Vancomycin sandoz 1000 mg - infusioonilahuse pulber (1000mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vancomycin Sandoz 1000 mg, infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1000 mg vankomütsiini (vankomütsiinvesinikkloriidina), mis on vastab 1 000 000 RÜ-le vankomütsiinile.

INN. Vancomycinum

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge või peaaegu valge pulber.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse pH ligikaudu 3.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Vankomütsiin intravenoosselt on näidustatud vankomütsiinile tundlike grampositiivsete bakterite poolt põhjustatud tõsiste ning potentsiaalselt eluohtlike infektsioonide raviks, mida ei saa ravida või mis ei allu teistele efektiivsetele, vähem toksilistele antibiootikumidele, nagu penitsilliinid ja tsefalosporiinid.

Vankomütsiin on näidustatud kõigis vanuserühmades.

Vankomütsiini tuleb kasutada ainult spetsiifilise näidustusega juhtudel, et vähendada resistentsuse tekkimise võimalust.

Vankomütsiin on näidustatud kõigile vanuserühmadele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1):

• infektsioosne endokardiit,
• luude ja liigeste infektsioonid,
• keskkonnatekkene pneumoonia,
• tüsistunud naha ja pehmete kudede infektsioonid,
• haiglatekkene pneumoonia, sealhulgas kunstliku kopsuventilatsiooniga seotud pneumoonia.

Enterokokkide, Streptococcus viridans’i või S. bovis’e poolt põhjustatud endokardiidi ravis tuleb vankomütsiini kombineerida aminoglükosiidiga.

Vankomütsiin on näidustatud ka kõigile vanuserühmadele bakteriaalse endokardiidi operatsioonieelseks profülaktikaks suure riskiga patsientidel ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vajadusel tuleb vankomütsiini manustada koos teiste antibakteriaalsete ainetega.

Algannus peab põhinema kehakaalul. Järgnevad annuse kohandamised peavad vajalike terapeutiliste kontsentratsioonide saavutamiseks põhinema seerumikontsentratsioonidel. Järgnevate annuste ja manustamise intervalli määramisel tuleb arvesse võtta neerufunktsiooni.

Soovitatud on järgnevad annustamisskeemid:

12-aastased ja vanemad patsiendid:

Soovitatav annus on 15...20 mg/kg kehakaalu kohta iga 8...12 tunni tagant (mitte ületada 2 g üksikannuse kohta).

Raskes seisundis patsientidel võib kasutada küllastusannust 25...30 mg/kg kehakaalu kohta, et kiirendada vankomütsiini seerumi eesmärkkontsentratsiooni saavutamist.

Imikud ja lapsed vanuses 1 elukuu kuni 12 aastat:

Soovitatav intravenoosne annus on 10...15 mg/kg kehakaalu kohta iga 6 tunni tagant.

Ajalised vastsündinud (sünnist kuni 27. postnataalse päevani) ja enneaegsed vastsündinud (sünnist kuni eeldatava sünnituse kuupäevani pluss 27 päeva):

Vastsündinutele annustamisskeemi määramiseks tuleb konsulteerida vastsündinute ravis kogenud arstiga. Üks võimalik vankomütsiini annustamisviis vastsündinutel on toodud alljärgnevas tabelis (vt lõik 4.4).

PMA: postmenstruaalne vanus ((aeg viimase menstruatsiooni esimesest päevast kuni sünnini (gestatsioonivanus) pluss sünnist möödunud aeg (postnataalne vanus)).

Ravi kestus

Soovitatav ravi kestus on toodud alljärgnevas tabelis. Kõigil juhtudel tuleb ravi kestus kohandada infektsiooni raskusele ja individuaalsele kliinilisele ravivastusele.

* Jätkata kuni edasine surnud koe eemaldamine ei ole vajalik, patsiendi seisund on kliiniliselt paranenud ja patsiendil ei ole olnud palavikku 48...72 tundi.

• **Liigese proteesiga seotud infektsioonide korral tuleb kaaluda pikemaajalist suukaudset supressioonravi sobivate antibiootikumidega.
• ***Kombinatsioonravi kestus ja vajadus sõltub klapi tüübist ning mikroorganismist.

