Wilzin

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wilzin 25 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg tsinki (mis vastab 83,92 mg tsinkatsetaatdihüdraadile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kapsel veesinise läbipaistmatu katte ja kehaga, märgistusega „93-376”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Wilsoni tõve ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Wilzin’iga tuleb alustada Wilsoni tõve ravi kogemusega arsti järelevalve all (vt lõik 4.4). Ravi Wilzin’iga on eluaegne.

Sümptomaatilistel ja presümptomaatilistel patsientidel annustes erinevusi ei ole.

Wilzin on saadaval 25 mg või 50 mg kõvakapslitena.

• Täiskasvanud:

• Tavaline annus on 50 mg 3 korda päevas, maksimaalne annus 50 mg 5 korda päevas.

Lapsed ja noorukid:

• Alla 6 aasta vanustel lastel kasutamise kohta on väga vähe andmeid, ent kuna see haigus on kogu organismi haarav, tuleb ennetavat ravi kaaluda võimalikult varakult. Soovitatavad annused on järgmised: - vanuses 1 kuni 6 aastat: 25 mg kaks korda päevas - vanuses 6 kuni 16 aastat, kui kehakaal on alla 57 kg: 25 mg kolm korda päevas - alates 16. eluaastast või kui kehakaal on üle 57 kg: 50 mg kolm korda päevas.

Rasedad: Tavaliselt piisab annusest 25 mg 3 korda päevas, kuid annust tuleb korrigeerida vasetaseme suhtes (vt lõik 4.4 ja lõik 4.6).

Kõigil juhtudel tuleb annust korrigeerida vastavalt ravi jälgimise tulemustele (vt lõik 4.4.).

Wilzin’it tuleb võtta tühja kõhuga, vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki. Kui magu ravimit ei talu, mida esineb sageli hommikuse annuse korral, võib selle annuse edasi lükata keskhommikuni, hommikusöögi ja lõunasöögi vahelisele ajale. Wilzin’it võib võtta sisse ka väikese valgukogusega, näiteks lihaga (vt lõik 4.5).

Kui laps ei saa kapslit alla neelata, tuleb see avada ja sisu suspendeerida väheses vees (mida võib maitsestada suhkru või siirupiga).

Patsiendi üleviimisel kelaativalt ravilt säilitusravile Wilzin’iga tuleb veel 2 kuni 3 nädalat kelaativat ravi jätkata ja ravimeid manustada samaaegselt, sest tsingiravil kulub nii palju aega metallotioneiini maksimaalse indutseerimise ja vase imendumise täieliku blokeerimise esilekutsumiseks. Kelaativa ravi ja Wilzin’i manustamise vahele peab jääma vähemalt 1 tund.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsinkatsetaatdihüdraati ei soovitata kasutada sümptomaatiliste patsientide ravi alustamiseks toime aeglase avaldumise tõttu. Sümptomaatilisi patsiente tuleb algul ravida mõne kelaativa ainega; kui vasetasemed on alla toksilise läve ja patsient on kliiniliselt stabiilne, võib kaaluda säilitusravi Wilzin’iga.

Sümptomaatilistele patsientidele võib algul siiski tsinkatsetaatdehüdraati manustada kombinatsioonis kelaativa ainega, kuni metallotioneiini produktsioon kaksteistsõrmiksooles tsingi toimel ja sellest tulenev vase imendumise tõhus pärssimine pole veel alanud.

Kuigi harva, võib kliiniline seisund ravi algul halveneda, nagu on teatatud ka kelaativate ainete kasutamisel. Ei ole teada, kas see on seotud vasevarude mobiliseerumisega või haiguse loomuliku kuluga. Sellisel juhul on soovitatav ravi muuta.

Ettevaatlik tuleb olla portaalhüpertensiooniga patsientide üleviimisel kelaativalt ainelt Wilzin’i kasutamisele, kui neil patsientidel püsib hea enesetunne ja nad taluvad kelaativat ravi. Kaks 16-st patsiendist surid pärast penitsillamiinilt tsingiravile üleminekut maksa dekompensatsiooni ja süvenenud portaalhüpertensiooni tõttu.

