Xalacom - silmatilgad, lahus (5mg +50mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xalacom, 50 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti ja 6,8 mg timoloolmaleaati, mis vastab 5, mg timoloolile.

INN. Latanoprostum/Timololum

Teadaolevat toimet omav abiaine: bensalkooniumkloriid 200 mikrogrammi/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus

Lahus on läbipaistev värvitu vedelik.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalse beeta-adrenoblokaatoriga või prostaglandiini analoogidega.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatavad annused täiskasvanuile ja vanureile

Soovitatav annus on üks tilk haigesse silma üks kord ööpäevas.

Kui üks annus vahele jääb, tuleb ravi jätkata järgmise ettenähtud annusega. Annus ei tohiks ületada ühte tilka haigestunud silma(desse) ööpäevas.

Manustamisviis

Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Enam kui ühe lokaalse toimega silmaravimi kasutamisel peab ravimite manustamise vaheline intervall olema vähemalt 5 minutit.

Süsteemne imendumine väheneb vajutamisel nasolakrimaalkanalile või silmalaugude sulgemisel 2 minutiks. See võib aidata vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada paikset toimet.

Kasutamine lastel ja noorukeil

Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukeil pole tuvastatud.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Hingamisteede haigused, sh bronhiaalastma või anamneesis viide bronhiaalastmale, raskeloomuline krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, mida ei õnnestu südame tehisrütmuriga kontrolli all hoida, väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Süsteemsed toimed:

Samamoodi nagu teised paikselt manustatavad ravimid imendub Xalacom süsteemselt.

Timolooli beetaadrenergilise toime tõttu võivad tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed nagu süsteemsete beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paikselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimite korral on väiksem kui süsteemse manustamise korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Südame häired:

Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ja kaaluda ravi mõne teise toimeainega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Tingituna negatiivsest toimest südame ülejuhteajale tuleb esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel kasutada beeta-adrenoblokaatoreid ettevaatusega.

Timolooli manustamise järgselt on teatatud kardiaalsetest reaktsioonidest, sealhulgas harva ka surmajuhtudest südamepuudulikkuse tõttu.

Vaskulaarsed häired:

Ettevaatlik tuleb olla tõsiste perifeersete vereringehäirete või -haigustega (näiteks Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsientide ravimisel.

Respiratoorsed häired:

Pärast mõnede oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite manustamist on tekkinud respiratoorseid reaktsioone, sealhulgas on teateid surmajuhtudest astmat põdevatel patsientidel bronhospasmi tõttu. Xalacomi tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel ja üksnes juhul, kui ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku ohud.

Hüpoglükeemia/diabeet:

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad spontaansed hüpoglükeemia episoodid või labiilne diabeet, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Beetablokaatorid maskeerivad ka hüpertüreoidismi sümptomeid.

Sarvkesta haigused:

Oftalmoloogilised beeta-adrenoblokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Teised beeta-adrenoblokaatorid:

Timolooli toime silma siserõhule või süsteemsed beeta-adrenoblokeerivad toimed võivad tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, keda juba ravitakse süsteemse beeta-adrenoblokaatoriga.

Selliste patsientide reageerimist ravile tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikselt manustatava beeta- adrenoblokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Anafülaktilised reaktsioonid:

Patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või tõsine anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, võivad ravi ajal beeta-adrenoblokaatoritega reageerida tugevamalt uuel kokkupuutel nende allergeenidega ning mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide ravis tavaliselt kasutatavatele adrenaliiniannustele.

Soonkesta irdumine:

On teatatud ka soonkesta irdumisest seoses filtratsiooniprotseduuride järel vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite (näiteks timolool, atsetasolamiid) manustamisega.

Kirurgiline anesteesia:

Beeta-adrenoblokeeriva toimega oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide (näiteks adrenaliin) toimed. Anestesioloogile tuleb rääkida timolooli kasutamisest.

Samal ajal kasutatavad ravimid:

Timoloolil võivad esineda koostoimed teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Teised prostaglandiini analoogid:

Kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaatide kasutamine samal ajal ei ole soovitatav.

