Yasnal q-tab – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yasnal Q-Tab 5 mg suus dispergeeruvad tabletid Yasnal Q-Tab 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Yasnal Q-Tab 5 mg Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 5,22 mg donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 5 mg donepesiilvesinikkloriidile ja 4,56 mg donepesiilile. Yasnal Q-Tab 10 mg Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 10,43 mg donepesiilvesinikkloriidimonohüdraati, mis vastab 10 mg donepesiilvesinikkloriidile ja 9,12 mg donepesiilile.

INN. Donepezilum

Teadaolevat toimet omavad abiained Yasnal Q-Tab 5 mg 0,75 mg 0,30 mg 0,25 mg Yasnal Q-Tab 10 mg 1,50 mg 0,60 mg 0,50 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

5 mg tabletid on valged, ümmargused, kaldservadega, ligikaudu 5,5 mm läbimõõduga suus dispergeeruvad tabletid. 10 mg tabletid on valged, ümmargused, kaldservadega, ligikaudu 7 mm läbimõõduga suus dispergeeruvad tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud/eakad Ravi alustatakse annusega 5 mg ööpäevas (manustatakse üks kord ööpäevas). 5 mg ööpäevase annuse manustamist tuleb jätkata vähemalt ühe kuu vältel, et anda võimalus hinnata kõige varasemat kliinilist vastust ravimile ja saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon. Pärast ühekuulist 5 mg ööpäevas ravi tuleb patsienti kliiniliselt hinnata, vajaduse korral võib Yasnal Q-Tabi annust suurendada kuni 10 mg ööpäevas (manustamine ühe annusena). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Annuseid üle 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Ravi peab alustama ja kontrollima arst, kes on kogenud Alzheimeri tõve diagnoosimises ja ravis. Diagnoos tuleb panna heakskiidetud juhiste (st DSM IV, RHK-10) järgi. Ravi donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes tagab, et patsient võtab ravimit regulaarselt. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni patsient saab sellest terapeutilist kasu. Seepärast tuleb donepesiili kliinilist mõju regulaarselt taashinnata. Ravi lõpetamist tuleb kaaluda siis, kui terapeutilise kasu tõendeid enam ei esine. Individuaalset vastust donepesiilile ei saa ette ennustada.

Pärast ravi lõpetamist esineb järk-järguline Yasnal Q-Tabi soodsate toimete vähenemine.

Neeru- ja maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel võib kasutada samasugust raviskeemi, sest see seisund ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi kliirensit.

Võimaliku suurenenud ekspositsiooni tõttu kerge kuni mõõduka maksakahjustuse puhul (vt lõik 5.2) peab annuse suurendamine toimuma individuaalse taluvuse alusel. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Lapsed Yasnal Q-Tabi ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Manustamisviis Yasnal Q-Tabi manustatakse suu kaudu õhtul enne magamaminekut. Unehäirete, sh ebanormaalsete unenägude, õudusunenägude või unetuse korral (vt lõik 4.8) tuleb kaaluda Yasnal Q-Tabi võtmist hommikuti. Tablett tuleb asetada keelele ja lasta sel suus lahustuda enne allaneelamist koos veega või ilma, sõltuvalt patsiendi eelistusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donepesiili kasutamist patsientidel, kellel esineb raske Alzheimerist tingitud dementsus, teised dementsuse tüübid või muud mälukahjustuse tüübid (nt vanusega seotud kognitiivsete võimete vähenemine), ei ole uuritud.

Anesteesia Dopenesiil koliinesteraasi inhibiitorina võimendab tõenäoliselt suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksatsiooni anesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed seisundid Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada vagotoonilist toimet südame löögisagedusele (nt bradükardia). Selle toime potentsiaal võib olla eriti tähtis patsientidel, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed erutusjuhte häired, nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

On teatatud sünkoobi ja krampihoogude esinemisest. Selliste patsientide uurimisel tuleb mõelda südame blokaadi või pikkade siinuspauside esinemise võimalusele.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud QTc-intervalli pikenemisest ja Torsade de pointes’ist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Soovitatav on olla ettevaatlik patsientidega, kellel on või on perekonnas QTc-intervalli pikenemine, patsientidega, keda ravitakse QTc-intervalli mõjutavate ravimitega, ja patsientidega, kellel on vastav südamehaigus (nt kompenseerimata südamepuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, bradüarütmiad) või elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia). Vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG).

