Ypsila 60 mg - kõvakapsel (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ypsila 20 mg, kõvakapslid

Ypsila 40 mg, kõvakapslid

Ypsila 60 mg, kõvakapslid

Ypsila 80 mg, kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ypsila 20 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg ziprasidooni ziprasidoonvesiniksulfaadina.

Ypsila 40 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg ziprasidooni ziprasidoonvesiniksulfaadina.

Ypsila 60 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 60 mg ziprasidooni ziprasidoonvesiniksulfaadina.

Ypsila 80 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg ziprasidooni ziprasidoonvesiniksulfaadina.

INN. Ziprasidonum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

20 mg kõvakapslid:

Kapslikaas on pastellroheline, kapslikeha on valge. Kapsel sisaldab kergelt roosakat kuni pruunikat pulbrit.

40 mg kõvakapslid:

Kapslikaas on tumeroheline, kapslikeha on pastellroheline. Kapsel sisaldab kergelt roosakat kuni pruunikat pulbrit.

60 mg kõvakapslid:

Kapslikaas on tumeroheline, kapslikeha on valge. Kapsel sisaldab kergelt roosakat kuni pruunikat pulbrit.

80 mg kõvakapslid:

Kapslikaas on pastellroheline, kapslikeha on valge. Kapsel sisaldab kergelt roosakat kuni pruunikat pulbrit.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel.

Bipolaarse häire maniakaalsete või segatüüpi keskmise raskusega episoodide ravi täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel vanuses 10…17 aastat (bipolaarse häire episoode ennetavat toimet ei ole kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häire maniakaalsete episoodide akuutravis on soovitatav annus 40 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga. Ööpäevast annust on seejärel võimalik korrigeerida vastavalt patsiendi individuaalsele kliinilisele seisundile kuni maksimumannuseni 80 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib maksimaalse soovitatava annuseni jõuda juba 3. ravipäeval.

Eriti oluline on mitte ületada maksimaalset annust, sest ohutusprofiil annustega üle 160 mg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud ja ziprasidoon pikendab annusest sõltuvalt QT-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Säilitusravil olevatele skisofreeniaga patsientidele tuleb ziprasidooni manustada väikseima efektiivse annusena, paljudel juhtudel võib osutuda piisavaks annuseks 20 mg, manustatuna kaks korda ööpäevas.

Eakad

Üldiselt ei ole väiksem algannus näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda 65-aastaste ja vanemate patsientide puhul, kui kliiniliselt on vajalik.

Neerukahjustus

Alanenud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Bipolaarne mania

Bipolaarse maniaga pediaatriliste patsientide (10…17-aastased) akuutravis on esimesel päeval soovitatav annus 20 mg üks kord ööpäevas koos toiduga. Ziprasidooni tuleb manustada, jaotatuna kaheks ööpäevaseks annuseks koos toiduga järgmiselt. Annust kohandatakse 1…2 järgneva nädala jooksul vahemikus 120…160 mg ööpäevas ≥45 kg kaaluvatel patsientidel või 60…80 mg ööpäevas <45 kg kaaluvatel patsientidel. Järgnev annustamine tuleb kohandada vastavalt individuaalsele kliinilisele seisundile vahemikus 80…160 mg ööpäevas ≥45 kg kaaluvatel patsientidel või 40…80 mg ööpäevas <45 kg kaaluvatel patsientidel. Paindlik manustamine, hommikuste annustega 20 mg või 40 mg vähem kui õhtune annus, on põhjendatud kliinilise uuringu andmetega (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Väga oluline on mitte ületada kehakaalarvestuslikku maksimumannust, kuivõrd maksimumannuse (160 mg ööpäevas lastele kehakaaluga ≥45 kg ja 80 mg ööpäevas lastele kehakaaluga <45 kg) ületamise korral ei ole ravimi ohutus tõestatud ja ziprasidooni on seostatud annusest sõltuva QT- intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Skisofreenia

Ziprasidooni ohutus ja efektiivsus lastel skisofreenia ravis ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Ziprasidooni tuleb võtta koos toiduga.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev QTintervalli pikenemine.
• Kaasasündinud QTintervalli pikenemise sündroom.
• Hiljutine müokardi infarkt.
• Kompenseerimata südamepuudulikkus.
• Rütmihäired, mille raviks kasutatakse IA ja III klassi antiarütmikume.
• Samaaegne ravi QTintervalli pikendavate ravimitega, nagu IA ja III klassi antiarütmikumid, arseentrioksiid, halofantriin, levometadüülatsetaat, mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, sparfloksatsiin, gatifloksatsiin, moksifloksatsiin, dolasetroonmesülaat, meflokviin, sertindool, tsisapriid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Et välja selgitada patsiendid, kellel ziprasidoonravi ei ole soovitatav, tuleb uurida patsiendi ja tema perekonna anamneesi ning viia läbi patsiendi füüsiline uurimine (vt lõik 4.3).