Vikerkesta pigmentatsiooni muutused:

Latanoprost võib järk-järgult muuta silma värvi, sest suurendab pruuni pigmendi kogust vikerkestas. Samamoodi nagu latanoprosti sisaldavate silmatilkade puhul, täheldati (fotodel põhinevalt) vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni 16…20% kõikidel kuni ühe aasta jooksul Xalacomiga ravitud patsientidel.

1. Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad segavärvilised, nt rohekaspruunid, kollakaspruunid või sinakas/hallikaspruunid. Silma värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides.

Tüüpiliselt hakkab pruun pigmentatsioon haaratud silmas laienema kontsentriliselt pupilli ümbrusest perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Latanoprosti kliinilistes uuringutes on ühtlaselt siniste, hallide, roheliste või pruunide silmadega patsientidel muutusi kaheaastase raviperioodi jooksul tuvastatud harva.

Vikerkesta värvuse muutus kujuneb välja aeglaselt ega pruugi olla mitme kuu või aasta jooksul üldse märgatav. Sellel ei ole täheldatud seost mingite sümptomite ega patoloogiliste muutustega.

Pärast ravi lõppu ei ole täheldatud vikerkesta pruuni pigmentatsiooni edasist intensiivistumist, kuid toimunud värvimuutus võib olla jääv.

Ravi ei ole mõjutanud pigmendilaike ega vikerkesta tähne.

Pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku ja mujale eeskambrisse ei ole täheldatud, kuid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida ja sõltuvalt kliinilisest seisundist lõpetada ravi vikerkesta pigmenteerumise süvenemisel.

Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib muutuda. Unilateraalset ravi saavatel patsientidel võib tekkida heterokroomia.

Silmalau ja ripsmete muutused:

Latanoprosti kasutamisel on teatatud silmalaugude naha tumenemisest, mis võib olla pöörduv.

Latanoprost võib põhjustada ripsmete ja siidkarvade muutusi ravitavas silmas; need muutused sisaldavad ripsmete pikkuse, tiheduse, pigmentatsiooni suurenemist ning ripsmete või näokarvade arvu jaripsmete kasvu suuna muutusi. Ripsmete muutused on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Glaukoom:

Latanoprosti kasutamise kohta põletikulise, neovaskulaarse või kroonilise suletud nurga glaukoomi, samuti avatud nurga glaukoomi korral pseudofaakiaga patsientidel ning pigmentglaukoomi korral dokumenteeritud kogemused puuduvad. Latanoprostil ei ole pupillile mingit toimet või on see vähene, kuid suletud nurga glaukoomi ägenemisi ei ole dokumenteeritud.

Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul Xalacomi kasutada ettevaatusega, kuni saadakse rohkem kogemusi.

Herpeetiline keratiit:

Latanoprosti tuleb kasutada ettevaatusega herpeetilise keratiidi anamneesiga patsientidel ning vältida aktiivse herpes simplex’i keratiidi korral ja nendel patsientidel, kelle anamneesis esineb spetsiifiliselt prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpeetiline keratiit.

Makula turse:

Ravi ajal latanoprostiga on teatatud makula tursest, sealhulgas makula tsüstoidse turse tekkest. Need on peamiselt esinenud afaakiaga patsientidel, pseudofaakiaga patsientidel, kellel on tagumise läätsekihnu rebend või patsientidel, kellel on teadaolevad riskifaktorid makula turse esinemiseks. Nendel patsientidel tuleb latanoprosti kasutada ettevaatusega.

Säilitusaine:

Xalacom sisaldab bensalkooniumkloriidi, mida silmaravimites kasutatakse tavaliselt konservandina. On täheldatud, et bensalkooniumkloriid põhjustab punktjat keratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat, võib tekitada silmaärritust ja muuta pehmed kontaktläätsed värvituks. Hoolikas jälgimine on vajalik Xalacomi sagedasel või pikaajalisel kasutamisel kuiva silma sündroomiga patsientidel või tingimustes, kus sarvkest on kahjustatud.