Gastrointestinaalsed häired Patsiente, kellel esineb suurem risk haavandite tekkeks, st neid, kellel on anamneesis haavand või kes saavad samal ajal mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), tuleb vastavate sümptomite osas jälgida. Siiski ei ole donepesiilvesinikkloriidi kliinilised uuringud näidanud ei peptilise haavandtõve ega gastrointestinaalsete verejooksude sageduse suurenemist võrreldes platseeboga.

Urogenitaalsüsteemi häired Kuigi seda ei ole donepesiili kliinilistes uuringutes leitud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada urineerimistakistust.

Neuroloogilised häired Krambihood: arvatakse, et kolinomimeetikumidel on toime põhjustada generaliseerunud krampe. Siiski võib krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve ilming.

Kolinomimeetikumidel võib olla ekstrapüramidaalsümptomeid süvendav või põhjustav toime.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) Eriti samaaegselt antipsühhootikume võtvatel patsientidel on seoses donepesiiliga väga harva registreeritud MNS’i, potentsiaalselt eluohtlikku seisundit, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine seerumis. Täiendavad nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad võimalikud MNS’i sümptomid või seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS’i kliiniliste ilminguteta, tuleb ravi katkestada. Pulmonaalsed seisundid Oma kolinomimeetilise toime tõttu tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatlikult patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Yasnal Q-Tabi manustamist samal ajal teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite, kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega, tuleb vältida.

Raske maksakahjustus Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Suremusnäitajad vaskulaarse dementsuse kliinilistes ravimiuuringutes Viidi läbi kolm 6-kuulise kestusega kliinilist ravimiuuringut, mille käigus uuriti NINDS-AIREN-i kriteeriumidele vastavaid isikuid võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes. NINDS-AIREN-i kriteeriumid on välja töötatud selleks, et tuvastada patsiente, kelle dementsusel arvatakse olevat ainult vaskulaarne põhjus, samuti selleks, et välistada Alzheimeri tõvega patsiente. Esimeses uuringus oli donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral suremusmäär 2/198 (1,0 %), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse korral 5/206 (2,4 %) ja platseebo korral 7/199 (3,5 %). Teises uuringus oli donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral suremusmäär 4/208 (1,9 %), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse korral 3/215 (1,4 %) ja platseebo korral 1/193 (0,5 %). Kolmandas uuringus oli suremusmäär donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral 11/648 (1,7 %) ja platseebo korral 0/326 (0 %). Kolme vaskulaarse dementsuse uuringu kombineeritud suremusmäär oli donepesiilvesinikkloriidi rühmas küll arvuliselt suurem (1,7 %) kui platseeborühmas (1,1 %), ent statistiliselt oluline erinevus nende näitajate vahel puudus. Enamiku donepesiilvesinikkloriidi või platseebot tarvitanud patsientide surmajuhtude taga olid ilmselt erinevad vaskulaarsed põhjused, mis on selles vanuserühmas ja olemasoleva vaskulaarse haiguse korral üsna tõenäolised. Kõikide tõsiste mitteletaalsete ja letaalsete vaskulaarsete sündmuste analüüsi tulemusena ei täheldatud nende donepesiilvesinikkloriidi rühma võrdluses platseeboga sagedusmäära erinevust.

Mitmete Alzheimeri tõve uuringute (n = 4146) ühendanalüüsis, samuti nende uuringute ühendamisel teiste dementsuse uuringutega, sh vaskulaarse dementsuse uuringud, (kokku n = 6888), ületas suremusmäär platseeborühmades arvuliselt donepesiilvesinikkloriidi rühmade näitajaid.

Yasnal Q-Tab sisaldab

• Aspartaam (E951)

Aspartaam on fenüülalaniini allikas. See võib olla kahjulik, kui teil on fenüülketonuuria.

• Glükoos (dekstroos)

Harvaesineva glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

• Sahharoos

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharoos- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või tema metaboliidid ei pärsi teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega digoksiini metabolismi inimestel. Donepesiilvesinikkloriidi metabolismi ei mõjuta samaaegne digoksiini või tsimetidiini manustamine. In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis on haaratud tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja vähemal määral 2D6. In vitro läbiviidud ravimite koostoime uuringud näitasid, et ketokonasool ja kinidiin, mis on vastavalt CYP3A4 ning 2D6 inhibiitorid, pärsivad donepesiili metabolismi. Seepärast võivad need ja teised CYP3A4 inhibiitorid (nagu itrakonasool ja erütromütsiin) ja CYP2D6 inhibiitorid,nagu fluoksetiin, inhibeerida donepesiili metabolismi. Uuringutes tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool keskmisi donepesiili kontsentratsioone ligikaudu 30 % võrra. Ensüümide indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol, võivad vähendada donepesiili sisaldust. Et inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole teada, tuleb selliseid ravimite kombinatsioone kasutada ettevaatlikult. Donepesiilvesinikkloriid võib sekkuda teiste antikolinergilise toimega ravimite ainevahetusse. Esineb sünergismi võimalus samaaegse ravi korral selliste ravimitega, nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarsed blokaatorid või kolinergilised agonistid või beetablokaatorid, millel on toime südame erutusjuhtesse. Donepesiili kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemise ja Torsade de pointes’i juhtudest. Ettevaatus on soovitatav ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui donepesiili kasutatakse koos teiste teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimitega näiteks: − IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin) − III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool) − teatud antidepressandid (nt tsitalopraam, estsitalopraam, amitriptüliin) − muud antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, sertindool, pimosiid, tsiprasidoon)

− teatud antibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin)

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad piisavad andmed donepesiili kasutamise kohta rasedatel.

Loomkatsetes ei ole näidatud teratogeenseid toimeid, ent on tõendeid peri- ja postnataalse toksilisuse kohta (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele on teadmata.

Yasnal Q-Tabi ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Donepesiil eritub roti piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima, imetavatel naistel sellekohased uuringud puuduvad. Seepärast ei tohi donepesiili manustavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus Loomkatsetes ei ole täheldatud toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Toimete kohta inimese fertiilsusele adekvaatsed andmed siiski puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Dementsus võib kahjustada autojuhtimise võimet ja raskendada masinate käsitsemist. Lisaks võib donepesiil põhjustada kurnatust, pearinglust ja lihaskrampe, peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiili saavate patsientide võimet jätkata autojuhtimist või käsitseda keerulisi masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, kurnatus, iiveldus, oksendamine ja unetus.

Allpool on ära toodud kõrvaltoimed, mis esinevad sagedamini kui üksikutel juhtudel organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (> 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja Ülemiste infestatsioonid hingamisteede Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Psühhiaatrilised Hallutsinat- Libiido häired sioonid** suurenemine, Närvisüsteemi Sünkoop* Krambihood* Ekstrapüra- Maliigne Pleurototoonus häired Pearinglus midaalsed neuroleptili- (Pisa Südame häired Bradükardia Sinuatriaalne Polümorfne Seedetrakti Kõhulahtisus Oksendamine Seedetrakti häired Iiveldus Seedehäired verejooks Maksa ja Maksa- sapiteede häired funktsiooni Naha ja Lööve nahaaluskoe Sügelus kahjustused

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Lihaste, luustiku Lihaskrambid Rabdo- ja sidekoe müolüüs**** kahjustused Neerude ja Kusepidamatus kuseteede häired Üldised häired Peavalu Kurnatus ja manustamis- Valu koha reaktsioonid Uuringud Lihase Vigastus, Õnnetused, sh mürgistus ja kukkumised protseduuri tüsistused * Patsientide uurimisel sünkoobi või krampide suhtes tuleb mõelda südame blokaadi või pikkade siinuspauside peale (vt lõik 4.4). ** Hallutsinatsioonid, ebanormaalsed unenäod, luupainajad, agiteeritus ja agressiivne käitumine on kadunud annuse vähendamise või ravi katkestamisega. *** Teadmata põhjusega maksafunktsiooni häire korral tuleb mõelda donepesiili ärajätmisele. **** Teadete kohaselt esineb rabdomüolüüsi maliigsest neuroleptilisest sündroomist eraldi ja see on ajaliselt tihedalt seotud donepesiili ravi alustamise või annuse suurendamisega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmine surmav annus pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ning 32 mg/kg, ehk ligikaudu 225 ja 160 korda suurem, kui maksimaalne soovitatav annus inimesel, 10 mg ööpäevas. Katseloomadel leiti annusega seotud kolinergilise stimulatsiooni nähte ja nende hulka kuulusid vähenenud spontaanne liikuvus, lebav asend, kõikuv kõnnak, pisaravoolus, kloonilised krambid, hingamise pärssumine, süljeeritus, mioos, fastsikulatsioon ning madalam kehatemperatuur.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib põhjustada kolinergilist kriisi, mida iseloomustavad tugev iiveldus, oksendamine, süljeeritus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamise pärssumine, kollaps ja krambid. Võimalik on suurenev lihasnõrkus, mis võib hingamislihaste haaratusel lõppeda surmaga.

Ravi Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Yasnal Q-Tabi üleannustamisel võib antidoodina kasutada tertsiaarseid antikolinergikume, nagu atropiin. Atropiinsulfaadi intravenoosne annus tuleb tiitrida kliinilise vastuse alusel: algannus 1,0...2,0 mg intravenoosselt, järgmised annused vastavalt kliinilisele vastusele. Teiste kolinomimeetikumide koosmanustamisel kvaternaarsete antikolinergikumidega, nagu glükopürrolaat, on teatatud atüüpilistest vastustest vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriidi ja/või selle metaboliite saab eemaldada dialüüsi (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon) abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: dementsusevastased ained, antikoliinesteraasid; ATC-kood: N06DA02

Toimemehhanism Donepesiilvesinikkloriid on spetsiifiline ja pöörduv atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor. Atsetüülkoliinesteraas on peamine koliinesteraas ajus. Donepesiilvesinikkloriid on in vitro üle 1000 korra tugevam selle ensüümi inhibiitor kui butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis on peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi esinev ensüüm.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Alzheimeri dementsus Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes, tekitas donepesiili ühekordsete ööpäevaste 5 mg või 10 mg annuste manustamine stabiilse atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse inhibeerimise (mõõdetuna erütrotsüütide membraanidel) vastavalt 63,6 % ja 77,3 % ulatuses. Seda mõõdeti pärast annuse manustamist. On näidatud, et atsetüülkoliinesteraasi (AChE) inhibeerimine erütrotsüütides on vastavuses ADAS-cog muutustega (kognitiivse tundlikkuse test). Donepesiilvesinikkloriidi võimet muuta dementsuse põhjuseks oleva neuropatoloogia kulgu ei ole uuritud. Seepärast ei ole alust arvata, et donepesiil mõjutab haiguse progresseerumist.

Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse ravi tõhusust donepesiiliga on uuritud neljas platseeboga kontrollitud uuringus, neist 2 kestsid 6 kuud ja 2 kestsid 1 aasta.

Kliinilises uuringus pärast 6-kuulist ravi donepesiiliga tehti analüüs, milles kasutati kolme efektiivsuse kriteeriumi kombinatsiooni: ADAS-Cog (kognitiivse suutlikkuse mõõtmine), kliinilisel intervjuul põhinev arvamus hooldaja tegevuse muutuste kohta – CIBIC+ (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja kliinilise dementsuse hindamise skaala igapäevatoimingute allskaala (ühiskondlik elu, kodu, hobide ja isikliku toimetuleku mõõtmine). Ravile vastanuiks peeti patsiente, kes täitsid allpool toodud kriteeriumid.