Patsientide erirühmad

Eakad

Vajalikud võivad olla säilitusravi väiksemad annused, mis on tingitud vanusega seotud neerufunktsiooni aeglustumisest.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel ja lastel tuleb arvesse võtta pigem algannuse manustamisele järgnenud vankomütsiini minimaalset seerumikontsentratsiooni kui kindlat annustamisskeemi, eriti raske neerukahjustusega patsientidel või neeruasendusravi saavatel patsientidel, sest erinevad tegurid võivad neil mõjutada vankomütsiini sisaldust.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi algannust vähendada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on eelistatav pikendada manustamise intervalli, mitte vähendada ööpäevaseid annuseid.

Samaaegsel manustamisel ravimitega, mis võivad vähendada vankomütsiini kliirensit ja/või suurendada selle kõrvaltoimeid, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Vankomütsiin on vahelduva hemodialüüsiga halvasti dialüüsitav. Kuid high-flux membraanide kasutamine ja pidev neeruasendusravi suurendavad vankomütsiini kliirensit ja sellisel juhul on vajalik asendusannuse manustamine (vahelduva hemodialüüsi korral tavaliselt pärast hemodialüüsi sessiooni).

Täiskasvanud

Annuse kohandamine täiskasvanutel peab põhinema hinnangulisel glomerulaarfiltratsiooni kiirusel (eGFR), mis arvutatakse järgmise valemi järgi:

Mehed: [kehakaal (kg) x 140 – vanus (aastates)] / 72 x seerumi kreatiniini sisaldus (mg/dl) Naised: 0,85 x ülaltoodud valemiga arvutatud väärtus

Tavaline algannus täiskasvanutele on 15...20 mg/kg kehakaalu kohta, mida manustatakse iga 24 tunni järel patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on 20...49 ml/min.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või neeruasendusravi saavatel patsientidel, sõltuvad sobiv manustamise ajastus ja järgnevad annused suuresti neeruasendusravi tüübist ja peavad põhinema vankomütsiini minimaalsel seerumikontsentratsioonil ning järelejäänud neerufunktsioonil (vt lõik 4.4). Sõltuvalt kliinilisest olukorrast tuleb kaaluda järgmise annuse edasilükkamist ja oodata vankomütsiini sisalduse määramise tulemusi.

Kriitiliselt haigetel neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi algannust (25...30 mg/kg) vähendada.

Lapsed

Annuse kohandamine 1-aastastel ja vanematel lastel peab põhinema hinnangulisel glomerulaarfiltratsiooni kiirusel (eGFR) arvutatuna kohandatud Schwartzi valemi järgi:

eGFR (ml/min/1,73 m) = (pikkus (cm) x 0,413) / seerumi kreatiniini sisaldus (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73m) = (pikkus (cm) x 36,2 / seerumi kreatiniini sisaldus (µmol/l)

Vastsündinutel ja alla aastastel lastel tuleb konsulteerida eksperdiga, sest neile ei kehti Schwartzi valem.

Orienteeruvad annustamissoovitused lastele on toodud alljärgnevas tabelis, mis järgivad samu põhimõtteid kui täiskasvanutel.

* Sobiv ajastus ja järgnevad annused sõltuvad suuresti neeruasendusravi tüübist ja peavad põhinema vankomütsiini minimaalsel seerumikontsentratsioonil ning järelejäänud neerufunktsioonil. Sõltuvalt

kliinilisest olukorrast tuleb kaaluda järgmise annuse edasilükkamist ja oodata vankomütsiini sisalduse määramise tulemusi.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Rasedus

Rasedatel võivad terapeutilise seerumikontsentratsiooni saavutamiseks olla vajalikud palju suuremad annused (vt lõik 4.6).

Ülekaalulised patsiendid

Ülekaalulistel patsientidel tuleb algannus individuaalselt kohandada kehakaalule nagu ka normaalkaalus patsientidel.