Kasutamine kontaktläätsedega:

Kontaktläätsed võivad absorbeerida bensalkooniumkloriidi ja need tuleb enne Xalacomi silma tilgutamist eemaldada ning 15 minuti pärast võib need tagasi panna (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Xalacomiga ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid koostoimete kohta.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel silma manustamisel on teatatud silmasisese rõhu paradoksaalsetest tõusudest. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi kasutamine soovitav.

Kui oftalmoloogilisi beeta-adrenoblokaatoreid kasutatakse samal ajal koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sealhulgas amiodaroon), südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide ja guanetidiiniga, võib tekkida aditiivne toime, mis väljendub hüpotensiooni ja/või märkmisväärse bradükardiana.

CYP2D6 inhibiitorite (näiteks kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli samaaegsel kasutamisel on teatatud süsteemse beeta-adrenoblokeeriva toime (näiteks südame löögisageduse aeglustumine, depressioon) tugevnemisest.

Xalacomi silmatilkade kasutamine suukaudselt beeta-adrenoblokaatorit võtval patsiendil võib tugevdada silmasisest rõhku langetavat toimet või süsteemset beeta-adrenoblokeerivat toimet. Kahe või enama paikse beeta-adrenoblokaatori kasutamine ei ole soovitatav.

Vahel on oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamisel koos adrenaliiniga (epinefriin) esinenud müdriaasi.

Beetablokaatorite kasutamise ajal on võimalik klonidiinravi äkilisel lõpetamisel hüpertensiivse reaktsiooni teke.

Beeta-adrenoblokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beeta- adrenoblokaatorid võivad varjata hüpoglükeemiale viitavaid sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Latanoprostil ega timoloolil ei ole loomkatsetes leitud mingeid toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele.

Rasedus

Latanoprost

Puuduvad piisavad andmed latanoprosti toime kohta raseduse ajal. Loomkatsetes on näidatud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Timolool

Timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Timolooli võib raseduse ajal kasutada üksnes selge kliinilise vajaduse korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beeta-adrenoblokaatorite suukaudsel kasutamisel täheldatud väärarendite esinemist, samas on leitud risk emakasisese kasvu pidurdumiseks. Samuti on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi sümptomeid (näiteks bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beeta-adrenoblokaatoreid on emale manustatud kuni sünnituseni. Kui Xalacomi kasutatakse kuni sünnituseni, siis tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Seega ei tohi Xalacomi kasutada raseduse ajal (vt lõik 5.3).

Imetamine

Beeta-adrenoblokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole timolooli silmatilkades olev terapeutiline annus suure tõenäosusega piisav, et erituda rinnapiima nii suures koguses, et põhjustada imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2. Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu ei tohi Xalacomi kasutada imetamise ajal.

Toime reaktsioonikiirusele

Xalacom silmatilgad võivad põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega, kuni see on möödunud.

Kõrvaltoimed

Enamik latanoprosti kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Xalacomi pöörduuringu lisafaasist saadud andmete kohaselt kujunes 16…20% patsientidest välja vikerkesta pigmentatsioon, mis võib olla jääv. Viis aastat kestnud latanoprosti ohutusuuringus kujunes vikerkesta pigmentatsioon välja 33% patsientidest (vt lõik 4.4). Teised ravimi manustamisel esinenud kõrvaltoimed on tavaliselt ajutised. Timolooli manustamisel on kõige tõsisemad kõrvaltoimed süsteemse iseloomuga, need võivad olla bradükardia, rütmihäired, südame paispuudulikkus, bronhospasm ja allergilised reaktsioonid.

Nagu teised paikselt manustatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid nagu beeta-adrenoblokaatorite süsteemne manustamine. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paiksel silmasisesel manustamisel on väiksem kui süsteemsel manustamisel. Alltoodud kõrvaltoimed hõlmavad reaktsioone, mida on täheldatud kõigi oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite ravimite klassi kuuluvate ravimite puhul.

Kliinilistes uuringutes Xalacomiga ravitud patsientidel on täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Xalacom kõrvaltoimed uuringutes

Xalacomi üksikutest koostisainetest põhjustatuna on olnud teateid kõrvaltoimetest kas kliinilistes uuringutes, spontaansetes teatistes või kirjanduses.

