Artikli sisukord
Näidustus: Xagridi kapslid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) haigetel, kes ei talu hetkel kasutatavat ravimit või kelle suurenenud trombotsüütide arv pole ravi tulemusel langenud vastuvõetava tasemeni. Riskirühma kuuluv patsient Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga haige on defineeritud ühe või mitme alltoodud tunnusjoonega: -vanus > 60 aasta -trombotsüütide arv > 1000 x 10astmes9/l või -varem esinenud trombohemorraagilised juhud.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kuiteil tekibükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõuoma arsti või apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.
Infolehesisukord
1. Mis ravim on Xagrid ja milleks seda kasutatakse
Xagrid sisaldab toimeainena anagreliidi. Xagrid on ravimpreparaat, mis sekkub trombotsüütide loomeprotsessi. Ravimi mõjul väheneb luuüdi poolttoodetavate trombotsüütide arv, mille tagajärjel väheneb ka vere trombotsüütide arv kuni normaaltasemeni. Seetõttu kasutatakse ravimit essentsiaalse trombotsüteemia patsientide ravimisel.
Essentsiaalne trombotsüteemia on seisund, mis tekib siis, kui luuüdi toodab liiga palju vererakke, mida tuntakse trombotsüütidena. Trombotsüütide liiga suur kogus veres võib tekitada vereringeprobleeme ning tromboosi.
2. Mida on vaja teada enne Xagrid’i võtmist
Xagrid’iei tohi võtta
kui te olete anagreliidi või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus6)suhtes allergiline.Allergiline reaktsioon võib väljenduda nahalööbes, sügelemises, näo või huulte paistetuses või hingamistakistuses; kui teil on mõõdukaid või tõsiseid maksaprobleeme; kui teil on mõõdukaid või tõsiseid neeruprobleeme.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Xagrid’ivõtmistpidage nõu oma arstiga: kui teil on või arvate olevat probleeme südamega; kui teil on kaasasündinud või perekondlik pikenenud QT-intervall (nähtav EKG-l, südame elektrilise aktiivsuse registreerimisel) või kui kasutate muid ravimeid, mis põhjustavad EKG-s ebanormaalseid muutusi, või kui teil on madal elektrolüütide, nt kaaliumi, magneesiumi või kaltsiumi tase (vt lõik „Muud ravimid ja Xagrid“); kui teil on probleeme maksa ja neerudega.
Kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (paljude ravimite koostisaine, mis leevendab valu ja alandab palavikku ning väldib vere hüübimist, nimetatakse ka aspiriiniks) suureneb suurte verejooksude risk (vt lõik „Muudravimid ja Xagrid“).
Võttes Xagrid’it, peate võtma täpselt arsti määratud annuse. Ärge lõpetage ravimi võtmist enne arstiga nõu pidamata. Selle ravimi kasutamist ei tohi iseseisvaltlõpetada, sest see võib suurendada insuldi riski. Insuldinähtudeja sümptomite hulka võivad kuuluda äkiline tuimus või nõrkus näos, käes või jalas, eriti ühel kehapoolel, äkiline segasus, kõnehäired või kõne mõistmise raskused, äkilisednägemishäired ühes või mõlemas silmas, äkilised probleemid kõndimisel, pearinglus, tasakaalukaotus või koordinatsiooni puudumine ja äkiline tugev teadmata põhjusega peavalu. Palun pöörduge viivitamatult arstijuurde.
Lapsed ja noorukid
Andmed Xagrid’i kasutamise kohta lastel ja noorukitel on piiratud ning seetõttu tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega.
Muudravimid ja Xagrid
Teatage oma arstilevõi apteekrile,kui te kasutate või olete hiljuti kasutanudvõi kavatsete kasutada mis tahesmuid ravimeid.
Öelge oma arstile, kui kasutate mõnda järgmistest ravimitest: ravimeid, mis võivad mõjutada teie südame rütmi, nt sotalool, amiodaroon; fluvoksamiini, mida kasutatakse depressiooni ravis; teatavat tüüpi antibiootikume, näiteks enoksatsiini, mida kasutatakseinfektsioonide raviks; teofülliini, mida kasutatakse raske astma ning hingamisprobleemide ravis; südameravimeid, nt milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool; atsetüülsalitsüülhapet (paljude ravimite koostisaine, mis leevendab valu ja alandab palavikku ning väldib vere hüübimist, nimetatakse ka aspiriiniks); muid ravimeid, mis mõjutavad teie verehüübivust, nt klopidogreel; omeprasooli, mida kasutatakse maohappe produktsiooni vähendamiseks; suukaudsed rasestumisvastased vahendid: kui teil tekib selle ravimi kasutamise ajal tugev kõhulahtisus, võib see vähendada suukaudse rasestumisvastase vahendi toimet ning on soovitatav kasutada täiendavat rasestumisvastast vahendit (nt kondoomi).Vt juhiseid kasutatava rasestumisvastase tableti pakendi infolehelt.
Kui Xagrid’i võtta koos nende ravimitega, ei pruugi need õigesti toimida.
Kui teil tekib küsimusi, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Rasedatel ei soovitata Xagrid’i võtta. Xagrid’i võtmise ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestusvastaseid vahendeid. Rasestumisvastaste vahendite suhtes pidage nõu arstiga.
Pidage nõu arstiga, kui te imetate või kui kavatsete oma last imetada. Imetamise ajal ei tohi Xagrid’i võtta. Kui võtate Xagrid’i, tuleb imetamine lõpetada.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Mõnel Xagrid’i võtnud patsiendil täheldati pearinglust. Pearingluse esinemisel ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.
