Xorucin - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Xorucin, 10 mg süstelahuse pulber
Xorucin, 50 mg süstelahuse pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
Üks viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
INN. Doxorubicinum

Abiained:
Iga viaal sisaldab metüülparahüdroksübensoaati: 1 mg.
Laktoosmonohüdraat: 52,63 mg (10 mg viaalis) ja 253,15 mg (50 mg viaalis).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.
Punane kompaktne kogum või poorse välimusega tükikesed.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

-
väikerakuline kopsuvähk
-
rinnanäärmevähk
-
kaugelearenenud munasarja kartsinoom
-
kusepõie pindmise kartsinoomi kordumise intravesikaalne profülaktika transuretraalse
resektsiooni (TURP) järgselt haiguse kordumise kõrge riskiga patsientidel
-
Lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise kusepõie kartsinoomi süsteemne ravi
-
Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi
-
Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel
-
Ewingi sarkoom
-
Hodgkini lümfoom
-
Kõrge maliigsusega mitte-Hodgkini lümfoom
-
Ägeda lümfoidse leukeemia induktsioonravi ja konsolideeriv ravi
-
Äge müeloidne leukeemia
-
Kaugelearenenud hulgimüeloom
-
Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom
-
Wilmsi tuumor (II staadiumis kõrge maliigsusega variantide korral, kõik kaugelearenenud
staadiumid [III...IV])
-
Kaugelearenenud või retsidiveerunud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk
-
Anaplastiline kilpnäärmevähk
-
Kaugelearenenud neuroblastoom
-
Kaugelearenenud maokartsinoom.

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütostaatiliste
ravimitega.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Ravi doksorubitsiinvesinikkloriidiga tohib alustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on
kogenud tsütotoksilises ravis.

Letaalse lõppega kardiomüopaatia riski tõttu tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal
patsiendil eraldi.

Doksorubitsiini lahjendatud lahus manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse
infusioonina 2...15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi tekkeks ja perivenoosseks
ekstravasatsiooniks, mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini (sobivate lahustite
kohta vt lõik 6.6).

Intravenoosne manustamine:
Doksorubitsiini annus sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja eelnevatest ravidest.

On olemas mitmed erinevad raviskeemid
Soovitatav annus on 60...75 mg/m2 kehapinna kohta i.v. ühekordse annusena või manustatuna
intravenoosselt jagatuna eraldi annusteks 2...3 järjestikulisel päeval 21-päevaste intervallidega.
Luuüdi supressiooniga patsientidel manustatakse väiksemad annused.

Kui doksorubitsiini manustatakse kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega, tuleb annust vähendada
kuni 30...60 mg/m2 iga 3 nädala järel.

Patsientidele, kes ei tohi saada koguannust (nt immunosupressiooni korral, kõrge iga), on
alternatiivseks annustamisskeemiks 15...20 mg/m2 kehapinna kohta nädalas.

Kardiomüopaatia vältimiseks on soovitatav et doksorubitsiini koguannus (sh kasutamine koos sarnaste
ravimitega, nt daunorubitsiiniga) ei tohi ületada 450...550 mg/m2 kehapinna kohta.
Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust,
patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja riskirühma patsientidel (st patsiendid,
kellel on arteriaalne hüpertensioon kestnud üle 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi-
või müokardikahjustus; või üle 70-aastased patsiendid) ei tohi ületada maksimaalset koguannust
400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus
Maksafunktsiooni languse korral tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile:

Seerumi bilirubiin
Soovitatav annus
20...50 mikromooli/l
½ tavaannusest
> 50 mikromooli/l
¼ tavaannusest

Raske maksapuudulikkusega patsientidele on doksorubitsiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustus
Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR vähem kui 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75%
väljaarvutatud annusest.

Lapsed
Laste annust tuleb vähendada, sest nendel esineb suurenenud risk kardiotoksilisuse tekkeks, eriti
hilistoksilisuseks. Eeldada tuleb toksilisust luuüdile, madalaima tasemega 10 kuni 14 päeva pärast ravi
algust. Maksimaalne kumulatiivne annus lastel on 400 mg/m².

Ülekaalulised patsiendid
Rasvunud patsientidel tuleb kaaluda väiksema algannuse või pikema manustamisintervalli kasutamist
(vt lõik 4.4).

