Vardenafil alembic - õhukese polümeerikattega tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMIPREPARAADI NIMETUS

Vardenafil Alembic 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vardenafil Alembic 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vardenafil Alembic 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg vardenafiili (vesinikkloriidtrihüdraadina). 10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg vardenafiili (vesinikkloriidtrihüdraadina). 20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg vardenafiili (vesinikkloriidtrihüdraadina).

INN. Vardenafilum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,015 mg tartrasiini alumiiniumlakki (E102) ja 0,0075 mg päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakki (E110).

Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,03 mg tartrasiini alumiiniumlakki (E102) ja 0,0075 mg päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakki (E110).

Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,06 mg tartrasiini alumiiniumlakki (E102) ja 0,0075 mg päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Vardenafil Alembic 5 mg on heleoranži või oranži värvi, õhukese polümeerikattega ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk ‘L’ ja teisel küljel ‘05’. Läbimõõt ligikaudu 5,35 mm.

Vardenafil Alembic 10 mg on heleoranži või oranži värvi, õhukese polümeerikattega ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk ‘480’ ja teine külg on sile. Läbimõõt ligikaudu 6,10 mm.

Vardenafil Alembic 20 mg on heleoranži või oranži värvi, õhukese polümeerikattega ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk ‘481’ ja teine külg on sile. Läbimõõt ligikaudu 8,10 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Vardenafiili toimimiseks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel

Soovitatav annus on 10 mg, mis tuleb vajadusel sisse võtta 25...60 minutit enne seksuaaltegevust. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada 20 mg-ni või vähendada 5 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 20 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Levitra’t võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Toime algus võib edasi lükkuda, kui ravimit manustatakse koos rasvarikka toiduga (vt lõik 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Siiski tuleb lähtuvalt individuaalsest taluvusest hoolikalt kaaluda annuse suurendamist maksimaalse annuseni 20 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Maksafunktsiooni häired

Kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirete (Child-Pugh’ A-B) korral tuleb algannusena manustada 5 mg. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust järgnevalt suurendada. Keskmise raskusega maksafunktsiooni häire (Child-Pugh’ B) korral on maksimaalne soovitatav annus 10 mg (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häired

Kerge ja keskmise raskusega neerufunktsiooni häirete korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30ml/min) patsientidel on algannus 5 mg. Sõltuvalt taluvusest ja efektiivsusest võib annust suurendada 10 mg ja 20 mg-ni.

Lapsed

Vardenafil Alembic ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele. Puudub asjakohane näidustus Vardenafil Alembic’u kasutamiseks lastel.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega nagu erütromütsiin või klaritromütsiin ei tohi vardenafiili annus ületada 5 mg (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vardenafiili manustamine koos nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit) mistahes kujul (vt lõigud 4.5 ja 5.1) on vastunäidustatud.

Vardenafil Alembic on vastunäidustatud patsientidel, kes on kaotanud nägemise ühest silmast mitte- arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli või ei olnud seotud eelneva fosfodiesteraas 5 (PDE5) inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4).

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid ei tohi üldjuhul kasutada meestel, kellel ei ole suguelu soovitatav (nt rasked südameveresoonkonna haigused nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus [NYHA III või IV]).

Vardenafiili ohutust ei ole uuritud järgmiste haigustega patsientidel, kellele on ravimi kasutamine vastunäidustatud kuni täiendava informatsiooni selgumiseni:

• raske maksapuudulikkus (ChildPugh C),
• dialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus,,
• hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg),
• anamneesis hiljuti põetud insult või müokardiinfarkt (viimase 6 kuu jooksul),
• ebastabiilne stenokardia ja teadaolevad pärilikud silma võrkkesta degeneratiivsed haigused nagu retinitis pigmentosa.

Vardenafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ketokonasooli ja itrakonasooliga (suukaudne ravimvorm) on vastunäidustatud üle 75-aastastele meestele.

Vastunäidustatud on vardenafiili kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega nagu ritonaviir ja indinaviir, kuna need on väga tugevad CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi määramist tuleb erektsioonihäire diagnoosimiseks ja võimalike põhjuste kindlakstegemiseks võtta anamnees ja teostada arstlik läbivaatus.