Xagridsisaldab laktoosi
Selle ravimikoostises on laktoosi. Kui teile on öeldud, et te ei talu teatudsuhkruid, peate te enne ravimikasutamist konsulteerima arstiga.
3. Kuidas Xagrid’i võtta
Võtke Xagrid’i alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Sõltuvalt haige seisundist võib Xagrid’i sissevõetav kogus erineda. Õige annuse määrabarst.
Xagrid’i tavaline algannus on 1mg (2 kapslit) päevas. Seda annust võite võtta ühe kapslina 0,5mg kaks korda päevas vähemalt ühe nädala jooksul.Efektiivse ravi kindlustamiseks ja teile sobiva annuse leidmiseks võib arst hiljem päevast kapslite arvu kas suurendada või vähendada.
Kapsel tuleb koos klaasi veega tervelt alla neelata.Ärge purustage kapsleid ega lahustage nende sisu vedelikus.Võitekapsleidvõtta kas koos toiduga, pärast sööki või tühja kõhuga. Soovitatav on kapsel (kapslid)sisse võtta iga päev samal ajal.
Mittevõtta rohkem ega vähem kapsleid,kui arst on ette kirjutanud.Ärgelõpetage ravimi võtmist enne arstiga nõu pidamata. Selle ravimi kasutamist ei tohi iseseisvalt lõpetada.
Ravimi efektiivsuse ningteie maksa ja neerude hea toimimise kontrollimiseks palub arst teil teha vereproove kindlate ajavahemike järgi.
Kui te võtate Xagrid’i rohkem,kui ette nähtud
Kui te võtate Xagrid’i rohkem kui ette nähtud või keegi teine võttis teie ravimit, informeerige otsekohe oma arsti või apteekrit ja näidake Xagrid’i pakendit.
Kui te unustate Xagrid’i võtta
Võtke kapsel sisse kohe, kui teile meenub. Järgmine annus võtke tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annusjäi eelmisel korral võtmata.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka Xagrid põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.Kui tunnete oma tervise pärast muret, pidage palun nõu oma arstiga.
Tõsised kõrvaltoimed: Aeg-ajalt: südamepuudulikkus (nähtudeks on õhupuudus, valu rindkeres, säärte turse vedeliku kogunemise tõttu), südame löögisageduse või südamerütmi rasked häired (ventrikulaarne tahhükardia, supraventrikulaarne tahhükardia või kodade virvendus),pankreasepõletik, mis põhjustabtugevat kõhu-ja seljavalu(pankreatiit), veriokse või verine või must väljaheide, vererakkude oluline vähenemine, mis võib põhjustada nõrkust, verevalumeid, verejookse või infektsioone (pantsütopeenia), pulmonaalhüpertensioon (nähtudeks on õhupuudus, säärte või pahkluupiirkondade turse ning huulte ja naha sinakaks muutumine). Harv: neerupuudulikkus (kui uriinikogus on väike või puudub), südameinfarkt.
Kui märkate mõnda neist kõrvaltoimetest, võtke viivitamataoma arstiga ühendust.
Väga sagedad kõrvaltoimed:võivad tekkidarohkem kui 1 inimesel 10-st Peavalu.
Sagedad kõrvaltoimed:võivad tekkidakuni1inimesel 10-st Pearinglus, väsimus,kiired, ebaregulaarsed või tugevad südamelöögid(südamepekslemine), iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, oksendamine, punaste vereliblede arvu vähenemine(aneemia), vedelikupeetus või lööve.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed:võivad tekkidakuni1inimesel 100-st Nõrkustunne või halb enesetunne, kõrge vererõhk, ebaregulaarsed südamelöögid, minestus, külmavärinad või palavik, seedehäired, isutus, kõhukinnisus, verevalumid,verejooksud,tursed (ödeem), kehakaalu langus, lihasvalu, liigesvalu, seljavalu, tundlikkuse väheneminevõi kadumine, näiteks tuimus, eriti nahal, ebanormaalne tunne, näiteks kipitus-ja torkimistunne, unetus, depressioon, meeltesegadus, närvilisus, suukuivus, mälukaotus, hingeldus, verejooks ninast, raske kopsupõletik koos tõsise palaviku, hingelduse, köha, rögaga;juuste väljalangemine, naha sügelus või värvimuutus, impotentsus, valu rinnus, vere trombotsüütide taseme vähenemine, mis suurendab verejooksude või verevalumite (trombotsütopeenia)riski, vedeliku kogunemine kopsude ümbrussevõi maksaensüümide taseme tõus. Teie arst võib määrata vereproovi, mis võib näidata maksaensüümide hulga suurenemist.
Harvad kõrvaltoimed:võivad tekkidakuni 1inimesel1000-st Veritsevad igemed, kehakaalu tõus,tugev valu rinnus (stenokardia),südamelihasehaigused(nähtudeks muu hulgas: väsimus, valu rinnus ja südamepekslemine),südame laienemine, vedeliku kogunemine südame ümbrusse,südame veresoonte valulik spasm (rahuolekus, tavaliselt öösel või varahommikul) (Prinzmetali stenokardia), koordinatsioonihäired, kõnehäired, kuiv nahk, migreen, nägemishäired või topeltnägemine, kohin kõrvades, pearinglus püsti tõustes (eriti istuvast või lamavast asendist tõustes), suurenenud urineerimisvajadus öösel, valu, ‘gripilaadsed’ sümptomid, unetus, veresoonte laienemine, jämesoolepõletik (nähtudeks muu hulgas: kõhulahtisus, tavaliselt vere ja limaga, kõhuvalu, palavik), maopõletik (nähtudeks muu hulgas: valu, iiveldus, oksendamine), kopsus ebanormaalse tihedusega piirkond, vereanalüüsides kreatiniinitaseme tõus, mis võib olla neeruprobleemidenäht.