Intravesikaalne manustamine:
Pindmise kusepõievähi raviks ja transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks võib
doksorubitsiinvesinikkloriidi manustada intravesikaalsel instillatsioonil. Soovitatav annus pindmise
kusepõievähi intravesikaalseks raviks on 30...50 mg 25...50 ml-s füsioloogilises lahuses
instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Lahus peab jääma kusepõide
1...2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks
soovimatut lahjendust uriiniga, tuleb patsienti informeerida, et ta ei jooks midagi 12-tunnise perioodi
jooksul enne instillatsiooni (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h).
Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi
või profülaktikaga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus doksorubitsiini või teiste antratsükliinide või metüülparahüdroksübensoaadi või
antratseendioonide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:
- märkimisväärne püsiv müelosupressioon ja/või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast
tsütotoksilisest ravist ja/või kiiritusravist (sh patsientidel, kellel on suurenenud risk verejooksude
tekkeks).
- äge süsteemne infektsioon.
- raske maksafunktsiooni kahjustus.
- raske südame rütmihäire, südame funktsiooni kahjustus, äge müokardiinfarkt, eelnev
müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus.
- eelnev ravi teiste antratsükliinide maksimaalsete kumulatiivsete annustega.
- suurenenud kalduvus verejooksudele.

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:
- invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T1).
- kuseteede infektsioonid.
- kusepõiepõletik.
- kateteriseerimise probleemid, nt ureetra stenoos.
- hematuuria.

Doksorubitsiini ei tohi manustada raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi doksorubitsiinvesinikkloriidiga tohib alustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on
kogenud tsütotoksilises ravis.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga peab patsient olema eelnevatest tsütotoksilistest ravidest
tingitust raskekujulisest toksilisusest (nt stomatiidist, neutropeeniast, trombotsütopeeniast ja üldistest
infektsioonidest) piisavalt paranenud.

Enne ravi doksorubitsiiniga või selle ajal on soovitatav teostada järgnevaid jälgivaid uuringuid (kui
sageli neid tehakse, sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja samaaegselt võetavatest ravimitest):
-
kopsude ja rindkere radiograafia ja EKG.
-
südame funktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF nt EKG, UCG ja MUGA kaudu).
-
igapäevane suuõõne ja neelu kontroll limaskesta muutuste suhtes.
-
vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud vere valgeliblede valem, SGPT,
SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.

Ravi kontroll
Enne ravi algust on soovitatav määrata maksafunktsiooni, kasutades tavapäraseid parameetreid nagu
AST, ALT, ALP ja bilirubiini ning samuti neerufunktsiooni määramine.
Vajalik on vasaku vatsakese funktsiooni kontroll.

LVEF analüüsimine kasutades ultraheli või südame stsintigraafiat on vajalik patsiendi südame
seisundi optimeerimiseks. Selline kontroll tuleb läbi viia enne ravi alustamist ning pärast iga
kumulatiivset annust, mis on ligikaudu 100 mg/m².

Südamefunktsioon
Kardiotoksilisus on antratsükliin-raviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (st ägeda) või hilise (st
kroonilise) kardiotoksilisusena.

Varased (st ägedad) sündmused: Doksorubitsiini varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on
siinustahhükardia ja/või EKG muutused, nagu mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Samuti on
täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas vatsakeste enneaegset kontraktsiooni ja ventrikulaarset
tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu sääre blokaadi. Parim näht
kardiomüopaatia ennustamiseks on vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus. LVEF
uuringud tuleb teostada enne ravi ja korrata pärast iga kumuleeritud 100 mg/m2 annust ja
südamepuudulikkuse kliiniliste nähtude tekkimisel. Reeglina on absoluutne langus 10% või langus
alla 50% normaalse esialgse LVEF väärtusega patsientidel märgiks südame funktsiooni kahjustusest ja
nendel juhtudel tuleb pikaajalist ravi doksorubitsiiniga hoolikalt hinnata.