QT-intervall

Ziprasidoon põhjustab annusest sõltuvat kerget kuni mõõdukat QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ziprasidooni ei tohi manustada koos ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ettevaatus on vajalik tõsise bradükardia korral. Elektrolüütide tasakaaluhäired, nagu hüpokaleemia ja hüpomagneseemia, suurendavad tõsiste rütmihäirete tekkeriski, mistõttu on vajalik selliste häirete kõrvaldamine enne ziprasidoonravi alustamist. Stabiilse südamehaigusega patsientide ravimisel tuleb enne ravi alustamist teha EKG.

Selliste kardiaalsete sümptomite ilmnemisel, nagu südamepekslemine, peapööritus, minestus või krambid, tuleb arvestada tõsiste südame rütmihäirete võimalusega ning viia läbi kardiaalse seisundi hindamine, sh EKG. Kui QTc-intervall ületab 500 millisekundit, on soovitatav ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Ravimi turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on harvadel juhtudel teatatud torsade de pointes’i esinemisest ziprasidooni võtvatel patsientidel paljude riskifaktorite koosmõjude tõttu.

Lapsed

Ziprasidooni ohutust ja efektiivsust skisofreenia ravis lastel ja noorukitel ei ole uuritud.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

Seoses antipsühhootikumide, sealhulgas ziprasidooni kasutamisega on harvadel juhtudel täheldatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS), potentsiaalselt surmaga lõppeva tüsistuse tekkimist. MNS-i tekkimisel tuleb viivitamatult katkestada ravi kõikide antipsühhootikumidega.

Rasked nahareaktsioonid

Ziprasidooni kasutamisel on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS). DRESS koosneb kolmest või enamast järgnevate seisundite kombinatsioonist: nahareaktsioon (lööve või eksfoliatiivne dermatiit), eosinofiilia, palavik, lümfadenopaatia ja üks või enam süsteemsetest komplikatsioonidest nagu hepatiit, nefriit, pneumoonia, müokardiit ja perikardiit.

Ziprasidooni kasutamisel on teatatud ka teistest rasketest nahareaktsioonidest, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom.

Rasked nahareaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga. Kui ilmneb mõni raske nahareaktsioon, peab ziprasidoonravi katkestama.

Tardiivdüskineesia

Ziprasidoon võib pikaaegse ravi korral põhjustada tardiivdüskineesiat või mõne muu tardiivse ekstrapüramidaalsündroomi teket. Bipolaarse häirega patsientidel tekivad sellist tüüpi sümptomid eriti kergesti. Sagedamini esineb seda pikaajalise ravi korral ja vanuse suurenedes. Kui patsiendil ilmnevad tardiivdüskineesia tunnused ja sümptomid, tuleb ziprasidooni annust vähendada või ravi katkestada.

Krambid

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravimisel, kellel on varem esinenud krambid.

Maksakahjustus

Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb ziprasidooni kasutada ettevaatusega, sest kliiniline kogemus on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoosi sisaldus

Kapslid sisaldavad abiainena laktoosi (vt lõik 6.1). Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Suurenenud tserebrovaskulaarsete häirete tekkerisk dementsetel patsientidel

Randomiseeritud platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes on dementsetel patsientidel mõnede atüüpiliste antipsühhotikumide kasutamisel täheldatud ligikaudu kolm korda suuremat tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski. Selle suurenenud riski tekkemehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide puhul või teistes patsientide populatsioonides. Ziprasidooni tuleb ettevaatusega kasutada insuldi riskifaktoritega patsientidel.

Suremuse suurenemine dementsusega eakatel

Kahest ulatuslikust vaatlusuuringust saadud andmed kinnitavad, et eakatel dementsusega inimestel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, on võrreldes ravimata inimestega veidi suurem oht suremiseks. Riski täpsele suurusele kindla hinnangu andmiseks ei ole piisavalt andmeid ja suurenenud riski põhjust ei teata.