Vankomütsiini seerumikontsentratsioonide jälgimine

Terapeutilise ravimikontsentratsiooni jälgimise (TDM) sagedus peab olema individuaalne ja põhinema kliinilisel seisundil ning ravivastusel, jäädes vahemikku igapäevasest määramisest hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel kuni vähemalt kord nädalas mõõtmiseni stabiilsetel ravile reageerivatel patsientidel. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel tuleb vankomütsiini seerumikontsentratsiooni kontrollida teisel ravipäeval vahetult enne järgmist annust.

Vahelduval hemodialüüsil olevatel patsientidel tuleb vankomütsiini sisaldus määrata enne hemodialüüsi algust.

Pärast suukaudset manustamist tuleb põletikuliste soolehaigustega patsientidel määrata vankomütsiini seerumikontsentratsioon (vt lõik 4.4).

Vankomütsiini minimaalne terapeutiline sisaldus veres peaks olema tavaliselt 10...20 mg/l, sõltudes infektsiooni kohast ja patogeeni tundlikkusest. Kliinilised laborid soovitavad väikseima sisaldusena tavaliselt 15...20 mg/l, et paremini katta tundlikuks liigitatud patogeene, mille MIK on > 1 mg/l (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Mudelipõhised meetodid võivad olla kasulikud individuaalse annuse kindlaks tegemiseks, et saavutada piisav AUC. Mudelipõhist lähenemist saab kasutada nii personaalse algannuse arvutamiseks kui ka annuse kohandamiseks TDM-i tulemuste alusel (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Intravenoosne. Intravenoosselt manustatakse vankomütsiini tavaliselt vahelduvate infusioonidena ja selles lõigus toodud annustamissoovitused kehtivad selle manustamisviisi korral.

Vankomütsiini tuleb manustada aeglase intravenoosse infusioonina vähemalt tunni aja jooksul või maksimaalsel kiirusel 10 mg/min (ükskõik kumb neist kestab kauem) piisavalt lahjendatud kujul (vähemalt 100 ml 500 mg annuse kohta või vähemalt 200 ml 1000 mg annuse kohta) (vt lõik 4.4).

Vedelikutarbimise piirangutega patsientidele võib manustada ka 500 mg/50 ml või 1000 mg/100 ml lahust, kuigi nende suuremate kontsentratsioonidega võib suureneda infusiooniga seotud kõrvaltoimete risk.

Juhiseid lahuse valmistamise kohta vt lõik 6.6.

Vankomütsiini ebastabiilse kliirensiga patsientidel võib kaaluda vankomütsiini pidevinfusiooni.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vankomütsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt süstekoha nekroosi tekkeriski tõttu.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Võimalikud on tõsised ja mõnikord surmaga lõppevad ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravi vankomütsiiniga kohe lõpetada ja alustada asjakohaste erakorraliste ravimeetoditega.

Patsientidel, kes saavad vankomütsiini pikema aja vältel või samal ajal koos teiste neutropeeniat või agranulotsütoosi põhjustada võivate ravimitega, tuleb leukotsüütide arvu regulaarselt kontrollida. Kõikidel vankomütsiini saavatel patsientidel tuleb aeg-ajalt teha vere- ja uriinianalüüse ning maksa- ja neerufunktsiooni teste.

Teikoplaniini suhtes allergilistel patsientidel tuleb vankomütsiini kasutada ettevaatusega, sest võib tekkida ristuv ülitundlikkusreaktsioon, sealhulgas surmaga lõppev anafülaktiline šokk.

Antibakteriaalse aktiivsuse spekter

Vankomütsiini antibakteriaalse aktiivsuse spekter piirdub grampositiivsete mikroorganismidega. See ei sobi mõnede infektsioonide raviks monoteraapiana, välja arvatud juhul, kui patogeen on teada ja on teadaolevalt tundlik, või on piisav alus eeldada, et kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) allub(vad) ravile vankomütsiiniga.

Vankomütsiini ratsionaalne kasutamine peab arvestama antibakteriaalse aktiivsuse spektrit, ohutusprofiili ja standardse antibakteriaalse ravi sobivust konkreetsele patsiendile.

Ototoksilisus

Ototoksilise toime teket, mis võib olla mööduv või püsiv (vt lõik 4.8) on kirjeldatud eelneva kuulmispuudulikkusega patsientidel, kes on saanud liiga suuri intravenoosseid annuseid või kes saavad samaaegselt ravi teiste ototoksiliste ravimitega nagu aminoglükosiidid. Vankomütsiini kasutamist tuleb vältida ka eelneva kuulmiskahjustusega patsientidel. Kurtusele võib eelneda tinnitus. Kogemus teiste antibiootikumidega viitab sellele, et kurtus võib ravi lõpetamisele vaatamata progresseeruda. Ototoksilisuse riski vähendamiseks tuleb perioodiliselt kontrollida ravimi plasmakontsentratsiooni. Samuti on soovitatav perioodiliselt testida kuulmisfunktsiooni.

Kuulmiskahjustusele on eriti vastuvõtlikud eakad. Eakatel tuleb ravi ajal ja pärast ravi jälgida vestibulaar- ja kuulmisfunktsiooni. Vältida tuleb samaaegset või järgnevat teiste ototoksiliste ravimite manustamist.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kiire boolusmanustamine (nt mõne minuti jooksul) võib olla seotud raske hüpotensiooni (kaasa arvatud šokk ja harvaesinev südameseiskus), histamiinireaktsioonile sarnaste juhtude ning makulopapuloosse või erütematoosse lööbe (“punase mehe sündroom” või “punase kaela sündroom”) tekkega. Vankomütsiini tuleb manustada lahjendatud lahuses (2,5…5,0 g/l) aeglaselt, kiirusega mitte üle 10 mg/min ja vähemalt 60 minuti jooksul, vältimaks kiire infusiooniga seotud reaktsioonide teket. Infusiooni lõpetamisel nimetatud reaktsioonid tavaliselt kohe mööduvad.

Infusiooniga seotud reaktsioonide (hüpotensiooni, nahaõhetuse, erüteemi, urtikaaria ja sügeluse) esinemissagedus suureneb samaaegsel anesteetikumide manustamisel (vt lõik 4.5). Seda saab vähendada, kui manustada vankomütsiini vähemalt 60 minuti jooksul enne anesteetikumide manustamist.

Rasked bulloossed reaktsioonid

Vankomütsiini kasutamisel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) (vt lõik 4.8). Kui tekivad SJS-i sümptomid või nähud (nt progresseeruv nahalööve, millega sageli kaasnevad villid või limaskesta haavandid), tuleb ravi vankomütsiiniga kohe lõpetada ja konsulteerida dermatoloogiga.

Manustamiskohaga seotud reaktsioonid

Intravenoosselt vankomütsiini saavatel patsientidel võivad tekkida valu ja tromboflebiit, mis mõnikord võivad olla raskekujulised. Tromboflebiidi esinemissagedust ja raskust saab vähendada, kui ravimit manustada aeglaselt ja lahjendatud lahusena (vt lõik 4.2) ning vahetades regulaarselt infusioonikohta.

Vankomütsiini efektiivsus ja ohutus intratekaalse, intralumbaarse ja intraventrikulaarse manustamise korral ei ole tõestatud.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised potentsiaalselt nefro- või ototoksilised ravimid

Vankomütsiini samaaegne või järjestikune manustamine teiste potentsiaalselt neuro- või/ja nefrotoksiliste ravimitega eriti gentamütsiini, amfoteritsiin B, streptomütsiini, neomütsiini, kanamütsiini, amikatsiini, tobramütsiini, viomütsiini, batsitratsiini, polümüksiin B, kolistiini ja tsisplatiiniga võib suurendada vankomütsiini nefro- ja/või ototoksilist toimet ning nõuab seega patsiendi tähelepanelikku kontrollimist.

Sellistel juhtudel tuleb sünergistliku toime tõttu (nt gentamütsiiniga) vankomütsiini maksimaalset annust piirata 500 mg iga 8 tunni järel.