Hilised (st kroonilised) sündmused: Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või
2...3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilisematest sündmustest (mitu kuud kuni aastat pärast
ravi lõppu). Püsiv QRS-voltaazi vähenemine, süstoolse intervalli pikenemine üle normväärtuste
(PEP/LVET) ja väljutusfraktsiooni vähenemine on seotud antratsükliinidest tingitud
kardiomüopaatiaga. Teised nähud ja sümptomid, mida on teatatud seoses südame paispuudulikkusega
(CHF) on düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria,
astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide
põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja ravimi kumulatiivset annust limiteeriv
toksilisuse väljendus.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide
südamefunktsiooni, et vähendada raske südamekahjustuse tekke riski. Riski saab vähendada südame
vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviaja vältel ja
doksorubitsiini manustamise kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude
ilmnemisel.
Igal juhul tuleb esimeste südamepuudulikkuse nähtude ilmnemisel ravi doksorubitsiiniga lõpetada.
Sobivad kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni,
LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA
skaneerimine) või ehhokardiograafia (ECHO).
Soovitatav on ravieelne südametöö hindamine EKG ja MUGA skanneringuga või
ehhokardiograafiliselt, eriti kardiaalse toksilisuse riskile predisponeeritud patsientidel. Vasaku
vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) korduvat määramist MUGA või ECHO-ga tuleb kasutada eriti
antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste kasutamise korral. Kasutatavad hinnangumeetodid
peavad jääma kogu jälgimise ajaks samaks.

Südame paispuudulikkuse tekkeriski on hinnatud 1...2% kumulatiivse koguannuse juures 300 mg/m2
ning see aeglaselt suureneb kumulatiivse koguannuse juures üle 450...550 mg/m2. Seejärel suureneb
südame paispuudulikkuse tekkerisk järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ületada
ei tohi. Kui patsiendil on muud potentsiaalsed kardiotoksilisuse riskifaktorid (anamneesis
kardiovaskulaarsed haigused, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, varasem
või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi ja samaaegne ravi südame kontraktiilsust
pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks tsüklofosfamiid ja 5-fluorouratsiil), ilmneb
doksorubitsiini kardiotoksilisus väiksematel kumulatiivsetel annuste ning patsiendi südamefunktsiooni
tuleb hoolikalt jälgida.

On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratsenedioonide toksilisus on
aditiivne.

Maksafunktsioonid
Doksorubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarse süsteemi kaudu. Enne ravi
doksorubitsiiniga ja selle ajal tuleb hinnata seerumi üldbilirubiini väärtusi. Bilirubiini suurenenud
väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos suurenenud üldise toksilisusega.
Neile patsientidele soovitatakse väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega
patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Hematoloogiline toksilisus
Doksorubitsiin võib põhjustada müelosupressiooni (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga
ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere
valgeliblede eri vormide sisaldust. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine väljendus on
annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige
sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt raskemad
suurte annustega skeemide puhul ja saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10...14 päeva pärast
ravimi manustamist; tavaliselt on see mööduv ja leukotsüütide/neutrofiilide arv muutub enamikul
juhtudest normaalseks 21. päevaks. Kui vererakkude arvu väärtused ei normaliseeru, tuleb kaaluda
annuse vähendamist või manustamisintervalli pikendamist. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia
ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilised tulemused võivad olla palavik, infektsioonid,
sepsis/septitseemia, septiline sokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia
Antratsükliinidega, sealhulgas doksorubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset
leukeemiat koos preleukeemilise faasiga või ilma selleta. Sekundaarne leukeemia on sagedasem
juhtudel, kui neid ravimeid on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste
ravimitega, kui patsiente on varem intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on kasutatud
suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1...3-aastane peiteperiood.

Kantserogeensus, mutageensus ja fertiilsuse kahjustus:
In vitro ja in vivo katsetes oli doksorubitsiin genotoksiline ja mutageenne.

Naistel võib doksorubitsiin põhjustada viljatust ravimi manustamise perioodi ajal. Doksorubitsiin võib
põhjustada amenorröad (vt lõik 4.8). Ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi
lõpetamist, kuigi võib ilmneda ka enneaegne menopaus.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust.
Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide
arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib toimuda mitu aastat pärast ravi lõppu.
Doksorubitsiinravil mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Seksuaalselt aktiivsed nii mees- kui naissoost patsiendid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni
meetodit kogu doksorubitsiinravi ajal.