Ravi jälgimine

Ravi eesmärk on hoida vaba vase (ehk tseruloplasmiiniga mitteseotud vask plasmas) plasmatase alla 250 mikrogrammi/l (normaalne: 100...150 mikrogrammi/l) ja vase eritumine uriiniga alla 125 mikrogrammi/24 h (normaalne: <50 mikrogrammi/24 h). Tseruloplasmiiniga mitteseotud vasesisalduse arvutamiseks lahutatakse tseruloplasmiiniga seotud vask plasma üldvasesisaldusest, arvestades, et üks milligramm tseruloplasmiini sisaldab 3 mikrogrammi vaske.

Vase eritumine uriiniga kajastab keha koormatust ülemäärase vasega täpselt vaid siis, kui patsient ei saa kelaativat ravi. Kelaativ ravi, näiteks penitsillamiin või trientiin, suurendab tavaliselt uriini vasesisaldust.

Maksa vasesisalduse taset ei saa ravi korraldamisel kasutada, kuna see ei erista potentsiaalselt toksilist vaba vaske metallotioneiiniga seotud vasest.

Ravi saavatel patsientidel võivad uriini ja/või vereplasma tsingisisalduse analüüsid aidata ravi jälgida. Uriini tsingisisaldus üle 2 mg/24 h ja plasma tsingisisaldus üle 1250 mikrogrammi/l näitab üldiselt piisavat ravi järgimist.

Nagu kõigi vasevastaste ainete puhul, tekib üleravimisel vasevaeguse risk, mis on eriti kahjulik lastele ja rasedatele, sest vask on vajalik piisavaks kasvamiseks ja vaimseks arenguks. Neil patsiendirühmadel tuleb hoida vasetase uriinis veidi üle normaalse taseme ülempiiri või normaalse vahemiku ülemises osas (st 40...50 mikrogrammi/24 h).

Samuti on vajalik laboratoorne, sealhulgas hematoloogiline jälgimine ja lipoproteiinide määramine, et avastada vasevaeguse varaseid ilminguid, näiteks aneemiat ja/või leukopeeniat luuüdi depressiooni tagajärjel ning HDL kolesteroolitaseme ja HDL/üldkolesterooli suhte vähenemist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muud vasevastased ained

Wilsoni tõvega patsientidel viidi läbi farmakodünaamilised uuringud, milles Wilzin’it (50 mg kolm korda päevas) manustati kombineeritult askorbiinhappe (1 g üks kord päevas), penitsillamiini (250 mg

neli korda päevas) ja trientiiniga (250 mg neli korda päevas). Neis ei ilmnenud olulist üldist mõju vasebilansile, kuigi võis täheldada tsingi kerget koostoimet kelaativate ainetega (penitsillamiin ja trientiin), sest vaske eritus roojaga vähem, kuid uriiniga rohkem kui ainult tsingi kasutamisel. See tuleneb tõenäoliselt mõningal määral tsingi ühendamisest kompleksi kelaativa aine poolt, mis vähendab mõlema toimeaine toimet.

Kelaativat ravi saava patsiendi üleviimisel säilitusravile Wilzin’iga tuleb kelaativat ravi jätkata ja manustada samaaegselt veel 2 kuni 3 nädalat, sest tsingiravil kulub nii palju aega metallotioneiini maksimaalse indutseerimise ja vase imendumise täieliku blokeerimise esilekutsumiseks. Kelaativa ravi ja Wilzin’i manustamise vahele peab jääma vähemalt 1 tund.

Muud ravimid

Tsingi imendumist võivad vähendada raua- ja kaltsiumilisandid, tetratsükliinid ja fosforit sisaldavad ühendid, tsink võib aga vähendada raua, tetratsükliinide ja fluorokinoloonide imendumist.

