Xalkori – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: XALKORI monoteraapiana on näidustatud: ? täiskasvanutele anaplastilise lümfoomkinaaspositiivse (ALK-positiivne) kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks. ? täiskasvanutele varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks. ? täiskasvanutele ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks. ? lastele (vanuses >= 1...< 18 aastat) retsidiveeruva või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi raviks. ? lastele (vanuses >= 1...< 18 aastat) retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse mitteopereeritava põletikulise müofibroblastse kasvaja raviks.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sõnu „teie“, „te“, „teil“, jne kasutatakse nii täiskasvanud patsiendile kui ka lapse hooldajale viitamiseks.

Enne ravimi kasutamistlugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke sedakellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on XALKORI ja milleks seda kasutatakse

XALKORI on kasvajavastane ravim, mis sisaldab toimeainet krisotiniibi, mida kasutatakse täiskasvanutel sellise kopsuvähi raviks, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks, mis avaldub spetsiifilise ümberpaigutuse või defekti tõttu geenis, mida kutsutakse anaplastilise lümfoomi kinaasiks (ALK) või geenis, mida kutsutakse ROS1-ks.

XALKORIt võidakse teile määrata esmaseks raviks, kui teie haigus on kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis.

XALKORIt võidakse teile määrata, kui teie haigus on kaugelearenenud staadiumis ja eelnev ravi ei ole aidanud teie haigust peatada.

XALKORI võib aeglustada või peatada kopsuvähi kasvamist. See võib vähendada kasvaja suurust. XALKORIt kasutatakse nende laste ja noorukite (vanuses≥1...<18aastat) raviks, kellel on selline

anaplastiliseks suurrakklümfoomiks nimetatav kasvaja või põletikuline müofibroblastne kasvaja, mis avaldubspetsiifilise ümberpaigutusevõi defekti tõttu geenis, mida kutsutakse anaplastilise lümfoomi kinaasiks (ALK).

XALKORIt võidakse määrata lastele ja noorukitele anaplastilise suurrakklümfoomi raviks, kui eelnev ravi ei ole aidanud haigust peatada.

XALKORIt võidakse määrata lastele ja noorukitele põletikulise müofibroblastse kasvaja raviks, kui kirurgiline operatsioon ei ole aidanud haigust peatada. Ravimit tohib teile manustada ainult vähiravis kogenud arst ja ravi peab toimuma tema järelevalve all. Kui teil tekib küsimusi XALKORI toime või selle ravimi määramise kohta, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist

XALKORIt ei tohi võtta

kui olete krisotiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6„Mida XALKORI sisaldab“) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne XALKORI võtmist pidage nõu oma arstiga:

 kui teil on mõõdukasvõi raske maksahaigus;  kui teil on olnud kopsuprobleeme. Mõned kopsuprobleemid võivad halveneda ravi ajal XALKORIga, sest XALKORI võib ravi ajal tekitada kopsupõletikku. Haigusnähud võivad sarnaneda kopsuvähi sümptomitega. Teatage koheoma arstile, kui teie haigusnähud süvenevad või tekivad uued nähud, sealhulgas hingamisraskused, õhupuudus/hingeldusvõi köha koos või ilma rögata või palavik;  kui teile on öeldud, et teil on elektrokardiogrammil (EKG) näha kõrvalkaldeid südame töös, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks;  kui teil esineb aeglane südame löögisagedus;  kui teil on esinenud mao-või seedetraktihäireid, näiteks mulgustumist (perforatsioon), või on kõhuõõnes põletikulisi seisundeid (divertikuliit) või kui teil on kasvaja levinud kõhuõõnde (metastaas);  kui teil on nägemishäired (valgussähvatuste nägemine, ähmastunud nägemine ja kahelinägemine);  kui teil on raske neeruhaigus;  kui te võtate hetkel ravimeid, mis on loetletud lõigus „Muud ravimidja XALKORI“.

Kui teil on mis tahes eelnimetatud seisund, teatage sellest oma arstile.

Pidagekohenõuoma arstiga, kui pärast XALKORI võtmist esineb teil:

 tugev mao-või kõhuvalu, palavik, külmavärinad, õhupuudus/hingeldus, kiire südame löögisagedus, osaline või täielik nägemise kaotus (ühes või mõlemas silmas) või muutused sooletegevuses.

Enamik kättesaadavast teabest pärineb teatud spetsiifilist histoloogilist tüüpi ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga (adenokartsinoomiga) täiskasvanud patsientidelt.Muu histoloogia puhul on teave piiratud.

Lapsed ja noorukid Mitteväikerakk-kopsuvähi näidustus ei laiene lastele ja noorukitele. XALKORIt tuleb anda lastele ja noorukitele täiskasvanu järelevalve all.

Muud ravimid ja XALKORI Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasaarvatud taimsed preparaadid ja käsimüügi ravimid.

Eriti võivad koos XALKORIga suurendada kõrvaltoimete riski järgmised ravimid:  klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin–antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks;  ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, mida kasutatakse seeninfektsioonide raviks;  atasanaviir, ritonaviir, kobitsistaat, mida kasutatakse HIV-nakkuse ja AIDS-i raviks.

XALKORI efektiivsust võivad vähendada järgmised ravimid:  fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsiavastases ravis epilepsiahoogude või krampide ravimiseks;

 rifabutiin, rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks;  naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mis on taimne depressiooniravim.

XALKORI võib suurendada järgmiste ravimitegaseotud kõrvaltoimeid:  alfentaniil ja teised lühitoimelised opiaadid nagu fentanüül (kirurgilistel operatsioonidel kasutatavad valuvaigistid);  kinidiin, digoksiin, disopüramiid, amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid, verapamiil ja diltiaseem, mida kasutatakse südameprobleemide korral;  kõrgvererõhu ravimid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks, nagu atenolool, propranolool, labetolool;  pimosiid, mis on mõeldud psüühiliste haiguste raviks;  metformiin, mida kasutatakse suhkurtõve (diabeedi)raviks;  prokaiinamiid, mida kasutatakse südame rütmihäirete raviks;  tsisapriid, mida kasutatakse seedeprobleemide korral;  tsüklosporiin, siroliimus ja takroliimus, mida kasutatakse transplantatsioonihaigetel;  tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin), mida kasutatakse migreeni raviks;  dabigatraan, mis on verehüübimise aeglustamiseks mõeldud antikoagulant;  kolhitsiin, mida kasutakse podagra raviks;  pravastatiin, mida kasutatakse kolesteroolisisaldusealandamiseks;  klonidiin ja guanfatsiin, mida kasutatakse kõrgvererõhutõve korral;  meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks;  pilokarpiin, mida kasutatakse glaukoomi (raske silmahaiguse)raviks;  antikoliinesteraasid, mida kasutatakse lihasfunktsiooni taastamiseks;  antipsühhootikumid, mida kasutatakse vaimsete haiguste raviks;  moksifloksatsiin, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkusteraviks;  metadoon, mida kasutatakse valu ravimiseks ja opioidsõltuvuse asendusraviks;  bupropioon, mida kasutatakse depressiooni raviks ja suitsetamisest loobumiseks;  efavirens, raltegraviir, mida kasutatakse HIV-nakkuseraviks;  irinotekaan, mida kasutatakse käär-ja pärasoolevähikeemiaraviks;  morfiin, mida kasutatakse ägeda ja kasvajavalu korral;  naloksoon, mida kasutatakse opiaadisõltuvuse ja ärajätunähtude raviks.

Nende ravimite võtmist tuleb ravi ajal XALKORIga vältida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Kui te võtate XALKORI kasutamise ajal suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, võivad need olla ebaefektiivsed.

XALKORI koos toidu ja joogiga Te võite XALKORIt võtta koos toiduga või ilma, kuid ravi ajal XALKORIga peate vältima greibimahla joomist või greipfruudi söömist, sest need võivad muuta XALKORI kogust teie organismis.

Kaitse päikesevalguse eest Vältige pikaajalist viibimist päikesevalguse käes. XALKORI võib muuta teie naha ülitundlikuks päikesevalguse suhtes (fotosensitiivsus)ja teie nahale võiblihtsamini tekkida päikesepõletus. Kui te peate XALKORIga ravi ajal viibima päikesevalguse käes, tulebkanda kaitsvat riietust ja/või kasutada nahal päikesekaitsekreemi, misaitab kaitsta päikesepõletuste eest.

Rasedus ja imetamine Rääkige oma arsti või apteekriga enne selle ravimi kasutamist, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või toidate last rinnaga.

rasestuda või isaks saada, siis tuleb ravi ajal ja vähemalt kuni 90päeva pärast ravi lõppukasutada piisavalt efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, võttes arvesse, etsuukaudsed rasestumisvastased vahendidvõivad XALKORI võtmise ajal olla ebaefektiivsed. Ravi ajal XALKORIga ei tohi last rinnaga toita. XALKORI võib kahjustada rinnaga toidetavat imikut.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selleravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eriti ettevaatlik tuleb olla autojuhtimisel ja masinate kasutamisel, sest XALKORIt võtvatel patsientidel võivad esineda nägemishäired, pearinglus ja väsimus.

XALKORI sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes 200mg või 250mg kõvakapslis, see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapsleidvõtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

 Soovitatav annus mitteväikerakk-kopsuvähigatäiskasvanutele on üks 250mg kapsel suukaudselt kaks korda ööpäevas (üldkogus 500mg).  Soovitatav annus ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomiga ja ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastele ja noorukitele on 280mg/m2suukaudselt kaks korda ööpäevas. Soovitatava annuse arvutab välja lapse raviarst lapse kehapindala põhjal. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi lastel ega noorukitel ületada1000mg-i. XALKORIt tuleb manustada täiskasvanu järelevalve all.  Võtke üks soovitatav annus hommikul ja üks soovitatav annus õhtul.  Võtke kapsleid iga päev samal ajal.  Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma selleta, alati tuleb välistada greipfruuti.  Neelake kapsel tervelt alla ja ärge purustage, lahustage ega avage kapsleid.

Vajadusel võib teie arst otsustada vähendada suukaudselt manustatavat annust. Teie arst võib otsustada ravi XALKORIga jäädavaltlõpetada,kui te XALKORIt ei talu.

Kui te võtate XALKORIt rohkem, kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga, kui te olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid. Te võite vajada meditsiinilist järelvalvet.

Kui te unustate XALKORIt võtta Mida teha, kui te unustate kapsli võtta, sõltub sellest, kui palju aega on järgmise annuse võtmiseni.  Kui teie järgmise annuseni on 6tundi või rohkem, siis võtke unustatud kapsel kohe, kui see teile meenub. Seejärel võtke järgmine kapsel tavapäraselajal.  Kui teie järgmise annuseni on alla 6tunni, siis jätke unustatud kapsel vahele. Seejärel võtke järgmine kapsel tavapäraselajal.

Öelge oma arstile järgmisel visiidil, et te unustasite annuse võtta.

Ärge võtke kahekordset annust (kakskapslit samal ajal), kuikapsel jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te pärast XALKORI annuse sissevõtmist oksendate, ärge võtke lisaannust, vaid võtke järgmine annus tavapärasel ajal.

Kui te lõpetate XALKORI võtmise Oluline on võtta XALKORIt iga päev nii kaua, kui arst teile seda määrab. Kui te ei ole võimeline võtma ravimit nii,nagu arst on teile määranud või te tunnete, et te ei vaja seda ravimit enam, võtke kohe ühendust oma arstiga. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, midaselles infolehes ei ole nimetatud.

Kuigi anaplastilise suurrakklümfoomi ega põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel ei ole täheldatud kõiki mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientidel tuvastatud kõrvaltoimeid, tuleb anaplastilise suurrakklümfoomi või põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel arvestada samadekõrvaltoimete võimaliku esinemisegakui kopsuvähiga täiskasvanud patsientidel.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest (vt ka lõik2 „Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist”).

 Maksapuudulikkus Rääkige kohe oma arstiga, kui te tunnete end tavalisest väsinumana, teie nahk ja silmavalged muutuvad kollaseks, teie uriin muutub tumedaks või pruuniks (tee värvi), teil esineb iiveldust, oksendamist või söögiisu vähenemist, kui teil esineb valu paremal pool kõhus, kui teie nahk sügeleb või verevalumid tekivad kergemini kui tavaliselt. Teie arst võib teha vereanalüüse, et kontrollida teie maksafunktsiooni, ja kui tulemused ei ole normaalsed, võib arst otsustada XALKORI annust alandada või teie ravi lõpetada.

 Kopsupõletik Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib hingamisraskusi, eelkõige kui kaasubköha või palavik.

 Vere valgeliblede (sh neutrofiilide)arvu vähenemine Rääkige kohe oma arstiga, kui teil tekib palavik või nakkus. Teie arst võib teha vereanalüüseja kui tulemused ei ole normaalsed, siis võib arst otsustada XALKORI annust alandada.

 Peapööritus, minestamine või ebamugavustunne rinnus Rääkige kohe oma arstiga, kui te tunnete neid sümptomeid, mis võivad olla märgiks südame elektrilise aktiivsuse muutumisest (nähtav elektrokardiogrammil) või rütmihäiretest. Teie arst võib teha elektrokardiogramme, et kontrollida, kas ravi ajal XALKORIga on teie südamega probleeme.

 Nägemise osaline või täielik kaotus ühes või mõlemas silmas Rääkige kohe oma arstiga, kui teil esineb uusi probleeme nägemisega, nägemise kaotus või mis tahes muutus nägemises, nt nägemishäired ühe või mõlema silmaga. Teie arst võib XALKORIgaravi katkestada või jäädavaltlõpetada ja suunata teid silmaarsti vastuvõtule.

Lapsed ja noorukid, kes võtavad XALKORIt ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvaja raviks: enne XALKORIga ravi alustamist ja 1kuu jooksul pärast XALKORIga ravi alustamist peab arst teid suunama nägemisprobleemide kontrollimiseks silmaarsti vastuvõtule. XALKORIga ravi ajal peate iga 3kuu järel laskma oma silmi kontrollida; kui teil esineb nägemisprobleeme, peate seda tegema sagedamini.

 Raskedmao-ja sooleprobleemid (probleemid seedetraktiga) ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel XALKORI võib põhjustada rasket kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad XALKORIga ravi ajal neelamisprobleemid, oksendamine või kõhulahtisus. Vajadusel võib arst anda teile ravimeid kõhulahtisuse, iivelduse ja oksendamise ennetamiseks või raviks. Raskete sümptomite tekkimisel võib arst teil soovitada rohkem vedelikke tarbida või määrataelektrolüüte sisaldavaid toidulisandeid või muudlisatoitu.

XALKORI teised kõrvaltoimed mitteväikerakk-kopsuvähigatäiskasvanutel võivad olla järgmised. Väga sageli esinevadkõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):  nägemishäired (valgussähvatuste nägemine, ähmastunud nägemine, valgustundlikkus, hõljumid ja kahelinägemine, mis tekivad tihti varakult pärast ravi algust XALKORIga);  seedehäired, sh oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus;  turse (liigne vedelik kehakudedes, mis põhjustab käte ja jalgade paistetust);  kõhukinnisus;

 kõrvalekaldedmaksatalitlust iseloomustavates vereanalüüsides;  söögiisu vähenemine;  väsimus;  pearinglus;  neuropaatia (tuimus või „nõeltega torkimise“ tunne liigestes või jäsemetes);  maitsetundlikkuse muutused;  kõhuvalu;  verepunaliblede arvu vähenemine (aneemia);  nahalööve;  südame löögisageduse vähenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):  seedehäired;  suurenenud kreatiniinisisaldus veres (võib viidata neerufunktsiooni häirele);  ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsusetõus veres (näitab elundi, eelkõige maksa, kõhunäärme, luude, kilpnäärme või sapipõie talitlushäiret või kahjustust);  hüpofosfateemia (vere väike fosfaadisisaldus, mis võib põhjustada segasust või lihasnõrkust);  suletud vedelikukotid neerudes(neerutsüstid);  minestamine;  söögitoru põletik;  testosteroonisisalduse(meessuguhormooni) langus;  südamepuudulikkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):  mao või soole mulgustumine (perforatsioon);  ülitundlikkus päikesevalguse suhtes (fotosensitiivsus);  kõrvalekalded lihasekahjustuse kontrollimiseks kasutatavate vereanalüüside tulemustes (kreatiini fosfokinaasi aktiivsusetõus).

XALKORI teised kõrvaltoimedALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel võivad ollajärgmised.

 kõhuvalu;  suurenenud kreatiniinisisaldus veres (võib viidata neerufunktsiooni häirele);  aneemia (verepunaliblede arvu vähenemine);  vereanalüüside põhjal vereliistakute väike arv (võib suurendada veritsuseja verevalumite tekkeriski);  väsimus;  söögiisu vähenemine;  kõhukinnisus;  turse (liigne vedelik kehakudedes, mis põhjustab käte ja jalgade paistetust);  ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsusetõus veres (näitab elundi, eelkõige maksa, kõhunäärme, luude, kilpnäärme või sapipõie talitlushäiret või kahjustust);  neuropaatia (tuimus või „nõeltega torkimise“ tunne liigestes või jäsemetes);  pearinglus;  seedehäired;  maitsetundlikkuse muutused;  hüpofosfateemia (vere väike fosfaadisisaldus, mis võib põhjustada segasust või lihasnõrkust).

Sageli esinevadkõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):  nahalööve;  söögitoru põletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti,apteekrivõi meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt Vlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas XALKORIt säilitada

 Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.  Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil või blistril ja karbil pärast “EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.  See ravimpreparaatei vaja säilitamisel eritingimusi.  Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on kahjustatud või näib olevat avatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida XALKORI sisaldab  XALKORI toimeaine on krisotiniib. XALKORI 200mgkõvakapslid: üks kõvakapsel sisaldab 200mg krisotiniibi. XALKORI 250mgkõvakapslid: üks kõvakapsel sisaldab 250mg krisotiniibi.

 Teised koostisosad on(vt ka lõik2 „XALKORI sisaldab naatriumi“): kapsli sisu:kolloidne veevaba ränidioksiid, mikrokristalliline tselluloos, veevaba kaltsiumvesinikfosfaat, naatriumtärklisglükolaat (TüüpA), magneesiumstearaat; kapsli kest:želatiin, titaandioksiid (E171) ja punane raudoksiid (E172); trükitint:šellak(E904), propüleenglükool(E1520), kaaliumhüdroksiid(E525)ja must raudoksiid(E172).

Kuidas XALKORI välja näeb ja pakendi sisu XALKORI 200mg on müügil kõvade želatiinkapslitena, mis on roosa kapslikaane ja valge kapslikorpuseganing mille kapslikaanele on musta tindiga trükitud “Pfizer” ja kapslikorpusele “CRZ200”. XALKORI 250mg on müügil kõvade želatiinkapslitena, mis on roosa kapslikaane ja kapslikorpusega ning mille kapslikaanele on musta tindiga trükitud “Pfizer” ja kapslikorpusele“CRZ250”.

Ravim on saadaval 60kõvakapsliga blisterpakkides ja 60kõvakapsliga plastpudelites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Latvija Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Pfizer NV/SA Tel: +371 670 35 775 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 България Lietuva Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Тел.: +359 2 970 4333 Tel: +370 5 2514000

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel: +420 283 004 111 Tel.: +3614883700

Danmark Malta Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +356 21344610

Deutschland Nederland PFIZER PHARMAGmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)8006334636

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer AS Tel: +372 666 7500 Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 6785800 Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Polska Pfizer, S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 490 99 00 Tel.: +48 22 335 61 00 France Portugal Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. PfizerRomania S.R.L. Tel: +385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Pfizer Luxembourg SARL Tel: +1800 633 363 (toll free) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja Tel: +44 (0)1304 616161 farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421 2 3355 5500 Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Kύπρος Sverige Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Pfizer AB Τηλ: +357 22817690 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Infoleht on viimati uuendatud kuu AAAA.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sõnu „teie“, „te“, „teil“, jne kasutatakse nii täiskasvanud patsiendile kui ka lapse hooldajale viitamiseks.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on XALKORI ja milleks seda kasutatakse

XALKORIt kasutatakse nende laste ja noorukite (vanuses ≥1...<18aastat) raviks, kellel on selline anaplastiliseks suurrakklümfoomiks nimetatav kasvaja või põletikuline müofibroblastne kasvaja, mis avaldub spetsiifilise ümberpaigutuse või defekti tõttu geenis, mida kutsutakse anaplastilise lümfoomi kinaasiks (ALK).

XALKORIt võidakse määrata lastele ja noorukitele anaplastilise suurrakklümfoomi raviks, kui eelnev ravi ei ole aidanud haigust peatada.

XALKORIt võidakse määrata lastele ja noorukitele põletikulise müofibroblastse kasvaja raviks, kui kirurgiline operatsioon ei ole aidanud haigust peatada.

Ravimit tohib teile manustada ainult vähiravis kogenud arst ja ravi peab toimuma tema järelevalve all. Kui teil tekib küsimusi XALKORI toime või selle ravimi määramise kohta, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist

XALKORIt ei tohi võtta  kui olete krisotiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6 „Mida XALKORI sisaldab“) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne XALKORI võtmist pidage nõu oma arstiga:

 kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus;  kui teil on olnud kopsuprobleeme. Mõned kopsuprobleemid võivad halveneda ravi ajal XALKORIga, sest XALKORI võib ravi ajal tekitada kopsupõletikku. Teatage kohe oma arstile, kui teie haigusnähudsüvenevad või tekivad uued nähud, sealhulgas hingamisraskused, õhupuudus/hingeldus või köha koos või ilma rögata või palavik;  kui teile on öeldud, et teil on elektrokardiogrammil (EKG) näha kõrvalekaldeid südame töös, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks.  kui teil esineb aeglanesüdame löögisagedus;  kui teil on esinenud mao-või seedetraktihäireid, näiteks mulgustumist (perforatsioon), või on kõhuõõnes põletikulisiseisundeid (divertikuliit) või kui teil on kasvaja levinud kõhuõõnde (metastaas);  kuiteil on nägemishäired (valgussähvatuste nägemine, ähmastunud nägemine ja kahelinägemine);  kui teil on raske neeruhaigus;  kui te võtate hetkel ravimeid, mis on loetletud lõigus „Muud ravimid ja XALKORI“.

