainult keemiaravi): o Paklitakseel 80 mg/m2 üks tund kestva intravenoosse infusioonina päevadel 1, 8, 15 ja 22 iga 4 nädala järel. o Topotekaan 4 mg/m2 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina päevadel 1, 8 ja 15 iga 4 nädala järel. Teise võimalusena võis manustada 1,25 mg/m2 annuse 30 minuti jooksul päevadel 1...5 iga 3 nädala järel. o PLD 40 mg/m2 1 mg/min intravenoosse infusioonina ainult 1. päeval iga 4 nädala järel. Pärast esimest tsüklit võis ravimit manustada 1 tund kestva infusioonina.
• KT+BV rühm (keemiaravi pluss bevatsizumab): o Valitud keemiaravi manustati kombinatsioonis bevatsizumabiga annuses 10 mg/kg intravenoosse infusioonina iga 2 nädala järel (või annuses 15 mg/kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutati kombinatsioonis topotekaaniga annuses 1,25 mg/m2 päevadel 1...5 iga 3 nädala järel).

Uuringusse sobivatel patsientidel oli epiteliaalne munasarja-, munajuha- või primaarne kõhukelmevähk, mis progresseerus vähem kui 6 kuu jooksul pärast eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat ravi, mis koosnes vähemalt neljast ravitsüklist. Patsientide oodatav elulemus pidi olema ≥ 12 nädalat ning nad ei tohtinud olla saanud vaagna- või kõhupiirkonna kiiritusravi. Enamikel patsientidel oli FIGO staadium IIIC või IV. Enamikel mõlema rühma patsientidel oli ECOG sooritusvõime (PS) 0 (KT: 56,4% vs. KT+BV: 61,2%). Patsientide protsent, kellel oli ECOG PS 1 või ≥ 2, oli 38,7% ja 5,0% KT rühmas ning 29,8% ja 9,0% KT+BV rühmas. Rassilise kuuluvuse andmed on saadud 29,3% patsientide kohta ja peaaegu kõik patsiendid olid valge rassi esindajad. Patsientide mediaanne vanus oli 61,0 (vahemik: 25...84) aastat. Kokku 16 patsienti (4,4%) olid > 75-aastased. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr oli 8,8% KT rühmas ja 43,6% KT+BV rühmas (enamasti 2...3. raskusastme kõrvaltoimete tõttu) ning ravi katkestamiseni kulunud mediaanne aeg oli 5,2 kuud KT+BV rühmas ja 2,4 kuud KT rühmas. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr üle 65-aastaste patsientide alarühmas oli 8,8% KT rühmas ja 50,0% KT+BV alarühmas. Progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) ja 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) vastavalt < 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste alarühmas. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus ning teisesteks tulemusnäitajateks olid objektiivse ravivastuse määr ja üldine elulemus. Tulemused on toodud tabelis 23.

Tabel 23. Efektiivsuse tulemused uuringust MO22224

Progressioonivaba elulemus*

Mediaan (kuud) 3,4 6,7 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,379 [0,296, 0,485] p–väärtus < 0,0001 Objektiivse ravivastuse määr** Objektiivse ravivastusega patsientide % 18 (12,5%) 40 (28,2%) p–väärtus 0,0007 Üldine elulemus (lõplik analüüs)*** Keskmine üldine elulemus (kuud) 13,3 16,6 Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,870 [0,678, 1,116] p–väärtus 0,2711 Kõik käesolevas tabelis toodud analüüsid on stratifitseeritud analüüsid. * Esmane analüüs viidi läbi 14.11.2011. seisuga saadud vaheandmetega. ** Randomiseeritud patsiendid, kellel oli ravieelselt mõõdetav haigus. *** Üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli täheldatud 266 surmajuhtu, mis moodustab 73,7% uuringusse kaasatud patsientidest. Uuring saavutas esmase eesmärgi, milleks oli progressioonivaba elulemuse pikenemine. Võrreldes plaatinapreparaadi suhtes resistentse retsidiivi raviks ainult keemiaravi (paklitakseel, topotekaan või PLD) saanud patsientidega, täheldati progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist patsientidel, kes said bevatsizumabi annuses 10 mg/kg iga 2 nädala järel (või 15 mg/kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutati kombinatsioonis 1,25 mg/m2 topotekaaniga, mida manustati päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ning jätkasid ravi bevatsizumabiga kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse uurivad analüüsid keemiaravi kohordi järgi (paklitakseel, topotekaan ja PLD) on kokku võetud tabelis 24.