Vastus ADAS-Cog paranemine vähemalt 4 punkti võrra

Platseeborühm 10 % 10 % Donepesiil 5 mg rühm 18 %* 18 %* Donepesiil 10 mg rühm 21 %* 22 %** * p < 0,05 ** p < 0,01 Donepesiil suurendas statistiliselt oluliselt ravile vastanud patsientide arvu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3...4 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja AUC suurenevad proportsionaalselt manustatud annusega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, seega saavutatakse ööpäevaste üksikannuste korduva manustamisega järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 3 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Tasakaalukontsentratsiooni korral varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioon ja sellega seotud farmakodünaamiline toime päeva jooksul väga vähe.

Toit ei mõjutanud donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine Donepesiilvesinikkloriid seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95 % ulatuses. Aktiivse metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole täpselt uuritud. Siiski leiti massitasakaalu uuringus tervetel meessoost vabatahtlikel, et 240 tundi pärast ühekordse 5 mg 14C- märgistusega donepesiilvesinikkloriidi manustamist jäi ligikaudu 28 % märgistusest avastamatuks. See kinnitab, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad organismi jääda kauemaks kui 10 päeva.

Biotransformatsioon/eritumine Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi poolt paljudeks metaboliitideks, millest kõiki ei ole veel identifitseeritud. Pärast ühekordse 5 mg 14C-märgistusega donepesiilvesinikkloriidi annuse manustamist esines plasma radioaktiivsus, mida väljendati protsendina manustatud annusest, peamiselt muutumatu donepesiilvesinikkloriidina (30 %), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11 %, ainuke metaboliit, millel on donepesiilvesinikkloriidiga sarnane aktiivsus), donepesiil-cis-N-oksiidina (9 %), 5-O- desmetüüldonepesiilina (7 %) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3 %). Ligikaudu 57 % kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17 % muutumatu donepesiilina) ja 14,5 % väljaheitest, mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga. Puuduvad tõendid, mis viitaksid donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi enterohepaatilisele retsirkulatsioonile. Plasma donepesiili kontsentratsioonid vähenevad poolväärtusajaga ligikaudu 70 tundi.

Teised patsientide erigrupid Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioonile. Donepesiili farmakokineetikat ei ole formaalselt uuritud tervetel eakatel ega Alzheimerist tingitud või vaskulaarse dementsusega patsientidel. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmakontsentratsioonid suuresti tervete noorte vabatahtlike plasmakontsentratsioonidega.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel esines stabiilne suurenenud donepesiilisisaldus; keskmine AUC oli suurenenud 48 % ja keskmine C 39 % võrra (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ulatuslikud uuringud katseloomadel on näidanud, et käesolev ravim põhjustab vähe muid toimeid peale farmakoloogiliste toimete, mis vastavad tema toimimisele kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9). Donepesiil ei olnud mutageenne bakteriaalsetes ja imetajate rakkude mutatsiooniuuringutes. Esinesid mõned klastogeensed efektid in vitro kontsentratsioonides, mis olid rakkudele toksilised ja ületasid enam kui 3000 korda stabiilset plasmasisaldust. In vivo ei leitud hiire mikrotuuma mudelis klastogeenseid ega muid genotoksilisi toimeid. Pikaajalistel kartsinogeensuse uuringutes nii rottidel kui ka hiirtel ei esinenud tõendeid onkogeense potentsiaali kohta.

Donepesiilvesinikkloriidil puudus toime rottide või küülikute fertiilsusele, kuid see mõjutas veidi surnultsünde ja poegade elulemust, kui donepesiilvesinikkloriidi manustati tiinetele rottidele 50 korda inimese annusest suuremates kogustes (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Banaani lõhna- ja maitseaine (maltodekstriin, dekstroos, sahharoos ja akaatsiakumm) Aspartaam (E951) Kaltsiumsilikaat Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (OPA/Al/PVC kile ja lahtitõmmatav PET/Al foolium) 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 või 100 suus dispergeeruvat tabletti, kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 729711 10 mg: 729611

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.02.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.07.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2022