Intravesikaalne manustamine
Doksorubitsiini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nagu düsuuria,
polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne põies, põieseina nekroos).
Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st ureetra obstruktsioon massiivsete
intravesikaalsete tuumorite korral).
Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud kui tuumor on penetreerunud põide (suuremad kui
T1).
Intravesikaalset raviviisi ei tohi kasutada patsientidel invasiivse tuumoriga, mis on penetreerunud läbi
põie seina, kuseteede infektsioonidega või põie põletikuliste haigustega patsientidel.

Kiiritusravi
Erilist ettevaatust vajavad patsiendid, kes on varem saanud või saavad praegu kiiritusravi või kellele
planeeritakse kiiritusravi tegema hakata. Need patsiendid on Xorucin"i kasutamise korral erilise
riskiga kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide tekkeks (tagasilöögi fenomen). Sellega seoses on
teatatud raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid hepatotoksilisi (maksakahjustus) reaktsioone. Varasem
mediastiinumi piirkonna kiiritus suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Sellistel juhtudel ei tohi
kumulatiivset annust 400 mg/m2 ületada.

Vähivastane ravi
Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähiravimite toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiid-ravist
tingitud hemorraagilise tsüstiidi ja 6-merkaptopuriini-ravist tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest.
Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on seoses doksorubitsiini kasutamisega teatatud
tromboflebiidist ja trombemboolilistest juhtudest, sh kopsuembolist (mõnel juhul surmaga lõppenud)
(vt lõik 4.8).

Vaktsiinid
Selle ravimi kasutamist koos elus, nõrgestatud vaktsiinidega üldiselt ei soovitata. Kontakti hiljuti
poliomüeliidi vaktsiini saanud isikutega tuleb vältida.

Muud:
Doksorubitsiini süsteemne kliirens on rasvunud patsientidel (nt >130% ideaalsest kehakaalust)
vähenenud. (vt lõik 4.2).

Doksorubitsiin võib puriinide ulatusliku katabolismi pärast, mis kaasneb ravimi tõttu esile kutsutud
kasvajarakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat (vt lõik
4.8). Pärast esmast ravi tuleb kontrollida vere kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumfosfaadi- ja
kreatiniinisisaldust. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli
manustamine hüperurikeemia ärahoidmiseks võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke
tüsistusi.

Patsiente tuleb informeerida, et doksorubitsiin võib anda uriinile punase värvuse, eriti esimesel
urineerimisel pärast ravimi manustamist, kuid et selle pärast ei ole vaja muretseda.

Ekstravasatsiooni nähtudeks on valu ja/või põletustunne manustamiskohal. Ekstravasatsiooni korral
tuleb doksorubitsiini süstimine koheselt lõpetada ja alustada uuesti mõne teise veenitee kaudu.
Piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul vähendab ebamugavustunnet. Patsiente tuleb mitme nädala
jooksul hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla rakendada kirurgilisi meetmeid (vt lõik 4.8).

Xorucin sisaldab metüülparahüdroksübensoaati, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilis-
tüüpi) ja harvadel juhtudel bronhospasmi.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiini kardiotoksilisus suureneb eelneval või samaaegsel kasutamisel koos antratsükliinide
või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid või
paklitakseel) või koos südamefunktsiooni mõjutavate ravimitega (nt kaltsiumikanalite antagonistid).
Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalnimetatud ravimitega, tuleb hoolikalt südamefunktsiooni
jälgida.

Trastuzumabi kombineerimisel antratsükliinidega (nt doksorubitsiiniga) on seostatud kõrge
kardiotoksilisuse riskiga. Trastuzumabi ja antratsükliine ei tohi kombineeritult kasutada, v.a hästi
kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles jälgitakse südamefunktsiooni. Kui antratsükliine kasutada
pärast trastuzumab-ravi lõppu, on tulemuseks risk suurema kardiotoksilisuse tekkeks. Kui võimalik,
peavad arstid vältima antratsükliinidel põhineva ravi alustamist (kuni 22 nädalat) pärast trastuzumabi
kasutamise lõpetamist. Igal juhul tuleb väga hoolikalt jälgida patsiendi südamefunktsiooni.

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võib suurendada ravi teiste hepatotoksiliste raviviisidega (nt 6-
merkaptopuriiniga).

Doksorubitsiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP450) abil ning ta on Pgp transporteri
substraat. Samaaegne manustamine koos CYP450 ja/või P-glükoproteiini inhibiitoritega võib tekitada
doksorubitsiini suurema plasmakontsentratsiooni ja seega suurendada toksilisust. Ja vastupidiselt,
manustamine koos CYP450 indutseerijatega, nt rifampitsiin ja barbituraadid, võivad vähendada
doksorubitsiini plasmakontsentratsiooni ja sellega ka toimet.

Tsüklosporiin, CYP3A4 ja Pgp inhibiitor , suurendab doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsinooli
AUC-d 350% võrra. Selle kombinatsiooni kasutamisel osutub vajalikuks annuse korrigeerimine. On
näidatud ka, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.

Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini
kliirensi langust ja plasmakontsentratsiooni suurenemist. On olemas andmed, mis näitavad, et see
toime on väiksem, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli.

Barbituraadid võivad põhjustada doksorubitsiini plasmakliirensi kiirenemist, kusjuures fenütoiiniga
koosmanustamisel väheneb fenütoiini sisaldus vereplasmas.

Pärast doksorubitsiini ja ritonaviiri koosmanustamist on täheldatud doksorubitsiini suurenenud
sisaldusest vereseerumis.

Doksorubitsiini toksilised toimede võivad tugevneda, kui seda kasutada kombineeritult teiste
tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid). Kombineeritud ravi korral
tsütarabiiniga on täheldatud jämesoole nekroosi koos ulatusliku verejooksu ja raskete
infektsioonidega.
Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse tekke riski ja raskusastet.

Doksorubitsiin ravi ajal võib märkimisväärselt suureneda amfoteritsiin B nefrotoksilisus.

Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja elimineerib peamiselt maksa-sapiteede kaudu, võib
samaaegne teadaolevalt maksatoksiliste ravimite (nt merkaptopuriin, metotreksaat, streptosotsiin)
manustamine ravimi maksakliirensi vähenemise tõttu suurendada doksorubitsiini toksilisust.
Kui teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamine on vajalik, tuleb doksorubitsiini annustamist muuta.

Doksorubitsiin on tugev, kiirituse suhtes sensibiliseeriv aine ("radiosensibiliseerija") ja selle poolt
põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Iga eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi
võib suurendada doksorubitsiini kardiotoksilisust või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi
korral kardiotoksiliste või hepatotoksiliste ravimitega.

Kui doksorubitsiinravi järgneb ravile tsüklofosfamiidiga, võib see süvendada hemorraagilist tsüstiiti.

Doksorubitsiinravi võib viia kusihappe sisalduse suurenemiseni seerumis, seetõttu võib vajalikuks
osutuda kusihappe taset vähendavate ainete annust kohandada.

Doksorubitsiin võib vähendada digoksiini suukaudset biosaadavust.

Ravi ajal doksorubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi patsiente vaktsineerida ja samuti tuleb vältida kontakti
hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus:
Doksorubitsiini ei tohi raseduse ajal manustada. Üldiselt tohib tsütostaatikume manustada raseduse
ajal vaid range näidustuse korral ja kasu emale tuleb võrrelda võimalike riskidega lootele.
Loomkatsetes on näidatud, et doksorubitsiin omab embrüo- ja fetotoksilist ja teratogeenset toimet (vt
lõik 5.3).
Mehed ja naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset
rasestumisvastast meetodit.

Imetamine:
On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale
lapsele. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal doksorubitsiiniga katkestada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleb patsiente siiski hoiatada, et nad ei juhiks autot ega
käsitseks masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned neist toimetest on piisavalt tõsised
nõudmaks patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja iseloomu mõjutavad
manustamise kiirus ja annus. Luuüdi supressioon on äge annust piirav kõrvaltoime, kuid see on
enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilisteks tagajärgedeks
võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline sokk, verejooksud, kudede hüpoksia
või surm. Iiveldus ja oksendamine nagu ka alopeetsia esinevad peaaegu kõigil patsientidel.