Toit

Uuringud tervete vabatahtlikega, kellele tsinki manustati samaaegselt toiduga, näitasid, et paljud toiduained (sealhulgas leib, kõvaks keedetud munad, kohv ja piim) aeglustasid oluliselt tsingi imendumist. Toiduainetes sisalduvad ained, eriti fütaadid ja kiud, seovad tsinki ja takistavad selle pääsu soolerakkudesse. Valk näib siiski kõige vähem häirivat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud arvu Wilsoni tõvega rasedate kohta saadud andmed ei näita tsingi kahjulikku mõju embrüole/lootele ega emale. 42 raseduse kohta teatati viiest abordist ja 2 väärarengust (mikrotsefaalia ja ravitav südamerike).

Erinevate tsingisooladega läbiviidud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Äärmiselt tähtis on, et Wilsoni tõvega rasedad jätkaksid raseduse ajal ravi. Arst peab otsustama, millist ravi kasutada – kas tsinki või kelaativat ainet. Annust tuleb korrigeerida, et tagada, et lootel ei tekiks vasevaegus, ning kohustuslik on patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Imetamine

Tsink eritub inimese rinnapiima ja võib tekitada rinnaga toidetaval imikul tsingist põhjustatud vasevaegust. Seepärast tuleb Wilzin’iga ravi ajal rinnaga toitmist vältida.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja sageduse järgi.

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Ravimi kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

aeg-ajalt:

sideroblastiline aneemia, leukopeenia

Seedetrakti häired

sage:

maoärritus

Uuringud

sage:

vere amülaasi-, lipaasi- ja leelisfosfataasitaseme tõus

Aneemia võib olla mikro-, normo- või makrotsüütiline ja seondub sageli leukopeeniaga. Luuüdi uurimisel ilmnevad tavaliselt iseloomulikud „ringjad sideroblastid” (st arenevad punased vererakud, mis sisaldavad rauda neelavaid paranukleaarseid mitokondreid). Need võivad olla vasevaeguse esimesed ilmingud ja võivad tsingiannuse vähendamise järel kiiresti taastuda. Neid tuleb aga eristada hemolüütilisest aneemiast, mis tekib tavaliselt seerumi vaba vasesisalduse tõusu korral ravimata Wilsoni tõve puhul.

Kõige sagedasem kõrvaltoime on maoärritus. See on tavaliselt kõige tugevam esimese hommikuse annusega ja kaob pärast esimesi ravipäevi. Esimese annuse edasilükkamine keskhommikuni või annuse võtmine vähese valgukogusega võib sümptomeid tavaliselt leevendada.

Seerumi leelisfosfataasi-, amülaasi- ja lipaasitasemed võivad tõusta pärast mõnenädalast ravi ja pöörduda ravi esimese aasta või kahe jooksul normaalse vahemiku kõrgemasse ossa tagasi.

4.9 Üleannustamine

Kirjanduses on teatatud kolmest ägedast tsingisooladega (sulfaat või glükonaat) suukaudse üleannustamise juhtumist. 35-aastane naine suri viiendal päeval pärast 6 g tsingi sissevõtmist (40 korda suurem soovitatavast raviannusest) neerupuudulikkuse ja hemorraagilise pankreatiidi tõttu, millega kaasnes hüperglükeemiline kooma. Sama annus ei kutsunud noorukil esile muid sümptomeid peale oksendamise ja teda raviti täieliku sooleloputusega. Teisel noorukil, kes võttis sisse 4 g tsinki, oli seerumi tsingitase 5 tundi hiljem ligikaudu 50 mg/l ja tal esines vaid tugev iiveldus, oksendamine ja pearinglus.

Üleannustamise raviks tuleb teha võimalikult kiiresti maoloputus või kutsuda esile oksendamine, et eemaldada imendumata tsink. Kui plasma tsingitasemed on oluliselt tõusnud (> 10 mg/l), tuleks kaaluda raskemetalle kelaativat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: mitmesugused seedeelundkonna ja ainevahetuse tooted, ATC-kood: A16AX05.