Kui teil on mis tahes eelnimetatud seisund, teatagesellest oma arstile.

Pidage kohe nõu oma arstiga, kui pärast XALKORI võtmist esineb teil:  tugev mao-või kõhuvalu, palavik, külmavärinad, õhupuudus/hingeldus, kiire südame löögisagedus, osaline või täielik nägemise kaotus (ühes või mõlemas silmas) või muutused sooletegevuses.

Lapsed ja noorukid Mitteväikerakk-kopsuvähi näidustus ei laiene lastele ega noorukitele. Seda ravimit ei tohi anda alla 1-aastastele ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomiga ega ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastele.XALKORIt tuleb anda lastele ja noorukitele täiskasvanu järelevalve all.

Eriti võivad koos XALKORIga suurendada kõrvaltoimete riski järgmised ravimid:  klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin –antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks;  ketokonasool, itrakonasool,posakonasool, vorikonasool, mida kasutatakse seennakkuste raviks;  atasanaviir, ritonaviir, kobitsistaat, mida kasutatakse HIV-nakkuse ja AIDS-i raviks.

XALKORI efektiivsust võivad vähendada järgmised ravimid:  fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsiavastases ravis epilepsiahoogude või krampide ravimiseks;  rifabutiin, rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks;  liht-naistepuna (Hypericum perforatum), mis on taimne depressiooniravim.

XALKORI võib suurendada järgmiste ravimitega seotud kõrvaltoimeid:  alfentaniil ja teised lühitoimelised opiaadid, nagu fentanüül (kirurgilistel operatsioonidel kasutatavad valuvaigistid);  kinidiin, digoksiin, disopüramiid, amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid, verapamiil, diltiaseem, mida kasutatakse südameprobleemide raviks;  kõrgvererõhu ravimid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks, nagu atenolool, propranolool, labetolool;  pimosiid, mis on mõeldud psüühilistehaiguste raviks;  metformiin, mida kasutatakse suhkurtõve (diabeedi) raviks;  prokaiinamiid, mida kasutatakse südame rütmihäirete raviks;  tsisapriid, mida kasutatakse seedeprobleemide korral;  tsüklosporiin, siroliimus ja takroliimus, mida kasutatakse transplantatsioonihaigetel;  tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin), mida kasutatakse migreeni raviks;  dabigatraan, mis on verehüübimiseaeglustamiseks mõeldudantikoagulant;  kolhitsiin, mida kasutakse podagra raviks;  pravastatiin, mida kasutatakse kolesteroolisisaldusealandamiseks;  klonidiinjaguanfatsiin, mida kasutatakse kõrgvererõhutõvekorral;  meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks;  pilokarpiin, mida kasutatakse glaukoomi (raske silmahaiguse) raviks;  antikoliinesteraasid, mida kasutatakse lihasefunktsiooni taastamiseks;  antipsühhootikumid, mida kasutatakse vaimsete haiguste raviks;  moksifloksatsiin, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks;  metadoon, mida kasutatakse valu raviks ja opioidisõltuvuse asendusraviks;  bupropioon, mida kasutatakse depressiooni raviks ja suitsetamisest loobumiseks;  efavirens, raltegraviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks;  irinotekaan, mida kasutatakse käär-ja pärasoolevähi keemiaraviks;  morfiin, mida kasutatakse ägeda ja kasvajavalu korral;  naloksoon, mida kasutatakse opioidisõltuvuse ja ärajätunähtude raviks.

Nende ravimite võtmist tulebravi ajal XALKORIga vältida.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Kui te võtateXALKORI kasutamiseajal suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, võivad need olla ebaefektiivsed.

XALKORI koos toidu ja joogiga XALKORIt võib võtta nii pärast sööki kui ka tühja kõhuga.XALKORI graanuleid ei tohi puistata toidule. Ravi ajal XALKORIga peate vältima greibimahla joomist või greipfruudi söömist, sest need võivad muuta XALKORI kogust teie organismis.

Kaitse päikesevalguseeest Vältige pikaajalist viibimist päikesevalguse käes. XALKORI võib muuta teie naha tundlikuks päikesevalguse suhtes (fotosensitiivsus) ja teie nahale võib lihtsamini tekkida päikesepõletus. Kui te peate XALKORIga ravi ajal viibima päikesevalguse käes, tuleb kanda kaitsvat riietust ja/või kasutada nahal päikesekaitsekreemi, mis aitab kaitsta päikesepõletuse eest.

Rasedus ja imetamine Rääkige oma arsti või apteekriga enne selle ravimi kasutamist,kui te olete rase, kavatseterasestuda või toidate last rinnaga.

Naistel on soovitatav vältida rasestumist ja meestel ei soovitata eostada lapsiravi ajal XALKORIga, sest see ravim võib last kahjustada. Kui on mingi võimalus, et seda ravimit kasutav inimene võib rasestuda või isaks saada, siis tuleb ravi ajal ja vähemalt kuni 90päeva pärast ravi lõppu kasutada piisavalt efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, võttes arvesse, et suukaudsed rasestumisvastased vahendid võivad XALKORI võtmise ajal olla ebaefektiivsed.

Ravi ajal XALKORIga ei tohi last rinnaga toita. XALKORI võib kahjustada rinnaga toidetavat imikut.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eriti ettevaatlik tuleb olla autojuhtimisel ja masinate kasutamisel,sest XALKORIt võtvatel patsientidel võivad esineda nägemishäired, pearinglus ja väsimus.

XALKORI sisaldab sahharoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimikasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas XALKORI graanuleid avatavateskapslites manustada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

 Soovitatav annus ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomiga ja ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastele ja noorukitele on 280mg/m2suukaudselt kaks korda ööpäevas. Soovitatava annuse arvutab välja lapse raviarst ja see oleneb lapse suurusest (kehapindalast). Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi lastel ega noorukitel ületada 1000mg-i. XALKORIt tuleb manustada täiskasvanu järelevalve all.  Manustage üks soovitatav annus hommikul ja üks soovitatav annus õhtul.  Manustage graanuleid iga päev ligikaudu samal kellaajal.  Graanulid tuleb panna suhu ja neid ei tohi purustada, närida ega puistata toidule.  Kapsli kesta ei tohi alla neelata.

Manustamisviis Täpsed juhised XALKORI graanulite manustamiseks vt selle infolehe lõpus lõik7 „Kasutusjuhised“.

 Kapslit tuleb hoida nii, et trükitud kiri „Pfizer“ on üleval, ja kapslit tuleb koputada, et kõik graanulid vajuksid kapsli alumisse poolde.  Pigistage ettevaatlikult kapsli alumist poolt.  Keerake kapsli ülemine pool ära.  Valage graanulid lapsele otse suhu VÕI valage graanulid lusikale või ravimitopsi ja siis valage lapsele suhu.  Koputage avatud kapslit, et veenduda, et kõik graanulid saaksid manustatud.  Kui täielikku annust ei saa korraga manustada, siis tehke seda osade kaupa, kuni täielik annus on manustatud.  Kohe pärast manustamist andke juua vett, et aidata tagada kõigi graanulite allaneelamine.  Pärast graanulite alla neelamist võib anda muid vedelikke või toitu, välja arvatud greibimahl ja greipfruut.

Vajadusel võib teie arst otsustada vähendada suukaudselt manustatavat annust. Teie arst võib otsustada ravi XALKORIga jäädavaltlõpetada,kui te XALKORIt ei talu.

Kui te võtate XALKORIt rohkem, kui ette nähtud Võtkekohe ühendust oma arsti või apteekriga, kui te olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid. Te võite vajada meditsiinilist järelvalvet.

Kui te unustate XALKORIt võtta Mida teha, kui te unustate kapsli võtta, sõltubsellest, kui palju aega on järgmise annuse võtmiseni.

 Kuiteiejärgmise annusenion 6tundi või rohkem, siis võtke ununenud kapsel kohe, kui see teile meenub. Seejärel võtke järgmine kapsel tavapärasel ajal.  Kui järgmise annuseni on alla 6tunni, siis jätke ununenud kapselvõtmata. Seejärel võtke järgmine kapsel tavapärasel ajal.

Öelgeoma arstile järgmisel visiidil, et unustasite annuse võtta.

Ärge võtke kahekordset annust, kui kapsel jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te pärast XALKORI annuse võtmist oksendate, ärge võtke lisaannust, vaid võtke järgmine annus tavapärasel ajal.

Kuite lõpetate XALKORI võtmise Oluline on võtta XALKORIt iga päev nii kaua, kui arst seda teile määrab. Kui te ei ole võimeline võtma ravimit nii, nagu arst on teile määranud või te tunnete, et te ei vaja seda ravimit enam,võtke kohe ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kuigi anaplastilise suurrakklümfoomi või põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel ei ole täheldatud kõiki mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientidel tuvastatud kõrvaltoimeid, tuleb anaplastilise suurrakklümfoomi või põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel arvestada samade kõrvaltoimete võimaliku esinemisega kuikopsuvähiga täiskasvanud patsientidel.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil esineb mõni alljärgnev tõsine kõrvaltoime (vt ka lõik2 „Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist“).

 Maksapuudulikkus Rääkigekohe oma arstiga, kui te tunnete end tavapärasest väsinumana, teie nahk ja silmavalged muutuvad kollaseks, teie uriin muutub tumedaks või pruuniks (tee värvi), teil esineb iiveldust, oksendamist või söögiisu vähenemist,kuiteil esineb valu paremal pool kõhus, kui teie nahk sügelebvõiverevalumid tekivad kergemini kui tavaliselt. Teie arst võib teha vereanalüüse, etkontrollida teiemaksafunktsiooni,ja kui tulemused ei ole normaalsed, võib arst otsustada XALKORI annust alandadavõi teie ravi lõpetada.

 Kopsupõletik Rääkigekohe oma arstiga, kui teil tekibhingamisraskusi, eelkõigekui kaasubköha või palavik.

 Vere valgeliblede (sh neutrofiilide) arvu vähenemine Rääkigekohe oma arstiga, kui teil tekib palavik või nakkus. Teie arst võib teha vereanalüüse ja kui tulemused ei ole normaalsed, siis võib arst otsustada XALKORI annust alandada.

arst võib teha elektrokardiogramme, et kontrollida, kasravi ajal XALKORIga onteie südamegaprobleeme.

 Nägemise osaline või täielik kaotus ühes või mõlemas silmas Rääkigekohe oma arstiga, kui teil esineb uusi probleeme nägemisega, nägemise kaotus või mis tahes muutus nägemises, nt nägemishäired ühe või mõlema silmaga. Teie arst võib XALKORIga ravi katkestada või jäädavaltlõpetada ja suunata teid silmaarsti vastuvõtule.

 Rasked mao-ja sooleprobleemid (probleemid seedetraktiga) ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel XALKORI võib põhjustada rasket kõhulahtisust, iiveldust või oksendamist. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad XALKORIga ravi ajal neelamisprobleemid, oksendamine või kõhulahtisus. Vajadusel võib arst anda teile ravimeid kõhulahtisuse, iivelduse ja oksendamise ennetamiseks või raviks. Raskete sümptomite tekkimisel võibarst teil soovitada rohkem vedelikke tarbida või määrata elektrolüüte sisaldavaid toidulisandeid või muud lisatoitu.

Mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanutel XALKORIga täheldatud teised kõrvaltoimed võivad olla järgmised.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühelinimesel 10-st):  nägemishäired(valgussähvatuste nägemine, ähmastunud nägemine, valgustundlikkus, hõljumid ja kahelinägemine, mis tekivad tihti varakultpärast ravi algust XALKORIga);  seedehäired, sh oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus;  turse (liigne vedelik kehakudedes, mis põhjustab käte ja jalgade paistetust);  kõhukinnisus;  kõrvalekalded maksatalitlust iseloomustavates vereanalüüsides;  söögiisu vähenemine;  väsimus;  pearinglus;  neuropaatia (tuimus või „nõeltega torkimise“ tunne liigestes või jäsemetes);  maitsetundlikkuse muutused;  kõhuvalu;  vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);  nahalööve;  südame löögisageduse vähenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühelinimesel 10-st):  seedehäired:  suurenenud kreatiniinisisaldus veres (võib viidata neerufunktsioonihäirele);  ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsusetõusveres (näitab elundi, eelkõige maksa, kõhunäärme, luude, kilpnäärme või sapipõie talitlushäiret või kahjustust);  hüpofosfateemia (vere väike fosfaadisisaldus, mis võib põhjustada segasust või lihasenõrkust);  suletud vedelikukotidneerudes(neerutsüstid);  minestamine;  söögitoru põletik;  testosteroonisisalduse(meessuguhormooni) langus;  südamepuudulikkus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühelinimesel 100-st):  mao või soole mulgustumine (perforatsioon);  ülitundlikkus päikesevalguse suhtes (fotosensitiivsus);  kõrvalekalded lihasekahjustuse kontrollimiseks kasutatavate vereanalüüside tulemustes (kreatiini fosfokinaasi aktiivsusetõus).

ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvajaga lastel ja noorukitel XALKORIga täheldatud teised kõrvaltoimed võivad olla järgmised.

Väga sageli esinevadkõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühelinimesel 10-st):  kõrvalekalded maksatalitlust iseloomustavates vereanalüüsides;  nägemishäired(valgussähvatuste nägemine, ähmastunud nägemine, valgustundlikkus, hõljumid ja kahelinägemine, mis tekivadtihtivarsti pärast ravi algust XALKORIga);  kõhuvalu;  suurenenud kreatiniinisisaldus veres (võib viidata neerufunktsioonihäirele);  aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine);  vereanalüüside põhjal vereliistakute väike arv (võib suurendada veritsuse ja verevalumite tekkeriski);  väsimus;  söögiisu vähenemine;  kõhukinnisus;  turse (liigne vedelik kehakudedes, mis põhjustab käte ja jalgade paistetust);  ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsusetõusveres (näitab elundi, eelkõige maksa, kõhunäärme, luude, kilpnäärme või sapipõie talitlushäiret või kahjustust);  neuropaatia (tuimus või „nõeltega torkimise“ tunne liigestes või jäsemetes);  pearinglus;  seedehäired;  maitsetundlikkuse muutused;  hüpofosfateemia (vere väike fosfaadisisaldus, mis võib põhjustada segasust või lihasenõrkust);

Sageli esinevadkõrvaltoimed(võivad esineda kuni ühelinimesel 10-st):  nahalööve;  söögitoru põletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt Vlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas XALKORIt säilitada

 Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.  Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.  Hoida temperatuuril kuni 25C.  Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on kahjustatud või näib olevat avatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.Visake XALKORI suukaudsete graanulite kapslite tühi kest (tühjad kestad) olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida XALKORI sisaldab  XALKORI toimeaine on krisotiniib. XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites: üks kapsel sisaldab 20mg krisotiniibi. XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites: üks kapsel sisaldab 50mg krisotiniibi. XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites: üks kapsel sisaldab 150mg krisotiniibi.

 Teised koostisosad on (vt ka lõik2 „XALKORI sisaldab sahharoosi“): graanulite sisu: stearüülalkohol, poloksameer, sahharoos, talk (E553b), hüpromelloos (E464), makrogool (E1521), glütserüülmonostearaat(E471), keskmise ahelaga triglütseriidid; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), briljantsinine (E133) või must raudoksiid (E172); trükitint: šellak (E904), propüleenglükool (E1520), kaaliumhüdroksiid (E525), must raudoksiid (E172).

Kuidas XALKORIvälja näeb ja pakendi sisu XALKORI graanulid avatavateskapslites on valged kuni valkjad. XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites: kapsel koosneb helesinisest kapslikaanest, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja valgest kapslikorpusest, millele on musta tindiga trükitud „CRZ20“.

XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites: kapsel koosneb hallist kapslikaanest, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja helehallist kapslikorpusest, millele on musta tindiga trükitud „CRZ50“.

XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites: kapsel koosneb helesinisest kapslikaanest, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja helesinisest kapslikorpusest, millele on musta tindiga trükitud „CRZ150“.

Ravimon saadaval 60avatavatakapsligaplastpudelites.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Service Company BV Hermeslaan11 1932Zaventem Belgia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Latvija Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Pfizer NV/SA Tel: +371 670 35 775 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Lietuva Пфайзер Люксембург САРЛ, КлонБългария Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Тел.: +359 2 970 4333 Tel: +370 5 2514000 Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel: +420 283 004 111 Tel.: +3614883700

Danmark Malta Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +356 21344610

Deutschland Nederland PFIZER PHARMAGmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)8006334636

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer AS Tel: +372 666 7500 Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 6785800 Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Polska Pfizer, S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 490 99 00 Tel.: +48 22 335 61 00

France Portugal Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél: +33 (0)1 58 0734 40 Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. PfizerRomania S.R.L. Tel: +385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421 2 3355 5500

Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Kύπρος Sverige Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Pfizer AB Τηλ: +357 22817690 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta ja teave erinevates keeltes on saadaval välispakendil oleva QR-koodi skaneerimisel mobiilseadmega.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

7. Kasutusjuhised

Enne XALKORI avatavateskapslites olevate graanulite kasutamist lugege läbi kogu lõigus7 esitatud teave.

XALKORI graanulite manustamiseks vajalikud tarvikud  XALKORI graanulid kapsli(te)s, nagu arst on määranud.  Soovi korral lusikas või ravimitops (kuuluvad kasutajale).

XALKORI graanulite ettevalmistamine (1.–3.toiming)

1.toiming

 Hoidke kapslit nii, et trükitud kiri „Pfizer“ on üleval.  Koputage kapslit, et kõik graanulid vajuksid kapsli alumisse poolde. Pigistage

2.toiming

3.toiming

XALKORI graanulite manustamine (4.toiming):suukaudseid graanuleid saab lapsele manustada kahel viisil.

(valamine lapsele otse

4.toiming

Pärast 4.toimingu lõpetamist võib anda muid vedelikke või toitu, välja arvatud greibimahla või greipfruuti.

Kui te ei ole kindel, kuidas XALKORI määratud annust ettevalmistada või manustada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200mg kõvakapslid XALKORI 250mg kõvakapslid XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

XALKORI 200mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 200mg krisotiniibi.

XALKORI 250mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 250mg krisotiniibi.

XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites Üks kapsel sisaldab 20mg krisotiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks avatavkapsel sisaldab 6mg sahharoosi.

XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites Üks kapsel sisaldab 50mg krisotiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks avatavkapsel sisaldab 14mg sahharoosi.

XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites Üks kapsel sisaldab 150mg krisotiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks avatavkapsel sisaldab 43mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

XALKORI 200mg kõvakapslid Valge läbipaistmatu ja roosa läbipaistmatu kõvakapsel, kapslikaanele on trükitud “Pfizer” ja kapslikorpusele“CRZ200”.

XALKORI 250mg kõvakapslid Roosa läbipaistmatu kõvakapsel, kapslikaanele on trükitud “Pfizer” ja kapslikorpusele“CRZ250”.

Graanulid avatavaskapslis

Valged kuni valkjad graanulidläbipaistmatus kõvakapslis.

XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites Helesinine kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja valge kapslikorpus, millele on

musta tindiga trükitud „CRZ20“.

XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites Hall kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja helehall kapslikorpus, millele on musta tindiga trükitud „CRZ50“.

XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites Helesinine kapslikaas, millele on musta tindiga trükitud „Pfizer“, ja helesinine kapslikorpus, millele on musta tindiga trükitud „CRZ150“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

XALKORI monoteraapiana on näidustatud:

 täiskasvanutele anaplastilise lümfoomkinaaspositiivse (ALK-positiivne) kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks.

 täiskasvanutele varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks.

 täiskasvanutele ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks.

 lastele (vanuses ≥1...<18aastat) retsidiveeruva või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi raviks.

 lastele (vanuses ≥1...<18aastat) retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse mitteopereeritava põletikulise müofibroblastse kasvaja raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi XALKORIga peab alustama ja jälgima kasvajavastaste ravimite kogemusega arst.

ALK ja ROS1 analüüs

Patsientide selekteerimiseks enne ravi XALKORIga on vajalik täpne ja valideeritud ALK või ROS1 analüüs (vt kliinilistes uuringutes kasutatud analüüsidekohta lõik5.1).

Enne ravi alustamist krisotiniibiga tuleb kindlaks teha ALK-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähi (non- small cell lung cancer, NSCLC),ROS1-positiivse NSCLC, ALK-positiivse anaplastilise suurrakklümfoomi (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) või ALK-positiivse põletikulise müofibroblastse kasvaja (inflammatory myofibroblastic tumour, IMT)seisund. Hindamine peab toimuma laborites, kus on piisavad oskused spetsiifilise tehnoloogia kasutamiseks (vt lõik4.4).

Annustamine

ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Soovitatav krisotiniibiannustamine on 250mg kaks korda ööpäevas (500mg ööpäevas) pideva ravina.

ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lapsed Lastel põhineb krisotiniibi soovitatav algannuskehapindalal.Krisotiniibi soovitatav annus ALCL-i või IMT-ga lastele on 280mg/m2suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Soovitatavad annused lastele kehapindalaga ≥1,34m2on esitatud tabelis1. Vajadusel tuleb soovitava annuse saamiseks kombineerida krisotiniibi erineva tugevusega kapsleid.

Tabel1. Lapsed kehapindalaga ≥1,34m2: krisotiniibi kapslite*soovitatav algannus Kehapindala** Annus (kaks korda ööpäevas) Ööpäevane annus 1,34...1,51m2 400mg 1,52...1,69m2 450mg ≥1,70m2 500mg *Viitab XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslitele. **Teave laste kohta kehapindalaga <1,34m2vt tabel2. Lastel kehapindalaga <1,34m2tuleb kasutada XALKORI avatavatekapslite ravimvormi. Lastele kehapindalaga <1,34m2soovitatavad annused on esitatud tabelis2. Graanulid on kapslites 3tugevusega annustena:20mg, 50mg ja 150mg krisotiniibi. Vajadusel tuleb soovitavaannuse saamiseks kombineerida krisotiniibi erineva tugevusega graanuleid avatavates kapslites. Ühe annuse jaoks ei ole vaja manustada rohkem kui 4kapslisisu(vt tabel2). Tabel2. Lapsed kehapindalaga 0,38...1,33m2: krisotiniibi graanulite*soovitatav algannus Kehapindala** Annus (kaks korda ööpäevas) Ööpäevane annus 0,38...0,46m2 120mg 0,47...0,51m2 140mg 0,52...0,61m2 150mg 0,62...0,80m2 200mg 0,81...0,97m2 250mg 0,98...1,16m2 300mg 1,17...1,33m2 350mg *Viitab avatavateskapslites olevatele krisotiniibi graanulitele tugevusega 20mg, 50mg ja 150mg. **Soovitatav annus patsientidele kehapindalaga alla 0,38m2ei ole kindlaks määratud. Teave laste kohta kehapindalaga ≥1,34m2vt tabel1. Krisotiniibi tuleb lastele manustada täiskasvanu järelevalve all. Annuse kohandamine Annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine võib vajalik olla, kuid see lähtub individuaalsest ohutusest ja taluvusest. ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Kliinilistes uuringutes 1722ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsiendi ravis krisotiniibiga olid kõige sagedasemad annustamise katkestamise kõrvaltoimed (≥3%) neutropeenia, transaminaaside tõus, oksendamineja iiveldus. Kõige sagedasemad annuse vähendamise kõrvaltoimed (≥3%) olid transaminaaside tõus ja neutropeenia. Kui annuse vähendamine on vajalik

patsientidel, keda ravitakse krisotiniibi annusega 250mg suukaudselt kaks korda ööpäevas, tuleb annust vähendada järgmiselt.  Esimene annuse vähendamine: XALKORI 200mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.  Teine annuse vähendamine: XALKORI 250mg suukaudselt üks kord ööpäevas.  Ravi lõpetamine, kui XALKORI 250mg suukaudselt üks kord ööpäevas ei ole talutav.

Annuse vähendamise juhised hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse korral on esitatud tabelis3ja 4. Krisotiniibi alla 250mg annusega kaks korda ööpäevas ravitavate patsientide puhul tuleb järgida vastavalt tabelites3ja 4olevaid annuse vähendamise juhiseid. Tabel3. Täiskasvanud patsiendid: XALKORI annuse muudatused–hematoloogiline toksilisusa,b CTCAEcraskusaste XALKORI ravi 3.aste Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud 4.aste Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud a. Välja arvatud lümfopeenia (välja arvatud juhul, kui sellega kaasnevad kliinilised seisundid, nt oportunistlikud infektsioonid). b. Patsientide puhul, kellel tekivad neutropeenia ja leukopeenia, vt ka lõigud4.4 ja 4.8. c. Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). d. Retsidiivi korral tuleb ravi katkestada, kuni haigus on paranenud vähemalt 2.astmeni, siis jätkata manustamist 250mg üks kord ööpäevas. Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui 4.astmel tekib retsidiiv. e. Patsientidel, kedaraviti annusega 250mg üks kord ööpäevas või kellel vähendati annust 250mg-ni üks kord ööpäevas, tuleb hindamise ajal ravi katkestada. Tabel 4. Täiskasvanud patsiendid: XALKORI annuse muudatused–mittehematoloogiline toksilisus CTCAEaraskusaste XALKORI ravi

3. või 4.astme alaniini Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud vähemalt

aminotransferaasi (ALAT) või 1.astmeni või baastasemeni, siis jätkata 250mg üks kord aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ööpäevas ja suurendada annust kuni 200mg-ni kaks korda tõus koos ≤1.astme üldbilirubiini ööpäevas, kui see on kliiniliselt talutav.b, c tõusuga 2., 3. või 4.astme ALAT või ASAT Ravi lõpetamine. tõus koos samaaegse 2., 3. või 4.astme üldbilirubiini tõusuga (kolestaasi või hemolüüsi puudumisel) Mis tahes astmel interstitsiaalne IKH/pneumoniidi kahtluse korral ravi katkestamine ja püsiv kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit katkestamine, kui diagnoositakse raviga seotud 3.astme QTcpikenemine Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud vähemalt 4.astme QTcpikenemine Ravi lõpetamine. 2. või 3.astme bradükardiad, e Ravi katkestamine kuni haigus on paranenud vähemalt Sümptomaatiline, võib olla raske ja meditsiiniliselt oluline, näidustatud Hinnata koostoimet bradükardiat põhjustavate meditsiiniline ravi ravimpreparaatidega, aga ka hüpertensioonivastaste

Tabel 4. Täiskasvanud patsiendid: XALKORI annuse muudatused–mittehematoloogiline toksilisus CTCAEaraskusaste XALKORI ravi 4.astme bradükardiad, e, f Ravi lõpetamine, kui koostoimet omavat ravimpreparaati ei Eluohtlikud tagajärjed, näidustatud erakorraline ravi Kui samaaegselt manustatav koostoimet omav 4.astme silmahaigus (nägemise Katkestada raske nägemise kaotuse hindamise ajal. kaotus) a. Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI)kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). b. Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui vähemalt 3.astmel tekib retsidiiv. Vt lõigud4.4 ja 4.8. c. Patsientidel, keda raviti annusega 250mg üks kord ööpäevas või kellel vähendati annust 250mg-ni üks kord ööpäevas, tuleb hindamise ajal ravi katkestada. d. Vt lõigud4.4 ja 4.8. e. Südame löögisagedus on alla 60korra minutis. f.Retsidiivi korral püsiv katkestamine. ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lapsed Kui soovitatava algannusega ravitavatel lastelon vaja annust vähendada, siis tuleb lastel kehapindalaga ≥1,34m2XALKORI annustvähendada tabelis5esitatu kohaselt.

Tabel5. Lapsedkehapindalaga ≥1,34m2: soovitused XALKORI kapslite*annuse vähendamiseks Kehapindala** 1,34...1,69m2 250mg 500mg 200mg 400mg ≥1,70m2 400mg 800mg 250mg 500mg *Viitab XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslitele. **Teave laste kohta kehapindalaga <1,34m2vt tabel6. ***Ravi lõpetaminepatsientidel, kes pärast kahte annuse vähendamist krisotiniibi ei talu.

Kui soovitatava algannusega ravitavatel lastel on vaja annust vähendada, siis tuleb lastel kehapindalaga <1,34m2XALKORI annust vähendada tabelis6 esitatu kohaselt.

Tabel6. Lapsedkehapindalaga 0,38...1,33m2: soovitused XALKORI graanulite*annuse vähendamiseks Kehapindala** (kaks korda ööpäevas) annus (kaks korda ööpäevas) annus 0,38...0,46m2 90mg 70mg (2×20mg+ 1×50mg) (1×20mg+ 1×50mg) 0,47...0,51m2 100mg 80mg 0,52...0,61m2 120mg 90mg (1×20mg+ 2×50mg) (2×20mg+ 1×50mg) 0,62...0,80m2 150mg 120mg 0,81...0,97m2 200mg 0,98...1,16m2 220mg 170mg (1×20mg+ 1×50mg+ 440mg (1×20mg+ 340mg 1,17...1,33m2 250mg 200mg *Viitab avatavateskapslites olevatele krisotiniibi graanulitele tugevusega 20mg, 50mg ja 150mg. **Teave laste kohta kehapindalaga ≥1,34m2vt tabel5. ***Ravi lõpetamine patsientidel, kes pärast kahte annuse vähendamist krisotiniibi ei talu. Soovitatavad annuse muudatused ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral on esitatud vastavalt tabelites7ja 8. Tabel7. Lapsed: XALKORI annuse muudatused hematoloogiliste kõrvaltoimete korral CTCAEaraskusaste XALKORI annus Neutrofiilide absoluutarv Neutrofiilide arvu 4.astme Esmakordne esinemine: ravi katkestamine, kuni kõrvaltoime on vähenemine taandunud ≤2.astmele, siis jätkata järgmise väiksema annusega. Trombotsüütide arv Trombotsüütide arvu 3.astme Ravi katkestamine, kuni kõrvaltoime on taandunud ≤2.astmele, vähenemine (koos samaaegse siis jätkata sama annusega. verejooksuga) Trombotsüütide arvu 4.astme Ravi katkestamine, kuni kõrvaltoime on taandunud ≤2.astmele, vähenemine siis jätkata järgmise väiksema annusega. Retsidiivi korral ravi

Aneemia 3.aste 4.aste siis jätkata järgmise väiksema annusega. Retsidiivi korral ravi a. Raskusaste põhinebRiikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonil4.0. b. Ravilõpetaminepatsientidel, kes pärast kahte annuse vähendamist krisotiniibi ei talu, v.a juhul, kui tabelites5 ja 6on teised juhised. Ravi esimeselkuulon soovitatav teha iga nädal hemogrammkoos leukogrammiganing seejärel vähemalt üks kord kuus; 3. ja 4.astme kõrvalekallete, palaviku või infektsiooni korral sagedamini.

Tabel8. Lapsed: XALKORI annuse muudatused mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral CTCAEaraskusaste XALKORI annus ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse 3. või Ravi katkestamine, kuni kõrvaltoime taandub 4.astme tõus koos ≤1.astme üldbilirubiini ≤1.astmele, siis jätkata ravi järgmise väiksema tõusuga annusega. 2., 3. või 4.astme ALAT või ASAT tõus Ravilõpetamine. koos samaaegse 2., 3. või 4.astme üldbilirubiini tõusuga (kolestaasi või hemolüüsi puudumisel) Mis tahes astme interstitsiaalne kopsuhaigus Ravilõpetamine. (IKH)/ pneumoniit 3.astme QTc pikenemine Ravi katkestamine, kuni kõrvaltoime on taandunud 4.astme QTc pikenemine Ravilõpetamine.

2. või 3.astme bradükardiab Ravi katkestamine, kuni patsiendil on taastunud

Sümptomaatiline, võib olla raske ja (põhinedes 2,5.protsentiilil easpetsiifiliste normide meditsiiniliselt oluline, näidustatud järgi): meditsiiniline ravi 1…<2aastat: 91lööki minutis või suurem; 4.astme bradükardiab, c Ravilõpetamine, kui samaaegselt kasutatavat Eluohtlikud tagajärjed, näidustatud tehtud. erakorraline ravi 3.astme iiveldus 3.aste (olenemata maksimaalsest meditsiinilisest Ebapiisav suukaudne toitumine üle 3päeva, ravist): ravi katkestamine kuni kõrvaltoime vajalikon meditsiinilineravi

CTCAEaraskusaste XALKORI annus 3. ja 4.astme oksendamine 3. või 4.aste (olenemata maksimaalsest ravist): ravi Üle 6episoodi 24tunni jooksul kauem kui katkestamine kuni kõrvaltoime taandumisenijasiis 3päeva, vaja on meditsiinilist ravi, st jätkata järgmise väiksema annusega.d toitmist sondiga või hospitaliseerimist; eluohtlikud tagajärjed, näidustatud erakorraline ravi 3. ja 4.astme kõhulahtisus 3. või 4.aste (olenemata maksimaalsest ravist): ravi Võrreldes ravi algusega 7või rohkem katkestamine kuni kõrvaltoime taandumisenija siis roojamist ööpäevas, inkontinents, jätkata järgmise väiksema annusega.d näidustatud on hospitaliseerimine; eluohtlikud tagajärjed, näidustatud erakorraline ravi 1. (kergete sümptomitega) või 2.astme 1. või 2.aste: jälgida sümptomeid ja teatadamis (mõõdukate sümptomitega, mis mõjutavad tahes sümptomitest silmaarstile. 2.astme võimet sooritada eakohaseid nägemishäirete korral kaaluda annuse vähendamist. igapäevategevusi) silmahäire 3. või 4.astme silmahäire(nägemise kaotus, 3. või 4.aste: ravi katkestamineraske nägemise märkimisväärne nägemise halvenemine) kaotuse hindamise ajaks. Ravi lõpetamine, kui a.Raskusaste põhineb Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonil4.0. b. Rahuoleku südame löögisagedus alla 2,5.protsentiili easpetsiifiliste normide järgi. c. Retsidiivi korral ravi lõpetamine. d. Ravi lõpetaminepatsientidel, kes pärast kahte annuse vähendamist krisotiniibi ei talu, v.a juhul, kui tabelites5 ja 6on teised juhised.

Maksakahjustus Krisotiniib metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel tuleb krisotiniibiga ravimisel olla ettevaatlik (vt tabelid4ja 8ning lõigud4.4, 4.8 ja 5.2).

Annuse kohandamine ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel Vastavalt Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute,NCI) klassifikatsioonile ei ole krisotiniibi algannuse kohandamine vajalik kerge maksakahjustusega (kas ASAT>ULN (normi ülemine piir) ja üldbilirubiin≤ULN või ASAT ja üldbilirubiin>ULN, kuid ≤1,5×ULN) patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega (ASAT ja üldbilirubiin>1,5×ULN ja ≤3×ULN) patsientidel on soovitatav kasutada krisotiniibi algannust 200mg kaks korda ööpäevas. Raske maksakahjustusega (ASAT ja üldbilirubiin>3×ULN) patsientidel on soovitatav kasutada krisotiniibi algannust 250mg üks kord ööpäevas (vt lõik5.2). Krisotiniibi annuse kohandamist vastavalt Child- Pughi klassifikatsioonile ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Annuse kohandamine ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel Annuse kohandamine lastel põhineb täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilise uuringu tulemustel (vt lõik5.2). Kerge maksakahjustusega (kas ASAT>ULN ja üldbilirubiin ≤ULN või ASAT-i mis tahes väärtus ja üldbilirubiin >ULN,kuid1,5×ULN) patsientidel ei ole soovitatav krisotiniibi algannust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega (ASAT-i mis tahes väärtus ja üldbilirubiin >1,5×ULN ja ≤3×ULN) patsientidel on krisotiniibi soovitatav algannus kehapindalajärgi esimenevähendatud annus, nagu on esitatud tabelites5 ja 6. Raske maksakahjustusega (ASAT-i mis tahes väärtus ja üldbilirubiin >3×ULN) patsientidel on krisotiniibi soovitatav algannus kehapindalajärgi teine vähendatud annus, nagu on esitatud tabelites5 ja 6.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel Algannuse kohandamine ei ole vajalik kerge [60≤CLcr <90ml/min] või mõõduka(30≤CLcr <60ml/min) neerukahjustusega patsientidel, kuna populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas mitte olulisi muutusi krisotiniibi püsikontsentratsioonis neil patsientidel.Krisotiniibi plasmakontsentratsioon võib suureneda raske neerukahjustusega patsientidel (CLcr <30ml/min). Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi, tuleb krisotiniibi algannust kohandada kuni 250mg-ni manustatuna suukaudselt üks kord ööpäevas. Vähemalt 4nädalat kestnud ravi järel võib sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest annust suurendada kuni 200mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud4.4 ja 5.2). Annuse kohandamine ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel Annuse kohandamine lastel põhineb täiskasvanud patsientide kohta saadaoleval teabel (vt lõik5.2). Algannuse kohandamine ei ole vajalik kerge (60≤CL <90ml/min) või mõõduka (30≤CL <60ml/min) neerukahjustusega (arvutatud Schwartzi võrrandiga) patsientidel. Raske cr neerukahjustusega (CL <30ml/min) patsientidel, kes ei vaja dialüüsi, on krisotiniibi soovitatav algannus kehapindalajärgi teinevähendatud annus, nagu on esitatud tabelites5 ja 6.Vähemalt 4nädalat kestnud ravi järel võib sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest annust suurendada kuni kehapindalajärgi esimesevähendatud annuseni, nagu on esitatud tabelites5 ja 6. Eakad Algannuse kohandamine ei ole vajalik(vt lõigud5.1 ja5.2). Lapsed Krisotiniibi ohutus ja efektiivsus ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Krisotiniibi ohutus ja efektiivsus on tõestatud retsidiveeruva või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse ALCL-iga lastel vanuses 3...<18aastat või mitteopereeritava, retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse IMT-ga lastel vanuses 2...<18aastat(vt lõigud4.8 ja 5.1). Puuduvad andmed krisotiniibiga ravi ohutuse ja efektiivsuse kohta ALK-positiivse ALCL-iga lastel vanuses alla 3aasta või ALK-positiivse IMT-ga lastel vanuses alla 2aasta.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

XALKORIt võib võtta nii pärastsööki kui ka tühja kõhuga. XALKORIgraanuleid ei tohi puistata toidule.Greipfruuti või greibimahla tuleb vältida, sest see võib suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni. Vältima peab naistepuna, sest see võib vähendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik4.5). Kui annus jääb vahele, tuleb see ära võtta kohe,kui patsiendile või hooldajale meenub, välja arvatud juhul, kui järgmise plaanilise annuse võtmiseni on vähem kui 6tundi, siis vahelejäänud kapslit võtma ei pea. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

XALKORI200mg ja 250mg kõvakapslid XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid tuleb alla neelata tervelt, eelistatult koos veega, ja neid ei tohi purustada, lahustada ega avada.

XALKORI graanulid avatavateskapslites Graanuleid avatavateskapslites ei tohi närida, purustada ega puistata toidule. Kapsli kesta ei tohi alla neelata, vaid see tuleb ettevaatlikult avada järgmiselt.

Kapslit tuleb hoida nii, et trükitud kiri „Pfizer“ on üleval, ja seda tuleb koputada, et kõik graanulid vajuksidkapsli alumisse poolde.

Kapsli alumist poolt tuleb ettevaatlikult pigistada.
Kapsli avamiseks tuleb kapsli ülemist ja alumist poolt vastassuunas keerata ja pooled üksteisest lahti tõmmata.
Pärast kapsli(te)avamist saab graanuleid manustada kahel viisil. 1. Sisu tühjendamine patsiendile otse suhu VÕI 2. Sisu tühjendamine kasutaja kuivamanustamise vahendisse (nt lusikas, ravimitops). Seejärel manustatakse graanulid manustamise vahendistpatsiendilesuhu.
Mõlemal juhul tuleb kapslit koputada, et kõik graanulid saaksid manustatud.

Kui kogu määratud annust ei saa korraga manustada, tuleb avatavateskapslites olevad graanulid manustada osade kaupa, kuni kogu määratud annus on manustatud. Kohe pärast iga osa manustamist tuleb anda piisav kogus vett, et tagada kogu ravimi allaneelamine. Pärast ravimi allaneelamist võib tarbida muid vedelikke või toitu (välja arvatud need, mis on loetletud lõigus4.5 „Ravimid, mis võivad suurendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas“).

Üksikasjalikud piktogrammid avatavateskapslites olevate graanulite manustamiseks on esitatud pakendi infolehes.

ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lapsed ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel on soovitatav iivelduse ja oksendamise ennetamiseks kasutadaoksendamisvastaseid ravimpreparaate enne krisotiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal. Seedetraktile avalduvatetoksiliste kõrvaltoimeteraviks on soovitatav kasutada tavalisi oksendamis-ja kõhulahtisusevastaseid ravimeid. Kliinilise näidustuse korral on soovitatav toetav ravi, nt intravenoosne või suukaudne hüdreeriv ravi, täiendav elektrolüütide ja toitainete manustamine (vt lõik4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus krisotiniibi või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatusedja ettevaatusabinõud kasutamisel

ALK või ROS1 staatuse hindamine

Patsiendi ALK-või ROS1 staatuse hindamisel on oluline, et valitakse hästi valideeritud ja töökindel meetod, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid analüüse.

Hepatotoksilisus

Krisotiniibiga kliinilistes uuringutes (vt lõik4.8) ravitud patsientidel on teatatud ravimiga seotud hepatotoksilisusest (sealhulgas surmaga lõppenud juhudtäiskasvanud patsientidel). Maksaanalüüse, sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin, tuleb jälgida igakahe nädala järel ravi esimese kahe kuu jooksul, seejärel kord kuus kliinilise vajaduse korral, kusjuures sagedamini tuleb kordusproov teha 2., 3. või 4.astme tõusu korral. Transaminaaside tõusuga patsientide kohta vt lõik4.2.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Krisotiniibiga ravitud patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit. Jälgida tuleb patsiendi IKH-le/pneumoniidile viitavaid kopsusümptomeid. IKH/pneumoniidi kahtluse korral tuleb ravi krisotiniibiga katkestada. Diferentsiaaldiagnostikas peab ravimist põhjustatud IKH/pneumoniidi esinemist kaaluma selliste patsientide puhul, kellel esinevad IKH-le sarnased seisundid, nagu pneumoniit, kiirituspneumoniit, hüpersensitiivne pneumoniit, interstitsiaalne pneumoniit, kopsufibroos, äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), alveoliit, kopsuinfiltratsioon, kopsupõletik, kopsuturse, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, pleuraefusioon, aspiratsioon, bronhiit, oblitereeriv bronhioliit jabronhektaasiad. Teised IKH/pneumoniidi võimalikud põhjused tuleb välistada ja ravi krisotiniibiga peab patsientidel

IKH/pneumoniidi diagnoosimisel püsivalt lõpetama (vt lõigud4.2 ja 4.8).