Hinnanguline esinemissagedus: Väga sage (1/10); sage (1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni
<1/100); harv (1/10000 kuni<1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Sage
Aeg-ajalt
Harv
Teadmata
Infektsioonid ja
Sepsis,



infestatsioonid
septitseemia
Hea-, ja
Sekundaarne

pahaloomulised
leukeemia, kui
kasvajad
kasutatakse
kombinatsiooni
teiste
kasvajatevastaste
ainetega, mis
kahjustavad DNA-
d. (vt lõik 4.4),
tuumori lüüsi
sündroom
Vere ja
Luuüdi
Trombotsütopeenia,
lümfisüsteemi
supressioon,
aneemia
häired
leukopeenia ja
neutropeenia

Immuunsüsteemi Anafülaktilised

häired
reaktsioonid
Ainevahetus- ja
Kuumahood
toitumishäired
Silma
Konjunktiviit


kahjustused

Südame häired
Kardiomüopaatia Arütmia,
(2%; nt LVEF
südamepuudulikkus
langus,
düspnoe);
Muutused EKGs
(nt siinus
tahhükardia,
tahhüarütmia,
ventrikulaarne
tahhükardia,
bradükardia, Hisi
kimbu sääre
blokaad)
Vaskulaarsed
Flebiit
Tromboflebiit;
häired
trombemboolia
Seedetrakti
Iiveldus;
Seedetrakti


häired
oksendamine;
verejooks,

mukosiit;
kõhuvalu; võivad
anoreksia;
esineda suu, kõri,
diarröa
söögitoru ja

seedetrakti
limaskesta
haavandid;
manustatuna koos
tsütarabiiniga
jämesoole
haavandid ja
nekroos, eriti
jämesoole algosas
(vt lõik 4.5)
Respiratoorsed, Bronhospasm,
rindkere ja
kiirituspneumoniit
mediastiinumi
häired
Naha ja
Alopeetsia Sügelus,
paiksed
Urtikaaria,
Kudede hüpoksia
nahaaluskoe
ülitundlikkusreakt- eksanteem,
kahjustused
sioonid
paiksed

kiiritatavas
erütematoossed
nahapiirkonnas
reaktsioonid piki
(tagasilöögi-
süstimiseks
fenomen)
kasutatud veeni,
naha ja küünte
hüperpigmentat-
sioon, onühholüüs
Neerude ja
Paiksed
Äge
kuseteede
reaktsioonid
neerupuudulikkus,
häired
(keemiline
hüperurikeemia (vt
tsüstiit) võivad
lõik 4.4)
tekkida
intravesikaalse
manustamise
järgselt (nt
düsuuria, saage
urineerimine,
noktuuria,
stranguuria,
hematuuria, põie
seina nekroos)
Reproduktiivse
Amenorröa,
süsteemi ja
oligospermia,
rinnanäärme
azoospermia (vt lõik
häired
4.4)
Üldised häired
Dehüdratsioon
Anafülaktilised
Kõrvetus või
ja
reaktsioonid,
põletustunne
manustamiskoha
värinad, palavik,
manustamiskohas
reaktsioonid
pearinglus
(vt lõik 4.4)


Üldine halb
enesetunne/nõrkus
Maksa ja
Hepatotoksilisus,
sapiteede häired
maksaensüümide
aktiivsuse
mööduvad
muutused
Kirurgilised ja
Ekstravasatsioon
meditsiinilised
võib viia raske
protseduurid
tselluliidini,
vesikatsiooni ja
kudede paikse
nekroosini, mis võib
vajada kirurgilist
lahendust (sh
nahasiirdamist) (vt
lõik 4.4)

Abiaine:
Metüül 4-hüdroksübensoaat võib tekitada ülitundlikkusreaktsioone, sh hilistüüpi reaktsioone ning
üksikjuhtudel ka bronhospasmi (bronhide kontraktsioone).

4.9 Üleannustamine

Doksorubitsiini äge üleannustamine põhjustab 10...14 päeva jooksul raske müelosupressiooni
(peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), gastrointestinaalseid toksilisi toimeid (peamiselt
mukosiiti) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi (ägedat müokardi degeneratsiooni 24 tunni jooksul).
Ravi eesmärgiks peab olema antibiootikumide manustamine, granulotsüütide ja trombotsüütide
ülekanne ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse nähtude ravi.
Hädavajalikuks võib osutuda patsiendi paigutamine steriilsesse ruumi; võib kaaluda hematopoeetiliste
kasvufaktorite kasutamist.
Doksorubitsiini 250 mg ja 500 mg üksikannused on osutunud surmavaks.