Ziprasidoon ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Venoosne trombemboolia

Psühhoosivastaste ravimitega seoses on kirjeldatud venoosse trombemboolia juhtumeid (VTE). Et antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel on tihti VTE omandatud riskitegurid, tuleb enne ravi ziprasidooniga ja ravi ajal tuvastada kõik VTE võimalikud riskitegurid ning võtta kasutusele ennetavad meetmed.

Priapism

Antipsühhootikumide (sh ziprasidooni) kasutamisel on täheldatud priapismi juhtumeid. Nagu teistegi psühhotroopsete ravimite puhul, ei olnud see kõrvaltoime annusest sõltuv ega korreleerunud ravi kestusega.

Hüperprolaktineemia

Nagu teiste dopamiini D2 retseptorite antagonistide puhul, võib ziprasidooni kasutamine põhjustada prolaktiinisisalduse suurenemist. Prolaktiinisisaldust suurendavate ühendite kasutamisel on täheldatud selliseid häireid nagu galaktorröa, amenorröa, günekomastia ja impotentsus. Pikaajaline hüperprolaktineemia, millega kaasneb hüpogonadism, võib põhjustada luutiheduse vähenemist.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ziprasidooni ja teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega ei ole farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi uuringuid läbi viidud. Et ei saa välistada ziprasidooni ja nende ravimite aditiivset toimet, ei tohi ziprasidooni manustada koos QT-intervalli pikendavate ravimitega, nagu IA ja III klassi antiarütmikumid, arseentrioksiid, halofantriin, levometadüülatsetaat, mesoridasiin, tioridasiin, pimosiid, sparfloksatsiin, gatifloksatsiin, moksifloksatsiin, dolasetroonmesülaat, meflokviin, sertindool või tsisapriid (vt lõik 4.3).

Lapsed

Ziprasidooni ja teiste preparaatide koostoime kohta lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Kesknärvisüsteemi toimivad ravimid/alkohol

Arvestades ziprasidooni primaarset toimet kesknärvisüsteemile, tuleb olla ettevaatlik koosmanustamisel teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ziprasidooni toime teistele ravimitele

In vivo uuringutes dekstrometorfaaniga ei täheldatud märkimisväärset CYP2D6 inhibeerimist plasmakontsentratsioonide juures, mis on 50% madalamad kui need, mis saadi pärast 40 mg ziprasidooni manustamist kaks korda ööpäevas. In vitro andmed näitasid, et ziprasidoon võib olla mõõdukas CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor. Kuid ei ole tõenäoline, et ziprasidoon mõjustab nende tsütokroom P450 isovormide vahendusel metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Suukaudsed kontratseptiivid - ziprasidooni manustamine ei põhjustanud olulisi muutusi östrogeeni (etünüülöstradiool, CYP3A4 substraat) või progesterooni farmakokineetikas.

Liitium - ziprasidooni koosmanustamine liitumiga ei mõjutanud liitiumi farmakokineetikat.

Et ziprasidoon ja liitium võivad põhjustada muutusi südame erutusjuhtesüsteemis, võib nende kombineerimisel esineda farmakodünaamiliste koostoimete, sealhulgas arütmiate risk, siiski ei täheldatud kontrollitud kliinistes uuringutes kliinilise riski suurenemist kombinatsiooni ziprasidoon ja liitium kasutamisel,võrreldes liitiumi monoteraapiaga.

Kooskasutamise kohta meeleolu stabiliseeriva ravimiga karbamasepiin on vähe andmeid.

Ziprasidooni ja valproaadi farmakokineetilised koostoimed on vähetõenäolised ühise metaboolse tee puudumise tõttu kahel ravimil. Patsientidel läbi viidud uuring näitas, et ziprasidooni ja valproaadi samaaegsel manustamisel jäi valproaadi keskmine plasmakontsentratsioon samasse terapeutilisse vahemikku kui valproaadi ja platseebo manustamisel.

Teiste ravimite toimed ziprasidoonile

CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas), mis on ka p-gp inhibeerija, suurendas ziprasidooni seerumikontsentratsiooni <40%. S-metüüldihüdroziprasidooni ja ziprasidoonsulfoksiidi seerumikontsentratsioonid ziprasidooni eeldatava -iMAXT juures suurenesid vastavalt 55% ja 8%. Täiendavat QTc aja pikenemist ei täheldatud. Farmakokineetika muutused tugevate CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamisel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised, seetõttu ei ole vaja annust korrigeerida. In vitro ja loomkatsete andmed näitavad, et ziprasidoon võib olla p-glükoproteiini (p-gp) substraat. Selle tähendus in vivo inimesele ei ole teada. Kuna ziprasidoon on CYP3A4 substraat ning p-gp ja CYP3A4 indutseerimine on seotud, siis samaaegne manustamine koos CYP3A4 ja p-gp indutseerijatega, nagu karbamasepiin, rifampitsiin ja naistepuna, võib põhjustada ziprasidooni plasmakontsentratsiooni vähenemise.