QT intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes on krisotiniibiga ravitud patsientidel (vt lõigud4.8 ja 5.2) täheldatud QTcpikenemist, mis võib põhjustada ventrikulaarsete tahhüarütmiate (nt torsade de pointes) või äkksurma suurenenud riski. Krisotiniibist saadavat kasu ja võimalikke riske peab enne ravi alustamist kaaluma patsientidel, kellel on varem esinenud bradükardia, kellel on anamneesis või kellel on eelsoodumus QTcpikenemiseks, kes võtavad samal ajal antiarütmikume või teisi ravimpreparaate, mis teadaolevalt pikendavad QTcintervalli, ja patsientidel, kellel esinevad oluline varasem südamehaigus ja/või elektrolüütide häired. Nendele patsientidele peab krisotiniibi manustama ettevaatusega ja vajalik on pidev elektrokardiogrammide (EKG), elektrolüütide ning neerufunktsiooni jälgimine. Krisotiniibi kasutamisel peab EKG ja elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) taseme näitajad määrama nii lähestikku kui võimalik enne esimese annuse võtmist ning soovitatav on perioodiline elektrokardiogrammi ja elektrolüütide jälgimine, eriti ravi alustamisel, kui esinevad oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratatsioon või neerutalitluse häired. Vajadusel tuleb elektrolüütide sisaldust korrigeerida. Kui QTc-intervall on baastasemega võrreldes pikenenud 60millisekundi võrra või rohkem, aga QTc-intervall on alla 500millisekundi, peab krisotiniibi võtmise katkestama ja kardioloogiga nõu pidama. Kui QT-intervall on pikem kui 500millisekundit või sellega võrdne, peab kohe kardioloogiga nõu pidama. QTcpikenemisega patsientide kohta vt lõigud4.2, 4.8 ja 5.2.

Bradükardia

Kliinilistes uuringutes teatati mis tahes põhjusel tekkinud bradükardiast 13%-lkrisotiniibiga ravitud ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidestja 17%-l ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastest. Krisotiniibisaavatel patsientidel võib tekkida sümptomaatiline bradükardia (ntminestamine, pearinglus, hüpotensioon). Krisotiniibi täielik mõju südame löögisagedusele ei pruugi tekkida enne mitme nädala möödumist ravi algusest. Võimaluse piires vältige krisotiniibi kasutamist koos teiste bradükardilist toimet omavate ravimitega (ntbeetablokaatorid, mitte-dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumkanalite blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem, klonidiin, digoksiin) suure sümptomaatilise bradükardia riski tõttu. Jälgige regulaarselt südame löögisagedust ja vererõhku. Asümptomaatilise bradükardia korral ei ole annuse muutmine vajalik. Sümptomaatilise bradükardiaga patsientide ravi kohta vt lõike „Annuse muutmine” ja „Kõrvaltoimed” (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Südamepuudulikkus

Krisotiniibiga läbi viidud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esines täiskasvanud patsientidel kõrvaltoimena raskeid, eluohtlikke või surmaga lõppenud südamepuudulikkuse juhte (vt lõik4.8). Krisotiniibi kasutavaid patsiente, nii olemasolevate südamehäiretega kui ka ilma, tuleb jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes (hingeldus, turse, kiire kehakaalu tõus vedelikupeetuse tõttu). Nende sümptomite täheldamisel tuleb kaaluda annustamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Neutropeenia ja leukopeenia

Krisotiniibiga läbi viidud ALK-või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientide kliinilistes uuringutes registreeriti väga sageli 3. või 4.astme neutropeeniat(12%). Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel registreeriti väga sageli 3. või 4.astme neutropeeniat (68%). 3. või 4.astme leukopeeniat on registreeritud sageli (3%) ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel ja väga sageli (24%) ja ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel (vt lõik4.8). Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes esines febriilset neutropeeniatalla 0,5%-l ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidest. ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel registreeriti febriilset neutropeeniatsageliühel patsiendil (2,4%). Täieliku verepildi analüüs koos valgeliblede

analüüsiga tuleb läbi viia kliinilise näidustuse korral ning kordusanalüüse tuleb tehasagedamini 3. või 4.raskusastmel esinevate kõrvalekallete puhul või kui tõuseb palavik või tekib infektsioon (vt lõik4.2). Seedetrakti perforatsioon

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes esines seedetrakti perforatsiooni juhud. Krisotiniibi turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati seedetrakti perforatsiooni surmajuhud(vtlõik4.8).

Krisotiniibi kasutamisel seedetrakti perforatsiooni riskiga patsientidel (nt esinenud divertikuliiti, metastaasid seedetraktis, teadaolevalt seedetrakti perforatsiooni riskiga seotud ravimpreparaatide samaaegne kasutamine) tuleb olla ettevaatlik.

Krisotiniibiga ravi peab katkestama patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon. Patsiente peab teavitama seedetrakti perforatsiooni esmastest haigusnähtudest ja neiletuleb öelda, et perforatsiooni tekkimisel peavad nad kiiresti arstiabi otsima.

Neeruhäired

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel täheldati kreatiniinisisalduse suurenemist veres ja kreatiniini kliirensi vähenemist. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatati krisotiniibiga ravi saanud patsientidel neerupuudulikkuse ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Samuti täheldati täiskasvanud patsientidel fataalse lõppega, hemodialüüsi vajavatest ning 4.astme hüperkaleemia juhtudest. Soovitatav on jälgida patsientide neerufunktsiooni krisotiniibiga ravi alguses ja selle ajal; eriti tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kellel esinevad riskifaktorid või kellel on anamneesis neerukahjustus (vt lõik4.8).

Neerukahjustus

Krisotiniibi annust tuleb kohandada, kui patsientidel on raske neerukahjustus ja nad ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Nägemishäired

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes ALK-või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega (N=1722) esines 4patsiendil (0,2%) nägemisvälja 4.astme kahjustus, millega kaasnes nägemise kaotus. Nägemise kaotuse võimalikud põhjused on nägemisnärvi atroofia ja nägemisnärvi kahjustus.

Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel esines nägemishäireid 25lapsel 41-st (61%) (vt lõik4.8).

ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastele tuleb enne ravi alustamist krisotiniibiga teha ravieelne oftalmoloogiline läbivaatus. Oftalmoloogiline järelkontroll, sh võrkkesta uuring, on soovitatav teha 1kuu jooksul pärast ravi alustamist krisotiniibiga, seejärel iga 3kuu tagant ja uute nägemisega seotud sümptomite tekkimisel. Tervishoiutöötajad peavad teavitama patsiente ja hooldajaid silmtoksilisuse sümptomitest ja võimalikust nägemise kaotuse riskist. Patsiente tuleb jälgida 2.astme nägemishäirete sümptomite suhtes ja nendest tuleb teatada silmaarstileningkaaluda annuse vähendamist. 3. või 4.astme silmahäirekahtluse korral tuleb ravi krisotiniibiga kuni hindamise lõpuni katkestada ja 3. või 4.astme raske nägemise kaotuse korral tuleb ravi jäädavaltlõpetada, välja arvatud juhul, kui tuvastatakse mõni muu põhjus (vt lõik4.2 tabel8). Kõigil esmakordse raske nägemise kaotusega (ühe või mõlema silma parim korrigeeritud nägemisteravus vähem kui 6/60) patsientidel tuleb krisotiniibiga ravi katkestada (vt lõik4.2). Kliinilisestvajadusest lähtuvalttuleb läbi viia oftalmoloogiline hindamine, mis hõlmab parima korrigeeritud nägemisteravuse määramist, võrkkesta ülesvõtete tegemist, nägemisväljade hindamist, optilise koherentstomograafia (OTC) uuringuid ning muid esmakordse nägemise kaotuse ja muude

nägemisega seotud sümptomite esinemisel teostatavaid hindamisi(vt lõigud4.2 ja4.8). Krisotiniibiga ravi jätkamise riskide hindamiseks patsientidel, kellel tekivadnägemisega seotud sümptomid või nägemise kaotus, ei ole piisavalt andmeid. Otsustamisel, kas krisotiniibiga ravi jätkata või mitte, tuleb arvestadavõimalikku kasuja riskepatsiendile. Juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad, on soovitatav läbi viia oftalmoloogiline hindamine (vtlõik4.8).

Fotosensitiivsus

Xalkoriga ravitud patsientidelon teatatud fotosensitiivsusest(vt lõik4.8). Patsientidele tuleb soovitada Xalkorigaravi ajal vältida pikaajalist viibimist päikese käes ja õues viibides võtta kasutusele kaitsemeetmeid (nt kasutada kaitsvat riietust ja/või päikesekaitsekreemi).

Ravimitevahelised koostoimed

Vältida tuleb krisotiniibi kasutamist koos tugevate CYP3A4inhibiitorite või tugevate ja mõõdukate CYP3A4indutseerijatega(vtlõik4.5).

Vältida tuleb krisotiniibi kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4substraatidega (vtlõik4.5). Vältige krisotiniibi kasutamist koos teiste bradükardilist toimet omavate ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, ja/või antiarütmikumidega (vt lõik4.4, QT-intervalli pikenemine, bradükardia, ja lõik4.5).

Ravimi ja toidu vahelised koostoimed

Greipfruudi või greibimahla tarbimist tuleb krisotiniibiga ravi ajal vältida (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Mitteadenokartsinoomi histoloogia(NSCLC)

Piiratud teave on olemas ALK-ja ROS1-positiivse mitteadenokartsinoomi, sealhulgas lamerakulise kartsinoomi histoloogiaga NSCLC-ga patsientide kohta (vt lõik5.1).

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid

Naatriumisisaldusega dieet Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes200mg või 250mg kõvakapslis, see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

XALKORI graanulid avatavateskapslites Sahharoos Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sukraasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed

Toksiline toime seedetraktile Krisotiniib või põhjustada ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel rasket toksilist toimet seedetraktile. ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel esines oksendamist ja kõhulahtistust vastavalt 95%-l ja 85%-l patsientidest.

Iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on soovitatav kasutada oksendamisvastaseid ravimpreparaate enne krisotiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal. Seedetraktile avalduvatetoksiliste toimete leevendamiseks on soovitatav kasutadatavalisi oksendamis-ja kõhulahtisusevastaseid ravimeid. Kui lastel tekibmaksimaalsestmedikamentoossestravisthoolimata3päeva kestev 3.astme iiveldus või 3. või 4.astme kõhulahtisusvõi oksendamine, on soovitatav ravi krisotiniibiga katkestada kuni

kõrvaltoimete taandumiseni ja siis jätkata ravi krisotiniibi järgmise väiksema annusega. Kliinilise näidustuse korral on soovitatav toetav ravi, nt hüdreeriv ravi, täiendav elektrolüütide ja toitainete manustamine (vt lõik4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeteuuringud teiste ravimpreparaatidega on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Farmakokineetilised koostoimed

Ravimid, mis võivad suurendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas Krisotiniibi kasutamine koos tugevate CYP3Ainhibiitoritega eeldatavalt suurendab krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas. Krisotiniibi kasutamisel suukaudse üksikannusena 150mg koos ketokonasooliga (200mg kaks korda ööpäevas), mis on tugev CYP3Ainhibiitor, oli tulemuseks krisotiniibi suurenenud sisaldus plasmas, kus krisotiniibi kõveraalune pindala nullist lõpmatuseni (AUC ) ja maksimaalse täheldatud plasmakontsentratsiooni (C ) väärtused olid vastavalt 3,2 ja inf max 1,4korda suuremad võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina. Krisotiniibi korduva annuse (250mg üks kord ööpäevas) kasutamisel koos itrakonasooli korduva annusega (200mg üks kord ööpäevas), mis on tugev CYP3Ainhibiitor, olid tulemuseks krisotiniibi kõrgemad tasakaalukontsentratsiooni AUC ja C väärtused, mis olid vastavalt ligikaudu 1,6 ja 1,3korda suuremad võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati ainukese ravimina. Vältima peab kasutamist koos tugevatega CYP3Ainhibiitoritega (sealhulgas, kuid mitte ainult atasanaviir, ritonaviir, kobitsistaat,itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin ja erütromütsiin). Erandiks on juhud, kus võimalik kasu patsiendile kaalub üles riskid, ning sel juhul tuleb patsienti krisotiniibi kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida (vtlõik4.4).

Füsioloogial põhinevad farmakokineetilised simulatsioonid eeldasid krisotiniibi tasakaalukontsentratsiooni AUC 17%-list suurenemist pärast ravi mõõdukate CYP3Ainhibiitoritega (näiteks diltiaseem või verapamiil). Seetõttu peab olema ettevaatlik krisotiniibi manustamisel koos mõõdukate CYP3Ainhibiitoritega.

Greipfruut või greibimahl võivad suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja seda tuleb vältida (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Ravimid, mis võivad vähendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas Krisotiniibi 250mg korduva annuse (250mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel koos rifampitsiini korduva annusega (600mg üks kord ööpäevas), mis on tugev CYP3A4 indutseerija, oli tulemuseks krisotiniibi vähenenud püsikontsentratsiooni AUC ja C väärtused vastavalt 84% ja 79% võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina. Vältida tuleb kasutamist koos tugevate CYP3A indutseerijatega sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna ürt (vt lõik4.4). Mõõdukate indutseerijate sealhulgas, kuid mitte ainult, efavirensi või rifabutiini, toime ei ole selgelt tõestatud, seega nende samaaegset manustamist koos krisotiniibiga tuleb vältida(vtlõik4.4). Manustamine samaaegselt mao pH taset tõstvate ravimitega Krisotiniibi lahustuvus vees sõltub pH-st, kuna madal (happeline) pH-tase suurendab lahustuvust.

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid Ühekordse 250mg krisotiniibi annuse (kapslid) manustamisel pärast ravi 40mg esomeprasooliga üks kord ööpäevas 5päeva jooksul vähenes krisotiniibi üldine kontsentratsioon (AUC ) ligikaudu 10% ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) jäi samaks; üldise kontsentratsiooni muutuse ulatus ei peetud kliiniliselt oluliseks.

XALKORI graanulid avatavateskapslites Krisotiniibi ühekordse 250mg annuse (suukaudsed graanulid avatavaskapslis) manustamisel pärast ravi 40mg esomeprasooliga üks kord ööpäevas 5päeva jooksul vähenes krisotiniibi üldine ekspositsioon (AUC ) ligikaudu 19% ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) ligikaudu 23%. inf max Ekspositsiooni üldise muutuse ulatust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Krisotiniibi algannuse kohandamine ei ole vajalik mao pH-d suurendavate ainetega (nt prootonpumba inhibiitorid, H2 blokaatorid või antatsiidid) kooskasutamisel. Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib krisotiniib mõjutada Pärast 28-päevast krisotiniibi manustamist vähihaigetele annuses 250mg kaks korda ööpäevas oli suukaudse midasolaami AUC 3,7korda kõrgem kui midasolaami manustamisel üksikannusena, mis viitab sellele, et krisotiniib on mõõdukasCYP3A inhibiitor. Seetõttu tuleb vältida krisotiniibi manustamist koos CYP3A substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, sealhulgas, kuid mitte ainult alfentaniil, tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiini derivaadid, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus (vt lõik4.4). Kui on vaja kasutada nende ravimite kombinatsioone, tuleb patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida. In vitrouuringud näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 inhibiitor. Seega võib krisotiniib suurendada nende koosmanustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, mida metaboliseerib CYP2B6 (nt bupropioon, efavirens).

Inimese maksarakkude in vitrouuringud näitasid, et krisotiniib võib indutseerida pregnaaniXretseptori (PXR) ja konstitutiivse androstaani retseptori (CAR) poolt reguleeritud ensüüme (nt CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Indutseerimist in vivosiiski ei täheldatud, kui krisotiniibi manustati koos CYP3A4 substraadi midasolaamiga. Ettevaatlik tuleb olla krisotiniibi manustamisel koos ravimitega, mis enamasti metaboliseeritakse nende ensüümide poolt. Märkima peab ka koosmanustatavate suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide efektiivsuse võimalikku vähenemist.

Invitrouuringud näitasid, et krisotiniib on nõrk uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT)1A1 ja UGT2B7 inhibiitor. Seetõttu võib krisotiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse peamiseltUGT1A1 (nt raltegraviir, irinotekaan) või UGT2B7 (morfiin, naloksoon) poolt.

Invitrouuringu alusel eeldatakse, et krisotiniib inhibeerib intestinaalset P-gp-d. Seega, krisotiniibi manustamine koos ravimitega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin), võib viimaste ravi-ja kõrvaltoimed suureneda. Krisotiniibi manustamisel koos nende ravimitega on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Krisotiniib on OCT1 ja OCT2 inhibiitor invitro. Seetõttu võib krisotiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, kui need on OCT1 või OCT2 substraadid (nt metformiin, prokaiinamiid).

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes krisotiniibiga on täheldatud QTintervalli pikenemist. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda krisotiniibi manustamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTintervalli, või ravimitega, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i [nt IAklassi (kinidiin, disopüramiid) või IIIklassi ravimid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), metadoon, tsisapriid, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne]. Nende ravimitega kombineerimisel tuleb jälgida QTintervalli (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Kliinilistes uuringutes on registreeritudbradükardiat, mistõttu tuleb krisotiniibi suure bradükardiariski tõttu kasutada ettevaatusega koos teiste bradükardiliste ravimitega (nt mitte-dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem, beetablokaatorid, klonidiin, guanfatsiin, digoksiin, meflokviin, antikoliinesteraas, pilokarpiin) (vt lõigud4.2 ja 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised

Rasestumisvõimelistelenaistele tuleb soovitada vältida rasestumist ravi ajal XALKORIga.

Kontratseptsioon meestelja naistel

Ravi ajal tuleb kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ja seda kuni 90 päeva pärast ravi lõpetamist (vt lõik4.5).

Rasedus

XALKORI võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi.Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

Puuduvad andmed krisotiniibi kasutamise kohta rasedatel. Seda ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui ema kliiniline seisund nõuab ravi. Rasedaid või patsiente, kes rasestuvad krisotiniibi kasutamise ajal, või meessoost patsiente, kelle partnerid on rasedad, tuleb teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas krisotiniib ja tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku lootekahjustuse tõttu tuleb ravi ajal XALKORIga soovitada emadel imetamist vältida (vt lõik5.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutuse uuringute andmete põhjal võib ravi XALKORIga vähendada nii meeste kui ka naiste fertiilsust (vt lõik5.3). Nii mehed kui ka naisedpeavad enne ravi läbima viljakuse säilitamisega seotud nõustamise.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

XALKORI mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. XALKORI kasutamisel peavad patsiendid olema autot juhtides või masinatega töötades ettevaatlikud, sest neil võib esineda sümptomaatilist bradükardiat (nt minestamist, pearinglust või hüpotensiooni), nägemishäireid või väsimust (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõteALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel

Allpool toodud andmed näitavad XALKORI toimet 1669-l ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendil, kes osalesid kahesrandomiseeritud 3.faasi uuringus (uuringud1007 ja1014) ja kahes ühe ravirühmaga uuringus (uuringud1001 ja 1005), ning 53-l ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendil, kes osalesid ühe ravirühmaga uuringus1001; kokku uuriti 1722patsienti (vt lõik5.1). Need patsiendid said alustuseks suukaudse annuse 250mg, mida võeti pidevalt kaks korda ööpäevas. Uuringus1014 oli ravi mediaanne kestus krisotiniibi rühma patsientidel (N=171) 47nädalat; keemiaravi rühmast krisotiniibiga ravile üle toodud patsientide rühmas (N=109) oli ravi mediaanne kestus 23nädalat. Uuringus1007 oli ravi mediaanne kestus krisotiniibiravirühmas (N=172) 48nädalat. ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidega uuringutes 1001 (N=154) ja 1005 (N=1063) oli ravi mediaanne kestus vastavalt 57ja45nädalat. ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientide uuringus1001 (N=53) oli ravi mediaanne kestus101nädalat.

1722 ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide hulgas olid kõige tõsisemad kõrvaltoimed hepatotoksilisus, IKH/pneumoniit ja QT-intervalli pikenemine (vt lõik4.4). ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥25%) nägemishäired, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, turse, kõhukinnisus, transaminaaside tõus, väsimus, söögiisu vähenemine, pearinglus ja neuropaatia. Kõige sagedamad ravi katkestamist tinginud kõrvaltoimed (≥3%, esinemissagedus kokku) olid neutropeenia (11%), transaminaaside aktiivsuse tõus(7%), oksendamine (5%) ja iiveldus(4%). Kõige sagedamad annuse vähendamist tinginud kõrvaltoimed (≥3%, esinemissagedus kokku) olid transaminaasideaktiivsusetõus(4%) ja neutropeenia (3%). Mis tahes kõrvalnähud, mille tõttu tuli ravi alatiseks lõpetada,tekkisid 302patsiendil (18%) ja neist kõige sagedamad (≥1%) olid interstitsiaalne kopsuhaigus(1%) ja transaminaasideaktiivsusetõus(1%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis9on esitatud kõrvaltoimed, mis on registreeritud 1722-l ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendil, kes said kahesrandomiseeritud 3.faasi uuringus (1007 ja

1014) ja kahesühe rühmaga kliinilises uuringus (1001 ja 1005)ravikrisotiniibiga(vt lõik5.1).

Tabelis9esitatud kõrvaltoimed on toodud organsüsteemide klasside ja esinemissageduste kaupa, mis on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas grupis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel9. Krisotiniibiga registreeritud kõrvaltoimed NSCLCkliinilistes uuringutes (N=1722) Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi Neutropeeniaa(22%) häired Aneemiab(15%) Ainevahetus-ja Vähenenud söögiisu Hüpofosfateemia toitumishäired (30%) (6%) Närvisüsteemi häired Neuropaatiad(25%) Silma kahjustused Nägemishäirede(63%) Südame häired Pearinglusf(26%) Südamepuudu- Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigusi(3%) mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine (51%) Ösofagiitk(2%) Seedetrakti perforatsioonl Maksa ja sapiteede Transaminaaside tõusm Vere aluselise Maksapuudulikkus häired (32%) fosfataasi sisalduse (<1%) Naha ja nahaaluskoe Nahalööve (13%) Fotosensitiivsus (<1%) kahjustused

Tabel9. Krisotiniibiga registreeritud kõrvaltoimed NSCLCkliinilistes uuringutes (N=1722) Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede Neerutsüstn(3%) Äge neerupuudulikkus häired Suurenenud (<1%) Üldised häired ja Tursedp(47%) manustamiskoha Väsimus (30%) reaktsioonid Uuringud Testosterooni- Vere kreatiini Kõrvaltoimete nimetused, mis väljendasid sama meditsiinilist mõistet või seisundit, rühmitati ja neist teatati tabelis9kui ühest ravimi kõrvaltoimest. Nimetused, millest teatati uuringu raames kuni andmekogumise lõppkuupäevani ja mis panustasid asjakohasele ravimi kõrvaltoimele, on toodud sulgudes–vt allpool. * Kreatiini fosfokinaasi tasememääramine ei kuulunud krisotiniibi kliinilistes uuringutes standardsete laboriuuringute hulka. a.Neutropeenia (febriilne neutropeenia, neutropeenia, neutrofiilide arv vähenenud). b. Aneemia (aneemia, hemoglobiini sisaldus vähenenud, hüpokroomne aneemia). c. Leukopeenia (leukopeenia, vere valgeliblede arv vähenenud). d. Neuropaatia (kõrvetustunne, düsesteesia, formikatsioon, koordinatsioonihäired, hüperesteesia, hüpesteesia, hüpotoonia, motoorse funktsiooni häire, lihaste atroofia, lihasnõrkus, neuralgia, neuriit, perifeerne neuropaatia, neurotoksilisus, paresteesia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, peroneaalnärvi halvatus, polüneuropaatia, sensoorne häire, nahapõletustunne). e. Nägemishäired (kahelinägemine, halo nägemine, fotofoobia, fotopsia, ähmastunud nägemine, vähenenud nägemisteravus, ere nägemine, nägemise halvenemine, nägemise perseveratsioon, klaaskeha hõljumid). f. Pearinglus (tasakaaluhäired, pearinglus, posturaalne pearinglus, presünkoop). g. Bradükardia (bradükardia, südame löögisageduse aeglustumine, siinusbradükardia). h. Südamepuudulikkus (südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, väljutusfraktsiooni langus, vasaku vatsakese puudulikkus, kopsuturse). Mitmes kliinilises uuringus (n=1722) esines 19(1,1%) krisotiniibiga ravitud patsiendil mis tahes astmes südamepuudulikkus, 8(0,5%) patsiendil esines 3.või 4.astme ja kolmel (0,2%) patsiendil surmaga lõppenud haigus. i. Interstitsiaalne kopsuhaigus (äge respiratoorse distressi sündroom, alveoliit, interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit). j. Kõhuvalu (ebamugavustunne kõhu piirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkus). k. Ösofagiit (ösofagiit, söögitoru haavand). l. Seedetrakti perforatsioon (seedetrakti perforatsioon, soole perforatsioon, jämesoole perforatsioon). m. Transaminaaside tõus (tõusnud alaniini aminotransferaas, tõusnud aspartaadi aminotransferaas, tõusnud gammaglutamüültransferaas, maksaensüümi taseme tõus, maksafunktsiooni halvenemine, kõrvalekalle maksafunktsiooni analüüsis, tõusnud transaminaasid). n. Neerutsüst (neeruabstsess, neerutsüst, neerutsüsti veritsemine, neerutsüsti infektsioon). o. Kreatiniinisisalduse suurenemine veres (kreatiniinisisalduse suurenemine veres, kreatiniini renaalne kliirens vähenemine). p. Tursed (näoturse, generaliseerunud turse, lokaalne paistetus, lokaalne turse, turse, perifeerne turse, periorbitaalne turse). q. Testosteroonitaseme langus veres (testosteroonitaseme langus veres, hüpogonadism, teisene hüpogonadism). Ohutusprofiili kokkuvõte lastel Ohutusanalüüsi populatsioon hõlmab 110 iga tüüpikasvajaga last (vanuses 1...<18aastat), sh 41 retsidiveerunud või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse ALCL-iga või mitteopereeritava, retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse IMT-ga last, keda raviti krisotiniibiga kahes ühe ravirühmaga uuringus(uuring0912 (n=36) ja uuring1013 (n=5). Uuringus0912 said patsiendid krisotiniibi algannuse 100mg/m2, 130mg/m2, 165mg/m2, 215mg/m2, 280mg/m2või 365mg/m2kaks korda ööpäevas. Uuringus1013 manustati krisotiniibi algannus 250mg kaks korda ööpäevas. Kogupopulatsioon hõlmas 25 ALK-positiivse ALCL-iga last vanuses 3...<18aastat ja 16 ALK-positiivse IMT-ga last vanuses 2...<18aastat. Krisotiniibi kasutamise kogemus erinevatesse alarühmadesse (vanuse, soo ja rassi järgi) kuuluvatel lastel on piiratud ega võimalda teha otsustavaid järeldusi. Ohutusprofiilid olid kõigis vanuse, soo ja rassi järgi moodustatud alarühmades sarnased,

kuigi kõrvaltoimete esinemissagedus oli igas alarühmas veidi erinev. Kõige sagedamini teatatud kõrvatoimed (≥80%) kõigis alarühmades (vanuse, soo ja rassi järgi) olid transaminaaside aktiivsuse tõus, oksendamine, neutropeenia, iiveldus, kõhulahtisus ja leukopeenia. Kõige sagedam raske kõrvaltoime (90%) oli neutropeenia.

Ravi mediaankestus oli iga tüüpi kasvajatega lastel 2,8kuud. Kõrvaltoimete tõttu lõpetatiravi 11(10%) patsiendil. Ravi katkestati ja annust vähendati vastavalt 47(43%) ja 15(14%) patsiendil. Kõige sagedamini esinenud kõrvatoimed (>60%) olid transaminaaside aktiivsuse tõus, oksendamine, neutropeenia, iiveldus, kõhulahtisus ja leukopeenia. Kõige sagedam 3. või 4.astme kõrvaltoime (≥40%) oli neutropeenia.

Ravi mediaankestus oli ALK-positiivse ALCL-iga lastel 5,1kuud. Kõrvaltoimete tõttu lõpetatiravi 1patsiendil (4%). Krisotiniibiga ravi katkestasid 11 ALK-positiivse ALCL-iga last 25-st (44%), sest neile tehti seejärel vereloome tüvirakkude siirdamine. Ravi katkestati ja annust vähendati vastavalt 17(68%) ja 4(16%) patsiendil. Kõige sagedaminiesinenud kõrvatoimed (≥80%) olid kõhulahtisus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus, neutropeenia ja iiveldus. Kõige sagedamad3. või 4.astme kõrvaltoimed (≥40%) olid neutropeenia, leukopeenia ja lümfopeenia.

Ravi mediaankestus oli ALK-positiivse IMT-ga lastel 21,8kuud. Kõrvaltoimete tõttu lõpetatiravi 4(25%) patsiendil. Ravi katkestati ja annust vähendati vastavalt 12(75%) ja 4(25%) patsiendil. Kõige sagedamini esinenud kõrvatoimed (≥80%) olid neutropeenia, iiveldus ja oksendamine. Kõige sagedamini esinenud 3. või 4.astme kõrvaltoime (≥40%) oli neutropeenia.

Krisotiniibi ohutusprofiil ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel sarnanes üldiselt ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanutel varemkindlaks tehtud ohutusprofiiliga, kuid erinevusi esines mõnede esinemissageduste osas. ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga lastel teatati ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanutest sagedamini sellistest kõrvaltoimetest nagu 3.või 4.astme neutropeenia, leukopeenia ja kõhulahtisus (erinevus ≥10%). Kuna nendes kahes populatsioonis on vanus, kaasuvad haigused ja põhihaigused erinevad, võib see seletada erinevusi esinemissagedustes.

Tabelis10esitatud kõrvaltoimed iga tüüpi kasvajatega laste kohta on toodud organsüsteemide klasside ja esinemissageduste kaupa, mis on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas grupis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 10. Lastel teatatud kõrvaltoimed (N=110) Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeeniaa(71%) Ainevahetus-ja Hüpofosfateemia (30%) toitumishäired Vähenenud söögiisu (39%) Närvisüsteemi häired Neuropaatiae(26%) Silma kahjustused Nägemishäiredf(44%) Südame häired Bradükardiag(14%) Pikenenud QT-intervalliga

Tabel 10. Lastel teatatud kõrvaltoimed (N=110) Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Seedetrakti häired Oksendamine (77%) Ösofagiit (4%) Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside aktiivsuse tõusi(87%) Naha ja nahaaluskoe Nahalööve (3%) kahjustused Neerude ja kuseteede häired Suurenenud kreatiniinisisaldus veres Üldised häired ja Tursedj(20%) manustamiskoha Väsimus (46%) reaktsioonid Andmekogumise lõppkuupäev: 03.september2019. Kõrvaltoimete nimetused, mis väljendasid sama meditsiinilist mõistet või seisundit, rühmitati ja neist teatati tabelis10kui ühest ravimi kõrvaltoimest. Nimetused, millest teatati uuringu raames kuni andmekogumise lõppkuupäevani ja mis panustasid asjakohasele ravimi kõrvaltoimele, on toodud sulgudes–vt allpool. a. Neutropeenia (febriilne neutropeenia, neutropeenia, neutrofiilide arv vähenenud). b. Leukopeenia (leukopeenia, vere valgeliblede arv vähenenud). c. Aneemia (aneemia, makrotsütaarneaneemia, megaloblastaneemia, hemoglobiin, hemoglobiini sisaldus vähenenud, hüperkroomne aneemia, hüpokroomne aneemia, hüpoplastiline aneemia, mikrotsütaarneaneemia, normokroomne normotsütaarneaneemia). d. Trombotsütopeenia (vere trombotsüütide arv vähenenud, trombotsütopeenia). e. Neuropaatia (kõrvetustunne, koordinatsioonihäired, lihasnõrkus, paresteesia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia). f. Nägemishäired (fotofoobia, fotopsia, ähmastunud nägemine, vähenenud nägemisteravus, nägemise halvenemine, klaaskeha hõljumid). g. Bradükardia (bradükardia, siinusbradükardia). h. Kõhuvalu (ebamugavustunne kõhu piirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkus). i. Transaminaaside aktiivsuse tõus (tõusnud alaniini aminotransferaas, tõusnud aspartaadi aminotransferaas, tõusnud gammaglutamüültransferaas). j. Tursed (näoturse, lokaalne turse, turse, perifeerne turse, periorbitaalne turse). Kuigi kõiki täiskasvanute populatsioonis tuvastatud kõrvaltoimeid lastega tehtud kliinilistes uuringutes ei täheldatud, tuleb ka laste puhul arvestadatäiskasvanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemise võimalust. Täiskasvanud patsientidele mõeldud hoiatusi ja ettevaatusabinõusid tuleb arvestadaka laste puhul. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatotoksilisus Patsiente peab hepatotoksilisuse suhtes jälgima ja ravima vastavalt lõikudes4.2 ja 4.4 toodud soovitustele.

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Kliinilistes uuringutes esines surmaga lõppenud ravimiga seotud hepatotoksilisust 0,1%-l 1722 NSCLC-ga täiskasvanud patsiendist, keda raviti krisotiniibiga. Samaaegset ALAT-i ja/või ASAT-i taseme tõusu ≥3xULN ja üldbilirubiini tõusu ≥2×ULN ilma alkaalse fosfataasi olulise tõusuta (≤2xULN) on täheldatud vähem kui 1%-l krisotiniibiga ravi saanud patsientidest.

ALAT-i või ASAT-i tõusu 3. või 4.raskusastmele täheldati vastavalt 187-l(11%) ja 95-l (6%) täiskasvanud patsiendil. 17(1%) patsiendil tuli ravi seoses transaminaaside taseme tõusuga täielikult lõpetada,mis näitab, et need nähud olid üldjuhul ravitavad annuse muutmisega, nagu tabelis4 määratletud (vt lõik4.2). Randomiseeritud 3.faasi uuringus1014 täheldati ALAT-i või ASAT-i tõusu 3. või 4.raskusastmele 15% ja 8%-l krisotiniibiga ravi saanud patsientidest võrreldes 2% ja 1%-ga keemiaravi saanud patsientidega. Randomiseeritud 3.faasi uuringus1007 täheldati ALAT-i või ASAT-i tõusu 3.või 4.raskusastmele 18% ja 9%-l krisotiniibiga ravi saanud patsientidest ning 5% ja <1%-l keemiaravi saanud patsientidest. Transaminaaside tõus tekkis tavaliselt esimese kahe ravikuu jooksul. Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega oli transaminaaside 1. või 2.raskusastmele tõusude tekkimise mediaanaeg23 päeva. Transaminaaside 3. või 4.raskusastmeni tõusude tekkimise mediaanaegulatus 43 päevani.

Transaminaaside 3. ja 4.raskusastmega tõusud olid üldiselt pöörduvad pärast ravi katkestamist. Seoses transaminaaside tõusuga oli krisotiniibiga ravi uuringutesALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega (N=1722) annuste vähendamine vajalik 76(4%) patsiendil. 17(1%) patsiendil oli vaja ravi täielikult lõpetada.

Lapsed Kliinilistes uuringutes 110-l erinevat tüüpi kasvajaga ja krisotiniibiga ravitud lapsel tõusis ASAT-i ja ALAT-i aktiivsus vastavalt 70% ja 75%-l patsientidest;3. ja 4.astme tõus esines vastavalt 7% ja 6%-l patsientidest.

Seedetrakti häired Toetav ravi peab hõlmama oksendamisvastaste ravimpreparaatide kasutamist.Täiendav toetav ravi lastel vt lõik4.4.

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel oli kõige sagedamini registreeritud mis tahes põhjustel tekkinud seedetraktiga seotud kõrvalnähudiiveldus (57%), kõhulahtisus (54%), oksendamine (51%) ja kõhukinnisus (43%).Enamik kõrvaltoimeid olid kerge kuni keskmise raskusastmega. Iivelduse ja oksendamise tekkimise mediaanaeg ulatus 3päevani ning need kõrvaltoimed taandusid pärast kolme nädala möödumist. Mediaanaeg kõhulahtisuse ja kõhukinnisuse tekkimiseni oli vastavalt 13ja17päeva Kõhulahtisuse ja kõhukinnisuse toetav ravi peab hõlmama vastavalt standardsete kõhulahtisusevastaste ning lahtistavate ravimpreparaatide kasutamist.

Kliinilistes uuringutes NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel, keda raviti krisotiniibiga,esines seedetrakti perforatsiooni juhte. Seedetrakti perforatsiooni surmajuhtudest teatati ka krisotiniibi turuletulekujärgse kasutamise käigus(vt lõik4.4).

Lapsed Kliinilistes uuringutes erinevat tüüpi kasvajatega ja krisotiniibiga ravitud 110lapsel teatati mis tahes põhjusel tekkinud seedetrakti häiretest kõige sagedamini oksendamisest (77%), kõhulahtisusest (69%), iiveldusest (71%), kõhuvalust (43%) ja kõhukinnisusest (31%). ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga ja krisotiniibiga ravitud patsientidel teatati mis tahes põhjusel tekkinud seedetrakti häiretest kõige sagedamini oksendamisest (95%), kõhulahtisusest (85%), iiveldusest (83%), kõhuvalust (54%) ja kõhukinnisusest (34%) (vt lõik4.4). Krisotiniib võib ALCL-i või IMT-ga lastel põhjustada seedetrakti rasket toksilisust (vt lõik4.4). QT-intervalli pikenemine QTpikenemine võib põhjustada arütmiat ja on äkksurma riskifaktoriks. QTpikenemine võib kliiniliselt avalduda bradükardia, pearingluse või minestusena. Elektrolüütide häired, dehüdratsioon ja bradükardia võivad suurendada QTpikenemise riski ja seega on soovitatav perioodiline elektrokardiogrammi (EKG) ja elektrolüütide taseme jälgimine patsientidel, kellel on seedetrakti toksilisus (vt lõik4.4).

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega registreeriti QTcF (Fridericia meetodiga korrigeeritud QT) ≥500ms 34 (2,1%) patsiendil 1619-st vähemalt ühe algtasemejärgse EKG-hindamisega ja QTcF ≥60ms maksimaalset suurenemist võrreldes algtasemega täheldati 79 (5,0%) patsiendil 1585-st algtaseme ja vähemalt ühe algtasemejärgse EKG-hindamisega. Mis tahes põhjustel tekkinud 3. või 4.raskusastmega QTpikenemist elektrokardiogrammil esines 27 (1,6%) patsiendil 1722-st (vt lõigud4.2, 4.4, 4.5 ja 5.2). Ühe ravirühmaga EKG alamuuringus täiskasvanud patsientidel(vt lõik5.2), milles kasutati pimemeetodil manuaalseid EKG mõõtmisi, suurenes11-l(21%)patsiendil algtasemega võrreldes QTcF-väärtus ≥30 kuni <60ms ja ühel patsiendil (2%) suurenes algtasemega võrreldes QTcF-väärtus ≥60ms. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud maksimaalset QTcF-väärtust ≥480ms. Paiknevuskarakteristikute analüüsi kohaselt oli QTcF-i suurim keskmine muutus algtasemega võrreldes 12,3ms [(95%CI 5,1...19,5 ms, vähimruutkeskmine dispersioonanalüüsi (ANOVA) põhjal], mis tekkis 2.tsükli 1.päeval 6tunni möödumisel manustamisest. QTcF algtasemega võrreldes olid vähimruutkeskmise erinevuse 90%usaldusvahemikukõik ülempiirid kõikides 2.tsükli 1. päeva ajapunktides <20ms.

Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-l erinevat tüüpikasvajategalapsel teatatielektrokardiogrammil QTpikenemisest 4%-l patsientidest.

Bradükardia Bradükardiaga seotud ravimpreparaatide samaaegset kasutamist peab hoolikalt kaaluma. Patsiente, kellel tekib sümptomaatiline bradükardia, peab ravima vastavalt annuse muutmise ning hoiatuste ja ettevaatusabinõude lõikudes antud soovitustele (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.5).

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega registreeriti mis tahes põhjusel tekkinud bradükardiat 219 (13%) 1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist. Enamik nähte olid kerge raskusastmega. Kokku 259 (16%) vähemalt ühe algtasemejärgse eluliste näitajate hindamisega patsiendil 1666-st oli pulsisagedus <50 lööki/min.

Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-lerinevat tüüpi kasvajatega lapsega registreeriti mis tahes põhjusel tekkinud bradükardiat 14%-l patsientidest, sh 1%-l patsientidest teatati 3.astme bradükardiast. Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit IKH-le/pneumoniidile viitavate kopsusümptomitega patsiente peab jälgima. Teised IKH/pneumoniidi võimalikud põhjused peab välistama (vt lõigud4.2 ja 4.4).

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Krisotiniibiga ravitud patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev IKH/pneumoniit. Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega (N=1722) esines 50-l(3%) krisotiniibiga ravitud patsiendil mis tahes astmes mis tahes põhjustel tekkinud IKH, sealhulgas 18 (1%) patsiendil esines 3.või 4.astme ja 8(<1%)patsiendil fataalse lõpuga. Vastavalt sõltumatu hindamiskomitee (IRC) hinnangule ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidest (N=1669) esines 20 (1,2%) patsiendil kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit sh 10 (<1%) patsiendil fataalse lõpuga. Üldiselt leidsid need juhud aset kolme kuu jooksul pärast ravi algust.

Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes erinevat tüüpi kasvajatega lastel teatati IKH-st/pneumoniidist (1.astme pneumoniidist) 1patsiendil (1%).

Nägemishäired Oftalmoloogiline hindamine on soovitatav juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad (vt lõigud4.2 ja 4.4). Lastel tuleb teha oftalmoloogilised uuringud nii ravieelseltkui kajärelkontrolli ajal (vt lõigud4.2 ja 4.4). NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Krisotiniibi kliinilistes uuringutes ALK-positiivse või ROS1positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega (N=1722) esines 4patsiendil (0,2%) nägemisvälja 4.astme kahjustus, millega kaasnes nägemise kaotus. Nägemise kaotuse võimalike põhjustena on välja toodud nägemisnärvi atroofia ja nägemisnärvi kahjustus (vtlõik4.4).

Mis tahes põhjustel tekkinud nägemishäireid, kõige sagedamini nägemise halvenemist, fotopsiat, ähmastunud nägemist ja klaaskeha hõljumeid esines 1084 (63%) patsiendil 1722-st krisotiniibiga ravitud täiskasvanud patsiendist. 1084-st nägemishäirega patsiendist 95%-l olid nähud kerge raskusastmega. 7(0,4%) patsiendil ravi ajutiselt katkestati ja 2(0,1%) patsiendil vähendati seoses nägemishäirega annust. Ühelgi 1722-st krisotiniibiga ravitudpatsiendist ei lõpetatud ravi täielikult.

Nägemishäirete hindamise küsimustiku (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK) alusel registreeriti uuringus1007 ja uuringus1014 krisotiniibiga ravitud täiskasvanud patsientidel nägemishäirete suurem esinemissagedus võrreldes keemiaravi saanud patsientidega. Nägemishäired tekkisid üldiselt ravimi võtmise esimesel nädalal. Randomiseeritud 3.faasi uuringutes1007 ja1014 registreeriti enamikul krisotiniibi-rühma patsientidel (>50%) nägemishäireid, mis tekkisid sagedusega 4…7päeva igal nädalal, kestsid kuni üks minut ja mõjutasid vähe või ei mõjutanud üldse (skoorid0…3 10-pallisel skaalal) igapäevaseid tegevusi, mis olid loetletud küsimustikus VSAQ-ALK.

Oftalmoloogilises alamuuringus, milles kasutati kindlaksmääratud aegadel spetsiifilisi oftalmilisi hindamisi, osales 54täiskasvanud patsienti, kellel oli NSCLC ja kellele manustati krisotiniibi 250mg kaks korda ööpäevas. 38patsiendil (70,4%) 54-st tekkis ravi ajal mis tahes põhjustel mõni silma kahjustuste organsüsteemi klassi kõrvaltoime ning neist 30patsiendil tehti silmauuring. 30patsiendist 14-l (36,8%) leiti mis tahes tüüpi oftalmiline kõrvalekalle ning 16patsiendil (42,1%) oftalmilist leidu ei olnud. Kõige sagedasemad leiud olid seotud pilulambi biomikroskoopia (21,1%), fundoskoopia (15,8%) ja nägemisteravuse (13,2%) vaatlusega. Paljudel patsientidel täheldati ka olemasolevaid oftalmilisi kõrvalekaldeid ja samaaegseid haigusseisundeid, mis võisid silmadega seotud leidudele kaasa aidata, ja kindlat põhjuslikku seost krisotiniibiga ei olnud võimalik kindlaks määrata. Vesivedeliku rakkude arvuga ja eeskambri helenduse hindamisega seotud leide ei olnud. Krisotiniibiga seotud nägemishäireid ei seostatud parima korrigeeritud nägemisteravuse, klaaskeha, reetina või silmanärvi muutustega.

Esmakordse 4.astme nägemise kaotusega täiskasvanud patsientidel tuleb krisotiniibiga ravi katkestada ning läbi viia oftalmoloogiline hindamine. Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-lerinevat tüüpi kasvajatega lapsel teatati nägemishäiretest 48patsiendil (44%). Kõige sagedamini esinenud nägemisega seotud sümptomid olid ähmastunud nägemine (20%) ja nägemise halvenemine (11%).

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 41 ALK-positiivse ALCL-i või ALK-positiivse IMT-ga patsiendil teatati nägemishäiretest 25patsiendil (61%). Nägemishäireid kogenud lastest arenes ühel IMT-ga patsiendil nägemisnärvi müoopiline 3.astme kahjustus, mis oli ravieelselt1.astme kahjustus. Kõige sagedamini esinenud nägemisega seotud sümptomid olid ähmastunud nägemine (24%), nägemise halvenemine (20%), fotopsia (17%) ja klaaskeha hõljumid (15%). Kõik kõrvaltoimed olid 1. või 2.raskusastmega.

Närvisüsteemi häired NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Mis tahes põhjusteltekkinud neuropaatia,nagu on määratletud tabelis9, esines 435 (25%) patsiendil 1722-stkrisotiniibiga ravitud ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga

täiskasvanud patsiendist. Maitsetundlikkuse häireid registreeriti nendes uuringutessamuti väga sageli ja kõik need olid peamiselt 1.raskusastmega. Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-lerinevat tüüpi kasvajatega lapsel teatati neuropaatiast ja maitsetundlikkuse häiretestvastavalt 26%-l ja 9%-l patsientidest.

Neerutsüst Patsientidel, kellel tekivad neerutsüstid, peab kaaluma perioodilist järelvalvet piltdiagnostika ja uriinianalüüsi kasutamisega.

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Mis tahes põhjustel tekkinud kompleksseid neerutsüste esines 52-l (3%) patsiendil 1722-st krisotiniibiga ravitudALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-gatäiskasvanud patsiendist. Mõnel patsiendil täheldati lokaalsete tsüstide invasiooni neerust väljapoole.

Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-lerinevat tüüpi kasvajatega lapsel neerutsüstist ei teatatud.

Neutropeenia ja leukopeenia Hemogrammkoos leukogrammigatuleb tehakliinilise näidustuse korral ning kordusanalüüse tuleb teha sagedamini 3. või 4.raskusastmel esinevate kõrvalekallete puhul või kui tõuseb palavik või tekib infektsioon. Laboratoorsete vereanalüüside kõrvalekalletega patsientide kohta vt lõik4.2.

NSCLC-ga täiskasvanud patsiendid Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-gatäiskasvanud patsientidega (N=1722) täheldati 212-l (12%) krisotiniibiga ravitud patsiendil 3. või 4.raskusastme neutropeeniat. Mis tahes raskusastmega neutropeenia tekkimise mediaanaeg oli 89 päeva. Neutropeenia oli seotud annuse vähendamise või ravi täieliku lõpetamisega vastavalt 3%-l ja <1%-l patsientidest. Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes esines alla 0,5%-l patsientidest febriilset neutropeeniat.

Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega (N=1722) täheldati 48-l (3%) krisotiniibiga ravitud patsiendil 3. või 4.raskusastme leukopeeniat. Mis tahes raskusastme leukopeenia tekkimise mediaanaeg oli 85 päeva.Leukopeenia oli seotud annuse vähendamisega <0,5%-l patsientidest ning ei olnud ühelgi patsiendil seotud krisotiniibiga ravi püsiva lõpetamisega.

Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga täiskasvanud patsientidega täheldati 3. või 4.raskusastmele vastavaid leukotsüütide ja neutrofiilide vähenemise muutusi vastavalt sagedusega 4% ning 13%. Lapsed Krisotiniibi kliinilistes uuringutes 110-lerinevat tüüpi kasvajatega lapsega registreeriti neutropeeniat 71%-l patsientidest, neist 58patsiendil (53%) täheldati 3. või 4.astme neutropeeniat. Febriilset neutropeeniat täheldati 4patsiendil (3.6%). Leukopeeniast teatati 63%-l patsientidest, neist 18patsiendil (16%) täheldati 3. või 4.astme leukopeeniat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärastravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Selle ravimpreparaadi üleannustamise ravi seisneb üldises toetavas ravis. XALKORI jaoks ei ole antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained –proteiin-kinaasi inhibiitorid; ATC-kood: L01ED01.

Toimemehhanism

Krisotiniib on selektiivne väiksemolekuline ALKretseptori türosiinkinaasi (RTK) ja selle onkogeen- sete variantide (st ALKliitumisjuhtude ja valitud ALKmutatsioonide) inhibiitor. Krisotiniib on samuti hepatotsüütide kasvufaktori retseptori (Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) ja türosiinkinaasi RON-retseptoriinhibiitor. Krisotiniib näitas kontsentratsioonist sõltuvat ALK, ROS1 ja c-Met-i kinaasi aktiivsuse inhibeerimist biokeemilistes proovides ning raku- proovides inhibeeris see fosforüleerimist ja muutis kinaasist sõltuvaid fenotüüpe. Krisotiniib näitas tugevat ja selektiivset kasvuinhibitsiooni aktiivsust ning see indutseeris apoptoosi kasvajarakuliinides, kus väljendusid ALKliitumisjuhud (sealhulgas ehhinodermse mikrotuubuliga seotud valgusarnane-4 [EML4]-ALK ja nukleofosmiin [NPM]-ALK), ROS1 liitumisjuhud või ALKvõi METgeenilookuste amplifikatsioon. Krisotiniib näitas kasvajavastast toimet, sealhulgas märgitud tsütoreduktiivset kasvajavastast aktiivsust hiirtel, kes omasid kasvajalist võõrkude, kus esines ALKliitvalke. Krisotiniibi kasvajavastane toime oli annusest sõltuv ja korreleerus farmakodünaamilise ALKliit- valkude (sealhulgas EML4-ALK ja NPM-ALK) fosforülatsiooni inhibeerimisega kasvajates in vivo. Krisotiniibnäitas ka märkimisväärset kasvajavastast toimet hiire siirdkoe uuringutes, kus kasvajad loodi NIH-3T3 rakuliinide paneeli abil, mis on loodud väljendama inimese kasvajates tuvastatud ROS1 liitumisi. Krisotiniibi kasvajavastane efektiivus oli annusest sõltuv ja korreleerus ROS1 fosforüleerimise pärssimisega invivo.Invitrouuringutes kahel ALCL-ist tuletatud rakuliinil (SU-DHL-1 ja Karpas-299, mõlemad sisaldasid NPM-ALK-d) näidati, et krisotiniib suudab kliiniliselt saavutatavatesannustes indutseerida apoptoosi ja et Karpas-299-rakkudes inhibeerib krisotiniib proliferatsiooni ning ALK-vahendatud signaalimist. Karpas-299 mudelist saadud invivoandmed näitasid annuse 100mg/kg manustamisel üks kord ööpäevas kasvaja täielikku regressiooni.

Kliinilised uuringud

Varem ravimata ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC –randomiseeritud 3.faasi uuring1014 Krisotiniibi efektiivsust ja ohutust ALK-positiivse metastaatilise NSCLC-ga patsientide ravis, kes ei olnud varem saanud kaugelearenenud haiguse süsteemset ravi, näidati ülemaailmses randomiseeritud, avatud uuringus1014. Kogu populatsiooni analüüsi kuulus 343patsienti, kellel oli enne randomiseerimist fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) meetodil kindlaksmääratud ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC: 172patsienti randomiseeriti krisotiniibi rühma ja 171patsienti keemiaravi rühma (pemetrekseed+ karboplatiin või tsisplatiin; kuni 6ravitsüklit). Uuringu üldpopulatsiooni demograafiliste ja haiguse tunnuste järgi olid 62% naised, mediaanne vanus 53aastat, uuringueelne üldseisund ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)skaalal 0või1 (95%), 51% europiidsest rassist ja 46% asiaadid, 4% suitsetajad, 32% endised suitsetajad ja 64% ei olnud kunagisuitsetanud. Uuringu üldpopulatsiooni haiguse tunnused olid: metastaatiline haigus 98%-l patsientidest, 92%-l patsientidest klassifitseeriti kasvaja histoloogiliselt adenokartsinoomiks ja 27%-l patsientidest olid metastaasid ajus. Patsiendid võisid jätkata uurija otsusel krisotiniibiga ravi pärast soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumidega (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) määratletud haiguse progresseerumist, kui ravi oli patsiendile kliiniliselt kasulik. Krisotiniibiga ravi saanud 65patsienti 89-st (73%) ja 11keemiaravi saanud patsienti 132-st (8,3%) jätkas ravi vähemalt 3nädalat pärast haiguse objektiivset progresseerumist. Keemiaravile randomiseeritud patsiendid said minna üle krisotiniibile, et kasutada krisotiniibi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, mida

oli kinnitatud sõltumatu radioloogilise läbivaatusega (independent radiological review, IRR). 144(84%) patsienti jätkas keemiaravi rühmas seejärel ravikrisotiniibiga. IRRi hinnangul pikendaskrisotiniib keemiaraviga võrreldes oluliselt progresseerumisvaba elulemust (Progression-Free Survival, PFS), mis oli selle uuringu esmane tulemusnäitaja. Krisotiniibi positiivne mõju PFS-ile püsis kõigi patsienditunnuste alarühmade algtasemete lõikes, nagu vanus, sugu, rass, suitsetamine, aeg diagnoosist, üldseisundi skoor ECOG-skaalal ja ajumetastaaside esinemine. Krisotiniibiga ravi saanud patsientidel olid üldise elulemuse näitajad arvuliselt paranenud, kuid paranemine ei olnud statistiliselt oluline. Randomiseeritud 3.faasi uuringu1014 andmed efektiivsuse kohta on kokkuvõttes esitatud tabelis11ning joonistel1ja2 on vastavalt kujutatud PFS-i ja üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõveraid.

Tabel11. Randomiseeritud 3.faasi uuringu1014 efektiivsusega seotud tulemused (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga* patsientidel Ravivastuse näitaja Krisotiniib Keemiaravi Progresseerumisvaba elulemus (IRR-i alusel) Sündmuste arv, n (%) 100 (58%) 137 (80%) PFS-i mediaan, kuud (95%CI) 10,9 (8,3; 13,9) 7,0a(6,8; 8,2) HR(95%CI)b 0,45(0,35; 0,60) p-väärtusc <0,0001 Üldine elulemusd Surmade arv, n (%) 71 (41%) 81 (47%) OS-i mediaan, kuud (95%CI) NR (45,8; NR) 47,5 (32,2; NR) HR (95%CI)b 0,76 (0,55; 1,05) p-väärtusc 0,0489 12-kuulise elulemuse tõenäosus,d% (95%CI) 83,5 (77,0; 88,3) 78,4 (71,3; 83,9) 18-kuulise elulemuse tõenäosus,d% (95%CI) 71,5 (64,0; 77,7) 66,6 (58,8; 73,2) 48-kuulise elulemuse tõenäosus,d% (95%CI) 56,6 (48,3;64,1) 49,1 (40,5; 57,1) Objektiivse ravivastuse sagedus (IRR-i alusel) Objektiivse ravivastuse määr, % (95%CI) 74% (67; 81) 45%e(37; 53) p-väärtusf <0,0001 Ravivastuse kestus Kuudesg(95%CI) 11,3 (8,1; 13,8) 5,3 (4,1; 5,8) Lühendid: CI=usaldusintervall; HR=riskitihedustesuhe; IRR=sõltumatu radioloogiline läbivaatus; N/n=patsientide arv; NR=ei saavutatud; PFS=progresseerumisvaba elulemus; ORR=objektiivse ravivastuse määr; OS=üldine elulemus. * PFS, objektiivne ravivastuse määr ja ravivastuse kestus tuginevad andmekogumise lõpetamisele kuupäevaga 30.november2013. Üldise elulemuse andmed tuginevad viimase patsiendi viimase visiidi kuupäevale (30.november2016) ja ligikaudu 46-kuulise mediaankestusega jälgimisperioodile. a. Mediaanne PFS-iaeg oli pemetrekseedi/tsisplatiini rühmas (HR=0,49; p-väärtus <0,0001 krisotiniibi puhul võrreldes pemetrekseedi/tsisplatiiniga) 6,9kuud (95%CI: 6,6; 8,3) ja pemetrekseedi/karboplatiini rühmas (HR=0,45; p-väärtus <0,0001 krisotiniibi puhul võrreldes pemetrekseedi/karboplatiiniga) 7,0kuud (95%CI: 5,9; 8,3). b. Coxi võrdeliste riskide kihtanalüüsi alusel. c. Stratifitseeritud (ühepoolse) logaritmiliseastaktesti alusel. d. Uuendatud üldise elulemuse lõpliku analüüsi alusel. Üldise elulemuse analüüsi ei olnud korrigeeritud ristuvuuringu võimaliku segava mõju suhtes (144 [84%] keemiaravirühma patsienti raviti pärast keemiaravi krisotiniibiga). e. Objektiivse ravivastuse esinemissagedus oli pemetrekseedi/tsisplatiini rühmas (p-väärtus <0,0001 võrreldes krisotiniibiga) 47% (95%CI: 37; 58) ja pemetrekseedi/karboplatiini rühmas (p-väärtus <0,0001 võrreldes krisotiniibiga) 44% (95%CI: 32; 55). f. Stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli (kahepoolse) testi alusel. g. Hinnang põhineb Kaplani-Meieri meetodil.

Joonis1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (IRR-i alusel) randomiseeritud 3.faasi uuringu1014 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Lühendid: CI (confidence interval)=usaldusintervall, N=patsientide arv, p=p-väärtus.

Joonis2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad randomiseeritud 3.faasi uuringu1014 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Elule muse tõenä osus (%) 20 95%CI (0,55; 1,05) Ohustatute arv XALKORI Keemiaravi Lühendid: CI=usaldusintervall, N=patsientide arv, p=p-väärtus. Uuringueelselt varem ravitud ajumetastaasidega patsientidel oli mediaanaeg intrakraniaalse progresseerumiseni krisotiniibi rühmas (N=39) 15,7kuud jakeemiaravi rühmas (N=40) 12,5kuud (HR=0,45 [95%CI: 0,19; 1,07]; ühepoolne p-väärtus=0,0315). Patsientidel, kellel uuringueelselt ajumetastaasid puudusid, mediaanaega intrakraniaalse progresseerumiseni krisotiniibi (N=132) ega keemiaravi rühmas (N=131) ei saavutatud (HR=0,69 [95%CI: 0,33; 1,45]; ühepoolne p-väärtus=0,1617).

Patsientide poolt kirjeldatud sümptomeid ja üldise elukvaliteedi andmeid koguti küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13) kasutades. Küsimustikud EORTC QLQ-C30 ja LC13 oli täitnud enne ravi alustamist ja vähemalt ühel visiidil pärast ravi alustamist krisotiniibi rühmas kokku 166patsienti ja keemiaravi rühmas 163patsienti. Krisotiniibi rühmas täheldati üldise elukvaliteedi oluliselt suuremat paranemist võrreldes keemiaravi rühmaga (ravieelsete skooride muutuste üldine vahe 13,8; p-väärtus<0,0001). Aeg haiguse süvenemiseni oli eelnevalt määratletud sümptomite rindkere valu, köha või hingelduse skooride esmakordse suurenemisena ≥10punkti võrra ravieelse tasemega võrreldes, hinnatuna EORTC QLQ-LC13 põhjal.

Krisotiniib vähendas sümptomeid, pikendades oluliselt süvenemiseni kulunud aega võrreldes keemiaraviga (mediaan 2,1kuudversus0,5kuud; HR=0,59; 95%CI: 0,45; 0,77; Hochbergi kohandatud logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtus=0,0005).

Varem ravitud ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC –randomiseeritud 3.faasi uuring1007 Krisotiniibi efektiivsust ja ohutust ALK-positiivse metastaasidega NSCLC ravis varem kaugelearenenud haiguse süsteemset ravi saanud patsientidel tõestati ülemaailmses randomiseeritud, avatud uuringus1007.

Kogu populatsiooni analüüsi kuulus 347patsienti, kellel oli enne randomiseerimist fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) meetodil kindlaksmääratud ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC. 173patsienti randomiseeriti krisotiniibi rühma ja 174patsienti keemiaravi rühma (pemetrekseed või dotsetakseel). Uuringu üldpopulatsiooni demograafiliste ja haiguse tunnuste järgi olid 56% naised, mediaanvanus 50aastat, uuringueelne üldseisund ECOG-skaalal 0(39%) või 1 (52%), 52%europiidsest rassist ja 45% asiaadid, 4% suitsetajad, 33% endised suitsetajad ja 63% ei olnud kunagi suitsetanud, metastaatiline haigus oli 93%-l patsientidest ja 93%-l patsientidest klassifitseeriti kasvaja histoloogiliselt adenokartsinoomiks.

Patsiendid võisid jätkata uurija otsusel krisotiniibiga ravi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, kui ravi oli patsiendile kliiniliselt kasulik. Vähemalt kolm nädalat pärast kasvaja progresseerumise objektiivset leidu jätkasid ravi 84-st krisotiniibiga ravi saanud patsiendist 58 (69%) ja 119-st keemiaravi saanud patsiendist 17 (14%). Keemiaravile randomiseeritud patsiendid said minna üle krisotiniibile, et kasutada krisotiniibi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, mida oli kinnitatud IRR-iga.

IRR-i hinnangu alusel pikendas krisotiniib võrreldes keemiaraviga oluliselt PFS-i, mis oli uuringu esmane tulemusnäitaja. Krisotiniibi positiivne mõju PFS-ile püsis kõigi patsienditunnuste alarühmade algtasemete lõikes, nagu vanus, sugu, rass, suitsetamine, aeg diagnoosist, üldseisundi skoor ECOG- skaalal, ajumetastaaside esinemine ja eelnev EGFRTKI-ravi. Tabelis12on esitatud kokkuvõte uuringu1007 efektiivsusandmetest ja joonistel3ja 4on vastavalt kujutatud PFS-i ja üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad.

Tabel12. Randomiseeritud 3.faasi uuringu1007 efektiivsuse tulemused varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel (kogu analüüsipopulatsioon)* Ravivastuse näitaja Krisotiniib N=173 Keemiaravi N=174 Progresseerumisvaba elulemus (IRR-i alusel) Sündmuste arv, n (%) 100 (58%) 127 (73%) Juhu tüüp, n (%) Haiguse progresseerumine 84 (49%) 119 (68%) Surm objektiivse progresseerumiseta 16 (9%) 8 (5%) PFS-i mediaan, kuud (95%CI) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0a(2,6; 4,3) HR(95%CI)b 0,49 (0,37; 0,64)

Üldine elulemusd Surmade arv, n (%) 116 (67%) 126 (72%) OS-i mediaan, kuud (95%CI) 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0) HR(95%CI)b 0,85 (0,66; 1,10) Elulemuse tõenäosus 6. kuul,e% (95%CI) 86,6 (80,5; 90,9) 83,8 (77,4; 88,5) Elulemuse tõenäosus 1. aastal,e% (95%CI) 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2) Objektiivse ravivastuse sagedus (IRR-i alusel) Objektiivne ravivastuse määr, % (95%CI) 65% (58; 72) 20%f(14; 26) Ravivastuse kestus Mediaane, kuud (95%CI) 7,4 (6,1: 9,7) 5,6 (3,4; 8,3) Lühendid: CI=usaldusintervall; HR=riskitihedustesuhe;IRR=sõltumatu radioloogiline läbivaatus; N/n=patsientide arv; PFS=progresseerumisvaba elulemus; ORR=objektiivse ravivastuse määr; OS=üldine elulemus. * PFS, objektiivne ravivastuse määr ja ravivastuse kestus tuginevad andmekogumise lõpetamisele kuupäevaga 30.märts2012; OS tugineb andmekogumise lõpetamisele kuupäevaga 31.august2015. a. PFS-i mediaanaeg oli pemetreksedi korral (HR=0,59; p-väärtus=0,0004 krisotiniibi võrdlemisel pemetreksediga) 4,2kuud (95%CI: 2,8; 5,7) ja dotsetakseeli korral (HR=0,30; p-väärtus<0,0001 krisotiniibi võrdlemisel dotsetakseeliga) 2,6kuud (95%CI: 1,6; 4,0). b. Coxi võrdeliste riskide kihtanalüüsi alusel. c. Stratifitseeritud (ühepoolse) logaritmilise astaktesti alusel. d. Uuendatud lõpliku OS-i analüüsi kohaselt. Üldise elulemuse lõppanalüüsi ei olnud korrigeeritud ristuvuuringu võimaliku segava mõju suhtes (154 [89%] patsienti said järgnevalt ravi krisotiniibiga). e. Hinnang põhineb Kaplani-Meieri meetodil. f. ORR oli pemetreksedi (p-väärtus<0,0001 võrreldes krisotiniibiga) puhul 29% (95%CI: 21; 39) ja dotsetakseeli (p-väärtus<0,0001 võrreldes krisotiniibiga) puhul 7% (95%CI: 2; 16). g. Stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli (kahepoolse) testi alusel.

Joonis3. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (IRR-i alusel) randomiseeritud 3.faasi uuringu1007 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Lühendid: CI=usaldusintervall, N=patsientide arv, p=p-väärtus.

Joonis4. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad randomiseeritud 3.faasi uuringu1007 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Lühendid: CI=usaldusintervall, N=patsientide arv, p=p-väärtus.

Randomiseeritud 3.faasi uuringusse1007 kaasati varem ravitud või ravimata asümptomaatiliste ajumetastaasidega 52 krisotiniibiga ravitud patsienti ja 57keemiaraviga ravitud patsienti. Intrakraniaalse haiguse üle kontrolli saavutamise määr oli 12nädala möödumisel krisotiniibiga ja keemiaraviga ravitud patsientidel vastavalt 65% ja 46%.

Patsientide poolt kirjeldatud sümptomeid ja üldise elukvaliteedi andmeid koguti enne ravi(1.tsükli 1.päev) ja iga järgmise ravitsükli 1.päeval, kasutades küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13) .Kokku täitsid algtasemel ja vähemalt ühel järelvisiidil EORTC QLQ-C30 ja LC-13 küsimustikud 162patsienti krisotiniibi rühmas ning 151patsienti keemiaravi rühmas. Võrreldes keemiaraviga leevendas krisotiniib haigusnähte (HR0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; Hochbergi kohandatud kahepoolse astaktesti p-väärtus<0,0001), pikendades oluliselt haiguse progresseerumise aega (mediaan 4,5kuud võrreldes 1,4kuuga) patsientidel, kellel esinesid haigusnähud, nagu valu rindkeres, hingeldus või köha.

Võrreldes keemiaraviga näitas krisotiniib oluliselt suuremat muutust algtasemelt järgmiste haigusnähtude korral: alopeetsia (2.kuni 15.tsükkel; p-väärtus <0,05), köha (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus <-0,0001), hingeldus (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,0001), veriköha (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,05), käe-või õlavalu (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,0001), valu rindkeres (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<-0,0001) ja valu teistes kehaosades (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,05). Võrreldes keemiaraviga tekkis krisotiniibi kasutamisel vähem haiguse progresseerumisi (võrreldes algtasemega) järgmiste haigusnähtude korral: perifeerne neuropaatia (6. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,05), neelamishäired (5. kuni 11.tsükkel; p-väärtus <0,05) ja haavandid suus (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,05).

Krisotiniib andis üldiselt parema elukvaliteedi ning algtasemega võrreldes toimus oluliselt suurem paranemine krisotiniibi ravirühmas võrreldes keemiaravi rühmaga (2. kuni 20.tsükkel; p-väärtus<0,05).

Ühe rühmaga uuringud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC korral Krisotiniibi monoteraapia kasutamist ALK-positiivsekaugelearenenud NSCLC ravis uuriti kahes mitmerahvuselises, ühe rühmaga uuringus (uuringud1001 ja 1005). Nendes uuringutes osalenud patsientidest allpool kirjeldatud haiged said eelnevalt süsteemset ravi paikselt kaugelearenenud või kaugmetastaasidega haiguse tõttu. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli mõlemas uuringus objektiivse ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR), mis põhines RECIST-i kriteeriumitel.

Andmete PFS-i ja objektiivse ravivastuse esinemissageduse analüüsiks sulgemise seisuga osales uuringus1001 kokku 149 ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti, sh 125 eelnevalt ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Demograafilised ja haiguse tunnused olid järgmised: 50% olid naised, vanuse mediaan oli 51eluaastat, uuringueelne üldseisund ECOG-skaalal oli 0 (32%) või 1 (55%), 61% olid valgenahalised ja 30% asiaadid, 1% suitsetasid, 27% olid endised suitsetajad, 72% ei suitsetanud, 94% olid metastaasidega ja 98% vähkidest olid adenokartsinoomi histoloogiaga. Keskmine ravi kestus oli 42nädalat. Andmete PFS-i ja objektiivse ravivastuse esinemissageduse analüüsiks sulgemise seisuga raviti uuringus1005 krisotiniibiga 934 ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Demograafilised ja haiguse tunnused olidjärgmised: 57% olid naised, vanuse mediaan oli 53eluaastat, uuringueelne üldseisund ECOG-skaalal oli 0/1 (82%) või 2/3 (18%), 52% olid valget rassi ja 44% asiaaadid, 4% suitsetasid, 30% olid endised suitsetajad, 66% ei suitsetanud, 92% olid metastaasidega ja 94% vähkidest olid adenokartsinoomi histoloogiaga. Nende patsientide ravi kestuse mediaan oli 23nädalat. Patsiendid võisid uuringuarsti otsuse kohaselt jätkata ravi, mis määrati neile enne RECIST-i (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumitele vastavat haiguse progresseerumist. Kolm nädalat pärast kasvaja progresseerumise objektiivset leidu jätkasid ravi 106-st krisotiniibiga ravi saanud patsiendist 77 (73%).

Uuringute1001 ja 1005 peamised tõhususe andmed on esitatud tabelis13.

Tabel13. Uuringute1001 ja 1005 tõhususe andmed ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC korral Efektiivsuse näitaja (N=125)a (N=765)a Objektiivne ravivastuse määrb[% (95% usaldusintervall 60 (51; 69) 48 (44; 51) (confidence interval, CI)] Aeg nädalates kuni kasvaja reageerimiseni [mediaan 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49) (vahemik)] Ravivastuse kestuscnädalates [mediaan (95%CI)] 48,1 (35,7; 64,1) 47,3 (36; 54) Progressioonivaba elulemusckuudes [mediaan (95%CI)] 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5)d Surmade arv, n (%) 83 (54%) 504 (56%) Üldine elulemusc[mediaan (95%CI)] kuudes 28,9 (21,1; 40,1) 21,5 (19,3; 23,6) Lühendid: CI=usaldusintervall; N/n=patsientide arv; PFS=progresseerumisvaba elulemus. a.Andmekogumise lõppkuupäevadeks 1.juunil2011 (uuring1001) ja 15.veebruaril2012 (uuring1005). b.Ravivastuse hindamine ei olnud võimalik uuringus1001 kolmel patsiendil ja uuringus1005 42patsiendil. c.Hinnang põhineb Kaplani-Meieri meetodil. d.PFS andmed hõlmavad 807 uuringusse1005 kaasatud ohutusanalüüsi populatsiooni patsienti, kes tuvastati FISH-analüüsi alusel (andmekogumise lõppkuupäev 15.veebruar2012). e.Andmekogumise lõppkuupäevaks 30.novembril2013. ROS1-positiivne kaugelearenenud NSCLC Krisotiniibi kasutamist ainukese ravimina ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga ravis uuriti mitmekeskuselises mitmerahvuselises ühe ravirühmaga uuringus1001. Uuringusse registreeriti andmekogumise lõpuks kokku 53ROS1-positiivset kaugelearenenud NSCLC-ga patsienti, sealhulgas 46 varem ravitud ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsienti ja piiratud arv patsiente (N=7), kes ei olnud varem süsteemset ravi saanud. RECIST-i järgi oli esmane tulemusnäitaja ORR. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid aega kasvaja ravivastuseni (time to tumour response, TTR), ravivastuse kestust (duration of response, DoR), PFS-i ja OS-i. Patsiendid said suukaudset krisotiniibi annuses 250mg kaks korda ööpäevas.

Demograafilised näitajad olid järgmised: 57% naissoost; mediaanvanus 55aastat; algtaseme ECOG sooritusvõime 0või1(98%) või 2(2%); 57% valgenahalised ja 40% asiaadid; 25%endiseid suitsetajaid ja 75% mitte kunagi suitsetanud isikud. Haigus oli 94% juhtudest metastaatiline, 96% juhtudest adenokartsinoomi histoloogiaga ja 13% juhtudest ilma metastaatilise haiguse varasema süsteemse ravita.

Uuringus1001 pidi patsientidel olema enne kliinilisse uuringusse registreerumist ROS1-positiivne kaugelearenenud NSCLC. Enamikul patsientidest tuvastati ROS1-positiivne NSCLC FISH-iga. Ravi mediaanne kestus oli 22,4kuud (95% CI: 15,0; 35,9). Täielikke ravivastuseid oli 6 ja osalisi ravivastuseid 32; ORR vastavalt 72% (95% CI:58%, 83%). DoR-i mediaan oli 24,7kuud (95% CI: 15,2; 45,3). 50% objektiivsetest tuumori ravivastustest saavutati ravi esimese 8nädala jooksul. Mediaane PFS oli andmekogumise lõpuks 19,3kuud (95% CI: 15,2; 39,1). OS-i mediaan andmekogumise lõpus oli 51,4kuud (95% CI: 29,3; NR). Efektiivsuse andmed uuringus1001 osalenud ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel on esitatud tabelis14.

Tabel14. Efektiivsuse andmed ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel uuringus1001 Efektiivsuse parameeter Uuring 1001 Objektiivne ravivastus [% (95%CI)] 72 (58; 83) Aeg kasvaja ravivastuseni [mediaan (vahemik)] 8 (4; 104) nädalates Ravivastusebkestus [mediaan (95%CI)] kuudes 24,7 (15,2; 45,3) Progressioonivabaelulemusb[mediaan (95%CI)] 19,3 (15,2; 39,1) kuudes OSb[mediaan (95%CI)] kuudes 51,4 (29,3; NR) Lühendid: CI=usaldusintervall; N=patsientide arv; NR=ei saavutatud; OS=üldine elulemus. OS tugineb ligikaudu 63-kuulise mediaankestusega järelkontrollile. a. Andmekogumise lõppkuupäevaga 30.juuni2018. b. Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil. Mitte-adenokartsinoomi histoloogia

Randomiseeritud 3.faasi uuringutesse1014 ja 1007 kaasati vastavalt 21 varem ravimata patsienti ja 12patsienti, kellel oli eelnevalt ravitud ALK-positiivset adenokartsinoomi histoloogilise leiuta kaugelearenenud NSCLC.Nende uuringute alarühmad olid liiga väikesed usaldusväärsete tulemuste saamiseks. Ühtki skvamoosrakulise kartsinoomi histoloogiaga patsienti uuringu1007 krisotiniibi rühma ei randomiseeritud ning uuringusse1014 skvamoosrakulise kartsinoomiga patsiente ei kaasatud, kuna võrdlusravina kasutati pemetrekseedi raviskeemi.

Uuringust1005 on saadaval informatsioon 45patsiendi kohta, kelle ravivastust oli võimalik hinnata ja kellel oli eelnevalt ravimata mitte-adenokartsinoomiga mitteväikerakk-kopsuvähk (sealhulgas 22patsiendil skvamoosrakuline kartsinoom).Osalist ravivastust täheldati neist 45-st mitte- adenokartsinoomiga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendist20patsiendil objektiivse ravivastuse määraga 44% ja 22-st skvamoosrakulise kartsinoomiga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendist 9-l objektiivse ravivastuse määraga 41%, mis olid mõlemad väiksemad kui kõikide patsientide objektiivne ravivastuse määr uuringus1005 (54%).

Korduv ravi krisotiniibiga

Krisotiniibi eelmistes raviskeemides kasutanud patsientide krisotiniibiga korduvravimise ohutuse ja efektiivsuse kohta andmed puuduvad. Eakad

Randomiseeritud 3.faasi uuringus1014 osalenud 171-st ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendist, keda raviti krisotiniibiga, olid 22 (13%) 65-aastased või vanemad ja keemiaravi rühmast ravile krisotiniibiga üle läinud 109ALK-positiivsest patsiendist olid 26 (24%) 65-aastased või vanemad. Randomiseeritud 3.faasi uuringus1007 osalenud 172-st ALK-positiivsest patsiendist, keda raviti krisotiniibiga, olid 27 (16%) 65-aastased või vanemad. Ühe ravirühmaga uuringutes1001 ja 1005 osalenud 154ja1063ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendist olid vastavalt 22(14%) ja 173(16%) 65-aastased või vanemad. ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidel oli kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel vanuses <65aastat ja patsientidel vanuses ≥65aastat üldjuhul sarnane, välja arvatud turse ja kõhukinnisuse osas, mida esines uuringus1014 krisotiniibiga ravitud patsientidel vanuses ≥65aastat sagedamini (vahe ≥15%). Ükski patsient randomiseeritud 3.faasi uuringutes1007 ega 1014 ega ühe ravirühmaga uuringus1005 ei olnud vanuses ≥85aastat. Ühe ravirühmaga uuringus1001 osales 154patsiendi seas üks ALK-positiivne patsient vanuses >85aastat (vt ka lõigud4.2ja5.2). Ühe ravirühmaga uuringus1001 osalenud 53ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendist 15(28%) olid 65aastased või vanemad. Uuringus1001 ei olnud ükski ROS1-positiivne patsient >85-aastane.

Lapsed

Krisotiniibi ohutus ja efektiivsus on tõestatud retsidiveeruva või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse ALCL-iga lastel vanuses 3...<18aastat või mitteopereeritava, retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse IMT-ga lastel vanuses 2...<18aastat (vt lõigud4.2 ja 4.8). Puuduvad andmed krisotiniibiga ravi ohutuse ja efektiivsuse kohta ALK-positiivse ALCL-iga lastel vanuses alla 3aasta või ALK-positiivse IMT-ga lastel vanuses alla 2aasta.

ALK-positiivse ALCL-iga lapsed (vt lõigud4.2 ja 5.2) Krisotiniibi monoteraapia kasutamist retsidiveeruva või refraktaarse süsteemse ALK-positiivse ALCL-iga lastel uuriti uuringus0912 (n=22). Kõik nendesse uuringutesse registreeritud patsiendid olid saanud eelnevalt süsteemset ravi oma haiguse tõttu: 14patsienti olid eelnevalt saanud süsteemset ravi 1kord, 6patsienti olid eelnevalt saanud süsteemset ravi 2korda ja 2patsienti olid eelnevalt saanud süsteemset ravi üle 2korra. Uuringusse0912 registreeritud 22patsiendist oli kahele tehtud eelnevalt luuüdi siirdamine. Praegu puuduvad andmed laste kohta, kellele on tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine pärast ravi krisotiniibiga. Uuringusse ei kaasatud primaarsete ega kesknärvisüsteemi metastaasidega kasvajatega patsiente. Uuringusse0912 registreeritud 22patsienti said krisotiniibi algannuse 280mg/m2(16patsienti) või 165mg/m2(6patsienti) kaks korda ööpäevas. Uuringu0912 efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas ORR, TTR ja DoR sõltumatu hinnangu kohaselt. Järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 5,5kuud.

Demograafilised näitajad olid järgmised: 23% naissoost, mediaanvanus 11aastat, 50% valgenahalised ja 9% asiaadid. Uuringueelne sooritusvõime skoor, mida mõõdeti indeksiga Lansky Play Score (≤16-aastased patsiendid) või indeksiga Karnofsky Performance Score(>16-aastased patsiendid), oli 100(50% patsientidest) või 90(27% patsientidest). Vanuse järgi registreeriti patsiente uuringusse järgmiselt: 4patsienti vanuses 3...<6aastat, 11patsienti vanuses 6...<12aastat ja 7patsienti vanuses 12...<18aastat. Uuringusse ei registreeritud alla 3aasta vanuseid patsiente.

Efektiivsuse andmed sõltumatu hinnangu kohaselt on esitatud tabelis15.

Tabel15. Efektiivsuse tulemusnäitajad süsteemse ALK-positiivse ALCL-iga patsientidel uuringus0912 Efektiivsuse näitajaa N=22b ORR, [%(95%CI)]c 86 (67, 95) Täielik ravivastus, n(%) 17 (77) Osaline ravivastus, n(%) 2 (9) TTRd Mediaan (vahemik) kuudes 0,9 (0,8; 2,1)

DoRd, e Mediaan (vahemik) kuudes 3,6 (0,0; 15,0) Lühendid: CI=usaldusintervall; DoR=ravivastuse kestus; N/n=patsientide arv; ORR=objektiivne ravivastuse määr; TTR=aeg kasvaja ravivastuseni. a. Sõltumatu hindamiskomitee hinnangu kohaselt, kasutades Lugano klassifikatsiooni ravivastuse kriteeriumeid. b. Andmekogumise lõppkuupäeva 19.jaanuari2018.aasta seisuga. c. 95%CI arvutati Wilsoni skoori meetodil. d. Hinnangu andmiseks kasutati kirjeldavat statistikat. e. Kümnele patsiendile 19-st (53%) tehti pärast objektiivse ravivastuse saavutamist vereloome tüvirakkude siirdamine. Siirdamise läbinud patsientidel tsenseeriti ravivastuse kestus kasvaja viimasel hindamisel enne siirdamist.

ALK-positiivse IMT-ga lapsed (vt lõigud4.2 ja 5.2) Krisotiniibi monoteraapia kasutamist mitteopereeritava, retsidiveeruva või refraktaarse ALK-positiivse IMT-ga lastel uuriti uuringus0912 (n=14). Enamikule uuringusse registreeritud patsientidest

(12patsiendile 14-st) oli tehtud operatsioon (8patsiendile) või nad oli saanud eelnevalt süsteemset ravi oma haiguse tõttu (7patsienti: 5patsienti olid eelnevalt saanud süsteemset ravi 1kuuri, 1patsient oli eelnevalt saanud süsteemset ravi 2erinevat kuurija 1patsient oli eelnevalt saanud süsteemset ravi üle 2erineva kuuri). Uuringusse ei registreeritudkesknärvisüsteemi primaarsete ega metastaatiliste kasvajatega patsiente. Uuringusse0912 registreeritud 14patsienti said krisotiniibi algannuse 280mg/m2(12patsienti), 165mg/m2(1patsient) või 100mg/m2(1patsient) kaks korda ööpäevas. Uuringu0912 efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas ORR, TTR ja DoR sõltumatu hinnangu kohaselt. Järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 17,6kuud.

Demograafilised näitajad olid järgmised: 64% naissoost, mediaanvanus 6,5aastat, 71% valgenahalised. Uuringueelne sooritusvõime skoor, mida mõõdeti indeksiga Lansky Play Score (≤16-aastased patsiendid) või indeksiga Karnofsky Performance Score(>16-aastased patsiendid), oli 100(71% patsientidest),90(14% patsientidest) või 80(14% patsientidest). Vanuse järgi registreeriti patsiente uuringusse järgmiselt: 4patsienti vanuses 2...<6aastat, 8patsienti vanuses 6...<12aastat ja 2patsienti vanuses 12...<18aastat. Uuringusse ei registreeritud alla 2aasta vanuseid patsiente.

Efektiivsuse andmed sõltumatu hinnangu kohaselt on esitatud tabelis16.

Tabel16. Efektiivsuse tulemusnäitajad ALK-positiivse IMT-ga patsientidel uuringus0912 Efektiivsuse näitajaa N=14b ORR, [%(95%CI)]c 86 (60; 96) Täielik ravivastus, n(%) 5 (36) Osaline ravivastus, n(%) 7 (50) TTRd Mediaan (vahemik) kuudes 1,0 (0,8; 4,6)

DoRd, e Mediaan (vahemik) kuudes 14,8 (2,8; 48,9) Lühendid: CI=usaldusvahemik; DoR=ravivastuse kestus; N/n=patsientide arv; ORR=objektiivne ravivastuse määr; TTR=aeg kasvaja ravivastuseni. a. Sõltumatu hindamiskomitee hinnangu kohaselt. b. Andmekogumise lõppkuupäeva 19.jaanuari2018.aasta seisuga. c. 95%CI arvutati Wilsoniskoori meetodil. d. Hinnangu andmiseks kasutati kirjeldavat statistikat. e. Mitte ühelgi 12 objektiivse tuumori ravivastusega patsiendilei esinenud järelkontrolliperioodil haiguse progresseerumist ja nende ravivastuse kestus tsenseeriti kasvaja viimaselhindamisel.

ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada XALKORIga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta NSCLC korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Krisotiniibi farmakokineetilisedomadusedoniseloomustatudtäiskasvanutel, välja arvatud juhud, kui on spetsiifiliselt viidatud lastele.

Imendumine

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid Pärast tühja kõhuga suukaudse üksikannuse võtmist saavutab krisotiniib maksimaalse kontsentratsiooni keskmiselt 4…6tunniga. Manustamisel kaks korda ööpäevas saavutati tasakaaluseisund 15päevaga. Krisotiniibi absoluutse biosaadavuse piiriks oli 43% pärast ühekordse 250mg annuse suukaudset manustamist.

Rasvane toit vähendas tervetele vabatahtlikele manustatud krisotiniibi 250mg üksikannuse AUC ja C väärtusi ligikaudu 14% võrra. Krisotiniibi võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik4.2). max XALKORI graanulid avatavateskapslites Pärast üksikannuse manustamist tühja kõhuga on avatavateskapslites olevad krisotiniibi graanulid krisotiniibi kapslitegabioekvivalentsed. Krisotiniibi avatavateskapslites olevate graanulite manustamisel koos suure rasva-/kalorisisaldusega toiduga vähenesid krisotiniibi AUC ja C vastavalt ligikaudu 15% ja 23% võrreldes sellega, mida täheldati sama ravimvormi manustamisel tühja kõhuga. Krisotiniibi graanuleidavatavateskapslites võib võtta kas koos toiduga või ilma (vt lõik4.2). Jaotumine Krisotiniibi geomeetriline keskmine jaotusruumala (Vss) oli pärast veenisisese 50mg annuse manustamist 1772liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele plasmast kudedesse.

Krisotiniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitroon 91% ja see ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Invitrouuringud viitavad, et krisotiniib on P-glükoproteiinide (P-gp) substraat.

Biotransformatsioon

In vitrouuringud näitasid, et krisotiniibi metaboolses lagundamises osalevad peamiselt CYP3A4/5 ensüümid. Peamised metaboolsed rajad inimesel olid piperidiini ringi oksüdatsioon krisotiniiblaktaamiks ja O-dealküleerimine koos järgneva 2.faasi O-dealküleeritud metaboliitide konjugatsiooniga.

Invitrouuringud inimese maksa mikrosoomidel näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 ja CYP3A ajast sõltuv inhibiitor (vt lõik4.5). Invitrouuringud viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniib-vahendatud metabolismi inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks ensüümidele CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või CYP2D6.

In vitrouuringud näitasid, et krisotiniib on nõrk UGT1A1 ja UGT2B7 inhibiitor (vt lõik4.5). Invitrouuringud näitasid siiski, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniib-vahendatud metabolismi indutseerimise tulemusel ravimitega, mis on UGT1A4, UGT1A6 ja UGT1A9 substraatideks.

Invitrouuringud inimese maksarakkudel viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniibi vahendatud metabolismi indutseerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks ensüümile CYP1A2.

Eritumine Pärast krisotiniibi üksikannust oli krisotiniibi näiv plasma poolväärtusaeg patsientidel 42tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud krisotiniibi ühekordset suukaudse 250mg annuse manustamist tervetele isikutele eritus väljaheite ja uriiniga vastavalt 63% ja 22% manustatud annusest. Muutmata kujul esines krisotiniib väljaheites ja uriinis vastavalt ligikaudu 53% ja 2,3% manustatud annusest.

Manustamine koos ravimitega, mis on transporterite substraadid

Krisotiniib on invitroP-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. Seega, krisotiniib võib suurendada koosmanustatavate P-gp substraadiks olevate ravimite plasmakontsentratsioone (vt lõik4.5).

Krisotiniib on OCT1 ja OCT2 inhibiitor invitro. Seetõttu võib krisotiniib potensiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, kui need on OCT1 või OCT2 substraadid (vt lõik4.5).

Invitroei inhibeerinud krisotiniib kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel inimese maksa transportvalkude orgaanilise aniooni transpordipolüpeptiidi (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP)1B1 või OATP1B3 ega renaalse vastuvõtu transportvalkude orgaanilise aniooni transporterit (Organic Anion Transporter,OAT)1 ega OAT3. Seega, kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniibi vahendatud maksa või neerude transporterite inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks nendele transporteritele. Toime teistele transportvalkudele

In vitroei ole krisotiniib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides sapisoolade ekspordipumba (bile salt export pump, BSEP)inhibiitor.

Farmakokineetika spetsiifilistes patsientide rühmades

Maksakahjustus Krisotiniib metaboliseerub ulatuslikult maksas. Avatud randomiseerimiseta kliinilisse uuringusse (uuring1012) kaasati NCI klassifikatsioonist lähtudes kerge maksakahjustusega (kas ASAT>ULN ja üldbilirubiin≤ULN või ASAT ja üldbilirubiin>ULN, kuid ≤1,5×ULN), mõõduka maksakahjustusega (ASAT ja üldbilirubiin>1,5×ULN ja ≤3×ULN) või raske maksakahjustusega (ASAT ja üldbilirubiin>3×ULN) või normaalse maksafunktsiooniga (ASAT ja üldbilirubiin ≤ULN) patsiendid, kelle ravi tõhusust võrreldi kerge või mõõduka maksakahjustusega (ASAT ja üldbilirubiin ≤ULN) uuritavatega.

Pärast 250mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel (N=10) normile vastava maksafunktsiooniga uuritavatega (N=8) võrreldes täheldatav sarnane krisotiniibi süsteemne ekspositsioon tasakaaluseisundis ning tasakaaluseisundi ööpäevase ekspositsiooni plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala (AUC ) ning parameetri C geomeetrilise keskmise suhtarvud olid vastavalt 91,1% ja 91,2%. Kerge maksakahjustusega patsientide puhul ei ole algannuse kohandamine soovitatav. Pärast 200mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas manustamist oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel (N=8) normile vastava maksafunktsiooniga uuritavatega (N=9) võrreldes sama annuse puhul täheldatav suurem krisotiniibi süsteemne ekspositsioon ning parameetrite AUC ja C geomeetrilise keskmise suhtarvud olid vastavalt 150% ja 144%. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel 200mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatav krisotiniibi süsteemne ekspositsioon oli siiski võrreldav normile vastava maksafunktsiooniga uuritavatel 250mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatavaga ning parameetrite AUC ja C geomeetrilise keskmise suhtarvud olid vastavalt 114% ja 109%. 250mg krisotiniibi üks kord ööpäevas saanud raske maksakahjustusega patsientidel (N=6) oli krisotiniibi süsteemse ekspositsiooni parameetrite AUC ja C osakaal ligikaudu 64,7% ja 72,6% 250mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas saanud normile vastava maksafunktsiooniga uuritavate vastavatest näitajatest. Krisotiniibi manustamisel mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on soovitatav krisotiniibi annuse kohandamine (vt lõigud4.2 ja 4.4). Neerukahjustus Ühe ravirühmaga uuringutesse1001 ja 1005 kaasati kerge ( 60≤CLcr<90ml/min) ja mõõduka (30≤CLcr<60ml/min) neerukahjustusega patsiente. Neerufunktsiooni mõju krisotiniibi täheldatud minimaalsetele püsikontsentratsioonidele (C ) hinnati kreatiniini kliirensi algtaseme suhtes. Uuringus1001 oli plasma C korrigeeritud geomeetriline keskmine kerge (N=35) ja mõõduka (N=8) neerukahjustusega patsientidel vastavalt 5,1% ja 11% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Uuringus1005 oli krisotiniibi plasma C korrigeeritud geomeetriline keskmine kerge (N=191) ja mõõduka (N=65) neerukahjustusega rühmades vastavalt 9,1% ja 15% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Peale selle ei näidanud

uuringute1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs kreatiniini kliirensi kliiniliselt olulist mõju krisotiniibi farmakokineetikale. Krisotiniibi kontsentratsioon suurenes vähesel määral (5…15%), mistõttu kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata algannust kohandada. Pärast 250mg üksikannuse manustamist raske neerukahjustusega (CLcr <30ml/min)patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi, suurenesid krisotiniibi AUC ja C vastavalt 79% ja 34% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Krisotiniibi annuse kohandamine on vajalik, kui krisotiniibi manustatakse raske neerukahjustusega patsientidele, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi (vt lõigud4.2 ja 4.4). Vähkkasvajaga laste populatsioon Annustamisskeemi 280mg/m2kaks korda ööpäevas (ligikaudu 2korda suurem kui täiskasvanutele soovitatav annus) korral on krisotiniibi täheldatud kontsentratsioon tasakaaluseisundis enne järgmise annuse manustamist (C ) kehakaalu kvartiilidestolenemata sarnane. Lastel on annuse 280mg/m2 kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud keskmine C tasakaaluseisundis 482ng/ml, samal ajal kui erinevates kliinilistes uuringutes oli vähkkasvajaga täiskasvanud patsientidel annuse 250mg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldatud keskmine C tasakaaluseisundis vahemikus 263...316ng/ml. Lastel avaldab kehakaal olulist toimet krisotiniibi farmakokineetikale; suurema kehakaaluga patsientidel täheldati krisotiniibi väiksemat ekspositsiooni. Vanus Uuringute1001, 1005 ja 1007 täiskasvanute andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs vanuse mõju krisotiniibi farmakokineetikale ei näidanud (vt lõigud4.2 ja5.1). Kehakaal ja sugu Uuringute1001, 1005 ja 1007 täiskasvanute andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal kehakaal ega sugu krisotiniibi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud.

Rahvus Uuringute1001, 1005 ja 1007 andmete alusel tehtud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist selgus, et eeldatav kontsentratsioonikõvera alune pindala tasakaaluseisundis (AUC ) (95%CI) oli asiaatidel (N=523) 23…37% võrra suurem kui mitteasiaatidel (N=691). Uuringutes ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega (N=1669) oli järgmiste kõrvaltoimete esinemissageduste absoluutne vahe asiaatidest patsientide (N=753) ja mitteasiaatidest patsientide (N=916) vahel ≥10%: transaminaaside tasemete tõus, söögiisu vähenemine, neutropeenia ja leukopeenia. Ühegi kõrvaltoime absoluutne vahe ei olnud ≥15%. Eakad patsiendid Andmed selle alagrupi patsientide kohta on piiratud (vt lõigud4.2 ja 5.1). Uuringute1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs vanuse mõju krisotiniibi farmakokineetikale ei näidanud.

Südame elektrofüsioloogia

Krisotiniibi võimet pikendada QT-intervalli hinnati ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel, kes võtsid 250mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas. Pärast ühekordse annuse manustamist ja tasakaaluseisundi saavutamist koguti kolmejärjestikuse EKG andmed, et hinnata krisotiniibi toimet QT-intervallile. QTcF oli ≥500ms 34-l vähemalt ühe algtasemejärgse EKG hindamisega patsiendil 1619-st (2,1%); 79-l algtaseme ja vähemalt ühe algtasemejärgse EKG hindamisega patsiendil 1585-st (5,0%) esines automaatsel masinloetud EKG hindamisel QTcF pikenemine baastaseme väärtusest ≥60ms (vt lõik4.4).

Ühe ravirühmaga EKG alamuuringus, milles kasutati pimemeetodil manuaalseid EKG mõõtmisi, viidi läbi 52-lALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil, kellele manustati 250mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas. 11-l (21%) patsiendil suurenes algtasemega võrreldes QTcF väärtus ≥30 kuni <60ms ja ühel patsiendil (2%) suuurenes algtasemega võrreldes QTcFväärtus ≥60ms. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud maksimaalset QTcFväärtust ≥480ms. Paiknevuskarakteristikute analüüs näitas, et QTcF algtasemega võrreldes olid vähimruutkeskmise erinevuse 90% usaldusintervalli kõik ülempiirid kõikides 2.tsükli 1.päeva ajapunktides <20ms. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline analüüs näitas krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja QTc vahelist seost. Peale selle täheldati südame löögisageduse aeglustumise seost krisotiniibi suurenenud plasmakontsentratsiooniga (vt lõik4.4), maksimaalne keskmine vähenemine oli 2.tsükli 1.päeval 8tunni möödudes 17,8lööki minutis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel hõlmasid kuni 3kuud kestnud korduva manustamise toksilisuse uuringutes peamised märklaudorganitega seotud toimed seedetrakti (oksendamine, väljaheite muutused, kõhukinnisus), südameveresoonkonda (ioonkanalite segablokaad, aeglustunud südame löögisagedus ja alanenud vererõhk, suurenenud LVEDP, GRS ja PR intervallid ning vähenenud südamelihase kontraktiilsus) või reproduktiivsüsteemi (testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude degeneratsioon, munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroos). Nende leidude korral olid täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavad tasemed (no observed adverse effect level,NOAEL) kas subterapeutilised või kuni 1,3-kordsed inimesel kliiniliste annuste kasutamisel saavutatavad AUC-d. Muud leiud olid ilma toksilisuse korrelatsioonita seotud toimetega maksale (maksa transaminaaside tõus) ja võrkkesta funktsioonidelening võimaliku fosfolipidoosiga mitmetes elundites.

Krisotiniib ei olnud invitromutageenne pöördmutatsiooni (Ames) testides bakteritel. Krisotiniib oli aneugeenne invitromikronukleaarses Hiina hamstri munasarjarakkude testis ning in vitroinimese lümfotsüüdi kromosoomi aberratsioonitestis. Inimese lümfotsüütides täheldati tsütotoksiliste kontsentratsioonide puhul kromosoomide strukturaalsete aberratsioonide vähest suurenemist. Aneugeensuse toimet mitteavaldav tase (no observed effect level, NOEL)oli ligikaudu 1,8…2,1-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Kartsinogeensuse uuringuid krisotiniibiga ei ole läbi viidud.

Loomadel ei ole spetsiifilisi uuringuid krisotiniibi toime väljaselgitamiseks viljakusele läbi viidud, kuigi rottidel tehtud korduva manustamise toksilisuse uuringute põhjal arvatakse krisotiniibil olevat kahjulik toime inimese reproduktiivfunktsioonidele ja viljakusele. Annuse ≥50mg/kg/ööpäevas manustamisel 28päeva (ligikaudu 1,1…1,3-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) jooksul täheldati isaste rottide suguteedes muutused, mis sisaldasid ka testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude degeneratsiooni.Annuse 500mg/kg/ööpäevas manustamisel 3päeva jooksul täheldati emaste rottide suguelundites muutused, mis sisaldasid ka munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroosi. Krisotiniib ei osutunud teratogeenseks tiinetel rottidel või küülikutel. Rottidel täheldati implanteerumisjärgset embrüote kaotust annustes ≥50mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 0,4…0,5-kordne inimestele soovitatava annuse puhul saavutatav AUC) ja rottidel ning küülikutel täheldati kõrvaltoimeks peetavat loodete kehakaalu langust vastavalt annustes 200 ja 60mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 1,2…2,0-kordne inimestel kliinilise kasutamise korral saavutatav AUC).

Annuse 150mg/kg/ööpäevas manustamisel üks kord ööpäevas 28päeva (ligikaudu 3,3…3,9-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) jooksul täheldati noortel rottidel kasvavates pikkades luudes vähenenud luu moodustumine. Noorloomadel ei ole teisi lastel tekkida võivaid toksilisi toimeid uuritud.

Invitrofototoksilisuse uuringu tulemused näitasid, et krisotiniibil võib olla fototoksiline potentsiaal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid

Kapsli sisu Kolloidne veevaba ränidioksiid Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumtärklisglükolaat (tüüpA) Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

Trükitint Šellak(E904) Propüleenglükool(E1520) Kaaliumhüdroksiid(E525) Must raudoksiid(E172)

XALKORI 20mg, 50mg ja 150mg graanulid avatavateskapslites

Graanulite sisu Stearüülalkohol Poloksameer Sahharoos Talk (E553b) Hüpromelloos (E464) Makrogool (E1521) Glütserüülmonostearaat (E471) Keskmise ahelaga triglütseriidid

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine (E133) või must raudoksiid (E172) Trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid

4aastat.

XALKORI 20mg, 50mg ja 150mg graanulid avatavateskapslites

2aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

XALKORI 20mg, 50mg ja 150mg graanulid avatavates kapslites

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid

Polüpropüleenist korgiga HDPE-pudelid, sisaldavad 60kõvakapslit. PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad10kõvakapslit.

Iga pappkarp sisaldab 60kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

XALKORI 20mg, 50mg ja 150mg graanulid avatavateskapslites

XALKORI graanulid on saadavalsuure tihedusegapolüetüleenist (highdensity polyethylene, HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindel korkningalumiiniumfooliumist/polüetüleenist kuumusega kinnitatav kateja mis sisaldavad 60 avatavatkapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal, nt avatavatekapslite ravimvormi puhulkapslikest, tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.XALKORI graanulite tühjad kapslikestad tuleb visata olmejäätmete hulka.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

XALKORI 200mg kõvakapslid EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002

XALKORI 250mg kõvakapslid EU/1/12/793/003 EU/1/12/793/004

XALKORI20mg graanulid avatavateskapslites EU/1/12/793/005

XALKORI50mg graanulid avatavateskapslites EU/1/12/793/006

XALKORI150mg graanulid avatavateskapslites EU/1/12/793/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.oktoober2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16.juuli2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutav tootja nimi ja aadress XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapslid Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

XALKORI 20mg, 50mg ja 150mg graanulid avatavateskapslites Pfizer Service Company BV Hermeslaan11 1932Zaventem Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kooskõlastama koolitusmaterjalide sisu ja formaadi Ravimiametiga. Koolitusmaterjalide lõplik sõnastus peab olema kooskõlas kinnitatud tooteinfoga.

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et turule tulekul ja turuletuleku järgselt, varustab ta koolitusplaaniga kõiki meditsiinitöötajaid, kes eeldatavalt kasutavad ja/või kirjutavad XALKORIt välja. Koolitusplaan peab sisaldama järgnevat:

1. Ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht.

2. Patsiendi teabetrükis (tekstkokkuleppe kohaselt inimravimite komiteega). 3. Patsiendikaart (tekst kokkuleppe kohaselt inimravimite komiteega).

Patsiendi teabetrükis peab sisaldama järgmist olulist informatsiooni.

Krisotiniibi lühitutvustus ja riski minimeerimise töövahendite eesmärk.
Teave selle kohta, kuidas krisotiniibi võtta, sh mida teha juhul, kui annus jääb vahele.
Krisotiniibiga seostatavate tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus, sh teave kõrvaltoimete ravimise kohta ja meedetuletus teavitada arsti kohe, kui patsiendil tekivad: pneumoniidi/IKH-ga seostatavad hingamisprobleemid; o peapööritus, minestamine, ebamugavustunne rinnus või südame rütmihäired, mida o seostatakse bradükardia, QT-intervalli pikenemise ja südamepuudulikkusega; muutused maksatalitlust iseloomustavates vereanalüüsides, mida seostatakse o hepatotoksilisusega; muutused nägemises, sh juhised nägemisega seotud sümptomite hindamiseks lastel; o kõhuhäired, mida seostatakse perforatsioonigaseedetraktis. o
Miks on oluline teavitada arsti, meditsiiniõde või apteekrit, kui patsient kasutab mis tahes muid ravimeid.
Teave selle kohta, et krisotiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal ja et ravi ajal peab kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (lisaks suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele).

Patsiendikaart peab sisaldama patsiendi teabetrükises olevatolulist informatsiooni. Eemaldatav patsiendikaart on ette nähtud ravimisega mitte seotud tervishoiutöötajate teavitamiseks.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI -SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200mg kõvakapslid krisotiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer EuropeMAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/793/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200mg kõvakapslid krisotiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer EuropeMAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/793/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200mg kõvakapslid krisotiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer EuropeMAEEIG (müügiloa hoidjalogona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 250mg kõvakapslid krisotiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab250mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer EuropeMAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/793/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori250mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 250mg kõvakapslid krisotiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 250mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer EuropeMAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/793/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori250mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 250 mg kõvakapslid krisotiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer EuropeMAEEIG (müügiloa hoidjalogona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 20mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. <Sisestage QR-kood> Lisateabe saamiseks skaneerige QR-kood. URL: www.pfizer.com Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU1/12/793/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori20mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood,

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 20mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 20mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/793/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 50mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. <Sisestage QR-kood> Lisateabe saamiseks skaneerige QR-kood. URL: www.pfizer.com Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/793/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood,

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 50mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 50mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOAHOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/793/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 150mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugegepakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. <Sisestage QR-kood> Lisateabe saamiseks skaneerige QR-kood. URL: www.pfizer.com Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/793/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xalkori150mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood,

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 150mg graanulid avatavateskapslites krisotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 150mg krisotiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 avatavatkapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid mitte alla neelata. Suukaudne.

Xalkori – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on XALKORI ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist

3. Kuidas XALKORI 200mg ja 250mg kõvakapsleidvõtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas XALKORIt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on XALKORI ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne XALKORI võtmist

3. Kuidas XALKORI graanuleid avatavateskapslites manustada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas XALKORIt säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

7. Kasutusjuhised

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

3. või 4.astme alaniini Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud vähemalt

2. või 3.astme bradükardiab Ravi katkestamine, kuni patsiendil on taastunud

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatusedja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER

13. PARTII NUMBER