Krooniline üleannustamine, mille puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m2 suurendab
kardiomüopaatia riski ja võib viia südame paispuudulikkuse tekkimiseni, seda tuleb ravida tavapäraste
ravimeetoditega.
Pärast üleannustamist täheldatud hilist, kuni 6 kuud pärast ravi lõppu avalduvat südamepuudulikkust.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja sarnased ained, ATC-kood:
L01DB01

Doksorubitsiin on antratsükliinantibiootikum. Toimehhanism ei ole veel täielikult selge. On tõestatud,
et Xorucin avaldab antineoplastilist toimet tsütotoksilise toimemehhanismi kaudu, eriti DNA
mõjutamise, ensüüm topoisomeraas II inhibeerimise ja vabade hapnikuradikaalide moodustumise
(ROS) kaudu. Kõikidel nendel mehhanismidel on kahjustav toime DNA sünteesile. Interaktsioon
doksorubitsiini molekuliga tekitab RNA ja DNA polümeraasi inhibeerimise sekkudes replikatsiooni ja
transkriptsiooni mehhanismi. Topoisomeraas II inhibeerimine tekitab ühe ja kahekiulise kaksikheeliksi
lahtikeerdumise takistuse.

DNA lõhestamine pärineb kõrge vabade hapnikuradikaalide tekkega keemilisest reaktsioonist nagu
hüdroksüül radikaal OH*. Selle tagajärjel avalduvad mutageenes ja kõrvalekalded kromosoomide
järjestuses.

Doksorubitsiini toksilisuse spetsiifika tuleneb peamiselt ilmselt normaalse koe proliferatiivsest
aktiivsusest. Seega peamised normaalsed koed, mis saavad kahjustada on luuüdi, seedetrakt ja
munandid.

Oluline faktor doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide ravi ebaõnnestumises on resistentsuse
väljakujunemine. Doksorubitsiini rakuresistentsusest ülesaamiseks on püütud kaasata
kaltsiumiantagoniste, nt verapamiili, sest esmane sihtmärk on rakumembraan. Verapamiil inhibeerib
kaltsiumitranspordi aeglasi kanaleid ja parandab doksorubitsiini sissevoolu rakku. Doksorubitsiini ja
verapamiili kombinatsiooni on seostatud tõsiste kardiotoksiliste toimetega.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Jaotumine
Pärast intravenoosset manustamist kaob doksorubitsiin vereringest kiiresti ja jaotub ulatuslikult
kudedesse, sh kopsudesse, maksa, südamesse, põrna, lümfisõlmedesse, luuüdisse, ka neerudesse.
Jaotusruumala on umbes 25 liitrit. Valkudega seondub 60...70%.

Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalset barjääri, kuigi suuremate kontsentratsioonide korral võib
ravim jõuda ka liikvorisse, kui tegemist on ajumetastaaside või leukeemia levikuga ajju.
Doksorubitsiin imendub kiiresti vesikõhu vedelikku, kus tekkiv kontsentratsioon ületab
plasmakontsentratsiooni. Doksorubitsiin eritub rinnapiima.

Eritumine
Doksorubitsiini eritumine verest on kolmefaasiline, mis tähendab, et poolväärtusajad on 12 minutit
(jaotumine), 3,3 tundi ja ligikaudu 30 tundi. Doksorubitsiin metaboliseeritakse kiiresti maksas.
Peamine metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne doksorubitsinool. Teised metaboliidi on
deoksürubitsiini aglükoon, glükuroniid ja sulfaat konjugaadid. Umbes 40...50% manustatud annusest
eritub sapiga 7 päevaga, sellest umbes pool eritub muutumatul kujul ja ülejäänu metaboliitidena.
Ainult 5...15 % manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erigrupid
Kuna doksorubitsiini metabolism käib peamiselt maksa kaudu, on maksafunktsiooni languse korral
eritumine aeglasem ning selle tagajärjel ravim peetub ja kuhjub plasmasse ja kudedesse. Soovitatav on
annust vähendada.