Tabel 24. Progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse uurivad analüüsid keemiaravi kohordi järgi

Paklitakseel n = 115 Keskmine progressioonivaba 3,9 9,2 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]

Keskmine üldine elulemus 13,2 22,4 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99] Topotekaan n = 120 Keskmine progressioonivaba 2,1 6,2 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44] Keskmine üldine elulemus 13,3 13,8 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63] PLD n = 126 Keskmine progressioonivaba 3,5 5,1 elulemus (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77] Keskmine üldine elulemus 14,1 13,7 (kuud) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

Emakakaelavähk

GOG-0240 Bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis keemiaraviga (paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan) püsiva, retsidiveerunud või metastaatilise emakakaela kartsinoomiga patsientide ravis hinnati uuringus GOG-0240 (randomiseeritud, nelja uuringurühmaga, avatud mitmekeskuseline III faasi uuring).

Kokku randomiseeriti 452 patsienti saama kas:

• paklitakseeli 135 mg/m2 intravenoosselt 24 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval iga 3 nädala järel või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval (iga 3 nädala järel) või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval (iga 3 nädala järel)
• paklitakseeli 135 mg/m2 intravenoosselt 24 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 2. päeval (iga 3 nädala järel) või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 2. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 2. päeval (iga 3 nädala järel) või paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 1. päeval (iga 3 nädala järel)

• paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja topotekaani 0,75 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul 1…3. päeval (iga 3 nädala järel)

• paklitakseeli 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul 1. päeval ja topotekaani 0,75 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul 1…3. päeval pluss bevatsizumabi 15 mg/kg intravenoosselt 1. päeval (iga 3 nädala järel)

Uuringusse kaasamiseks sobivatel patsientidel oli püsiv, retsidiveerunud või metastaatiline emakakaela lamerakk-kartsinoom, adenoskvamoosne kartsinoom või adenokartsinoom, mis ei allunud kuratiivsele kirurgilisele ja/või kiiritusravile ning nad ei olnud saanud eelnevat ravi bevatsizumabi ega muude VEGF-i inhibiitorite või VEGF-i retseptoritele suunatud ravimitega.

Mediaanne vanus oli monokeemiaravi rühmas 46,0 aastat (vahemik 20...83 aastat) ja keemiaravi + bevatsizumabi rühmas 48,0 aastat (vahemik 22...85 aastat); üle 65-aastaseid patsiente oli monokeemiaravi rühmas 9,3% ja keemiaravi + bevatsizumabi rühmas 7,5%.

Uuringu alguses randomiseeritud 452 patsiendist enamik olid valge rassi esindajad (80,0% monokeemiaravi rühmas ja 75,3% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas), neil oli lamerakk- kartsinoom (67,1% monokeemiaravi rühmas ja 69,6% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas), püsiv/retsidiveerunud haigus (83,6% monokeemiaravi rühmas ja 82,8% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas), 1...2 metastaatilist kollet (72,0% monokeemiaravi rühmas ja 76,2% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas), lümfisõlmede haaratus (50,2% monokeemiaravi rühmas ja 56,4% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas) ja neile ei olnud manustatud plaatinapreparaati ≥ 6 kuud (72,5% monokeemiaravi rühmas ja 64,4% keemiaravi + bevatsizumabi rühmas).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr. Esmase analüüsi ja järelkontrolli analüüsi tulemused bevatsizumabravi ja uuringuravi alusel on esitatud vastavalt tabelites 25 ja 26.

Tabel 25. Efektiivsuse tulemused uuringus GOG-0240 bevatsizumabravi alusel

Üldine elulemus – esmane analüüs6 Mediaan (kuud)1 12,9 16,8 Riskitiheduste suhe [95% 0,74 [0,58; 0,94] usaldusintervall] (p-väärtus5 = 0,0132) Üldine elulemus – järelkontrolli analüüs7 Mediaan (kuud)1 13,3 16,8 Riskitiheduste suhe [95% 0,76 [0,62; 0,94] usaldusintervall] (p-väärtus5, 8 = 0,0126) Progressioonivaba elulemus – esmane analüüs6 Keskmine progressioonivaba elulemus 6,0 8,3 (kuud)1 Riskitiheduste suhe [95% 0,66 [0,54; 0,81] usaldusintervall] (p-väärtus5 < 0,0001) Parim üldine ravivastus – esmane analüüs6 Ravivastusega patsientide arv 76 (33,8%) 103 (45,4%) (ravivastuse määr2) Ravivastuse määrade 95% [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%] usaldusintervall3 Ravivastuse määrade erinevus 11,60% Ravivastuse määrade erinevuse 95% [2,4%; 20,8%] usaldusintervall4 p-väärtus (hii-ruut analüüs) 0,0117