Enne erektsioonihäirete ravi alustamist peab arst hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav risk südamele (vt lõik 4.3). Vardenafiilil on veresooni laiendav toime, mille tulemuseks on vähene ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsiooniga (nt aordistenoos ja idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorite toime suhtes.

Erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid peavad ettevaatlikult tarvitama patsiendid, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või kes põevad haigusi, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Vardenafiili õhukese polümeerikattega tablettide ja vardenafiili suus dispergeeruvate tablettide või teiste erektsioonihäirete ravimite kooskasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole nende kombineerimine soovitatav.

Eakatel (≥65-aastastel) patsientidel võib maksimaalne annus 20 mg olla halvemini talutav (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kasutamine koos alfablokaatoritega

Alfablokaatorite ja vardenafiili kooskasutamine võib mõnedel patsientidel põhjustada sümptomaatilise hüpotensiooni teket, kuna mõlemad ravimid on vasodilataatorid. Samaaegset ravi vardenafiiliga tohib alustada vaid juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima soovitatud algannusega 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Vardenafiili võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel, kes juba kasutavad vardenafiili optimaalset annust, tuleb alfablokaator-ravi alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine vardenafiili kasutavatel patsientidel võib olla seotud vererõhu edasise langusega.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Vältida tuleb vardenafiili samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite itrakonasooli ja ketokonasooliga (suukaudne ravimvorm), kuna nende ravimite kombineerimise tagajärjeks on vardenafiili väga kõrge kontsentratsioon plasmas (vt lõigud 4.5 ja 4.3).

Vardenafiili annuse korrigeerimine võib vajalikuks osutuda juhul, kui samaaegselt kasutatakse mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu erütromütsiin ja klaritromütsiin (vt lõigud 4.5 ja 4.2).

Greipfruudi või greipfruudimahla samaaegsel kasutamisel on oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Toime QTc-intervallile

Vardenafiili ühekordsed suukaudsed annused 10 mg ja 80 mg on põhjustanud QTc-intervalli pikenemist keskmiselt vastavalt 8 msek ja 10 msek võrra. Ning vardenafiili ühekordsete 10 mg annuste manustamisel koos 400 mg gatifloksatsiiniga (toimeaine, millel on võrreldav toime QT- intervallile) ilmnes QTc-intervalli täiendav pikenemine 4 msek võrra mõlema toimeaine eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste kliiniline mõju on teadmata (vt lõik 5.1). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada ning seda ei saa üle kanda kõigile patsientidele igasugustes tingimustes, kuna see sõltub individuaalsetest riskifaktoritest ja tundlikkusest, mis võivad teatud patsiendil mistahes ajahetkel esineda. QTc-intervalli pikendavate ravimite, sh vardenafiili kasutamist tuleb võimalusel vältida vastavate riskifaktoritega patsientidel, milleks on näiteks hüpokaleemia, 5 kaasasündinud QT-intervalli pikenemine, antiarütmikumide (1A klass, nt kinidiin, prokaiinamiid, või III klass, nt amiodaroon, sotalool) samaaegne kasutamine.

Toime nägemisele

Vardenafil ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on kirjeldatud nägemisvälja defekte ja mittearteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) juhtusid. Patsienti tuleb teavitada, et nägemisvälja defekti järsul tekkimisel tuleb lõpetada Levitra võtmine ja pidada kohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Toime verejooksudele

In vitro uuringud inimese trombotsüütidega näitavad, et vardenafiilil endal ei ole agregatsioonivastast toimet, kuid kõrgetes (terapeutilist taset ületavates) kontsentratsioonides potentseerib ta lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet. Inimestel ei avalda vardenafiil toimet veritsusajale ei üksinda ega kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 4.5). Puuduvad andmed vardenafiili ohutuse kohta selle manustamisel hüübimishäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Seetõttu tohib vardenafiili nendele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat kasu ja riski hindamist.

Vardenafil Alembic õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad tartratsiini alumiiniumlakki (E102) ja päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakki (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju vardenafiilile

In vitro uuringud

Vardenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 3A4 poolt, teatud määral osalevad ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C. Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid aeglustada vardenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

HIV proteaasi inhibiitori indinaviiri (800 mg kolm korda päevas), mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ja vardenafiili (10 mg õhukese polümeerikattega tablett) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 16 korda ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) 7 korda. 24 tunni möödudes oli vardenafiili plasmakontsentratsioon langenud ligikaudu 4%-ni maksimaalsest plasmakontsentratsioonist (Cmax).

1. Vardenafiili (5 mg) ja ritonaviiri (600 mg kaks korda päevas) koosmanustamisel suurenes vardenafiili CMAX 13 korda ja AUC0-24 49 korda. Selle koostoime põhjuseks on vardenafiili metabolismi blokeerimine maksas ritonaviiri poolt, mis on väga tugev CYP3A4 inhibiitor ja mis inhibeerib ka CYP2C9. Ritonaviiri toimel pikenes oluliselt vardenafiili poolväärtusaeg 25,7 tunnini (vt lõik 4.3).

Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg) manustamine samaaegselt vardenafiiliga (5 mg) viis vardenafiili AUC 10-kordse ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni 4-kordse suurenemiseni (vt lõik 4.4).

Kuigi spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli) samaaegsel kasutamisel oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni väärtusi, mis on võrreldavad ketokonasooli samaaegsel kasutamisel saadud väärtustega. Vardenafiili ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite nagu itrakonasooli ja ketokonasooli (suukaudne manustamine) üheaegsest kasutamisest tuleb hoiduda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Üle 75-aastastele meestele on vardenafiili kasutamine koos itrakonasooli või ketokonasooliga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini (500 mg kolm korda päevas) ja vardenafiili (5 mg) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili AUC 4 korda ja Cmax 3 korda. Kuigi spetsiifilist koostoimeuuringut ei ole läbi viidud, on klaritromütsiini samaaegsel manustamisel oodata sarnast toimet vardenafiili AUC ja CMAX väärtustele. Kasutamisel koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga nagu erütromütsiin või klaritromütsiin võib vajalikuks osutuda vardenafiili annuse korrigeerimine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor tsimetidiin (400 mg kaks korda päevas) ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel vardenafiiliga (20 mg) kooskasutamisel viimase AUC-d ega maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Greipfruudimahl, mis on nõrk CYP3A4 sooleseina ainevahetuse inhibiitor, võib põhjustada vardenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.4).

Vardenafiili (20 mg) farmakokineetika ei muutunud, kui samaaegselt manustati -retseptoriteH blokaatorit ranitidiini (150 mg kaks korda ööpäevas), digoksiini, varfariini, glibenklamiidi, alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) või antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi / alumiiniumhüdroksiidi) ühekordseid annuseid.

Kuigi kõigi ravimitega ei ole teostatud spetsiifilisi koostoimeuuringuid, näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et järgnevalt nimetatud ravimid ei mõjuta samaaegsel kasutamisel vardenafiili farmakokineetikat: atsetüülsalitsüülhape, AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, nõrgad CYP3A4 inhibiitorid, diureetikumid ja diabeediravimid (sulfanüüluurea preparaadid ja metformiin).

Vardenafiili toime teistele ravimitele

Puuduvad andmed vardenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoime kohta.

In vivo uuringud

18 terve meessoost isikuga läbi viidud uuringus ei täheldatud sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemist, kui vardenafiili (10 mg) manustati 1…24 tundi enne nitroglütseriini annuse manustamist. Vardenafiil annuses 20 mg õhukese polümeerikattega tabletina viis sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemiseni, kui viimast manustati tervetele keskealistele isikutele 1…4 tundi pärast vardenafiili manustamist. Toimet vererõhule ei täheldatud, kui nitroglütseriini manustati 24 tundi pärast vardenafiili ühekordse 20 mg õhukese polümeerikattega tableti annuse manustamist. Samas puuduvad andmed nitraatide hüpotensiivse toime võimaliku tugevnemise kohta vardenafiili toimel patsientidel, mistõttu on nende koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nikorandiil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik oluline koostoime vardenafiiliga.

Kuna monoteraapia alfablokaatoriga võib põhjustada märkimisväärset vererõhu langust (eriti posturaalset hüpotensiooni ja minestust), viidi läbi koostoimeuuringud vardenafiiliga. Kahes tervete normotensiivsete vabatahtlikega läbiviidud koostoimeuuringus on pärast alfablokaatorite tamsulosiini või terasosiini annuse kiiret suurendamist hüpotensiooni (mõnedel juhtudel sümptomaatilist) kirjeldatud märkimisväärsel arvul uuringus osalejatest, kes kasutasid samaaegselt vardenafiili. Terasosiiniga ravitud patsientidel esines hüpotensiooni sagedamini vardenafiili ja terasosiini koosmanustamisel kui juhul, mil nende ravimite manustamise vaheline intervall oli 6 tundi.

Stabiilses annuses tamsulosiini, terasosiini või alfusosiini ravi saavatel eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidel on vardenafiiliga läbiviidud koostoimeuuringutes saadud järgmised tulemused:

• Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5, 10 või 20 mg stabiilse tamsulosiinravi foonil, ei täheldatud sümptomaatilist vererõhu langust, kuigi kolmel tamsulosiiniga ravitud patsiendil 21st tekkis mööduv seistes mõõdetud süstoolse vererõhu langus alla 85 mmHg.
• Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) annuses 5 mg manustati samaaegselt 5 või 10 mg terasosiiniga, tekkis sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon ühel patsiendil 21 st. Hüpotensiooni ei täheldatud juhul, kui 5 mg vardenafiili ja terasosiini manustamise vahe oli 6 tundi.
• Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5 või 10 mg stabiilse alfusosiinravi foonil, ei täheldatud platseeboga võrreldes sümptomaatilist vererõhu langust.

Seetõttu tohib samaaegset ravi alustada ainult juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima 7 soovitatud algannusega 5 mg. Vardenafil Alembic’ut võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.4).

Olulisi koostoimeid ei ilmnenud CYP2C9 poolt metaboliseeritava varfariini (25 mg) või digoksiini (0,375 mg) manustamisel samaaegselt vardenafiiliga (20 mg). Vardenafiili (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid) samaaegne manustamine ei mõjutanud glibenklamiidi (3,5 mg) suhtelist biosaadavust. Spetsiifilises uuringus, kus hüpertensiivsed patsiendid manustasid üheaegselt vardenafiili (20 mg) ja pikendatud toimeajaga nifedipiini (30 mg või 60 mg), täheldati lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu täiendavat langust 6 mmHg võrra ja lamavas asendis mõõdetud diastoolse vererõhu langust 5 mmHg võrra, millega kaasnes südame löögisageduse kiirenemine 4 löögi võrra minutis.

Vardenafiili (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid) ja alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) kooskasutamisel ei põhjustanud vardenafiil alkoholi toime tugevnemist vererõhule ja südame löögisagedusele ning ei muutunud ka vardenafiili farmakokineetika. Vardenafiil (10 mg) ei potentseeri atsetüülsalitsüülhappe (2 x 81 mg) poolt põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Vardenafil Alembic ei ole näidustatud kasutamiseks naistele. Rasedatel ei ole vardenafiili uuringuid läbi viidud. Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna vardenafiili kliinilistes uuringutes on kirjeldatud pearinglust ja nägemishäireid, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist teadma, kuidas nad ravimile reageerivad.

Kõrvaltoimed

Vardenafil Alembic õhukese polümeerikattega tablettidega läbiviidud kliinilistes uuringutes teada antud kõrvaltoimed olid üldiselt mööduvad ja kerge või mõõduka raskusega. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis esinesid ≥10% patsientidest, oli peavalu.

Kõrvaltoimed on loendatud vastavalt MedDRA-esinemissageduse konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kirjeldatud on järgmisi kõrvaltoimeid:

Kliinilistes uuringutes ja spontaansetes turuletulekujärgsetes andmetes kõigi PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili kasutamise kohta, on teada antud peenise hemorraagiast, hematospermiast ja hematuuriast.

Vardenafil Alembic 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide annuse kasutamisel esines eakatel (≥65-aastastel) patsientidel sagedamini peavalusid (16,2% versus 11,8%) ja pearinglust (3,7% versus 0,7%) kui noorematel patsientidel (<65-aastastel). Üldiselt on kõrvaltoimete (eriti pearinglus) esinemissagedus olnud pisut suurem hüpertensiooniga patsientidel.

Teise selle rühma ravimi turuletulekujärgsed teated

Vaskulaarsed häired

Raskeid kardiovaskulaarseid reaktsioone, sealhulgas ajuverevalumi, äkksurma, transitoorse isheemiahoo, ebastabiilse stenokardia ja ventrikulaarse arütmia teket on kirjeldatud ajalises seose turuletulekujärgselt teise selle grupi ravimiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ühekordse annuse uuringutes vabatahtlikel olid annused kuni 80 mg vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) (80 mg kaasa arvatud) päevas talutavad ilma, et oleks avaldunud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Vardenafiili manustamisel suuremates annustes ja sagedamini (40 mg õhukese polümeerikattega tabletid kaks korda päevas), kui näeb ette soovitatav annustamisskeem, on kirjeldatud raske seljavalu juhtusid. See ei olnud seotud toksilise toimega lihastele või närvisüsteemile.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada sümptomaatilisi toetavaid ravimeetmeid. Dialüüs ei kiirenda ravimi kliirensit, kuna vardenafiil on suures osas seondunud plasmavalkudega ega eritu olulisel määral uriiniga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ravimid, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: G04BE09.

Vardenafiil on suukaudne ravim erektsioonivõime parandamiseks erektsioonihäiretega meestel. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga, taastab vardenafiil häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu peenisesse.

Peenise erektsioon on hemodünaamiline protsess. Seksuaalse stimulatsiooni ajal vabaneb lämmastikoksiid. See aktiveerib ensüümi guanülaattsüklaasi, mille tulemuseks on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõus kavernooskehas. See omakorda kutsub esile silelihaste lõdvestuse ja võimaldab vere suuremat sissevoolu peenisesse. cGMP taset reguleerib selle sünteesi kiirus guanülaattsüklaasi vahendusel ja lagunemise kiirus cGMP-d hüdrolüüsivate fosfodiesteraaside (PDE) vahendusel.

Vardenafiil on tugev ja selektiivne cGMP-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitor, mis on tähtsaim PDE inimese kavernooskehas. Vardenafiil suurendab tõhusalt endogeense lämmastikoksiidi toimet kavernooskehas, pärssides PDE5. Kui lämmastikoksiid vabaneb vastuseks seksuaalsele stimulatsioonile, viib PDE5 inhibeerimine vardenafiili toimel cGMP taseme tõusuni kavernooskehas. Seetõttu on vardenafiili kasuliku terapeutilise toime saavutamiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et vardenafiil pärsib PDE5 tugevamalt, kui teisi teadaolevaid fosfodiesteraase (> 15 korra enam kui PDE6,> 130 korra enam kui PDE1,> 300 korra enam kui PDE11 ja > 1000 korra enam kui PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 ja PDE10).

Peenise pletüsmograafia (RigiScan) uuringus tagas 20 mg vardenafiili suguühteks piisava erektsiooni (60% rigiidsus RigiScan’i järgi) mõnedel meestel juba 15 minutit pärast manustamist. Katseisikute üldine reageerimine vardenafiilile muutus platseeboga võrreldes statistiliselt oluliseks 25 minutit pärast manustamist.

Vardenafiil põhjustab vähest ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei väljendu kliiniliselt. Lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu keskmine maksimaalne langus pärast 20 mg ja 40 mg vardenafiili manustamist oli –6,9 mmHg 20 mg toimel ja –4,3 mmHg 40 mg toimel võrreldes platseeboga. Need toimed on kooskõlas PDE5-inhibiitorite veresooni laiendava toimega ning on arvatavasti tingitud cGMP taseme tõusust veresoonte silelihasrakkudes. Tervetel vabatahtlikel meestel ei ilmnenud vardenafiili kuni 40 mg suukaudsete annuste ühekordse või korduva manustamise tulemusena kliiniliselt olulisi muutusi EKGs.

59 terve mehega läbi viidud ühekordse annuse topeltpimedas, ristuva ülesehitusega randomiseeritud uuringus võrreldi vardenafiili (10 mg ja 80 mg), sildenafiili (50 mg ja 400 mg) ja platseebo toimet QT- intervallile. Moksifloksatsiini (400 mg) kasutati uuringus aktiivse kontrollravimina. Toimet QT- intervallile mõõdeti üks tund pärast manustamist (vardenafiili keskmine tmax). Uuringu esmane eesmärk oli välja lülitada vardenafiili ühekordse 80 mg suukaudse annuse suurem kui 10 msek toime (st demonstreerida toime puudumist) QTc-intervallile platseeboga võrreldes, mida mõõdeti Fridericia korrektsioonivalemi (QTcF=QT/RR1/3) muutuse järgi algväärtusest 1 tunni möödumisel ravimi

manustamisest. Vardenafiili puhul saadud tulemused näitasid 1 tund pärast manustamist QTc-intervalli pikenemist (Fridericia) 8 msek (90% CI: 6...9) ja 10 msek (90% CI: 8...11) ning QTci pikenemist 4 msek (90% CI: 3...6) ja 6 msek (90% CI: 4...7) võrra vastavalt 10 mg ja 80 mg annuse puhul 11 platseeboga võrreldes. tmax ajal jäi uuringu puhul kehtestatud piiridest välja ainult vardenafiili 80 mg annusest tingitud QTcF keskmine muutus (keskmine muutus 10 msek, 90% CI: 8...11). Individuaalseid korrektsioonivalemeid kasutades jäid kõik väärtused kehtestatud piiridesse.

44 terve vabatahtlikuga läbi viidud eraldi turuletulekujärgses uuringus manustati vardenafiili 10 mg või sildenafiili 50 mg ühekordseid annuseid koos 400 mg gatifloksatsiiniga, ravimiga, millel on võrreldav toime QT-intervallile. Nii vardenafiili, kui sildenafiili puhul ilmnes QTc-intervalli pikenemine 4 msek (vardenafiil) ja 5 msek (sildenafiil) võrra mõlema ravimi eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste tegelik kliiniline mõju on teadmata.

Lisainfo kliinilistest uuringutest

Kliinilistes uuringutes manustati vardenafiili enam kui 17 000 erektsioonihäirega mehele vanuses 18...89 aastat, kellest paljudel esines mitmeid kaasnevaid haigusi. Enam kui 2500 patsienti on vardenafiili kasutanud kuus kuud või kauem. Nendest 900 on ravi saanud aasta või kauem.

Esindatud olid järgmised patsientide grupid: eakad (22%), hüpertensiooni (35%), diabeedi (29%), südame isheemiatõve ja teiste kardiovaskulaarsete haiguste (7%), kroonilise kopsuhaiguse (5%), hüperlipideemia (22%) ja depressiooniga (5%) patsiendid ning radikaalse prostatektoomia läbinud patsiendid (9%). Kliinilistes uuringutes ei olnud esindatud järgmised grupid: eakad (>75 eluaasta, 2,4%) ja teatud kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid (vt lõik 4.3). Kliinilisi uuringuid ei ole teostatud patsientidega, kellel esineb kesknärvisüsteemi haigus (v.a seljaajukahjustus), raske neeruvõi maksapuudulikkus, kes on läbi teinud vaagnapiirkonna operatsiooni (v.a närve säästev prostatektoomia) või trauma või kiiritusravi ning kellel esineb madal libiido või peenise anatoomiline deformatsioon.

Kesksetes uuringutes viis ravi vardenafiiliga (õhukese polümeerikattega tabletid) erektsioonivõime paranemiseni platseeboga võrreldes. Vähesest hulgast patsientidest, kes olid vahekorras kuni 4...5 tundi pärast ravimi manustamist, saavutas ja säilitas erektsiooni suurem arv patsiente kui platseebo puhul.

Fikseeritud annuse uuringutes (õhukese polümeerikattega tabletid) suurel arvul erektsioonihäiretega meestel saavutas kolmekuulise uuringuperioodi jooksul eduka erektsiooni 68% (5 mg), 76% (10 mg) ja 80% (20 mg) patsientidest võrreldes 49%-ga platseebo puhul. Erektsiooni säilitamise võime nende 12 erektsioonihäiretega meeste seas oli 53% (5 mg), 63% (10 mg) ja 65% (20 mg) võrreldes 29%-ga platseebot saanutel.

Suuremate efektiivsusuuringute ühendatud andmete põhjal oli vardenafiili toimel eduka erektsiooni saavutanud patsientide osakaal järgmine: psühhogeenne erektsioonihäire (77...87%), kombineeritud erektsioonihäire (69...83%), orgaaniline erektsioonihäire (64...75%), eakad (52...75%), südame isheemiatõbi (70...73%), hüperlipideemia (62...73%), krooniline kopsuhaigus (74...78%), depressioon (59...69%) ja samaaegset antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid (62...73%).

Diabeediga patsientidel teostatud kliinilises uuringus parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 61% ja 49% patsientidest, kes said 10 mg ning 64% ja 54% patsientidest, kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 36% ja 23%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Kliinilises uuringus, kus osalesid prostatektoomia läbi teinud patsiendid, parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 47% ja 37% patsientidest, kes said 10 mg ning 48% ja 34% patsientidest,

kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 22% ja 10%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Erinevate annuste kliinilises uuringus, kus osalesid seljaajukahjustusega patsiendid, parandas vardenafiil platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Patsientide arv, kellel taastus normaalne IIEF (International Index for Erectile Function) skoor (>26), oli 53% vardenafiili grupis võrreldes 9%-ga platseebogrupis. Kliiniliselt ja statistiliselt olulist (p>0,001) erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 76% ja 59% vardenafiili grupi ning 41% ja 22% platseebogrupi patsientidest, kes said ravi kolme kuu jooksul.

Vardenafiili ohutus ja efektiivsus püsis pikaajaliste uuringute vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Bioekvivalentsuse uuringud on näidanud, et vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvad tabletid ei ole bioekvivalentsed vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidega, mistõttu suus dispergeeruvaid vorme ei tohi kasutada vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettide ekvivalendina.

Imendumine

Õhukese polümeerikattega tablettides olev vardenafiil imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub mõnedel meestel juba 15 minutit pärast ravimi suukaudset manustamist. Ent 90% juhtudest saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (keskmiselt 60 minuti) jooksul pärast ravimi suukaudset manustamist tühja kõhuga. Keskmine absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 15%. Pärast vardenafiili suukaudset manustamist suurenevad AUC ja Cmax peaaegu proportsionaalselt annusega (soovitatud annusevahemikus 5...20 mg).

Kui vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette manustatakse koos rasvarikka toiduga (toidu rasvasisaldus 57%), väheneb imendumise kiirus: keskmine tMAX pikeneb 1 tunni võrra ja CMAX väheneb keskmiselt 20%. Vardenafiili AUC ei muutu. Kui toidu rasvasisaldus on 30%, ei ole vardenafiili imendumise kiirus ja imendunud kogus (tMAX, CMAX ja AUC) erinevad tühja kõhuga manustamisest.

Jaotumine

Vardenafiili keskmine jaotusruumala tasakaaluolekus on 208 l, mis näitab jaotumist kudedesse.

Vardenafiil ja tema ringlev põhimetaboliit (M1) on suurel määral seondunud plasmavalkudega (ligikaudu 95% vardenafiili või M1 puhul). Nii vardenafiili kui M1 puhul ei sõltu valkudega seondumine ravimi üldkontsentratsioonist.

Tervetel katseisikutel oli 90 minutit pärast vardenafiili manustamist ravimi sisaldus ejakulaadis 0,00012% manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Õhukese polümeerikattega tablettides olevat vardenafiili metaboliseerib peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4, teatud määral ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C.

Inimestel tekib üks ringlev põhimetaboliit (M1) vardenafiili desetüülimisel ja läbib täiendava metabolismi eliminatsiooni poolväärtusajaga plasmas umbes 4 tundi. Osa M1-st on süsteemses ringes glükuroniidi kujul. Metaboliidil M1 on vardenafiiliga sarnane selektiivsus fosfodiesteraaside suhtes ja selle toime 5. tüüpi fosfodiesteraasile in vitro on ligikaudu 28% vardenafiiliga võrreldes, andes osakaaluks ravimi toimes ligikaudu 7%.

Eritumine

Vardenafiili kogukliirens on 56 l/h, mis annab terminaalseks poolväärtusajaks ligikaudu 4…5 tundi. Pärast suukaudset manustamist eritub vardenafiil metaboliitide kujul peamiselt väljaheitega (ligikaudu 91…95% manustatud annusest) ja väiksemal määral uriiniga (ligikaudu 2…6% manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevatel patsiendigruppidel

Eakad

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased ja vanemad) vähenes vardenafiili kliirens võrreldes tervete nooremate vabatahtlikega (18...45-aastased). Eakatel oli keskmiselt 52% kõrgem AUC ja 34% kõrgem CMAX kui noorematel meestel, kes võtsid vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette (vt lõik 4.2).

Vardenafiili AUC ja Cmax suurenesid eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad), kes võtsid vardenafiili suus dispergeeruvaid tablette, vastavalt 31...39% võrra ja 16...21% võrra, võrreldes 45- aastaste ja nooremate patsientidega. Vardenafiili akumuleerumist plasmasse ei tuvastatud 45-aastastel 14 ja noorematel ega 65-aastastel ja vanematel patsientidel pärast vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide üks kord ööpäevas manustamist kümne päeva vältel.

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) vabatahtlikel oli vardenafiili farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutega. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel oli keskmine AUC suurenenud 21% ja keskmine CMAX vähenenud 23% võrreldes vabatahtlikega, kellel neerukahjustust ei esinenud. Kreatiniini kliirensi ning vardenafiili AUC ja CMAX vahel statistiliselt olulist seost ei täheldatud (vt lõik 4.2). Dialüüsi vajavatel patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B) patsientidel vähenes vardenafiili kliirens proportsionaalselt maksakahjustuse raskusega. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja CMAX vastavalt 17% ja 22% tervete kontrollisikutega võrreldes. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja CMAX vastavalt 160% ja 133% võrra tervete kontrollisikutega võrreldes (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ C) patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Krospovidoon Tüüp B,

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Opadry beež 03F570025 koostis:

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool (E1521)

Kollane raudoksiid (E172)

Tartrasiini alumiiniumlakk (E102)

Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110)

Punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 mg, 10 mg, 20 mg (Alumiinium-alumiinium blistrid): 3 aastat

5 mg, 10 mg, 20 mg (Alumiinium-PVC ja alumiinium-PVC/PVdC blistrid): 2 aastat

Säilitamise eritingimused

5 mg, 10 mg, 20 mg (Alumiinium-alumiinium blistrid): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

5 mg, 10 mg (Alumiinium-PVC ja alumiinium-PVC/PVdC blistrid): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

20 mg (Alumiinium-PVC ja alumiinium-PVC/PVdC blistrid): Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Vardenafil Alembic 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Alumiinium-alumiinium, alumiinium-PVC ja alumiinium-PVC/PVdC blistrid pakendis: 2, 4, 8, 12 ja 20 õhukese polümeerikattega tabletti.

Vardenafil Alembic 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Alumiinium-alumiinium, alumiinium-PVC ja alumiinium-PVC/PVdC blistrid pakendis: 2, 4, 8, 12, 20 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 938717

10 mg: 938817

20 mg: 938917

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV august 2018