Kuigi eritumine neerude kaudu on doksorubitsiini korral ebaoluline eliminatsioonitee, võib raske
neerufunktsiooni häire mõjutada täielikku eliminatsioon ja vajada annuse vähendamist.

Rasvunud patsientidega (>130% ideaalsest kehakaalust) läbi viidud uuringus oli doksorubitsiini
kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg suurenenud võrreldes normaalse kahakaaluga kontrollgrupiga.
Rasvunud patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Kirjanduspõhised loomkatsed näitavad, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja
fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageenne.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Metüülparahüdroksübensoaat
Laktoosmonohüdraat
Süstevesi

6.2 Sobimatus

Vältida tuleks pikemat kontakti kõigi alkaalse pH-ga lahustega, kuna tekib ravimi hüdrolüüs.
Doksorubitsiini ei tohi segada hepariini ja 5-fluorouratsiiliga, sest tekib sade; samuti on soovitatav, et
doksorubitsiini ei segataks ühegi teise ravimiga, kuni spetsiifilisi sobivusandmeid ei ole saadaval.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 4 aastat

Pärast lahustamist: Ravimi keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist on tõestatud 24 tunni
jooksul 25°C juures ning 48 tunni jooksul 2...8°C juures. Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt
tuleks valmislahus kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse
aja ja tingimuste eest kasutaja ning tavatingimustes ei tohiks see olla pikem kui 24 tundi hoituna
temperatuuril 2...8°C, v.a juhul kui lahus on valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes
tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Enne esmast kasutamist: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Kasutamise ajal: Vt lõik 6.3.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu, läbipaistev klaasviaal (tüüp I), täitemahutavusega 8 ml, suletud bromobutüülkummikorgiga,
millel on silikoontäide (tüüp I) ja kaetud alumiiniumkattega, mille on polüpropüleenist oranz
kaitseketas.

Pakendi suurus: 1 viaal 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidiga.

Värvitu, läbipaistev klaasviaal (tüüp I), täitemahutavusega 50 ml, suletud bromobutüülkummikorgiga,
millel on silikoontäide (tüüp I) ja kaetud alumiiniumkattega, mille on polüpropüleenist oranz
kaitseketas.

Pakendi suurus: 1 viaali 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Doksorubitsiin on tugeva toimega tsütotoksiline aine, mida tohib määrata, valmistada ja manustada
ainult selleks spetsiaalse väljaõppe saanud isikud. Doksorubitsiini käsitsemisel, valmistamisel ja
manustamisel tuleb järgida alltoodud juhiseid.

Valmistamine
1. Pulbri lahustamiseks, süstlasse või infusioonikottidesse panemiseks peab kasutama spetsiaalset ala,
eelistatult laminaarse õhuvoolu süsteemiga.
2. Personali liikmed peavad kandma kaitseriietust: kindad, maskid ja prillid.
3. Rasedad peavad hoiduma tsütotoksiliste ainete käsitsemisest.

Süstelahuse ettevalmistamine
Viaali sisu lahustatakse süstevee või 0,9 % naatriumkloriidi lahusega kuni lahuse kontsentratsioonini
2 mg/ml.

Manustamine:
Doksorubitsiini intravenoosset (IV) manustamist tuleb läbi viia väga ettevaatlikult ning soovitatav on
manustada kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) või glükoosi
50 mg/ml (5%) lahuses 2...15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi tekkeks ja
perivenoosseks ekstravasatsiooniks, mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koenekroosini,
ning võimaldab veeni läbiloputamist pärast ravimi manustamist.

Saastumine
1. Kui ravim satub kontakti naha või silmadega, tuleb saastunud piirkonda loputada suure koguse vee
või 0,9% naatriumkloriid süstelahusega. Nahakipituse leevendamiseks võib kasutada mõnda
baaskreemi. Kui aine satub silma, tuleb silmaspetsialistiga nõu pidada.
2. Maha loksutatud ravimit saab inaktiveerida 1% naatriumhüpokloriti lahusega või kasutades vastavas
alas hoitud riidelappi/käsna. Loputage kaks korda veega. Pange kõik kasutatud materjal plastikkotti ja
tuhastage.

Hävitamine:
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt
kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

ESP Pharma Limited,
5, Bourlet Close,
London W1W 7BL,
Ühendkuningriik


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 659409
50 mg: 659509


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.