Wilsoni tõbi (hepatolentikulaarne degeneratsioon) on autosoomne retsessiivne ainevahetushäire vase eritumisel maksast sappi. Vase ladestumine maksa tekitab hepatotsellulaarse kahjustuse ja lõpuks tsirroosi. Kui maksa võime vaske vastu võtta ammendub, eritub vask verre ja hakkab ladestuma maksavälistesse piirkondadesse, näiteks ajju, põhjustades motoorseid häireid ja psühhiaatrilisi nähte. Patsientidel võivad olla valdavalt maksaga seotud, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid.

Tsinkatsetaatdihüdraadi aktiivne pool on tsinkkatioon, mis blokeerib sooltes vase imendumise toidust ja endogeenselt eritunud vase taasimendumise. Tsink kutsub esile metallotioneiini produktsiooni enterotsüüdis, mis on vaske siduv valk, vältides selle kandumist verre. Seotud vask väljub seejärel roojaga pärast soolerakkude ketendumist.

Vase ainevahetuse farmakodünaamilistes uuringutes Wilsoni tõvega patsientidel määrati ka vase puhasbilanss ja raadiomärgistusega vase omastamine. Näidati, et Wilzin’i kasutamine 150 mg päevas kolme annusena vähendas oluliselt vase imendumist ja tekitas vase negatiivse bilansi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna tsingi toimemehhanism seisneb vase omastamise mõjutamises sooleraku tasandil, ei anna vere tsingitasemetel põhinevad farmakokineetilised hindamised kasulikku teavet tsingi biosaadavuse kohta toimimiskohal.

Tsink imendub peensoolde ja selle imendumise kineetika näitab kaldumist küllastumisele annuste suurenedes. Tsingi osaline imendumine on negatiivses korrelatsioonis tsingi omastamisega. See on tavalisel toiduga saamisel (7...15 mg/päevas) 30...60% ja väheneb farmakoloogiliste annuste 100 mg/päevas korral 7%-ni.

Veres jaguneb ligikaudu 80% imendunud tsingist erütrotsüütidele ja enamik ülejäänud osast seondub albumiini ja teiste plasma valkudega. Maks on tsingi põhiline ladestumiskoht ja säilitusravi ajal tsingiga maksa tsingitasemed tõusevad.

Tsingi plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel uuringutes osalejatel on pärast 45 mg annust ligikaudu 1 tund. Tsink elimineerub põhiliselt roojaga, suhteliselt vähe uriini ja higiga. Roojaga eritub põhiliselt imendumata tsink, aga ka endogeenselt soolte kaudu erituv tsink.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi uuringuid on läbi viidud tsinkatsetaadi ja teiste tsingisooladega. Farmakoloogilised ja toksikoloogilised andmed näitasid tsingisoolade ja loomaliikide vahelisi suuri sarnasusi.

Suukaudne annus, mis surmab 50% katsealustest, on ligikaudu 300 mg tsinki kehakaalu kg kohta (ligikaudu 100...150-kordne inimese raviannus). Korduva annuse toksilisuse uuringud on näidanud, et NOEL (täheldamatu efekti tase) on ligikaudu 95 mg tsinki kehakaalu kg kohta (ligikaudu 48-kordne inimese raviannus).

Kaalukad tõendid in vitro ja in vivo uuringutest näitavad, et tsingil puudub kliiniliselt oluline genotoksilisus.

Erinevate tsingisooladega läbiviidud uuringud kahjuliku toime kohta reproduktiivsusele ei näidanud kliiniliselt olulist toksilist mõju embrüole ega lootele ega teratogeensust.

Tsinkatsetaatdihüdraadiga ei ole traditsioonilisi kantserogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

maisitärklis

magneesiumstearaat

Kapsli kest

želatiin

titaandioksiid (E171)

briljantsinine FCF (E133)

Trükitint

must raudoksiid (E172)

šellak

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge kõrgtihedast polüetüleenist pudel polüpropüleenist ja kõrgtihedast polüetüleenist sulguriga, sisaldab ka täidist (puuvillvatikeerud). Iga pudel sisaldab 250 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orphan Europe SARL

Immeuble „Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux - Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/286/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13. oktoober 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel