Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks kõvakapsel sisaldablaktoosmonohüdraati (53,7 mg) ja veevaba laktoosi (65,8 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel.
Valge läbipaistmatu kapsel märgendiga S 063.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Xagrid’i kapslid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) haigetel, kes ei talu hetkel kasutatavat ravimit või kelle suurenenud trombotsüütide arv pole ravi tulemusel langenudvastuvõetava tasemeni.
Riskirühma kuuluv patsient Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga haige on defineeritud ühe või mitmealltoodud tunnusjoonega: vanus >60 aasta trombotsüütide arv >1000 x 109/l või varem esinenud trombohemorraagilised juhud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Xagrid’iga peaks alustama arst, kellel on piisavalt kogemusi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide ravi osas.
Annustamine Anagreliidi soovitatav algannus on 1mg/päevas, mida manustatakse peroraalseltkahe eraldi annusena (0,5mg/annus). Algannust tuleb manustada vähemalt üks nädal. Nädala pärast võib annust individuaalselt muuta, et leida väikseim toimet avaldav raviannus, mis on vajalik trombotsüütide koguarvu vähendamiseks või hoidmiseks alla 600x109/l, ideaalne oleks vahemik 150x109/l ja 400x109/l. Annuse inkrement ei tohi ühe nädala jooksul ületada 0,5mg/päevas ja soovitatav maksimaalne üksikannus ei tohi olla üle 2,5mg (vt lõik4.9). Kliiniliste uuringute ajal kasutati annust 10mg/päevas.
Anagreliidi ravi efektiivsust tuleb pidevalt monitoorida (vt lõik4.4). Algannuse korral >1mg/päevas tuleks trombotsüütide arvu mõõta esimesel ravinädalal iga kahe päeva tagant ja seejärel vähemalt kord nädalas kuni stabiilse säilitusannuse saavutamiseni. Trombotsüütide arv hakkab vähenema tavaliselt 14kuni 21päeva pärast ravi alustamist ja enamiku patsientide puhul hakkab ravi mõju ilmnema
annuse juures1 kuni3mg/päevas, mis tavaliselt jääb ka edasiseks raviannuseks (ravi toime kohta vt5.1).
Eakad Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate ja noorte patsientide vahel täheldatud farmakokineetilised erinevused (vt lõik5.2) ei nõua erinevate raviskeemide kasutamist ravi alustamisel või erinevate tiitrimissammude kasutamist anagreliidi raviskeemi individuaalseks optimeerimiseks patsientidele.
50% patsientidest, keda kliiniliste uuringute käigus raviti anagreliidiga, olid üle 60 aasta vanused, kusjuures nende patsientide puhul ei kasutatud spetsiifilisi, vanusest lähtuvaid annuseid. Siiski, nagu võiski arvata, esines selle vanuserühma patsientidel kaks korda rohkem kõrvaltoimeid (peamiselt südamega seotud).
Neerukahjustus Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta onpiiratud. Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist hinnata anagreliidi kahju ja kasu suhet(vt lõik4.3).
Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Samas kujutab maksa metabolism endast anagreliidi põhilist väljutusteed ja seega võib oodata selle protsessi mõjustamist maksafunktsiooni poolt. Sellepärast ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide ravi anagreliidiga soovitatav. Kerge või mõõdukamaksakahjustustega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud4.3 ja4.4).
Lapsed Anagreliidi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus vägapiiratud; anagreliidi kasutamisel selles patsiendirühmas tuleb olla ettevaatlik.Kuna laste kohta puuduvad eraldi suunised, loetakse laste suhteskohaldatavateks Maailma Terviseorganisatsiooni essentsiaalse trombotsüteemiaga täiskasvanute diagnoosikriteeriume. Essentsiaalse trombotsüteemia diagnoosimisesuuniseid tuleb hoolikalt järgida ja kahtlusekorral diagnoosi perioodiliselt uuesti hinnata,püüdes eristada seda pärilikust või sekundaarsest trombotsütoosist, mis võib nõuda geneetilist analüüsi või luuüdi biopsiat.
Kõrge riskiga pediaatriliste patsientide korral kaalutakse tavaliselt tsütoreduktiivset ravi.