1 Kaplani-Meieri hinnangud 2 Patsiendid ja parima üldise ravivastuse saavutanud patsientide osakaal (kinnitatud täielik või osaline ravivastus); protsendi arvutamisel lähtuti ravieelselt mõõdetava haiguskoldega patsientidest 3 Ühe valimi binoomjaotuse 95% usaldusintervall Pearsoni-Clopperi meetodil 4 Kahe määra erinevuse ligikaudne 95% usaldusintervall Haucki-Andersoni meetodil 5 Logaritmiline astaktest (stratifitseeritud) 6 Esmase analüüsi tegemiseks kasutati vaheandmeid seisuga 12. detsember 2012 ja seda peetakse lõppanalüüsiks 7 Järelkontrolli tegemiseks kasutati vaheandmeid seisuga 7. märts 2014 8 p-väärtus on esitatud ainult kirjeldaval eesmärgil Tabel 26. Üldise elulemuse tulemused uuringus GOG-0240 uuringuravi alusel

Ravide võrdlus Üldine elulemus – esmane analüüs1 Üldine elulemus – järelkontrolli Muud tegurid Riskitiheduste suhe (95% analüüs2 bevatsizumabiga tsisplatiin + 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01) vs. paklitakseel (17,5 vs.14,3 kuud; p = 0,0609) (17,5 vs.15,0 kuud; p = 0,0584) bevatsizumabita topotekaan + 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07) paklitakseel (14,9 vs. 11,9 kuud; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 kuud; p = 0,1342) topotekaan + bevatsizumabiga 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56) paklitakseel vs. (14,9 vs. 17,5 kuud; p = 0,4146) (16,2 vs. 17,5 kuud; p = 0,3769) tsisplatiin + bevatsizumabita 1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45) paklitakseel (11,9 vs.14,3 kuud; p = 0,4825) (12,0 vs. 15,0 kuud; p = 0,6267) 1 Esmase analüüsi tegemiseks kasutati vaheandmeid seisuga 12. detsember 2012 ja seda peetakse lõppanalüüsiks 2 Järelkontrolli analüüsi tegemiseks kasutati vaheandmeid seisuga 7. märts 2014; kõik p-väärtused on esitatud ainult kirjeldaval eesmärgil Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bevatsizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, kopsukartsinoomi (väikerakk- ja mitteväikerakk-kopsuvähi), neeru- ja neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoom, nefroblastomatoos, heledarakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor), munasarjakartsinoomi (v.a rabdomüosarkoom ja idurakulised kasvajad), munajuhakartsinoomi (v.a rabdomüosarkoom ja idurakulised kasvajad), peritoneaalkartsinoomi (v.a blastoomid ja sarkoomid) ja emakakaela- ja emakakehakartsinoomi korral. Kõrge maliigsusega glioom

Kahes varasemas uuringus, kus osales kokku 30 üle 3-aastast retsidiveerunud või progresseerunud kõrge maliigsuse glioomiga last, ei täheldatud nende ravimisel bevatsizumabi ja irinotekaaniga (CPT-11) kasvajavastast toimet. Puuduvad piisavad andmed bevatsizumabi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks esmaselt diagnoositud kõrge maliigsuse glioomiga lastel.

• Ühe rühmaga uuringus (PBTC-022) said 18 retsidiveerunud või progresseeruva, silda mittehõlmava kõrge maliigsusega glioomiga last (sh 8 glioblastoomiga [WHO IV aste], 9 anaplastilise astrotsütoomiga [III aste] last ja 1 anaplastilise oligodendroglioomiga [III aste] laps) ravi bevatsizumabiga (10 mg/kg) kahenädalase intervalliga ja seejärel bevatsizumabi kombinatsioonis CPT-11-ga (125...350 mg/m2) üks kord iga kahe nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. Puudusid objektiivsed (osalised või täielikud) radioloogilise uuringuga kinnitatud ravivastused (MacDonaldi kriteeriumid). Toksilisus ja kõrvaltoimed avaldusid muu hulgas arteriaalse hüpertensiooni ja väsimusena, samuti KNS-i isheemiana koos ägeda neuroloogilise defitsiidiga.