Karbamasepiinravi (200 mg kaks korda ööpäevas, 21 päeva) vähendas ziprasidooni toimet ligikaudu 35%.

Antatsiidid - alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või tsimetidiini korduval manustamisel ei olnud kliiniliselt olulist toimet ziprasidooni farmakokineetikale, kui ravimit võeti söögi ajal.

Serotoninergilised ravimid

Üksikjuhtudel on ziprasidooni kasutamisel koos teiste serotonergiliste ravimitega (SSRI-d) täheldatud serotoniinisündroomi (vt lõik 4.8). Serotoniinisündroomi sümptomiteks on segasus, agiteeritus, palavik, higistamine, ataksia, hüperrefleksia, müokloonus ja kõhulahtisus.

Valkudega sidumine

Ziprasidoon seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Kaks ulatuslikult valkudega seonduvat ravimit varfariin ja propranolool ei mõjuta ziprasidooni in vitro seondumist plasmavalkudega, samuti ei

muuda ziprasidoon nende ravimite seondumist inimese vereplasmas. Seetõttu on asendamisest tulenev ravimite koostoime ziprasidooniga ebatõenäoline.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Reproduktiivse toksilisuse uuringutes ilmnesid kõrvaltoimed reproduktiivsele funktsioonile annustes, mis on emasloomale toksilised ja/või tekitavad sedatsiooni. Teratogeensuse kohta tõendeid ei leitud (vt lõik 5.3).

Rasedus

Rasedatel ei ole vastavaid uuringuid läbi viidud. Rasestuda võivatele naistele, kes saavad raviks ziprasidooni, tuleks seetõttu soovitada tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamist. Et kogemused inimeste ravis on piiratud, ei ole ziprasidooni manustamine raseduse ajal soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Antipsühhootikumide kasutamine

Vastsündinutel, kes on kolmanda rasedustrimestri ajal olnud eksponeeritud antipsühhootikumidele (sh ziprasidoon), on oht kõrvaltoimete tekkeks sh ekstrapüramidaalsed ja/või ärajätunähud, mis võivad sünnijärgselt olla erineva raskusastme ja kestusega. On täheldatud agiteeritust, hüpertooniat, hüpotooniat, värinaid, uimasust, respiratoorset distressi või toitumisraskusi. Seetõttu on vajalik vastsündinute hoolikas jälgimine. Ypsila’t võib raseduse ajal kasutada üksnes äärmise vajaduse korral. Kui ravimi kasutamine on vaja raseduse korral lõpetada, siis ei tohi seda teha äkki.

Imetamine

Ei ole teada, kas ziprasidoon eritub rinnapiima. Patsiendid ei tohi ziprasidoonravi ajal last imetada. Kui ravi on siiski vajalik, tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ziprasidoon võib põhjustada unisust ja mõjutada autojuhtimise ning masinatega töötamise võimet. Seetõttu tuleb autot juhtivaid või muude masinatega töötavaid patsiente vastavalt hoiatada.

Kõrvaltoimed

Ziprasidooni on kliinilistes uuringutes suukaudselt manustatud (vt lõik 5.1) ligikaudu 6500 täiskasvanud isikule. Kõige sagedamini esinevateks ravimi kõrvaltoimeteks skisofreenia kliinilistes uuringutes olid unetus, somnolentsus, peavalu ja agiteeritus. Bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini esinevateks ravimi kõrvaltoimeteks sedatsioon, peavalu ja somnolentsus.

Järgmises tabelis on toodud kontrolliga skisofreenia ja bipolaarse häire uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimed.

Kõik kõrvaltoimed on toodud klasside ja esinemissageduste kaupa: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Alltoodud kõrvaltoimed võivad samuti olla seotud põhihaiguse ja/või kaasuvate ravimitega.

Ziprasidooniga läbiviidud lühi- kui ka pikaajalistes skisofreenia ja bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes oli toonilis-klooniliste krampide ja hüpotensiooni esinemissagedus aeg-ajalt, esinedes ziprasidooniga ravitud patsientidel alla 1%.

Ziprasidoon põhjustab annusest sõltuvat kerget kuni mõõdukat QT-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). Skisofreenia kliinilistes uuringutes esines QT-intervalli pikenemist 30...60 msek võrra 12,3% (976/7941) ziprasidooniga ravitud patsientide ja 7,5% (73/975) platseeboga ravitud patsientide elektrokardiogrammidel. Intervalli pikenemist üle 60 msek täheldati vastavalt 1,6% (128/7941) ziprasidooni ja 1,2% (12/975) platseeboga ravitud patsientide elektrokardiogrammidel. QT-intervalli pikenemist üle 500 msek esines 3266-st ziprasidooniga ravitud patsientidest 3-l (0,1%) ja 538-st platseebot saanud patsientidest ühel (0,2%). Bipolaarse häire maniakaalsete episoodide kliinilistes uuringutes saadi eelmistega võrreldavad tulemused.

Pikaajalistes ziprasidooni säilitusravi kliinilistes uuringutes skisofreeniahaigetel täheldati mõnikord prolaktiini taseme tõusu, ent enamikul patsientidest langes see normaalsele tasemele ja selleks ei olnud tarvis ravi katkestada. Lisaks oli potentsiaalne kliiniline avaldumine (nt günekomastia ja rinnanäärmete suurenemine) harva esinev.

Bipolaarse maniaga pediaatriline ja noorukite populatsioon ning skisofreeniaga noorukid

Platseebokontrolliga bipolaarse häire uuringus (vanuses 10...17 aastat) olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (teatatud sagedusega >10%) sedatsioon, unisus, peavalu, väsimus, iiveldus ja pearinglus. Platseebokontrolliga skisofreeniauuringus (vanuses 13…17 aastat) olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (teatatud sagedusega >10%) unisus ja ekstrapüramidaalhäire. Kõrvaltoimete esinemissagedus, liik ja raskusaste olid uuringupatsientidel sarnased ziprasidoonravi saavate bipolaarse häirega või skisofreeniaga täiskasvanute kõrvaltoimetega.

Pediaatrilises bipolaarses ja skisofreenia kliinilistes uuringutes on ziprasidooni seostatud sarnase kergekujulise QT-intervalli pikenemisega, mis esines ka täiskasvanute rühmas. Platseebokontrolliga pediaatrilises bipolaarses kliinilises uuringus ei registreeritud toonilis-kloonilisi krampe ega hüpotensiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kogemused ziprasidooni üleannustamise kohta on piiratud. Suurim registreeritud ühekordne manustatud ziprasidooni annus on 12 800 mg. Sellisel juhul esinesid ekstrapüramidaalsümptomid ja QT-intervalli pikenemine 446 millisekundini (kardiaalseid sümptomeid ei esinenud). Üldiselt on kõige sagedamini esinenud üleannustamise sümptomiteks ekstrapüramidaalsümptomid, unisus, treemor ja ärevus.

Ravimi üleannustamise järgselt on võimalik pea- ja kaelapiirkonna kangestumine, krampide või düstoonilise reaktsiooni teke, mistõttu võib tekkida aspiratsioonioht oksendamise esilekutsumise korral. Üleannustamisel tuleb viivitamatult alustada südame-veresoonkonna monitoorimisega, sh pidev elektrokardiograafiline jälgimine võimalike rütmihäirete avastamiseks. Ziprasidoonil puudub spetsiifiline antidoot.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained, indooli derivaadid.

ATC-kood: N05AE04

Toimemehhanism

Ziprasidoonil on kõrge afiinsus dopamiiniretseptorite 2. alatüübi -retseptorid)(D ja veelgi kõrgem afiinsus serotoniiniretseptorite 2A alatüübi -retseptorid)2A(5HT suhtes. 12 tundi pärast ziprasidooni ühekordse 40 mg annuse manustamist oli retseptori blokaad positronemissioontomograafiaga (PET) saadud andmetel vastavalt -retseptorite2A5HT puhul üle 80% ja -retseptoriteD puhul üle 50%. Ziprasidoon seostub ka -,2C5HT 5HT1D- ja -retseptoritega,1A5HT kus selle afiinsus nimetatud kohtade suhtes on võrdne või suurem ravimi afiinsusest -retseptoriD suhtes. Ziprasidoonil on mõõdukas afiinsus neuronaalse serotoniini ja norepinefriini transporterite suhtes ja H(1)-histamiiniretseptorite ning alfa-1-adrenoretseptorite suhtes. Ziprasidooni afiinsus M(1)-muskariiniretseptorite suhtes on ebaoluline.

Ziprasidoon on teadaolevalt nii serotoniin tüüp 2A (5HT2A) kui ka dopamiin tüüp 2 (D)retseptorite antagonist. Arvatakse, et selle ravimi antipsühhootiline toime on osaliselt vahendatud antagonistlike toimete kombinatsioonist. Ziprasidoon on ka 5HT2C- ja -retseptorite1D5HT tugev antagonist, 5HT1A- retseptorite tugev agonist ja pärsib norepinefriini ja serotoniini neuronaalset tagasihaaret.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

52-nädalases uuringus oli ziprasidoon efektiivne kliinilise paranemise jätkumises järelravi ajal patsientidel, kellel saadi vastus juba ravi alguses: ziprasidoonigrupis ei olnud silmnähtavat tõendit annuse-vastuse seose kohta. Selles uuringus, mis hõlmas nii positiivsete kui ka negatiivsete sümptomitega patsiente, oli ziprasidoon efektiivne nii positiivsete kui ka negatiivsete sümptomite ravis.

Lühiajalistes (4…6 nädalat) skisofreeniauuringutes oli kõrvaltoimena täheldatud kehamassi suurenemise esinemissagedus väike ja ühesugune nii ziprasidooni kui ka platseeboga ravitud patsientidel (mõlematel 0,4%). Üheaastases platseebokontrolliga uuringus täheldati ziprasidooniga ravitud patsientidel kehamassi langust keskmiselt 1…3 kg võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel kehamassi langus oli keskmiselt 3 kg.

Topeltpimedas võrdlevas skisofreeniauuringus määrati metaboolseid parameetreid, sealhulgas kehamassi ja insuliini, üldkolesterooli ning triglütseriidide taset tühja kõhuga ja insuliiniresistentsuse (IR) indeksit. Ziprasidooniga ravitavatel patsientidel ei esinenud üheski määratud metaboolses parameetris olulisi muutusi võrreldes algtasemega.

Suure turuletulekujärgse ohutusuuringu tulemused

Viidi läbi ravimile müügiloa andmise järgne 18239 skisofreeniahaige patsiendi randomiseeritud uuring koos üheaastase jälgimisega, et kindlaks teha, kas ziprasidooni toime QTc-intervallile on seotud suurema enesetappudest sõltumatu suremusega. Uuring, mis viidi läbi kliinilise praktika loomulikus keskkonnas, ei näidanud mingeid erinevusi üldise enesetappudest sõltumatu suremuse hulgas ravi korral ziprasidooni ja olansapiiniga (esmane tulemusnäitaja). Ka ei leitud uuringus erinevusi teisestes tulemusnäitajates (kõigil põhjustel suremus, suremus suitsiidi tõttu, suremus äkksurma tõttu), kuid esines statistiliselt mitteoluline, ent arvuliselt suurem kardiovaskulaarne suremus ziprasidoonirühmas. Ziprasidoonirühmas täheldati ka, et mistahes põhjustel hospitaliseerimine toimus statistiliste andmete kohaselt palju sagedamini ja seda põhjustasid peamiselt erinevused psühhiaatriliste hospitaliseerimiste arvus.

Bipolaarne mania

Ziprasidooni efektiivsust täiskasvanute mania ravis hinnati kahes platseebokontrolliga topeltpimedas 3-nädalases uuringus, kus võrreldi ziprasidooni platseeboga ja ühes topeltpimedas 12-nädalases uurigus, kus võrreldi ziprasidooni haloperidooli ja platseeboga. Nendes uuringutes osales ligikaudu 850 patsienti, kes vastasid I tüüpi bipolaarse häire ägeda maniakaalse või segatüüpi episoodiga (psühhootiliste sümptomitega või ilma) DSM-IV kriteeriumitele. Psühhootiliste sümptomite esinemus ravieelselt oli 49,7%, 34,7% või 34,9%. Efektiivsust hinnati mania hindamise skaala (Mania Rating Scale, MRS) alusel. Clinical Global Impression Severity (CGI-S) skaalat kasutati nendes uuringutes kas primaarse või sekundaarse efektiivsuse hindamiseks. Ziprasidoonravi (40...80 mg kaks korda ööpäevas, keskmine ööpäevane annus 120 mg) andis statistiliselt oluliselt suurema paranemise nii MRS-i kui ka CGI-S skoorides viimasel visiidil (3. nädalal) võrreldes platseeboga. 12-nädalases uuringus põhjustas haloperidooli (keskmine ööpäevane annus 16 mg) märkimisväärselt suuremat MRS taseme vähenemist võrreldes ziprasidooniga (keskmine ööpäevane annus 121 mg). 3…12-nädalal püsis ziprasidooni efektiivsus episoodi ajal, ziprasidooni ja haloperidooli toimed olid võrreldavad.

Lapsed

Ziprasidooni efektiivsust I tüüpi bipolaarse häirega pediaatriliste patsientide (10…17-aastased) ravis hinnati ühe neljanädalase platseebokontrollitud uuringu (n=237) jooksul statsionaarsete ja ambulatoorsete patsientide seas, kes vastasid maniakaalsete või atüüpiliste episoodidega I tüüpi bipolaarse häire DSM-IV kriteeriumitele psühhootiliste erisustega või ilma ja kellel oli Y-MRS-i tase ≥17 algtasemest. See topeltpime platseebokontrollitud uuring võrdles paindlikult manustatud suukaudset ziprasidoonravi platseeboraviga. Ziprasidoonravi ajal said patsiendid kehakaaluga ≥45 kg 80…160 mg ööpäevas (40…80 mg 2 korda ööpäevas) jagatuna kaheks ööpäevaseks annuseks; patsiendid kehakaaluga <45 kg said ravimit 40…80 mg ööpäevas (20…40 mg 2 korda ööpäevas). Ziprasidooni manustati ühekordse annusena 20 mg esimesel päeval, siis kohandati annus 1…2 nädala jooksul kaheks päevaseks annuseks vahemikus 120…160 mg ööpäevas ≥45 kg kaaluga patsientide jaoks või 60…80 mg ööpäevas <45 kg kaaluga patsientide jaoks. Paindlik manustamine, hommikuse annusega 20 mg või 40 mg vähem kui õhtune annus, oli põhjendatud. Ravi korral ziprasidooniga ilmnesid neljandaks nädalaks tõhusamad muutused Y-MRS-i algtasemest võrreldes platseeboga. Keskmine uuringus manustatud annus oli 119 mg patsientidele kaaluga ≥45 kg ja 69 mg patsientidele kaaluga <45 kg.

Ziprasidooni ohutust hinnati 267 pediaatrilisel patsiendil (10…17-aastased), kes osalesid jaotatud ööpäevase annustamisega bipolaarse mania kliinilises uuringus. Kokku manustati 82-le I tüüpi bipolaarse häirega pediaatrilisele patsiendile ziprasidooni suukaudselt 180 päeva jooksul.

4-nädalase uuringu jooksul bipolaarse maniaga pediaatrilistel patsientidel (10…17-aastased) ei olnud erinevusi kehakaalu, paastuglükoosi, üldkolesterooli, LDL-kolesterooli või triglütseriidide taseme keskmistes muutustes võrreldes algtasemega.

Pikaajalisi topeltpimedaid kliinilisi uuringuid, mis hindaksid ziprasidooni tõhusust ja talutavust laste ja noorukite ravis, ei ole läbi viidud.

Puuduvad pikaajalised uuringud, mis tõestaksid ziprasidooni efektiivsust maniakaal-depressiivsete sümptomite kordumise ennetamisel.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ziprasidooni korduval suukaudsel manustamisel koos toiduga saabub maksimaalne seerumikontsentratsioon tavaliselt 6...8 tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Toiduga manustamise korral on 20 mg suuruse annuse absoluutseks biosaadavuseks 60%. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ziprasidooni biosaadavus suureneb kuni 100%, kui seda manustada koos toiduga. Seetõttu soovitatakse ziprasidooni manustada koos toiduga.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 1,1 l/kg. Ziprasidoon seondub seerumivalkudega enam kui 99% ulatuses.

Biotransformatsioon ja eritumine

Suukaudselt manustatud ziprasidooni keskmine lõplik poolväärtusaeg on 6,6 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saabub 1...3 ööpäevaga. Intravenoosselt manustatud ziprasidooni keskmine kliirens on 5 ml/min/kg. Ligikaudu 20% annusest eritub uriiniga ning ligikaudu 66% väljaheitega. Ziprasidoonil on terapeutiliste annuste 40...80 mg kaks korda ööpäevas koos toiduga manustamise järgselt lineaarne farmakokineetika.

Suukaudselt manustatuna metaboliseerub ziprasidoon ulatuslikult, vaid väike kogus eritub muutumatul kujul uriini (<1%) või väljaheitega (<4%). Ziprasidoon elimineeritakse arvatavasti kolme metaboolse raja kaudu, kusjuures tekib neli peamist veres ringlevat metaboliiti – bensisotiasoolpiperasiin-(BITP)- sulfoksiid, BITP-sulfoon, ziprasidoonsulfoksiid ja S-metüüldihüdroziprasidoon. Ligikaudu 44% seerumis olevast ravimist on muutumatu ziprasidoon.

Ziprasidoon metaboliseeritakse peamiselt kahe raja kaudu: redutseerimine ja metüülimine S- metüüldihüdroziprasidooniks, mis moodustab umbes kaks kolmandikku metabolismist, ning oksüdatiivne metabolism, mis moodustab ülejäänud kolmandiku. In vitro uuringud inimese maksa subtsellulaarsete fraktsioonidega näitavad, et S-metüüldihüdroziprasidoon moodustub kahes etapis. Need uuringud näitavad, et esimest etappi vahendab peamiselt keemiline redutseerimine glutatiooni poolt, samuti ensümaatiline redutseerimine aldehüüdi oksüdaasi poolt. Teine etapp on metüülimine, mida vahendab tiooli metüültransferaas. In vitro uuringud näitavad, et ziprasidooni oksüdatiivne metabolism toimub põhiliselt CYP3A4 ja arvatavasti vähesel määral ka CYP1A2 vahendusel. Ziprasidoonil, S-metüüldihüdroziprasidoonil ja ziprasidoonsulfoksiidil ilmnesid in vitro testimisel omadused, mis võivad olla seotud QTc aja pikenemisega. S-metüüldihüdroziprasidoon eritub peamiselt väljaheitega sapi kaudu ja vähesel määral CYP3A4 katalüüsitud metabolismi käigus. Ziprasidoonsulfoksiid elimineerub neerude kaudu ja CYP3A4 poolt katalüüsitud sekundaarse metabolismi käigus.

Eripopulatsioonid

Patsientide farmakokineetilise skriinimise käigus ei tuvastatud olulisi farmakokineetilisi erinevusi suitsetajate ja mittesuitsetajate vahel.

Ka ei ole ziprasidooni puhul leitud ühtegi kliiniliselt olulist vanuse või sooga seotud farmakokineetilist erinevust. Ziprasidooni farmakokineetika 10…17-aastaste pediaatriliste patsientide ravis pärast kohandamist kehakaalule oli sarnane täiskasvanute omaga.

Võttes arvesse, et neerukliirensil on väga väike osa ravimi üldises kliirensis, ei ole täheldatud ziprasidooni toime olulist suurenemist, kui seda manustati erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidele. Pärast 20 mg ziprasidooni suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul moodustas kerge (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), keskmise (kreatiniini kliirens 10...29 ml/min) ja raske neerukahjustusega (vajavad dialüüsi) patsientidel ziprasidooni seerumikontsentratsioon vastavalt 146%, 87% ja 75% tervetel isikutel (kreatiniini kliirens >70 ml/min) esinenust. Ei ole teada, kas metaboliitide kontsentratsioonid seerumis on nendel patsientidel suurenenud.

Tsirroosist põhjustatud kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse (Child-Pugh’ A või B) korral oli ziprasidooni seerumikontsentratsioon suukaudse manustamise järgselt 30% suurem ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 2 tundi pikem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Maksakahjustuse toime metaboliitide seerumikontsentratsioonidele on teadmata.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku tomet inimesele. Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktiivsusuuringute käigus ei täheldatud ziprasidoonil mingit teratogeensust. Emasloomadel mürgistust (nagu kehamassi aeglasem suurenemine) põhjustanud annuste manustamisel täheldati kõrvaltoimeid fertiilsusele ja järglaste kehamassi vähenemist. Järglaste perinataalset suremust ja funktsionaalse arengu peetust esines siis, kui ziprasidooni ekstrapoleeritud plasmakontsentratsioonid emasloomal olid lähedased inimesele manustatud terapeutiliste annustega saadud maksimaalsete kontsentratsioonidega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Povidoon K-25

Magneesiumstearaat

Kapsli kate Titaandioksiid (E171) Želatiin Indigokarmiin (E132)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PVDC-Al): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ja 100 kõvakapslit karbis (blistris 10 või 14 kapslit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 793412

40 mg: 793312

60 mg: 793212

80 mg: 793112

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.08.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018