Anagreliidravivõib alustada vaidsiis, kui patsiendilesineb märkehaiguse progresseerumisestvõi tekibtromboos. Kui ravi on alustatud, tuleb regulaarselt jälgida anagreliidravi kasu-riski suhet ja hinnata ravi jätkamise vajadust. Trombotsüütidega seotud eesmärgid määrab raviarst igal üksikul juhul eraldi.
Laste puhul, kellelei ole pärast ligikaudu 3kuud tekkinud rahuldavat ravivastust, tuleb kaaluda ravi katkestamist(vt lõik4.4).
Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.4, 4.8,5.1 ja5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis Suukaudne.Kapslid tuleb tervelt alla neelata. Ärge purustage kapsleidega lahustage nende sisu vedelikus.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus anagreliidi või lõigus6.1 loetletudmis tahesabiainetesuhtes. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <50ml/min).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb enneravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel transaminaaside aktiivsus on suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri)(vt lõigud4.2 ja4.3).
Neerukahjustus Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vtlõigud4.2 ja4.3).
Trombi risk Ravi järsku katkestamist tuleb vältida trombotsüütide arvu kiire suurenemisetõttu, mis võib kaasa tuua eluohtlikke trombootilisi tüsistusi, nagu ajuinfarkt.Patsiente tuleb teavitada, kuidas ära tunda varakult trombootilistele tüsistustele (nt ajuinfarkt) viitavaid nähteja sümptomeid ning sümptomite ilmnemisel pöörduda arsti poole.
Ravi katkestamine Annuse manustamise katkestuste või ravi lõpetamise korral on trombotsüütide arvu tõus varieeruv, kuid trombotsüütide arv hakkab tõusma 4 päeva pärast anagreliidigaravi lõpetamist ja saavutab ravieelse taseme 10 kuni 14 päeva pärast, võimalik on ka tagasilöögina tõus üle ravieelsete väärtuste. Seetõttu tuleb trombotsüütide arvu sageli kontrollida(vt lõik4.2).
Jälgimine Raviga peab kaasnema patsiendi põhjalik kliiniline uuring, kaasa arvatud täielik vereanalüüs (hemoglobiin, valgeliblede ja trombotsüütide arv), maksafunktsioonide (ALT ja AST), neerufunktsioonide (kreatiniini ja uurea seerum) ja elektrolüütide (kaalium, magneesium ja kaltsium) hindamine.
Kardiovaskulaarsed häired On esinenud tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas torsade de pointes, ventrikulaarse tahhükardia, kardiomüopaatia, kardiomegaaliajasüdame paispuudulikkuse juhtumeid (vt lõik4.8).
Anagreliidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on QT-intervalli pikenemise teadaolevaid riskitegureid, näiteks kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroom,teadaolev omandatud QTc-intervalli pikenemine, QTc-intervalli pikendamist ja hüpokaleemiat põhjustada võivad ravimid. Ettevaatlik tuleb olla ka populatsioonide puhul, millel võib olla anagreliidi või selle aktiivse metaboliidi 3-hüdroksü-anagreliidi suurenenud maksimaalne plasmakontsentratsioon(C ), nt maksakahjustuse või koos CYP1A2 inhibiitoritegakasutamise korral (vt lõik4.5). Soovitatav on hoolikalt jälgida toimetQTc-intervallile.
Enne ravi alustamist anagreliidigaon soovitatavkõikidelpatsientidel läbi viia kardiovaskulaarne uuring (kaasa arvatud ravieelne EKG jaehhokardiograafia).Võimalike südame ja veresoonkonna lisauuringuid nõudvate kardiovaskulaarsete toimete avastamiseks tulebkõikipatsiente ravi ajal regulaarseltjälgida(nt EKG või ehhokardiograafiaga). Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne anagreliidi manustamist korrigeerida ja patsienti tuleb ravi ajal nende suhtes perioodiliselt jälgida.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor ningselle positiivse inotroopsevõi kronotroopsetoime tõttu tuleb ükskõik mis vanuses südamehaigete ja südamehaiguse kahtlusega patsientide puhul suhtuda anagreliidravisse ettevaatusega. Tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid on pealegi esinenud ka patsientidel, kellel südamehaiguse kahtlusi ei olnud ja ravieelsed südame ja veresoonkonna uuringud andsid normaalseid tulemusi.
Anagreliidivõib kasutada vaid siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.
Pulmonaalhüpertensioon Anagreliidiga ravitavatel patsientidel on esinenud pulmonaalhüpertensiooni juhtusid. Enne ravi ja ravi ajal anagreliidiga tuleb patsiente hinnata olemasoleva kardiopulmonaalse haiguse tunnuste ja sümptomite suhtes.
Lapsed Anagreliidi kasutamise kohta lastel on andmeid väga vähe ningravimi kasutamisse peaks selles patsiendirühmas suhtuma ettevaatusega(vt lõigud4.2,4.8,5.1 ja5.2).
Enne ravi ja regulaarselt ravi ajaltuleb nagu täiskasvanute populatsiooniskiteha täielik vereanalüüs ning hinnata südame-, maksa-ja neerufunktsiooni. Haigusvõibprogresseeruda müelofibroosiks või ägedaks müeloidleukeemiaks. Kuigi sellise progresseerumise esinemissagedus ei ole teada, on lastel haiguse kulg pikem ja seetõttu võib neil olla täiskasvanutest suurem maliigse transformeerumise risk. Lapsituleb haiguse progresseerumise avastamiseks regulaarselt jälgida, kasutades tavapärast kliinilist praktikat, nagu füüsilist läbivaatust, haiguse oluliste markerite hindamist ja luuüdi biopsiat.
Kõiki normist kõrvalekaldeid tuleb kohehinnata ja kasutusele võtta asjakohasedmeetmed, mille hulka võivad kuuluda ka annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine.
Kliiniliselt olulised koostoimed Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor (PDE III). Anagreliidi kasutamist koos muude PDEIII inhibiitoritega, näiteks milrinooni, amrinooni, enoksimooni, olprinooni ja tsilostasooliga, ei soovitata.
Anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist on seostatud suurte verejooksude tekkimisega (vt lõik4.5).
Abiained Xagridsisaldablaktoosi. Harvaesinevapärilikugalaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusegavõi glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendidei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi uuringuid ravimpreparaadi koostoime kohta muude ravimitega on piiratud arvul.
Muude toimeainete mõju anagreliidile In vivouuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et digoksiin ja varfariin ei mõjuta anagreliidi farmakokineetilisi omadusi. CYP1A2 inhibiitorid Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt. On teada, et CYP1A2 pärsivad mitmed ravimid, kaasa arvatud fluvoksamiin ja enoksatsiin,ja sellised ravimid võivad teoreetiliselt mõjuda ebasoodsalt anagreliidi kliirensile. CYP1A2 indutseerijad CYP1A2 indutseerijad(näiteks omeprasool)võivad anagreliidi kontsentratsiooni vähendada(vt lõik 5.2).Selle tagajärgi anagreliidi ohutuse ja efektiivsuse profiilile ei ole kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav samaaegsel CYP1A2indutseerijatekasutamiselpatsiente kliiniliselt ja bioloogiliselt jälgida. Vajaduse korralvõib anagreliidi annust kohandada.
Anagreliidi mõju muudele toimeainetele Anagreliidil on mõningane pärssiv toime CYP1A2-le, mis võib teoreetiliselt tähendada koostoimet muude samal ajal manustatavate ravimitega, millel on samasugune kliirensi mehhanism, näiteks teofülliin.
Anagreliid on PDE III inhibiitor. Anagreliid võib halvendada (vähendada) sarnaste omadustega ravimite mõju, näiteks inotroopse toimega milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool. In vivouuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ja varfariini farmakokineetilisi omadusi. Annuste juures, mida soovitatakse kasutada essentsiaalse trombotsüteemia ravil, võib anagreliid võimendada muude ravimpreparaatide toimet, mis pärsivad või muudavad trombotsüütide funktsiooni, näiteks atsetüülsalitsüülhape. Kliinilise koostoime uuring tervete uuringus osalejatega näitas, etanagreliidi korduva annuse 1mg ja atsetüülsalitsüülhappe75mg üks kord päevas koos manustamisel võib tekkida kummalgi toimeainel suurem trombotsüütide agregatsiooni vastane toime kui ainult atsetüülsalitsüülhappe manustamisel.Mõnel essentsiaalse trombotsütopeeniaga patsiendil, keda raviti atsetüülsalitsüülhappe ja anagreliidiga, tekkisid suured verejooksud. Seetõttu tuleb hinnata enne ravi alustamist anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe koos kasutamise potentsiaalseid riske, eelkõige patsientidel, kellel on kõrgeverejooksude tekkimise risk. Anagreliid võib mõnel inimesel põhjustada soolestikuhäireid ja raskendada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite imendumist. Toidu koostoime Toit aeglustab anagreliidi imendumist, kuid ei muuda oluliselt süsteemset ravimi hulka. Toidu mõju biosaadavusele ei loeta anagreliini puhul oluliseks.
Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised Fertiilses eas naisedpeavad anagreliidravi ajal kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus Anagreliidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.Seetõttu Xagrid’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.
Kui anagreliidikasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.
Imetamine Ei ole teada, kas anagreliid/metaboliididerituvadrinnapiima.Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et anagreliid/metaboliidid erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada anagreliidravi ajal.
Fertiilsus Anagreliidi seosekohta inimeste fertiilsusega andmed puuduvad.Isastel rottidel anagreliid fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel häiris ravivahemikust suuremate annuste kasutamine implantatsiooni (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kliinilise arendamiseajal täheldati patsientidel sageli pearinglust.Pearingluse esinemisel soovitatakse anagreliidravi ajal mitte juhtida autot ja käsitseda masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Anagreliidi ohutust kontrolliti 4 avatud kliinilises uuringus. Kolmes uuringus, mille käigus hinnati ravimi ohutust, osales 942 patsienti, kes said anagreliidi umbes 2mg/päevas (keskmine annus). 22uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 4 aasta jooksul.
Ravimi ohutust hinnati ka hilisemas uuringus, kus 3660 patsiendile manustati anagreliidi umbes 2mg/päevas (keskmine annus). 34 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 5 aastat.
Peamised anagreliidiga seotud kõrvaltoimed olid järgmised: peavalu, mis esines umbes 14%, südamepekslemine –umbes 9%, vedelikupeetus ja iiveldus –kumbki umbes 6% ja kõhulahtisus – umbes 5%. Selliseid, ravimi farmakoloogial põhinevaid kõrvaltoimeid võiski eeldada (PDE III inhibitsioon). Neid mõjusid on võimalik annuse järk-järgulise tiitrimisega vähendada (vt lõik4.2).
Kõrvaltoimete loend tabelina Kliinilistes uuringutes, müügiloa väljastamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansetesteadetes esinenud kõrvaltoimed on esitatud järgmises tabelis. Need on loetletud organsüsteemi klasside kaupa järgmiste pealkirjade all: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100kuni<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000kuni <1/100); harv (≥1/10000kuni<1/1000);väga harv(<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Vere-ja aneemia pantsütopeenia lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired verejooks Ainevahetus-ja vedelikupeet tursed kehakaalu tõus toitumishäired us kehakaalu langus Närvisüsteemi peavalu peapööritus depressioon migreen ajuinfarkt* häired amneesia düsartria Silma kahelinägemine kahjustused ebanormaalne Kõrva ja tinnitus labürindi kahjustused Südame häired tahhükardia ventrikulaarne müokardi infarkt Torsade de
MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Respiratoorsed, pulmonaalhüper- kopsuinfiltraadid interstitsiaaln rindkere ja tensioon e mediastiinumi kopsupõletik kopsuhaigus, häired pleuraefusioon sealhulgas Seedetrakti kõhulahtisus verejooks koliit häired oksendamine seedetraktist gastriit Maksa ja maksaensüümide hepatiit sapiteede häired kõrgenenud tase Naha ja lööve alopeetsia kuiv nahk nahaaluskoe naha sügelus kahjustused naha Lihas-skeleti ja artralgia sidekoe müalgia kahjustused seljavalu Neerude ja impotentsus neerupuudulikku tubulointer- kuseteede häired s stitsiaalne Üldised häired ja väsimus valu rindkeres gripitaoline manustamiskoha palavik sündroom reaktsioonid külmavärinad valu Uuringud vere *ajuinfarkt(vt lõik 4.4 Trombi risk) Lapsed 48patsienti vanuses 6kuni17aastat (19last ja 29noorukit) on saanud anagreliidi kuni 6,5aastat kas kliiniliste uuringute käigus või haiguse registriosana(vt lõik5.1).
