Vilspox - õhukese polümeerikattega tablett (1000mg +50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vilspox 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vilspox 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vilspox 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

Vilspox 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile).

INN. Vildagliptinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Vilspox 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „SEH”.

Pikkus: ligikaudu 20,1 mm Laius: ligikaudu 8,0 mm

Vilspox 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumekollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „FLO”.

Pikkus: ligikaudu 21,1 mm Laius: ligikaudu 8,4 mm

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanutel:

Annustamine ja manustamisviis

• kui ainult suukaudse metformiini maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes juba saavad vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.
• kombinatsioonis sulfonüüluureaga (nt kolmikravi), lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud piisavat kontrolli.
• vere glükoosisisalduse kontrolli parandamine kolmikravis koos insuliiniga, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui stabiilses annuses insuliin ja metformiin üksinda ei taga vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Vilspoxi annus hüperglükeemiavastases ravis tuleb määrata individuaalselt sõltuvalt patsiendi praegusest raviskeemist, efektiivsusest ja talutavusest ning see ei tohi ületada soovitatavat ööpäevast vildagliptiini annust 100 mg. Ravi Vilspoxiga võib alustada kas 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg tabletitugevusega kaks korda ööpäevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul.

• Patsiendid, kellel monoteraapia maksimaalse metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini annusega 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) koos juba võetava metformiini annusega.
• Patsiendid, kes lähevad üle vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena kasutamiselt: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini ja metformiini juba võetavate annustega.
• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon metformiini ja sulfonüüluureaga ei taga piisavat kontrolli: Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga. Vilspoxi ja sulfonüüluurea kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.
• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon insuliini ja maksimaalse talutava metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli:

Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga.

Vildagliptiini ja metformiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravis koos tiasolidiindioonidega ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad

Eakad (vanuses ≥ 65 aastat)

Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni halvenemist, tuleb Vilspoxi kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Vilspoxi sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Maksakahjustus

Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (ULN) (vt ka lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Vilspoxi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat). Vilspoxi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Vilspoxi võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist (vt ka lõik 5.2).

Vastunäidustused

−Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

−Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos)

−Diabeetiline prekooma

−Raske neerupuudulikkus (GRF < 30 ml/min) (vt lõik 4.4)

−Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt:

• dehüdratsioon,
• raske infektsioon,
• šokk,
• jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).

−Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nt:

• südame või hingamispuudulikkus,
• hiljuti põetud müokardiinfarkt,
• šokk.

−Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8)

−Äge alkoholimürgistus, alkoholism

−Imetamine (vt lõik 4.6)

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Vilspox ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel. Vilspoxi ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Jodeeritud kontrastainete manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Metformiinravi tuleb katkestada enne kuvamisprotseduuri või selle ajal. Seda ei tohi alustada uuesti enne 48 tunni möödumist ning alles siis, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon

Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT ületab enam kui kolm korda ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaensüümide jälgimine

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häireid (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vilspoxiga peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid, et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Vilspox-ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidena ning

seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni testid kuni kõrvalekalde (-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav Vilspox-ravi lõpetada. Patsiendid, kellel on kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad Vilspox-ravi katkestama.

Pärast Vilspox-ravi katkestamist ja maksa funktsionaalsete testide normaliseerumist ei tohi Vilspox-ravi jätkata.

Nahakahjustused

Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh ville ja haavandeid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, oli olemas vähene kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu tuleb diabeediga patsiente jälgida regulaarselt nahakahjustuste, nagu villide tekke ja haavandumise suhtes.

Äge pankreatiit

Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada. Kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi vildagliptiinravi uuesti alustada. Patsiente, kellel on varem olnud äge pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Hüpoglükeemia

Sulfonüüluuread põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võiks kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Kirurgia

Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi ei tohi uuesti alustada enne kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vilspoxiga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadaval olevaid andmeid.

Vildagliptiin

Vildagliptiinil on väike potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiiniga kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat)

tervetel isikutel ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Sihtrühmas ei ole see aga kindlaks tehtud.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega

Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Alkohol

Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained

Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Katioonaktiivsed ravimid

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast, põhjustades seejuures metformiini eliminatsiooni aeglustumist, mis omakorda võib suurendada laktatsidoosi riski. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Vilspoxi annust korrigeerida.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib vähenda veresuhkru sisaldus. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust korrigeerida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vilspoxi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada. Vilspoxi ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui vildagliptiini eritumist rinnapiimaga. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Vilspoxi imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Uuringuid Vilspoxi toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

Kõrvaltoimed

Vilspoxiga ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Samas on tõestatud Vilspoxi bioekvivalentsus koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Siin esitatud andmed on saadud vildagliptiini ja metformiini koosmanustamisel, kus vildagliptiin lisati metformiinravile. Metformiini lisamise kohta vildagliptiinravile ei ole uuringuid läbi viidud.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei nõudnud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel.