• Ühes raviasutuses tehtud retrospektiivses uuringute sarjas raviti järjestikku (2005...2008) 12 retsidiveerunud või progresseerunud kõrge maliigsusega glioomiga last (3-l oli WHO IV aste, 9-l III aste) bevatsizumabi (10 mg/kg) ja irinotekaaniga (125 mg/m2) iga 2 nädala järel. Täielikku ravivastust ei saavutanud ükski ja osalise ravivastuse saavutas 2 patsienti (MacDonaldi kriteeriumid).

Randomiseeritud II faasi uuringus (BO25041) raviti kokku 121 patsienti vanuses ≥ 3...< 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud supratentoriaalne või infratentoriaalne tserebellaarne või pedunkulaarne kõrge maliigsusega glioom, postoperatiivse kiiritusravi (KR) ja adjuvantse temosolomiidiga (T) koos bevatsizumabiga või ilma: 10 mg/kg intravenoosselt iga 2 nädala järel.

Uuringus ei saavutatud esmase tulemusnäitaja, haigusjuhtudeta elulemuse (event-free survival, EFS) olulist paranemist (hindaja oli keskne radioloogilise hindamise komitee [Central Radiology Review Committee, CRRC]) olulist paranemist KR-i/T rühmas bevatsizumabi lisamisel võrreldes ainult KR-i/T ravi saanud rühmaga (HR = 1,44; 95% usaldusintervall: 0,90; 2,30). Need tulemused langesid kokku erinevatest sensitiivsusanalüüsidest ja kliiniliselt olulistest alamrühmadest saadud tulemustega. Samuti ei ilmnenud mitte ühegi teisese tulemusnäitaja (uuringuarsti hinnatud EFS ning ORR ja OS) osas KR-i/T rühmas bevatsizumabi lisamisega seotud paranemine võrreldes ainult KR-i/T-ga.

Uuringus BO25041, milles hinnati 60 esmaselt diagnoositud supratentoriaalse või infratentoriaalse tserebellaarse või pedunkulaarse kõrge maliigsusega glioomiga, hindamiskriteeriumitele vastavat last, ei täheldatud kliinilist kasu bevatsizumabi lisamisel KR-ile/T-le (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Pehmete kudede sarkoom

Randomiseeritud II faasi uuringus (BO20924) said kokku 154 patsienti vanuses ≥ 6 kuud...< 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud metastaatiline rabdomüosarkoom või pehmete kudede sarkoom (mitterabdomüosarkoom), kokku ligikaudu 18 kuud kestnud ravi vältel standardravi (induktsioonravina IVADO/IVA +/- lokaalne ravi, millele järgnes säilitusravi vinorelbiini ja tsüklofosfamiidiga) kas koos bevatsizumabiga (2,5 mg/kg nädalas) või ilma. Sõltumatu keskse hinnangu kohaselt ei täheldatud lõpliku esmase analüüsi ajal esmase tulemusnäitaja EFS-i osas statistiliselt olulist erinevust kahe ravirühma vahel: HR = 0,93 (95% usaldusintervall: 0,61; 1,41; p-väärtus = 0,72).

Sõltumatu keskse hinnangu kohaselt oli kahes ravirühmas ORR-i erinevus 18% (usaldusintervall: 0,6%; 35,3%) neil vähestel patsientidel, kellel oli ravi alguses hinnatav tuumor ja kinnitatud ravivastus enne mis tahes lokaalse ravi saamist: 27 patsienti 75-st (36,0%; 95% usaldusintervall: 25,2%; 47,9%) keemiaravi rühmas ja 34 patsienti 63-st (54,0%; 95% usaldusintervall: 40,9%; 66,6%) bevatsizumabi + keemiaravi rühmas. Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüs ei näidanud märkimisväärset kliinilist kasu bevatsizumabi lisamisel keemiaravile selles patsiendirühmas. Kliinilises uuringus BO20924 hinnatud 71 hindamiskriteeriumitele vastaval lapsel (vanuses 6 kuud kuni alla 18 aastat), kellel oli metastaatiline rabdomüosarkoom ja pehmete kudede sarkoom (mitterabdomüosarkoom), ei täheldatud standardravile bevatsizumabi lisamisel kliinilist kasu. (Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete, sh ≥ 3. astme kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli kahes ravirühmas sarnane. Kummaski ravirühmas ei esinenud surmaga lõppenud kõrvaltoimeid; kõigi surmajuhtude põhjuseks peeti haiguse progresseerumist. Bevatsizumabi lisamine multimodaalsele standardravile näis selles laste populatsioonis olevat talutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bevatsizumabi farmakokineetika andmed on saadud kümnest soliidtuumoriga patsiente hindavast kliinilisest uuringust. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati bevatsizumabi intravenoosse

infusiooni teel. Infusiooni kiirus sõltus talutavusest, esialgse infusiooni kestus oli 90 minutit. Bevatsizumabi farmakokineetika oli lineaarne annusevahemikus 1...10 mg/kg.

Jaotumine

Tsentraalse jaotusruumala (V ) tüüpiline väärtus oli nais- ja meespatsientidel vastavalt 2,73 l ja 3,28 l, mis jääb IgG-de ja muude monoklonaalsete antikehade puhul kirjeldatud vahemikku. Bevatsizumabi manustamisel koos antineoplastiliste ainetega oli perifeerse jaotusruumala (V ) tüüpiline väärtus nais- ja meespatsientidel vastavalt 1,69 l ja 2,35 l. Pärast kehakaalu järgi kohandamist oli meespatsientidel V suurem (+ 20%) kui naispatsientidel. Biotransformatsioon Bevatsizumabi ainevahetuse hindamine küülikutel pärast 125I-bevatsizumabi ühekordset intravenoosset manustamist näitas, et selle metaboolne profiil on sarnane sellega, mida eeldatakse VEGF-iga mitteseonduva natiivse IgG-molekuli puhul. Bevatsizumabi ainevahetus ja eritumine toimuvad sama moodi nagu endogeensel IgG-l, st peamiselt proteolüütilise katabolismi teel kogu organismis, sh endoteelirakkudes, ning eritumine ei toimu peamiselt neerude ja maksa kaudu. IgG seondumine FcRn-retseptoriga kaitseb rakuainevahetuse eest ja pikendab lõplikku poolväärtusaega. Eritumine

Keskmine kliirens on nais- ja meespatsientidel vastavalt 0,188 l ja 0,220 l ööpäevas. Pärast kehakaalu järgi kohandamist oli meespatsientidel bevatsizumabi kliirens suurem (+ 17%) kui naistel. Kahekambrilise mudeli järgi on eritumise poolväärtusaeg tüüpilisel naispatsiendil 18 päeva ja tüüpilisel meespatsiendil 20 päeva.

Väike albumiinisisaldus ja suur kasvajakoormus viitavad tavaliselt haiguse raskusele. Bevatsizumabi kliirens oli ligikaudu 30% kiirem seerumi väikese albumiinisisaldusega patsientidel ja 7% kiirem suure kasvajakoormusega uuringus osalejatel võrreldes tüüpilise patsiendiga, kelle albumiinisisaldus ja kasvajakoormus on mediaanväärtusega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Demograafiliste tunnuste mõju hindamiseks analüüsiti populatsiooni farmakokineetikat täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanute tulemuste alusel ei ilmnenud vanusel põhinevat olulist erinevust bevatsizumabi farmakokineetikas. Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest neerud ei ole põhiline elund bevatsizumabi ainevahetuses ega eritumisel.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole bevatsizumabi farmakokineetikat uuritud, sest maks ei ole põhiline elund bevatsizumabi ainevahetuses ega eritumisel.

Lapsed

Bevatsizumabi farmakokineetikat hinnati 152 lapsel, noorukil ja noorel täiskasvanul (vanuses 7 kuud...21 aastat kehakaaluga 5,9...125 kg) 4 kliinilises uuringus, kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Farmakokineetika tulemused näitavad, et bevatsizumabi kliirens ja jaotusruumala on lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel võrreldavad, kui neid normaliseeritakse kehakaalu järgi, ja väiksema kehakaalu puhul muutub ekspositsioon väiksemaks. Kehakaalu arvesse võtmisel vanust bevatsizumabi farmakokineetikaga ei seostatud.

Bevatsizumabi farmakokineetikat iseloomustas hästi laste populatsiooni farmakokineetika mudel 70 patsiendi põhjal (1,4...17,6-aastased kehakaaluga 11,6...77,5 kg) uuringus BO20924 ja 59 patsiendi põhjal (1...17-aastased kehakaaluga 11,2...82,3 kg) uuringus BO25041. Uuringus BO20924 oli bevatsizumabi ekspositsioon üldiselt väiksem kui sama annuse saanud tüüpilisel täiskasvanud patsiendil. Uuringus BO25041 oli bevatsizumabi ekspositsioon sarnane sama annuse saanud tüüpilisel täiskasvanud patsiendil täheldatuga. Mõlemas uuringus vähenes bevatsizumabi ekspositsioon kehakaalu langemisel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 26 nädalat kestnud uuringutes Jaava makaakidel täheldati avatud kasvuplaatidega noorloomadel kasvuplaadi düsplaasiat bevatsizumabi selliste keskmiste seerumikontsentratsioonide puhul, mis olid väiksemad kui inimesel eeldatavad keskmised terapeutilised seerumikontsentratsioonid. Küülikutel ilmnes bevatsizumabi haavade paranemist inhibeeriv toime soovitatavast kliinilisest annusest väiksemate annuste korral. Toime haavade paranemisele oli täielikult pöörduv.

Uuringuid bevatsizumabi mutageense ja kartsinogeense toime hindamiseks ei ole tehtud.

Spetsiifilisi loomkatseid fertiilsusele avalduva toime hindamiseks ei ole tehtud. Siiski võib eeldada negatiivset toimet naiste fertiilsusele, sest korduvtoksilisuse loomkatsetes on täheldatud munasarjafolliikulite küpsemise inhibeerimist ja kollaskehade arvu vähenemist / nende puudumist ning sellega seotud munasarjade ja emaka kaalu ning menstruaaltsüklite arvu vähenemist.

Küülikutele manustamisel oli bevatsizumab embrüotoksilise ja teratogeense toimega. Täheldatud toimed olid muu hulgas emaslooma ja loote kehakaalu langus, loote resorptsiooni sagenemine ning spetsiifiliste hulgi- ja skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemine lootel. Kahjulikke toimeid lootele täheldati kõigi uuritud annuste puhul, millest väikseima annuse manustamise järgselt oli keskmine kontsentratsioon seerumis ligikaudu 3 korda suurem kui inimestel pärast 5 mg/kg annuse manustamist iga 2 nädala järel. Teave turuletulekujärgselt täheldatud loote väärarengute kohta on esitatud lõigus 4.6 „Fertiilsus, rasedus ja imetamine“ ja lõigus 4.8 „Kõrvaltoimed“.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Merevaikhape Dinaatriumedetaat Polüsorbaat 80 (E 433) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Glükoosilahustega (5%) lahjendamisel täheldati bevatsizumabi kontsentratsioonist sõltuvat lagunemist.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal (avamata)

3 aastat.

Lahjendatud ravimpreparaat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 35 päeva jooksul pärast lahjendamist temperatuuril 2 °C...8 °C ja kuni 48 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

4 ml lahust (butüülkummist) punnkorgiga viaalis (I tüüpi klaas) sisaldab 100 mg bevatsizumabi. 16 ml lahust (butüülkummist) punnkorgiga viaalis (I tüüpi klaas) sisaldab 400 mg bevatsizumabi.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ärge loksutage viaali.

Valmislahuse steriilsuse tagamiseks peab tervishoiutöötaja Zirabevi ettevalmistamisel kasutama aseptilisi võtteid. Zirabevi ettevalmistamisel peab kasutama steriilset nõela ja süstalt. Viaalist tuleb võtta vajaminev kogus bevatsizumabi ja lahjendada see 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega manustamiseks vajaliku mahuni. Bevatsizumabi valmislahuse kontsentratsioon peab jääma vahemikku 1,4...16,5 mg/ml. Enamikul juhtudel võib Zirabevi vajamineva koguse lahjendada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega kogumahuni 100 ml.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes.

Ei ole täheldatud sobimatust Zirabevi ja polüvinüülkloriidist või polüolefiinist kottide või infusioonikomplektide vahel.

Zirabev on ainult ühekordseks kasutamiseks, sest ravim ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1344/001 100 mg/4 ml viaal EU/1/18/1344/002 400 mg/16 ml viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. veebruar 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. november 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals, LLC 1 Burtt Road Andover Massachusetts 01810 Ameerika Ühendriigid

Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu, Incheon Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zirabev 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bevatsizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi.

3. ABIAINED

Sahharoos, merevaikhape, dinaatriumedetaat, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat Üks 4 ml viaal 100 mg/4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks manustamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la laine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1344/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zirabev 25 mg/ml steriilne kontsentraat bevatsizumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zirabev 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat bevatsizumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi.

3. ABIAINED

Sahharoos, merevaikhape, dinaatriumedetaat, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat Üks 16 ml viaal 400 mg/16 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks manustamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la laine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1344/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zirabev 25 mg/ml steriilne kontsentraat bevatsizumab i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

400 mg/16 ml

6. MUU