Enamik täheldatud kõrvaltoimeid kuulus ravimi omaduste kokkuvõttes nimetatute hulka. Kuid ohutusandmed on piiratud ega võimalda täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide usaldusväärset võrdlust (vt lõik4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(V lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
On saadud turustusejärgseid teateid juhtumitest, kus on olnud tegu anagreliidi tahtliku üledoosiga. Muuhulgas on teavitatud sümptomitest nagu tahhükardia ja oksendamine. Sümptomeid leevendatakse konservatiivse raviga.
Soovitatust suuremad anagreliidi annused võivad põhjustada vererõhu alanemist, vahel ka hüpotensiooni. 5mg anagreliidiannus võib alandada vererõhku, millega sageli kaasneb pearinglus.
Anagreliidi antidooti pole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida; sealhulgas trombotsüütide arvu monitooring trombotsütopeenia tuvastamiseks. Vastavalt tuleb kas vähendada raviannust või lõpetada ravimi manustamine seni, kuni trombotsüütide arv saavutab normaalse taseme(vt lõik4.4).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX35.
Toimemehhanism Anagreliidi vere trombotsüütide arvu vähendava toimemehhanism on teadmata. Rakusöötmete uuringutes supresseeris anagreliid megakarüotsütopoeesiks vajalike transkriptsioonifaktorite, sealhulgas GATA-1 ja FOG-1 ekspressiooni, mis põhjustab lõppkokkuvõttes trombotsüütide produktsiooni vähenemist.
Inimese megakarüotsüütidein vitro uuringutega tuvastati, et anagreliidi pärssiv toime inimese trombotsüütide moodustamisele on tingitud megakarüotsüütide aeglasest küpsemisest ning nende suuruse ja ploidsuse vähenemisest. In vivouuringus täheldati samasuguseid tulemusi anagreliidiga ravitud patsientide luuüdi biopsia puhul.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Anagreliidi ohutust ja efektiivsust trombotsüüte vähendava ainena hinnati neljas avatud mittekontrollitud kliinilises uuringus (uuringu numbrid 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301), kus osales üle 4000 müeloproliferatiivse neoplasmiga patsiendi (MPN). Essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel defineeriti täielikku ravivastust järgmiselt: trombotsüütide arvu vähenemine kuni ≤600x109/l või ≥50% vähenemine võrreldes normaaltasemega ning saavutatud seisu säilitamine 4 nädala jooksul. Täieliku ravivastuse saavutamise aeg oli uuringute 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301 põhjal 4 kuni 12 nädalat. Ravimi kliiniline kasu trombohemorraagiliste juhtude puhul ei ole leidnud veenvat kinnitust. Toimed südame löögisagedusele ja QTc-intervallile Anagreliidi kahe annusetaseme (0,5mg ja 2,5mg ühekordsed annused) toimeid südame löögisagedusele ja QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud, platseebo-kontrolliga ja aktiivravi kontrolliga ristuvuuringus tervete täiskasvanud meeste ja naistel.
Südame löögisageduse annusega seotud suurenemist täheldati esimese 12tunni jooksul ja suurenemine oli maksimaalne ligikaudu maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise ajal. Südame keskmise löögisageduse maksimaalne muutus toimus 2tunni möödumisel manustamisest ning oli 0,5mg korral +7,8lööki minutis (bpm) ja 2,5mg korral +29,1 lööki minutis.
Ajutist keskmiseQTc-intervalli pikenemist täheldati mõlema annuse korral südame löögisageduse suurenemise ajal ning keskmise QTcF (Fridericia korrektsioon) maksimaalne suurenemine oli
+5,0ms, mis tekkis 0,5mg korral 2tunni möödumisel, ja +10,0ms, mis tekkis 2,5mgkorral 1tunni möödumisel.
Lapsed Avatud kliinilises uuringus, milles osales 8 last ja 10 noorukit (sealhulgas patsiendid, kes ei olnud varem anagreliidi saanud või olid saanud seda rohkem kui 5 aastat enne uuringu algust), vähenesid trombotsüütide mediaansed arvudpärast 12-nädalast raviperioodi kontrollitud tasemeteni. Keskmine päevaannus kaldus olema suurem noorukitel.
Laste registriuuringus saavutati 14essentsiaalse trombotsüteemiaga pediaatrilisel patsiendil (4lapsel ja 10noorukil) anagreliidraviga trombotsüütide mediaanarvude vähenemine diagnoosimise ajaga võrreldes ja püsimine kuni 18kuud. Varasemates, avatud uuringutes täheldati trombotsüütide mediaantasemete vähenemist 7lapsel ja 9noorukil, keda raviti 3kuud kuni 6,5aastat.
Kõikidesuuringutes varieerus anagreliidi keskmine ööpäevanekoguannus pediaatrilistel essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel suurel määral, kuidüldiselt võib andmete põhjal eeldada, et noorukite puhul võib järgida täiskasvanutega sarnaseid alg-ja säilitusannuseid ning üle 6-aastastellastelon kohasemkasutadaväiksematalgannust0,5mg/päevas (vt lõigud4.2, 4.4, 4.8,5.2). Kõikidel pediaatrilistel patsientidel on vajalik hoolikas tiitrimine patsiendiomase päevaannuseni.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Anagreliidi suukaudsel manustamisel imendub vähemalt 70% seedetraktist. Patsientidel, kes manustasid ravimit tühja kõhuga (enne sööki), saavutas plasmatase oma tipu 1 tund pärast manustamist. Tervetel isikutel saadud farmakokineetilised andmed kinnitavad, et toidu toimel väheneb anagreliidi C 14% võrra, AUC suureneb aga 20% võrra. Toit vähendaskaselleaktiivse metaboliidi max 3-hüdroksü-anagreliidiC -i29% võrra, kuid AUC-le toimet ei avaldanud. Biotransformatsioon Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt, moodustades 3-hüdroksü-anagreliidi, mis metaboliseeerub edasi CYP1A2 kaudu inaktiivseks metaboliidiks 2-amino-5,6-dikloro- 3,4-dihüdrokinasoliiniks. Omeprasooli (CYP1A2 indutseerija) mõju anagreliidi farmakokineetikale uuriti 20tervel täiskasvanul pärast korduvat40mg annuse manustamist üks kord ööpäevas. Tulemused näitasid, et omeprasooli olemasolul vähenesidanagreliidi AUC , AUC , jaC vastavalt 27%, 26%ja36%ning 3- hüdroksü-anagreliidi (anagreliidi metaboliidi) vastavad väärtusedvähenesidvastavalt 13%, 14%, ja 18%. Eritumine Anagreliidipoolväärtusaeg plasmas on lühike, ligikaudu 1,3tundi,ja nagu võib selle poolväärtusaja põhjal eeldada, ei ole tõendeid anagreliidi akumulatsiooni kohta plasmas. Vähem kui1%väljub uriiniga anagreliidina. 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihüdrokinasoliinina väljub uriinigakeskmiselt ligikaudu 18–35% manustatud annusest. Need tulemused ei viita ka anagreliidi kliirensi autoinduktsioonile.
Lineaarsus Annusegaproportsionaalsust on leitud annusevahemikus 0,5mg kuni 2mg.
Lapsed Farmakokineetilised andmed essentsiaalse trombotsüteemiaga laste ja noorukite kontsentratsioonide kohtatühja kõhuga(vanuses 7kuni16aastat) osundavad, et annuse järgi normaliseeritud C ja AUC kaldusidolemalastelja noorukitelsuuremad võrreldes täiskasvanutega. Ilmnes ka aktiivse metaboliidi annusega normaliseeritud kontsentratsiooni suurenemise trend.
Eakad Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate patsientide (vanuses 65kuni75 aastat) tühja kõhuga saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus täiskasvanud patsientide (vanuses 22kuni50 aastat) kohta tühja kõhuga saadud andmetega näitab, et eakatel olid anagreliidi C ja AUC vastavalt 36% ja 61% võrra suuremad, kuid aktiivse metaboliidi 3-hüdroksüanagreliidiC ja AUC olid eakatel vastavalt 42% ja 37% võrra väiksemad. Neid erinevusi põhjustas tõenäoliselt anagreliidivähesem presüsteemne metaboliseerumineeakatel võrreldes 3-hüdroksüanagreliidiga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Krooniline toksilisus Anagreliidi korduval suukaudsel manustamisel koertele tekkis isastel ja emastel koertel subendokardiaalne verejooks ja fokaalne müokardi neuroosannuse 1mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel, kusjuures isasloomad olid tundlikumad. Täheldatud kõrvaltoimeta tase isastel koertel (0,3mg/kg ööpäevas) vastab inimese anagreliidi annuse 2mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC vastavalt 0,1-, 0,1-ja 1,6-kordsele tasemele.
Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsus Isastel rottidel anagreliid suukaudses annuses kuni 240mg/kg ööpäevas (>1000korda suurem annusest 2mg ööpäevas keha pindala põhjal) fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel suurenesid implantatsioonieelsed ja -järgsed kaod ja vähenes elusembrüote keskmine arvannuse 30mg/kgööpäevaskasutamisel. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase (10mg/kg ööpäevas) oli selle toime korral 143, 12 ja 11korda suuremvastavaltinimese anagreliidi annuse 2mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC tasemetest.
Embrüoja loote arengu uuringud Toksilised anagreliidi annused rottidel ja küülikutel väljendusid embrüo suurenenud resorptsioonis ja loote suremises.
Pre-ja postnataalse arengu uuringus emaste rottidega kutsusanagreliid suukaudsetes annustes ≥10mg/kg esile mittekahjuliku tiinuse pikenemise. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (3mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 jaRL603 AUC-d 14, 2ja 2korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2mg ööpäevas manustamisel. Anagreliid annuses ≥60mg/kg suurendas emasloomal ja lootel vastavalt poegimise kestustja suremust. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (30mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d vastavalt 425, 31 ja 13korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2mg ööpäevas manustamisel.
Mutageenne ja kartsinogeenne toime Anagreliidi genotoksilised uuringud ei tuvastanud mutageenset või klastogeenset toimet.
Kaks aastat kestnud kantserogeensusuuring rottidel andis tulemuseks mitteneoplastilised ja neoplastilised leiud, mida seostati või mida omistati liigsele farmakoloogilisele toimele. Nähtude hulgas oli mh neerupealise feokromotsütoomide esinemissageduse tõus isasisenditel kõigil doositasanditel (3 mg/kg/päevas) ning emastel, kes said 10mg/kg/päevas ja rohkem. Isaste madalaim doos (3mg/kg/päevas) vastab inimesel 37-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) 1mg kaks korda päevas manustamisel. Emaka epigeneetilist päritolu adenokartsinoome võib seostada CYP1-perekonna ensüümide induktsiooniga. Neid täheldati emastel, kes said 30mg/kg/päevas, mis vastab 572-kordsele ekspositsioonile inimesel 1mg kaks korda päevas manustamisel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli koostis Povidoon (E1201) Laktoos, veevaba Laktoosmonohüdraat Tseluloos, mikrokristalliline (E460) Krospovidoon Magneesiumstearaat
Kapsli kate Želatiin Titaandioksiid (E171)
Trükitint Šellak Tugev ammooniumilahus Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
4aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrge tihedusega polüeteenpudel koos lastekindla tihendiga korgigaja kuivatusainegasisaldab 100 kapslit.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
8. MÜÜGILOANUMBER
EU/1/04/295/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloaesmaseväljastamise kuupäev: 16. november 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:18. juuli2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teaveselle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiametikodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSVABASTAMISE EESTVASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te)tootja(te)nimi ja aadress
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSEDVÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSEDJA NÕUDED
Müügiloa hoidja peab informeerima Euroopa Komisjoni käesoleva otsusega loa saanud ravimite turustusplaanidest.
Perioodilised ohutusaruanded
Nõudedasjaomase ravimiperioodilisteohutusaruanneteesitamiseks on sätestatuddirektiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaseltliidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid anagreliid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
3. ABIAINED
Sisaldabka laktoosi.Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Peroraalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/04/295/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Xagrid
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid anagreliid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
3. ABIAINED
Sisaldab ka laktoosi.Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Peroraalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Dublin 2 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/295/001