Tabel 2: Latanoprosti kõrvaltoimed

Fosfaate sisaldavate silmatilkadega koosmanustamisel on mõnedel sarvkesta tõsise kahjustusega patsientidel väga harva teatatud sarvkesta kaltsifikatsiooni juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Andmed Xalacomi üleannustamise kohta inimestel puuduvad.

Süsteemsed toimed timolooli üleannustamisel on: bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südameseiskus. Selliste sümptomite tekkel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Uuringute andmetel ei ole timolool hästi dialüüsitav.

Peale silmaärrituse ja sidekesta hüpereemia ei ole latanoprosti üleannustamisel teada teisi silma või süsteemseid kõrvaltoimeid.

Kui latanoprosti kogemata alla neelatakse, võib osutuda kasulikuks järgmine teave:

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

1. Ravi: vajaduse korral maoloputus. Sümptomaatiline ravi. Enamus latanoprostist metaboliseeritakse esimesel maksapassaažil. Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud mingeid sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustas iiveldust, kõhuvalu, uimasust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Need nähud olid kerge kuni keskmise tugevusega ja möödusid ilma ravita kuni 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist.

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, beetablokaatorid, timolooli kombinatsioonid, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

Xalacom sisaldab kahte toimeainet, latanoprosti ja timoloolmaleaati.

Ravimi toimeained alandavad silmasisest rõhku erinevate toimemehhanismide abil; toimeainete kombinatsiooni manustamisel alaneb silmasisene rõhk enam kui mõlema toimeaine eraldi manustamisel.

Latanoprost on prostaglandiini F2αlpa analoog, toimib selektiivselt prostanoid FP retseptorite agonistina. Latanoprost vähendab silmasisest rõhku silma vesivedeliku väljavoolu suurendamise kaudu. Peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine. Lisaks on leitud väljavoolu mahu teatavat kasvu inimestel (trabekulaarse väljavoolu vastupanu vähenemine). Latanoprost ei avalda märkimisväärset toimet vesivedeliku produktsioonile, veri-vesivedelik barjäärile ega silmasisesele tsirkulatsioonile. Latanoprosti pikaajalisel lokaalsel manustamisel ekstrakapsulaarse läätsekeha ekstraktsiooniga ahvidele ei leitud fluorestseiin-angiograafia käigus toimet reetina veresoontele. Latanoprosti lühiajaline ravi ei põhjustanud inimese silmas fluorestseiini leket tagumisest segmendist pseudofaakia korral.

Timolool on mitteselektiivne beeta-1 ja beeta-2 –adrenoblokaator (mitte selektiivne), millel ei ole olulist sümpatomimeetilist, otseselt müokardi pärssivat ega membraane stabiliseerivat toimet. Timolool langetab silmasisest rõhku vesivedeliku tekke vähendamise teel tsiliaarses epiteelis. Timolooli täpset toimemehhanismi ei ole kindlaks tehtud, tõenäoline on endogeense beetaadrenergilise stimulatsiooni tõttu suurenenud cAMP sünteesi inhibeerimine.

Timoloolil ei ole leitud märkimisväärset toimet veri-vesivedelik barjääri permeaablusele vereseerumi valkude suhtes. Timolool ei ole pikaajalisel kasutamisel avaldanud toimet küülikute silma regionaalsele verevarustusele.

Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus

Farmakodünaamika kliiniline väljendumine

Annustamisuuringutes alandas Xalacom silmasisest rõhku märkimisväärselt enam kui monoteraapiana 1 kord ööpäevas manustatud latanoprost ja timolool.

Kahes topeltpimedas hästi kontrollitud kliinilises ravimuuringus vaadeldi silmasisese rõhu alanemist 6 kuu vältel, võrreldi Xalacomi toimet latanoprosti ning timolooli monoteraapiaga patsientidel, kellel silma siserõhk oli 25 mmHg või enam.

2…4-nädalase timolool-ravi järgselt (keskmiselt langes silmasisene rõhk selle aja vältel 5 mmHg) saavutati silmasisese rõhu täiendav alanemine keskmiselt vastavalt 3,1 mmHg Xalacomi manustavate patsientide rühmas; 2,0 mmHg latanoprosti-rühmas ja 0,6 mmHg timolooli (manustatuna 2 korda ööpäevas) rühmas.