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli kolm või enam korda ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside sisalduse suurenemised olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga sarnase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel esinenud angioödeemi. Suuremat esinemissagedust kirjeldati juhul, kui vildagliptiini manustati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga. Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis lahenesid vildagliptiiniga ravi jätkamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimeuuringutes vildagliptiini monoteraapia ja täiendava ravimina. Tabelis 5 loetletud kõrvaltoimed on saadud Euroopa Liidus registreeritud metformiini ravimi omaduste kokkuvõttest. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes platseebo pluss metformiini kasutamisega (N = 208)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kombinatsiooniga 100 mg vildagliptiini üks kord ööpäevas pluss metformiin, ei esinenud ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu 100 mg vildagliptiini üks kord ööpäevas pluss metformiini ega platseebo pluss metformiini saanud gruppides.

Kliinilistes uuringutes esines hüpoglükeemiat sageli patsientidel, kes said vildagliptiini kombinatsioonis metformiiniga (1%) ja aeg-ajalt patsientidel, kes said platseebot + metformiini (0,4%). Vildagliptiini gruppides ei esinenud tõsiseid hüpoglükeemilisi episoode.

Kliinilistes uuringutes ei muutunud kehakaal algsega vildagliptiini annuse 100 mg ööpäevas lisamisel metformiinile (vastavalt +0,2 kg ja -1,0 kg vildagliptiini ja platseebo jaoks).

1. Kuni 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini lisamisel metformiinile täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Kombinatsioon sulfonüüluureaga

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurega (N = 157)

Ainevahetus- ja toitumishäired

SageHüpoglükeemia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

SageAsteenia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vildagliptiin + meformiin + glimepiriid ravirühmas ei olnud ravi katkestamisi kõrvaltoimete tõttu vs. 0,6% platseebo + metformiin + glimepiriid ravirühmas.

Hüpoglükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sage (5,1% vildagliptiin + metformiin + glimepiriid rühmas vs. 1,9% platseebo + metformiin + glimepiriid rühmas). Vildagliptiini rühmas teatati ühest tõsisest hüpoglükeemia juhtumist.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (+0,6 kg vildagliptiini rühmas ja –0,1 kg platseeborühmas).

Kombinatsioon insuliiniga

Tabel 3 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis insuliiniga (metformiiniga või ilma) (N = 371)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kasutati vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis insuliiniga koos metformiiniga või ilma, oli üldine ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu vildagliptiini ravirühmas 0,3%. Platseeborühmas katkestamisi ei olnud.

Hüpoglükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sarnane (14,0% vildagliptiinirühmas vs. 16,4% platseeborühmas). Vildagliptiini rühmas teatati tõsisest hüpoglükeemia juhtumist kahel patsiendil ja platseeborühmas kuuel patsiendil.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (vildagliptiini rühmas +0,6 kg muutus võrreldes algtasemega ning platseeborühmas kehakaalu muutust ei olnud).

Lisainformatsioon fikseeritud kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Vildagliptiin

Tabel 4 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg üks kord ööpäevas monoteraapiana (N = 1855)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kontrollitud monoteraapia uuringutes ei olnud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus suurem vildagliptiini annuses 100 mg ööpäevas (0,3%) kui platseebot (0,6%) või võrdlusravimeid (0,5%) saanud patsientidel.

Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes esines aeg-ajalt hüpoglükeemiat. Sellest teatati 0,4% patsientidel (7 patsiendil 1855-st), keda raviti vildagliptiiniga annuses 100 mg ööpäevas, samas kui patsientidel, keda raviti aktiivse võrdlusravimi või platseeboga, oli see näitaja 0,2% (2 patsiendil 1082-st). Tõsistest ega rasketest juhtumitest ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes ei muutunud kehakaal algsega võrreldes vildagliptiini annuse 100 mg ööpäevas manustamisel monoteraapiana (vastavalt -0,3 kg ja -1,3 kg vildagliptiini ja platseebo puhul).

1. Kuni 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini monoteraapia korral täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Metformiin

Tabel 5 Metformiini kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired

-vitamiini*B imendumise vähenemist koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist metformiinravi. Selle etioloogiaga tuleb arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia.

**Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiinravi lõpetamist.

Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikel juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks väiksemaks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Turuletulekujärgne kogemus

Tabel 6 Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Vilspoxi üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Vildagliptiin

Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.

Sümptomid

Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Metformiin

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi

Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hüdrolüüsi teel, ent hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeediravimid, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Toimemehhanism

Vilspox sisaldab kahte antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendav toimemehhanism veresuhkru sisalduse vähendamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks ravimiteks on pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluv vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Farmakodünaamilised toimed

Vildagliptiin

Vildagliptiin inhibeerib dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise.

Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. II tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiiniga annuses 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse veresuhkru tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on veresuhkru sisalduse vähenemine.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiinravi puhul.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui einejärgset plasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat või kehakaalu tõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust vähendav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

• vähendab glükoosi tootmist maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• suurendab mõõdukalt insuliinitundlikkust lihastes, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja kasutamist;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile, ning suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust vähendavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• suhkurtõve tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsioon ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsioon ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vildagliptiini lisamine patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbAC sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus –0,7%...−1,1%

vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbAC vähenemise

≥ 0,7% algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46% ja 60%) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20%).

24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbAC , mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral –1,0%. Keskmist kaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg).

2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus kahe aasta jooksul: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus: 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbAC vähenemine keskmiselt –0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile –0,5%, keskmisest -stCHbA algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus –0,2 kg vs. +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt väiksem (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aastat) olid mõlemas ravigrupis HbAC väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks.

52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg/ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbAC (glükeeritud hemoglobiini) väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, –0,81% (keskmine HbAC algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, –0,85% (keskmine HbAC algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI –0,11 – 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul.

24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbAC väärtust -1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas –1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas –1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas –1,09% võrra HbAC keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbAC algväärtus oli ≥ 10,0%, oli alanemine suurem.

24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥ 4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbAC taset. Keskmine platseebokohandatud HbAC taseme alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli –0,76%.

24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine päevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbAC taset. Üldpopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbAC alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% –0,72%. Alamrühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini

manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbAC taseme alanemine vastavalt –0,63% ja −0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogu populatsioonis oli vildagliptiini- ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg) samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (–0,7 kg).

Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 IU/ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbAC taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs. 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs. 29,6%).

Kardiovaskulaarne risk

Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (keskmine kokkupuuteaeg vildagliptiiniga 50 nädalat, võrdlusraviga 49 nädalat). Analüüs näitas, et vildagliptiin vs võrdlusravi ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Hinnatud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste (major adverse cardiovascular events, MACE), sh äge müokardi infarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liittulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95% usaldusintervall 0,61...1,11)]. MACE esines 83 patsiendil 9599-st (0,86%), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20%), kes said võrdlusravi. MAACE üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane M-H riski suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest, mis olid määratletud kui haiglaravi vajavad või esmased südamepuudulikkuse juhud, teatati 41 (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45%) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riski suhe 1,08 (95% usaldusintervall 0,68…1,70).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alamrühmade kohta II tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Vildagliptiin ja metformiin

Imendumine

Bioekvivalentsust on demonstreeritud vildagliptiini ja metformiini kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes.

Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust Vilspoxist. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus Vilspoxist 50 mg/1000 mg, mida näitas CMAX vähenemine 26%, AUC vähenemine 7% ja TMAX pikenemine (2,0...4,0 t).

Järgnevalt on toodud Vilspoxis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Vildagliptiin

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC).

Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes CMAX (19%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%.

Jaotumine

Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (VSS) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist.

Biotransformatsioon

Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest) ning hüdrolüüsub edasi amiidiks (4% annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru olulisel määral CYP 450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine

Pärast C]-vildagliptiini[ suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Vildagliptiini CMAX ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes.

Patsientide omadused

Sugu: tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus: tervetel eakatel isikutel (vanuses ≥ 70 aastat) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (vanuses 18 kuni 40 aastat) võrreldes. Neid muutusi ei loeta aga kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus: kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh A-C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30%).

Neerukahjustus: kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (CMAX 8...66%; AUC 32...134%) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes.

Etniline kuuluvus: piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CMAX) 2,5 t jooksul. Absoluutne biosaadavus 500 mg metformiinvesinikkloriidi tableti puhul on tervetel inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja ebatäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei suurenenud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) üle 4 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% vähenemist, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (VD) on vahemikus 63…276 liitrit.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine

Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

Prekliinilised ohutusandmed

Vilspoxis sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Toimeainete kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei tuvastatud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin

Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon CMAX põhjal).

Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse vähenemist, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote väikest kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kaalulangus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg/päevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg/päevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg/päevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg/päevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg/päevas 4-nädalase paranemisperioodi jooksul.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 2910 3cP

Titaandioksiid (E 171)

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 4000

Talk

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

PA/Alu/PVC/Alu 2 aastat

PCTFE/PVC/Alu 18 kuud

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

• Alumiinium/Alumiinium (PA/Alu/PVC//Alu) blister
• Polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/PVC/Alu blister

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg/850 mg: 945217

50 mg/1000 mg: 945317

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018