Teatatud on järgmiste kõrvaltoimete esinemisest, mille esinemissagedus ei ole täpselt teada: potentsiaalselt eluohtlik, ebaregulaarnesüdametegevus (pöörduvate tippude tahhükardia); maksapõletik, sümptomiteks muu hulgas iiveldus, oksendamine, kihelus, naha ja silmade kollaseks muutumine, väljaheite ja uriini värvimuutus(hepatiit); kopsupõletik (nähtudeks muu hulgas palavik, köha, hingamisraskus, vilistav hingamine; mis põhjustab kopsude armistumist) (allergiline alveoliit, sealhulgas interstitsiaalne kopsupõletik, pneumoniit); neerupõletik(tubulointerstitsiaalne nefriit); insult(vt lõik 2).
Kõrvaltoimetest teatamine Kuiteil tekib ükskõik millinekõrvaltoime, pidage nõuoma arstivõi apteekriga. Kõrvaltoimevõib olla ka selline, midaselles infolehesei ole nimetatud.Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Xagrid’i säilitada
Hoidke seda ravimitlaste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimitpärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbilja pudeli sildil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Kui arst käsib teil ravimi kasutamise lõpetada, ärge hoidke ülejäänud ravimit alles, välja arvatud kui arst seda nõuab. Ärgevisake ravimeidkanalisatsiooniegaolmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Xagrid sisaldab
Toimeaine on anagreliid. Iga kapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
Abiained on: Kapsli sisu: povidoon (E1201);krospovidoon;laktoos,veevaba;laktoosmonohüdraat;tselluloos, mikrokristalliline (E460)jamagneesiumstearaat. Kapsli ümbris: želatiin ja titaandioksiid (E171). Trükivärv: šellak;kange ammooniumilahus;kaaliumhüdroksiid (E525);must raudoksiid (E172).
Kuidas Xagrid välja näeb ja pakendi sisu
Xagrid tarnitakse läbipaistmatute valgete kõvakapslitena. Neil on märge„S 063“. Kapslid tarnitakse pudelis, milles on 100 kõvakapslit. Pudelis on ka väike õhukindlalt suletud mahuti. See sisaldab kuivatusainet kapslite kuivana hoidmiseks. Hoidke õhukindlalt suletud mahuti pudelis. Ärge kuivatusainet eemaldage ega sööge.
Müügiloa hoidja ja tootja
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
België/Belgique/Belgien Lietuva Takeda Belgium NV Takeda, UAB Tél/Tel: +32 2 464 06 11 Tel: +370 521 09 070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
България Luxembourg/Luxemburg Такеда България ЕООД Takeda Belgium NV Тел.: +359 2 958 27 36 Tél/Tel: +32 2 464 06 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Česká republika Magyarország Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Takeda Pharma Kft. Tel: +420 234 722 722 Tel.: +36 1 270 7030 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Danmark Malta Takeda Pharma A/S Drugsales Ltd Tlf: +45 46 77 10 10 Tel: +356 21419070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Deutschland Nederland Takeda GmbH Takeda Nederland B.V. Tel: +49 (0)800 825 3325 Tel: +31 20203 5492 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Eesti Norge
Takeda Pharma AS Takeda AS Tel: +372 6177 669 Tlf: +47 800 800 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Ελλάδα Österreich Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tηλ: +30 210 6387800 Tel: +43 (0) 800-20 80 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
España Polska Takeda Farmacéutica España S.A TakedaPharma Sp. z o.o. Tel: +34 917 90 42 22 Tel.: +48223062447 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
France Portugal Takeda France SAS Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tél:+ 33 1 40 67 33 00 Tel: + 351 21 120 1457 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Hrvatska România Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +385 1 377 88 96 Tel: +40 21 335 03 91 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Ireland Slovenija Takeda Products Ireland Ltd TakedaPharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: 1800 937 970 Tel: + 386 (0) 59 082 480 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Ísland Slovenská republika Vistor hf. Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 (2) 20 602 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Italia Suomi/Finland Takeda Italia S.p.A. Takeda Oy Tel: +39 06 502601 Puh/Tel: 0800 774 051 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Κύπρος Sverige A.POTAMITIS MEDICARE LTD Takeda Pharma AB Τηλ: +357 22583333 Tel: 020 795 079 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Takeda Latvia SIA Takeda UK Ltd Tel: +371 67840082 Tel: +44 (0) 2830 640 902 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Infoleht on viimati uuendatud.
Täpne teaveselle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks kõvakapsel sisaldablaktoosmonohüdraati (53,7 mg) ja veevaba laktoosi (65,8 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel.
Valge läbipaistmatu kapsel märgendiga S 063.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Xagrid’i kapslid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) haigetel, kes ei talu hetkel kasutatavat ravimit või kelle suurenenud trombotsüütide arv pole ravi tulemusel langenudvastuvõetava tasemeni.
Riskirühma kuuluv patsient Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga haige on defineeritud ühe või mitmealltoodud tunnusjoonega: vanus >60 aasta trombotsüütide arv >1000 x 109/l või varem esinenud trombohemorraagilised juhud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Xagrid’iga peaks alustama arst, kellel on piisavalt kogemusi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide ravi osas.
Annustamine Anagreliidi soovitatav algannus on 1mg/päevas, mida manustatakse peroraalseltkahe eraldi annusena (0,5mg/annus). Algannust tuleb manustada vähemalt üks nädal. Nädala pärast võib annust individuaalselt muuta, et leida väikseim toimet avaldav raviannus, mis on vajalik trombotsüütide koguarvu vähendamiseks või hoidmiseks alla 600x109/l, ideaalne oleks vahemik 150x109/l ja 400x109/l. Annuse inkrement ei tohi ühe nädala jooksul ületada 0,5mg/päevas ja soovitatav maksimaalne üksikannus ei tohi olla üle 2,5mg (vt lõik4.9). Kliiniliste uuringute ajal kasutati annust 10mg/päevas.
Anagreliidi ravi efektiivsust tuleb pidevalt monitoorida (vt lõik4.4). Algannuse korral >1mg/päevas tuleks trombotsüütide arvu mõõta esimesel ravinädalal iga kahe päeva tagant ja seejärel vähemalt kord nädalas kuni stabiilse säilitusannuse saavutamiseni. Trombotsüütide arv hakkab vähenema tavaliselt 14kuni 21päeva pärast ravi alustamist ja enamiku patsientide puhul hakkab ravi mõju ilmnema
annuse juures1 kuni3mg/päevas, mis tavaliselt jääb ka edasiseks raviannuseks (ravi toime kohta vt5.1).
Eakad Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate ja noorte patsientide vahel täheldatud farmakokineetilised erinevused (vt lõik5.2) ei nõua erinevate raviskeemide kasutamist ravi alustamisel või erinevate tiitrimissammude kasutamist anagreliidi raviskeemi individuaalseks optimeerimiseks patsientidele.
50% patsientidest, keda kliiniliste uuringute käigus raviti anagreliidiga, olid üle 60 aasta vanused, kusjuures nende patsientide puhul ei kasutatud spetsiifilisi, vanusest lähtuvaid annuseid. Siiski, nagu võiski arvata, esines selle vanuserühma patsientidel kaks korda rohkem kõrvaltoimeid (peamiselt südamega seotud).
Neerukahjustus Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta onpiiratud. Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist hinnata anagreliidi kahju ja kasu suhet(vt lõik4.3).
Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Samas kujutab maksa metabolism endast anagreliidi põhilist väljutusteed ja seega võib oodata selle protsessi mõjustamist maksafunktsiooni poolt. Sellepärast ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide ravi anagreliidiga soovitatav. Kerge või mõõdukamaksakahjustustega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud4.3 ja4.4).
Lapsed Anagreliidi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus vägapiiratud; anagreliidi kasutamisel selles patsiendirühmas tuleb olla ettevaatlik.Kuna laste kohta puuduvad eraldi suunised, loetakse laste suhteskohaldatavateks Maailma Terviseorganisatsiooni essentsiaalse trombotsüteemiaga täiskasvanute diagnoosikriteeriume. Essentsiaalse trombotsüteemia diagnoosimisesuuniseid tuleb hoolikalt järgida ja kahtlusekorral diagnoosi perioodiliselt uuesti hinnata,püüdes eristada seda pärilikust või sekundaarsest trombotsütoosist, mis võib nõuda geneetilist analüüsi või luuüdi biopsiat.
Kõrge riskiga pediaatriliste patsientide korral kaalutakse tavaliselt tsütoreduktiivset ravi.
Anagreliidravivõib alustada vaidsiis, kui patsiendilesineb märkehaiguse progresseerumisestvõi tekibtromboos. Kui ravi on alustatud, tuleb regulaarselt jälgida anagreliidravi kasu-riski suhet ja hinnata ravi jätkamise vajadust. Trombotsüütidega seotud eesmärgid määrab raviarst igal üksikul juhul eraldi.
Laste puhul, kellelei ole pärast ligikaudu 3kuud tekkinud rahuldavat ravivastust, tuleb kaaluda ravi katkestamist(vt lõik4.4).
Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.4, 4.8,5.1 ja5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis Suukaudne.Kapslid tuleb tervelt alla neelata. Ärge purustage kapsleidega lahustage nende sisu vedelikus.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus anagreliidi või lõigus6.1 loetletudmis tahesabiainetesuhtes. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <50ml/min).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb enneravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel transaminaaside aktiivsus on suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri)(vt lõigud4.2 ja4.3).
Neerukahjustus Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vtlõigud4.2 ja4.3).
Trombi risk Ravi järsku katkestamist tuleb vältida trombotsüütide arvu kiire suurenemisetõttu, mis võib kaasa tuua eluohtlikke trombootilisi tüsistusi, nagu ajuinfarkt.Patsiente tuleb teavitada, kuidas ära tunda varakult trombootilistele tüsistustele (nt ajuinfarkt) viitavaid nähteja sümptomeid ning sümptomite ilmnemisel pöörduda arsti poole.
Ravi katkestamine Annuse manustamise katkestuste või ravi lõpetamise korral on trombotsüütide arvu tõus varieeruv, kuid trombotsüütide arv hakkab tõusma 4 päeva pärast anagreliidigaravi lõpetamist ja saavutab ravieelse taseme 10 kuni 14 päeva pärast, võimalik on ka tagasilöögina tõus üle ravieelsete väärtuste. Seetõttu tuleb trombotsüütide arvu sageli kontrollida(vt lõik4.2).
Jälgimine Raviga peab kaasnema patsiendi põhjalik kliiniline uuring, kaasa arvatud täielik vereanalüüs (hemoglobiin, valgeliblede ja trombotsüütide arv), maksafunktsioonide (ALT ja AST), neerufunktsioonide (kreatiniini ja uurea seerum) ja elektrolüütide (kaalium, magneesium ja kaltsium) hindamine.
Kardiovaskulaarsed häired On esinenud tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas torsade de pointes, ventrikulaarse tahhükardia, kardiomüopaatia, kardiomegaaliajasüdame paispuudulikkuse juhtumeid (vt lõik4.8).
Anagreliidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on QT-intervalli pikenemise teadaolevaid riskitegureid, näiteks kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroom,teadaolev omandatud QTc-intervalli pikenemine, QTc-intervalli pikendamist ja hüpokaleemiat põhjustada võivad ravimid. Ettevaatlik tuleb olla ka populatsioonide puhul, millel võib olla anagreliidi või selle aktiivse metaboliidi 3-hüdroksü-anagreliidi suurenenud maksimaalne plasmakontsentratsioon(C ), nt maksakahjustuse või koos CYP1A2 inhibiitoritegakasutamise korral (vt lõik4.5). Soovitatav on hoolikalt jälgida toimetQTc-intervallile.
Enne ravi alustamist anagreliidigaon soovitatavkõikidelpatsientidel läbi viia kardiovaskulaarne uuring (kaasa arvatud ravieelne EKG jaehhokardiograafia).Võimalike südame ja veresoonkonna lisauuringuid nõudvate kardiovaskulaarsete toimete avastamiseks tulebkõikipatsiente ravi ajal regulaarseltjälgida(nt EKG või ehhokardiograafiaga). Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne anagreliidi manustamist korrigeerida ja patsienti tuleb ravi ajal nende suhtes perioodiliselt jälgida.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor ningselle positiivse inotroopsevõi kronotroopsetoime tõttu tuleb ükskõik mis vanuses südamehaigete ja südamehaiguse kahtlusega patsientide puhul suhtuda anagreliidravisse ettevaatusega. Tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid on pealegi esinenud ka patsientidel, kellel südamehaiguse kahtlusi ei olnud ja ravieelsed südame ja veresoonkonna uuringud andsid normaalseid tulemusi.
Anagreliidivõib kasutada vaid siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.
Pulmonaalhüpertensioon Anagreliidiga ravitavatel patsientidel on esinenud pulmonaalhüpertensiooni juhtusid. Enne ravi ja ravi ajal anagreliidiga tuleb patsiente hinnata olemasoleva kardiopulmonaalse haiguse tunnuste ja sümptomite suhtes.
Lapsed Anagreliidi kasutamise kohta lastel on andmeid väga vähe ningravimi kasutamisse peaks selles patsiendirühmas suhtuma ettevaatusega(vt lõigud4.2,4.8,5.1 ja5.2).
Enne ravi ja regulaarselt ravi ajaltuleb nagu täiskasvanute populatsiooniskiteha täielik vereanalüüs ning hinnata südame-, maksa-ja neerufunktsiooni. Haigusvõibprogresseeruda müelofibroosiks või ägedaks müeloidleukeemiaks. Kuigi sellise progresseerumise esinemissagedus ei ole teada, on lastel haiguse kulg pikem ja seetõttu võib neil olla täiskasvanutest suurem maliigse transformeerumise risk. Lapsituleb haiguse progresseerumise avastamiseks regulaarselt jälgida, kasutades tavapärast kliinilist praktikat, nagu füüsilist läbivaatust, haiguse oluliste markerite hindamist ja luuüdi biopsiat.
Kõiki normist kõrvalekaldeid tuleb kohehinnata ja kasutusele võtta asjakohasedmeetmed, mille hulka võivad kuuluda ka annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine.
Kliiniliselt olulised koostoimed Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor (PDE III). Anagreliidi kasutamist koos muude PDEIII inhibiitoritega, näiteks milrinooni, amrinooni, enoksimooni, olprinooni ja tsilostasooliga, ei soovitata.
Anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist on seostatud suurte verejooksude tekkimisega (vt lõik4.5).
Abiained Xagridsisaldablaktoosi. Harvaesinevapärilikugalaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusegavõi glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendidei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi uuringuid ravimpreparaadi koostoime kohta muude ravimitega on piiratud arvul.
Muude toimeainete mõju anagreliidile In vivouuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et digoksiin ja varfariin ei mõjuta anagreliidi farmakokineetilisi omadusi. CYP1A2 inhibiitorid Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt. On teada, et CYP1A2 pärsivad mitmed ravimid, kaasa arvatud fluvoksamiin ja enoksatsiin,ja sellised ravimid võivad teoreetiliselt mõjuda ebasoodsalt anagreliidi kliirensile. CYP1A2 indutseerijad CYP1A2 indutseerijad(näiteks omeprasool)võivad anagreliidi kontsentratsiooni vähendada(vt lõik 5.2).Selle tagajärgi anagreliidi ohutuse ja efektiivsuse profiilile ei ole kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav samaaegsel CYP1A2indutseerijatekasutamiselpatsiente kliiniliselt ja bioloogiliselt jälgida. Vajaduse korralvõib anagreliidi annust kohandada.
Anagreliidi mõju muudele toimeainetele Anagreliidil on mõningane pärssiv toime CYP1A2-le, mis võib teoreetiliselt tähendada koostoimet muude samal ajal manustatavate ravimitega, millel on samasugune kliirensi mehhanism, näiteks teofülliin.
Anagreliid on PDE III inhibiitor. Anagreliid võib halvendada (vähendada) sarnaste omadustega ravimite mõju, näiteks inotroopse toimega milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool. In vivouuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ja varfariini farmakokineetilisi omadusi. Annuste juures, mida soovitatakse kasutada essentsiaalse trombotsüteemia ravil, võib anagreliid võimendada muude ravimpreparaatide toimet, mis pärsivad või muudavad trombotsüütide funktsiooni, näiteks atsetüülsalitsüülhape. Kliinilise koostoime uuring tervete uuringus osalejatega näitas, etanagreliidi korduva annuse 1mg ja atsetüülsalitsüülhappe75mg üks kord päevas koos manustamisel võib tekkida kummalgi toimeainel suurem trombotsüütide agregatsiooni vastane toime kui ainult atsetüülsalitsüülhappe manustamisel.Mõnel essentsiaalse trombotsütopeeniaga patsiendil, keda raviti atsetüülsalitsüülhappe ja anagreliidiga, tekkisid suured verejooksud. Seetõttu tuleb hinnata enne ravi alustamist anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe koos kasutamise potentsiaalseid riske, eelkõige patsientidel, kellel on kõrgeverejooksude tekkimise risk. Anagreliid võib mõnel inimesel põhjustada soolestikuhäireid ja raskendada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite imendumist. Toidu koostoime Toit aeglustab anagreliidi imendumist, kuid ei muuda oluliselt süsteemset ravimi hulka. Toidu mõju biosaadavusele ei loeta anagreliini puhul oluliseks.
Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised Fertiilses eas naisedpeavad anagreliidravi ajal kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus Anagreliidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.Seetõttu Xagrid’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.
Kui anagreliidikasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.
Imetamine Ei ole teada, kas anagreliid/metaboliididerituvadrinnapiima.Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et anagreliid/metaboliidid erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada anagreliidravi ajal.
Fertiilsus Anagreliidi seosekohta inimeste fertiilsusega andmed puuduvad.Isastel rottidel anagreliid fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel häiris ravivahemikust suuremate annuste kasutamine implantatsiooni (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kliinilise arendamiseajal täheldati patsientidel sageli pearinglust.Pearingluse esinemisel soovitatakse anagreliidravi ajal mitte juhtida autot ja käsitseda masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Anagreliidi ohutust kontrolliti 4 avatud kliinilises uuringus. Kolmes uuringus, mille käigus hinnati ravimi ohutust, osales 942 patsienti, kes said anagreliidi umbes 2mg/päevas (keskmine annus). 22uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 4 aasta jooksul.
Ravimi ohutust hinnati ka hilisemas uuringus, kus 3660 patsiendile manustati anagreliidi umbes 2mg/päevas (keskmine annus). 34 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 5 aastat.
Peamised anagreliidiga seotud kõrvaltoimed olid järgmised: peavalu, mis esines umbes 14%, südamepekslemine –umbes 9%, vedelikupeetus ja iiveldus –kumbki umbes 6% ja kõhulahtisus – umbes 5%. Selliseid, ravimi farmakoloogial põhinevaid kõrvaltoimeid võiski eeldada (PDE III inhibitsioon). Neid mõjusid on võimalik annuse järk-järgulise tiitrimisega vähendada (vt lõik4.2).
Kõrvaltoimete loend tabelina Kliinilistes uuringutes, müügiloa väljastamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansetesteadetes esinenud kõrvaltoimed on esitatud järgmises tabelis. Need on loetletud organsüsteemi klasside kaupa järgmiste pealkirjade all: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100kuni<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000kuni <1/100); harv (≥1/10000kuni<1/1000);väga harv(<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Vere-ja aneemia pantsütopeenia lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired verejooks Ainevahetus-ja vedelikupeet tursed kehakaalu tõus toitumishäired us kehakaalu langus Närvisüsteemi peavalu peapööritus depressioon migreen ajuinfarkt* häired amneesia düsartria Silma kahelinägemine kahjustused ebanormaalne Kõrva ja tinnitus labürindi kahjustused Südame häired tahhükardia ventrikulaarne müokardi infarkt Torsade de
MedDRA Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Respiratoorsed, pulmonaalhüper- kopsuinfiltraadid interstitsiaaln rindkere ja tensioon e mediastiinumi kopsupõletik kopsuhaigus, häired pleuraefusioon sealhulgas Seedetrakti kõhulahtisus verejooks koliit häired oksendamine seedetraktist gastriit Maksa ja maksaensüümide hepatiit sapiteede häired kõrgenenud tase Naha ja lööve alopeetsia kuiv nahk nahaaluskoe naha sügelus kahjustused naha Lihas-skeleti ja artralgia sidekoe müalgia kahjustused seljavalu Neerude ja impotentsus neerupuudulikku tubulointer- kuseteede häired s stitsiaalne Üldised häired ja väsimus valu rindkeres gripitaoline manustamiskoha palavik sündroom reaktsioonid külmavärinad valu Uuringud vere *ajuinfarkt(vt lõik 4.4 Trombi risk) Lapsed 48patsienti vanuses 6kuni17aastat (19last ja 29noorukit) on saanud anagreliidi kuni 6,5aastat kas kliiniliste uuringute käigus või haiguse registriosana(vt lõik5.1).
Enamik täheldatud kõrvaltoimeid kuulus ravimi omaduste kokkuvõttes nimetatute hulka. Kuid ohutusandmed on piiratud ega võimalda täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide usaldusväärset võrdlust (vt lõik4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(V lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
On saadud turustusejärgseid teateid juhtumitest, kus on olnud tegu anagreliidi tahtliku üledoosiga. Muuhulgas on teavitatud sümptomitest nagu tahhükardia ja oksendamine. Sümptomeid leevendatakse konservatiivse raviga.
Soovitatust suuremad anagreliidi annused võivad põhjustada vererõhu alanemist, vahel ka hüpotensiooni. 5mg anagreliidiannus võib alandada vererõhku, millega sageli kaasneb pearinglus.
Anagreliidi antidooti pole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida; sealhulgas trombotsüütide arvu monitooring trombotsütopeenia tuvastamiseks. Vastavalt tuleb kas vähendada raviannust või lõpetada ravimi manustamine seni, kuni trombotsüütide arv saavutab normaalse taseme(vt lõik4.4).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX35.
Toimemehhanism Anagreliidi vere trombotsüütide arvu vähendava toimemehhanism on teadmata. Rakusöötmete uuringutes supresseeris anagreliid megakarüotsütopoeesiks vajalike transkriptsioonifaktorite, sealhulgas GATA-1 ja FOG-1 ekspressiooni, mis põhjustab lõppkokkuvõttes trombotsüütide produktsiooni vähenemist.
Inimese megakarüotsüütidein vitro uuringutega tuvastati, et anagreliidi pärssiv toime inimese trombotsüütide moodustamisele on tingitud megakarüotsüütide aeglasest küpsemisest ning nende suuruse ja ploidsuse vähenemisest. In vivouuringus täheldati samasuguseid tulemusi anagreliidiga ravitud patsientide luuüdi biopsia puhul.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Anagreliidi ohutust ja efektiivsust trombotsüüte vähendava ainena hinnati neljas avatud mittekontrollitud kliinilises uuringus (uuringu numbrid 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301), kus osales üle 4000 müeloproliferatiivse neoplasmiga patsiendi (MPN). Essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel defineeriti täielikku ravivastust järgmiselt: trombotsüütide arvu vähenemine kuni ≤600x109/l või ≥50% vähenemine võrreldes normaaltasemega ning saavutatud seisu säilitamine 4 nädala jooksul. Täieliku ravivastuse saavutamise aeg oli uuringute 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301 põhjal 4 kuni 12 nädalat. Ravimi kliiniline kasu trombohemorraagiliste juhtude puhul ei ole leidnud veenvat kinnitust. Toimed südame löögisagedusele ja QTc-intervallile Anagreliidi kahe annusetaseme (0,5mg ja 2,5mg ühekordsed annused) toimeid südame löögisagedusele ja QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud, platseebo-kontrolliga ja aktiivravi kontrolliga ristuvuuringus tervete täiskasvanud meeste ja naistel.
Südame löögisageduse annusega seotud suurenemist täheldati esimese 12tunni jooksul ja suurenemine oli maksimaalne ligikaudu maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise ajal. Südame keskmise löögisageduse maksimaalne muutus toimus 2tunni möödumisel manustamisest ning oli 0,5mg korral +7,8lööki minutis (bpm) ja 2,5mg korral +29,1 lööki minutis.
Ajutist keskmiseQTc-intervalli pikenemist täheldati mõlema annuse korral südame löögisageduse suurenemise ajal ning keskmise QTcF (Fridericia korrektsioon) maksimaalne suurenemine oli
+5,0ms, mis tekkis 0,5mg korral 2tunni möödumisel, ja +10,0ms, mis tekkis 2,5mgkorral 1tunni möödumisel.
Lapsed Avatud kliinilises uuringus, milles osales 8 last ja 10 noorukit (sealhulgas patsiendid, kes ei olnud varem anagreliidi saanud või olid saanud seda rohkem kui 5 aastat enne uuringu algust), vähenesid trombotsüütide mediaansed arvudpärast 12-nädalast raviperioodi kontrollitud tasemeteni. Keskmine päevaannus kaldus olema suurem noorukitel.
Laste registriuuringus saavutati 14essentsiaalse trombotsüteemiaga pediaatrilisel patsiendil (4lapsel ja 10noorukil) anagreliidraviga trombotsüütide mediaanarvude vähenemine diagnoosimise ajaga võrreldes ja püsimine kuni 18kuud. Varasemates, avatud uuringutes täheldati trombotsüütide mediaantasemete vähenemist 7lapsel ja 9noorukil, keda raviti 3kuud kuni 6,5aastat.
Kõikidesuuringutes varieerus anagreliidi keskmine ööpäevanekoguannus pediaatrilistel essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel suurel määral, kuidüldiselt võib andmete põhjal eeldada, et noorukite puhul võib järgida täiskasvanutega sarnaseid alg-ja säilitusannuseid ning üle 6-aastastellastelon kohasemkasutadaväiksematalgannust0,5mg/päevas (vt lõigud4.2, 4.4, 4.8,5.2). Kõikidel pediaatrilistel patsientidel on vajalik hoolikas tiitrimine patsiendiomase päevaannuseni.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Anagreliidi suukaudsel manustamisel imendub vähemalt 70% seedetraktist. Patsientidel, kes manustasid ravimit tühja kõhuga (enne sööki), saavutas plasmatase oma tipu 1 tund pärast manustamist. Tervetel isikutel saadud farmakokineetilised andmed kinnitavad, et toidu toimel väheneb anagreliidi C 14% võrra, AUC suureneb aga 20% võrra. Toit vähendaskaselleaktiivse metaboliidi max 3-hüdroksü-anagreliidiC -i29% võrra, kuid AUC-le toimet ei avaldanud. Biotransformatsioon Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt, moodustades 3-hüdroksü-anagreliidi, mis metaboliseeerub edasi CYP1A2 kaudu inaktiivseks metaboliidiks 2-amino-5,6-dikloro- 3,4-dihüdrokinasoliiniks. Omeprasooli (CYP1A2 indutseerija) mõju anagreliidi farmakokineetikale uuriti 20tervel täiskasvanul pärast korduvat40mg annuse manustamist üks kord ööpäevas. Tulemused näitasid, et omeprasooli olemasolul vähenesidanagreliidi AUC , AUC , jaC vastavalt 27%, 26%ja36%ning 3- hüdroksü-anagreliidi (anagreliidi metaboliidi) vastavad väärtusedvähenesidvastavalt 13%, 14%, ja 18%. Eritumine Anagreliidipoolväärtusaeg plasmas on lühike, ligikaudu 1,3tundi,ja nagu võib selle poolväärtusaja põhjal eeldada, ei ole tõendeid anagreliidi akumulatsiooni kohta plasmas. Vähem kui1%väljub uriiniga anagreliidina. 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihüdrokinasoliinina väljub uriinigakeskmiselt ligikaudu 18–35% manustatud annusest. Need tulemused ei viita ka anagreliidi kliirensi autoinduktsioonile.
Lineaarsus Annusegaproportsionaalsust on leitud annusevahemikus 0,5mg kuni 2mg.
Lapsed Farmakokineetilised andmed essentsiaalse trombotsüteemiaga laste ja noorukite kontsentratsioonide kohtatühja kõhuga(vanuses 7kuni16aastat) osundavad, et annuse järgi normaliseeritud C ja AUC kaldusidolemalastelja noorukitelsuuremad võrreldes täiskasvanutega. Ilmnes ka aktiivse metaboliidi annusega normaliseeritud kontsentratsiooni suurenemise trend.
Eakad Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate patsientide (vanuses 65kuni75 aastat) tühja kõhuga saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus täiskasvanud patsientide (vanuses 22kuni50 aastat) kohta tühja kõhuga saadud andmetega näitab, et eakatel olid anagreliidi C ja AUC vastavalt 36% ja 61% võrra suuremad, kuid aktiivse metaboliidi 3-hüdroksüanagreliidiC ja AUC olid eakatel vastavalt 42% ja 37% võrra väiksemad. Neid erinevusi põhjustas tõenäoliselt anagreliidivähesem presüsteemne metaboliseerumineeakatel võrreldes 3-hüdroksüanagreliidiga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Krooniline toksilisus Anagreliidi korduval suukaudsel manustamisel koertele tekkis isastel ja emastel koertel subendokardiaalne verejooks ja fokaalne müokardi neuroosannuse 1mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel, kusjuures isasloomad olid tundlikumad. Täheldatud kõrvaltoimeta tase isastel koertel (0,3mg/kg ööpäevas) vastab inimese anagreliidi annuse 2mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC vastavalt 0,1-, 0,1-ja 1,6-kordsele tasemele.
Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsus Isastel rottidel anagreliid suukaudses annuses kuni 240mg/kg ööpäevas (>1000korda suurem annusest 2mg ööpäevas keha pindala põhjal) fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel suurenesid implantatsioonieelsed ja -järgsed kaod ja vähenes elusembrüote keskmine arvannuse 30mg/kgööpäevaskasutamisel. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase (10mg/kg ööpäevas) oli selle toime korral 143, 12 ja 11korda suuremvastavaltinimese anagreliidi annuse 2mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC tasemetest.
Embrüoja loote arengu uuringud Toksilised anagreliidi annused rottidel ja küülikutel väljendusid embrüo suurenenud resorptsioonis ja loote suremises.
Pre-ja postnataalse arengu uuringus emaste rottidega kutsusanagreliid suukaudsetes annustes ≥10mg/kg esile mittekahjuliku tiinuse pikenemise. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (3mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 jaRL603 AUC-d 14, 2ja 2korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2mg ööpäevas manustamisel. Anagreliid annuses ≥60mg/kg suurendas emasloomal ja lootel vastavalt poegimise kestustja suremust. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (30mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d vastavalt 425, 31 ja 13korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2mg ööpäevas manustamisel.
Mutageenne ja kartsinogeenne toime Anagreliidi genotoksilised uuringud ei tuvastanud mutageenset või klastogeenset toimet.
Kaks aastat kestnud kantserogeensusuuring rottidel andis tulemuseks mitteneoplastilised ja neoplastilised leiud, mida seostati või mida omistati liigsele farmakoloogilisele toimele. Nähtude hulgas oli mh neerupealise feokromotsütoomide esinemissageduse tõus isasisenditel kõigil doositasanditel (3 mg/kg/päevas) ning emastel, kes said 10mg/kg/päevas ja rohkem. Isaste madalaim doos (3mg/kg/päevas) vastab inimesel 37-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) 1mg kaks korda päevas manustamisel. Emaka epigeneetilist päritolu adenokartsinoome võib seostada CYP1-perekonna ensüümide induktsiooniga. Neid täheldati emastel, kes said 30mg/kg/päevas, mis vastab 572-kordsele ekspositsioonile inimesel 1mg kaks korda päevas manustamisel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli koostis Povidoon (E1201) Laktoos, veevaba Laktoosmonohüdraat Tseluloos, mikrokristalliline (E460) Krospovidoon Magneesiumstearaat
Kapsli kate Želatiin Titaandioksiid (E171)
Trükitint Šellak Tugev ammooniumilahus Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
4aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrge tihedusega polüeteenpudel koos lastekindla tihendiga korgigaja kuivatusainegasisaldab 100 kapslit.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
8. MÜÜGILOANUMBER
EU/1/04/295/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloaesmaseväljastamise kuupäev: 16. november 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:18. juuli2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teaveselle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiametikodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSVABASTAMISE EESTVASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te)tootja(te)nimi ja aadress
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSEDVÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSEDJA NÕUDED
Müügiloa hoidja peab informeerima Euroopa Komisjoni käesoleva otsusega loa saanud ravimite turustusplaanidest.
Perioodilised ohutusaruanded
Nõudedasjaomase ravimiperioodilisteohutusaruanneteesitamiseks on sätestatuddirektiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaseltliidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid anagreliid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
3. ABIAINED
Sisaldabka laktoosi.Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Peroraalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/04/295/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Xagrid
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5mg kõvakapslid anagreliid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
3. ABIAINED
Sisaldab ka laktoosi.Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Peroraalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Dublin 2 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/295/001