Kliinilistele uuringutele järgnenud 6 kuud kestnud avatud jätku-uuringu vältel püsis Xalacomi silmasisest rõhku langetav toime.

Olemasolevad andmed näitavad, et õhtune annustamine võib IOP alandamisel olla efektiivsem kui hommikune manustamine. Kuid enne, kui soovitada patsiendil ravimit manustada kas hommikul või õhtul, tuleb arvesse võtta tema eluviisi ja raviga nõustumist.

Tuleb meeles pidada, et fikseeritud kombinatsiooni ebapiisava efektiivsuse puhul on uuringute tulemused näidanud, et timolooli manustamine kaks korda ööpäevas ja latanoprosti fikseerimata kombinatsiooni manustamine üks kord ööpäevas võib ikkagi olla tõhus.

Xalacomi toime algab ühe tunni jooksul, maksimaalne toime saabub 6...8 tunni vältel pärast manustamist. Pikemaajalise ravi korral kestab Xalacomi silmasisest rõhku langetav toime manustamise järgselt kuni 24 tundi.

Farmakokineetilised omadused

Latanoprost:

Latanoprost on isopropüülester, aktiivse ravimi inaktiivne eelvorm. Latanoprost hüdrolüüsub silma sarvkestas esteraasi toimel bioloogiliselt aktiivseks latanoprosthappeks.

Eelravim imendub läbi sarvkesta hästi ja sarvkesta läbimise käigus hüdrolüüsub vesivedelikku jõudnud latanoprost täies mahus. Inimestel läbi viidud uuringud näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus, ligikaudu 15…30 nanogrammi/ml, saabub keskmiselt kahe tunni jooksul pärast latanoprosti lokaalset manustamist. Latanoprosti lokaalsel manustamisel ahvile toimus jaotumine peamiselt eesmises segmendis, konjunktiivis ja silmalaugudes.

Latanoprosthappe vereseerumi kliirens on 0,40 l/tunnis/kg kehakaalu kohta. Jaotusruumala on väike - 0,16 l/kg ning vereseerumi poolväärtusaeg on 17 minutit. Lokaalsel manustamisel silma on latanoprosthappe süsteemne biosaadavus 45% ja seonduvus vereseerumi valkudega 87%.

Silmas latanoprosthape praktiliselt ei metaboliseeru. Peamine metabolism toimub maksas. Peamistel metaboliitidel (1,2-dinor- ja 1,2,3,4-tetranor-metaboliidid) on loomkatsetes bioloogiline aktiivsus kas puudunud või olnud nõrk; metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga.

Timolool:

Timolooli maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 1 tund pärast silmatilkade paikset manustamist. Osa manustatud annusest imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe tilga lokaalsel manustamisel kumbagi silma üks kord ööpäevas (300 mikrogrammi/ööpäevas) saabub vereseerumi maksimaalne kontsentratsioon (1 nanogramm/ml) 10...20 minuti jooksul. Timolooli poolväärtusaeg vereseerumis on ligikaudu 6 tundi. Timolool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Metaboliidid ja väike kogus metaboliseerumata timolooli erituvad uriiniga.

Xalacom:

Latanoprosti ja timolooli vahel ei ole leitud farmakoloogiliste koostoimete teket, ehkki võrreldes latanoprosti monoteraapiaga tõusis Xalacomi manustamise järgselt latanoprosthappe kontsentratsioon vesivedelikus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist ligikaudu kahekordseks.

Prekliinilised ohutusandmed

Üksikute koostisosade ohutusprofiil silmale ja süsteemselt on hästi teada. Kõrvaltoimeid silmale ja süsteemseid kõrvaltoimeid ei täheldatud küülikutel, keda raviti paikselt fikseeritud kombinatsiooniga või samaaegselt eraldi manustatavate latanoprosti ja timolooli silmalahustega. Iga koostisosa ohutuse farmakoloogia, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud konkreetset ohtu inimestele. Latanoprost ei mõjutanud sarvkesta haavandi paranemist küüliku silmas, kuid timolool pärssis protsessi küüliku ja ahvi silmas, kui seda manustati sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Latanoprost:

Süsteemsed toimed ja toimed silma

Latanoprosti toksilisust silmale, samuti süsteemset toksilisust on uuritud mitmel loomaliigil. Üldiselt on latanoprost hästi talutav ja ohutu, süsteemset toksilisust põhjustab annuses, mis on vähemalt 1000 korda suurem kui silma manustatav terapeutiline annus. On näidatud, et intravenoosselt ilma anesteesiata ahvidele manustatud latanoprosti suured annused (ligikaudu 100 korda suuremad kui terapeutiline annus kilogrammi kehamassi kohta) suurendavat hingamissagedust, mis viitab ilmselt lühikese kestusega bronhokonstriktsioonile. Latanoprosti intravenoossel infundeerimisel ahvidele annuses kuni 500 mikrogrammi/kg ei ole täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid kardiovaskulaarsüsteemile. Loomuuringutes ei ole leitud, et latanoprostil oleks sensibiliseerivaid toimeid.

Küülikutel või ahvidel ei ole toksilisi toimeid silmale täheldatud annuses kuni 100 mikrogrammi ööpäevas (terapeutiline annus on ligikaudu 1,5 mikrogrammi ööpäevas silma). Latanoprostil ei ole toimeid või on ebaolulised toimed silmasisesele vereringele, kui seda kasutati terapeutilises annuses ja uuringutes ahvidel.

Kroonilise silmatoksilisuse uuringutes on näidatud, et latanoprosti manustamine silma annuses 6 mikrogrammi ööpäevas põhjustab ka silmalau suurenenud lõhenemist. See toime on pöörduv ja esineb annustes, mis ületavad terapeutilise annuse. Seda toimet inimestel ei ole täheldatud.

Kartsinogenees

Kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel olid negatiivsed.

Mutagenees

Latanoprostiga läbi viidud pöördmutatsiooni testid bakteritel, geenimutatsioonid hiire lümfoomis ja hiire mikrotuumade testid andsid negatiivseid tulemusi. In vitro inimese lümfotsüütides täheldati kromosoomide aberratsioone. Samasuguseid toimeid täheldati prostaglandiiniga Fα mis on looduslikult esinev prostaglandiin ja näitab, et tegemist on rühma toimega.

Täiendavad mutageensuse uuringud in vitro/in vivo plaanivälise DNA sünteesi kohta rottidel olid negatiivsed ja näitavad, et latanoprostil ei ole mutageenset toimet.

Toime fertiilsusele

Latanoprostil ei ole loomuuringutes leitud mingeid toimeid isaste või emaste fertiilsusele. Embrüotoksilisuse uuringus rottidel ei täheldatud latanoprostil embrüotoksilist toimet intravenoossel manustamisel (annustes 5 mikrogrammi/kg, 50 mikrogrammi/kg ja 250 mikrogarmmi/kg ööpäevas. Siiski põhjustas latanoprost küülikutel loote surma annustes 5 mikrogrammi/kg ööpäevas ja rohkem. On näidatud, et latanoprost põhjustab küülikutel embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustab hiliste loote resorptsioonide ja abortide suurenenud esinemine ja loote kehamassi vähenemine, kui ravimit manustati intravenoossetes annustes, mis olid ligikaudu 100 korda suuremad kui inimesel kasutatav annus.

Teratogeensus

Teratogeenset toimet ei ole täheldatud.

Timoloolmaleaat:

Kartsinogeensus

Kaheaastases uuringus rottidel, milles timoloolmaleaati manustati suukaudselt, esines neerupealise feokromotsütoomi esinemissageduse statistiliselt oluline suurenemine isastel rottidel, kes said ravimit annuses 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 42 000 korda suurem süsteemne eksponeerimine, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annuse järel). Samasuguseid erinevusi ei täheldatud rottidel, kellele manustati suukaudselt annuseid, mis võrdusid ligikaudu 14 000-kordse maksimaalse inimesel silma manustatava soovitatava annusega.

Eluaegses suukaudse manustamisega uuringus hiirtel esines healoomuliste ja pahaloomuliste kopsukasvajate, healoomuliste emakapolüüpide ja piimanäärme adenokartsinoomide esinemissageduse statistiliselt oluline suurenemine emastel hiirtel annusega 500 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 71 000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega), kuid mitte annusega 5 mg/kg või 50 mg/kg ööpäevas (vastavalt ligikaudu 700 või 7000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega). Järgnevas uuringus emastel hiirtel, kellel surmajärgsed uuringud piirdusid emaka ja kopsudega, täheldati jälle kopsukasvajate esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist annusega 500 mg/kg ööpäevas.

Piimanäärme adenokartsinoomide suurenenud esinemist seostati seerumi prolaktiini taseme tõusuga, mis esinesid emastel hiirtel, kellele manustati suukaudselt timoloolmaleaati annuses 500 mg/kg ööpäevas, kuid mitte annuses 5 mg/kg või 50 mg/kg ööpäevas. Piimanäärme adenokartsinoomide

suurenenud esinemissagedust närilistel on seostatud mitmete teiste ravimite manustamisega, mis suurendavad prolaktiini sisaldust seerumis, kuid inimestel ei ole korrelatsiooni seerumi prolaktiinisisalduse ja piimanäärme kasvajate vahel tuvastatud.

Mutagenees

Timoloolmaleaadil ei olnud mutageenset toimet, kui seda testiti in vivo (hiirtel) mikrotuumade testis ja tsütogeneetilises testis (annuses kuni 800 mg/kg) ning in vitro neoplastiliste rakkude transformatsioonitestis (kuni 100 mikrogrammi/ml). Amesi testides olid timoloolmaleaadi suurimad kasutatud annused 5000 mikrogrammi või 10 000 mikrogrammi plaadi kohta seotud revertantide statistiliselt olulise suurenemisega, mida täheldati testertüves TA100 (seitsmes replikaadi testis), kuid mitte ülejäänud kolmes tüves. Testis testertüvega TA100 ei täheldatud püsivat annuse-vastuse seost ning testi ja kontrolli revertantide suhe ei jõudnud kaheni. Suhet 2 peetakse tavaliselt positiivse Amesi testi kriteeriumiks.

Toime fertiilsusele

Reproduktsiooni ja fertiilsuse uuringud rottidel ei näidanud kõrvaltoimeid isaste või emaste fertiilsusele annustes, mis andsid kuni 21 000 korda suurema süsteemse eksponeerituse, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega.

Teratogeensus

Teratogeensuse uuringutes timoloolmaleaadiga hiirtel, rottidel ja küülikutel suukaudsete annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas (7000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega) ei leitud tõendeid loote malformatsioonide kohta.

Kuigi selles annuses täheldati rottide lootel luustumise aeglustumist, ei olnud kõrvaltoimeid järglase sünnijärgsele arengule. Annused 1000 mg/kg ööpäevas (142 000 korda suurem süsteemne eksponeeritus, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega) olid hiirtel emasloomadele toksilised ja põhjustasid loote resorptsioonide arvu suurenemist. Loodete suurenenud resorptsioone täheldati ka küülikutel annustega, mis andsid 14 000 korda suurema süsteemse eksponeerituse, kui saadakse inimesel silma manustatava maksimaalse soovitatava annusega, kuid toksilisust emasloomale ei esinenud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Bensalkooniumkloriid

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339i)

Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat (E339ii)

Vesinikkloriidhape (kuni pH 6,0)

Naatriumhüdroksiid (kuni pH 6,0)

Süstevesi

Sobimatus

In vitro uuringutes on ilmnenud sobimatus latanoprosti ja tiomersaali sadestuvate silmatilkade vahel. Kui taolisi ravimeid kasutatakse koos Xalacomiga peab ravimite manustamise vahel olema vähemalt 5 minutiline intervall.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast pudeli esmast avamist kõlblikkusaeg 4 nädalat. Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast pudeli esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleenist tilgutusotsikuga pudel (5 ml) keeratava korgi ja välise turvakorgiga. Üks 5 ml ravimipudel sisaldab silmatilku 2,5 ml.

Pakendi suurused: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Välimine kork tuleb pudelilt enne kasutamist eemaldada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4.10.2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9.10.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018