Anesteetikumid

Vankomütsiini ja anesteetikumide samaaegne manustamine on seotud erüteemi, histamiinireaktsioonile sarnase nahaõhetuse ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekkega. Seda saab vähendada vankomütsiini manustamisega vähemalt 60 minuti jooksul enne anesteesia sissejuhatamist.

Lihasrelaksandid

Vankomütsiini manustamisel operatsiooni ajal või vahetult peale operatsiooni võib lihasrelaksantide (nt suktsinüülkoliin) toime (neuromuskulaarne blokaad) samaaegsel manustamisel tugevneda ja pikeneda.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vankomütsiini ohutu kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel ei näita mingit toimet rasedusele ega embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3).

Siiski läbib vankomütsiin platsentat ning välistada ei saa võimalikku embrüonaalse ja neonataalse oto- ning nefrotoksilisuse riski. Seetõttu tuleb vankomütsiini raseduse ajal manustada ainult kindlal vajadusel ning pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Imetamine

Vankomütsiin eritub inimese rinnapiima ning seetõttu tohib teda imetamise ajal kasutada ainult juhul, kui teised antibiootikumid ei toimi. Vankomütsiini tuleb imetavatele emadele manustada ettevaatusega ravimi võimalike kõrvaltoimete tekke riski tõttu imikutele (soole mikrofloora häired kõhulahtisusega, kolonisatsioon pärmisarnaste seentega ning võimalik sensibiliseerumine).

Arvestades ravimi olulisust imetavatele emadele, tuleb kaaluda imetamise lõpetamist.

Fertiilsus

Lõplikke otsustavaid viljakusuuringuid pole läbi viidud, vt lõik 5.3.

Toime reaktsioonikiirusele

Vankomütsiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on flebiit, pseudoallergilised reaktsioonid ja ülakeha õhetus („punase kaela sündroom”), mis on seotud liiga kiire vankomütsiini intravenoosse infusiooniga.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Allpool toodud kõrvaltoimed määratletakse järgneva MedDRA konventsiooni ja organsüsteemi klasside andmebaasi järgi:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Seoses vankomütsiini liiga kiire intravenoosse manustamisega on kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks flebiit ja pseudoallergilised reaktsioonid.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): trombotsütopeenia, pöörduv neutropeenia, agranulotsütoos, eosinofiilia, pantsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): anafülaktilised reaktsioonid, ülitundlikkusreaktsioonid.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100): mööduv või püsiv kuulmislangus.

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): vertiigo, tinnitus, pearinglus.

Südame häired

Väga harv (≤ 1/10 000): südameseiskus.

Vaskulaarsed häired

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10): vererõhu langus.

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10): düspnoe, striidor.

Seedetrakti häired

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): iiveldus.

Väga harv (≤ 1/10 000): pseudomembranoosne enterokoliit.

Teadmata: oksendamine, kõhulahtisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10): ülakeha õhetus („punase mehe sündroom“), eksanteem ja limaskesta põletik, sügelus, urtikaaria.

Väga harv (≤ 1/10 000): eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, Lyelli sündroom, lineaarne IgA bulloosne dermatoos.

Teadmata: eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (DRESS sündroom), äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP).

Neerude ja kuseteede häired

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10): neerupuudulikkus, mis avaldub peamiselt kreatiniini ja uurea kontsentratsiooni suurenemisena seerumis.

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): interstitsiaalne nefriit, äge neerupuudulikkus. Teadmata: äge tubulaarne nekroos.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10): flebiit, ülakeha ja näo punetus.

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): ravimist tingitud palavik, külmavärinad, rindkere- ja seljalihaste valulikkus ja spasmid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pöörduv neutropeenia algab tavaliselt nädal või rohkem pärast intravenoosse ravi algust või pärast suuremat kui 25 g koguannust.

Vankomütsiini infusiooni kiire manustamise ajal või lühikese aja vältel pärast seda võivad ilmneda anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, sealhulgas vilisev hingamine. Reaktsioonid taanduvad manustamise lõpetamisel, üldiselt vahemikus 20 minutit kuni 2 tundi pärast ravimi manustamise lõpetamist. Vankomütsiini tuleb infusioonina manustada aeglaselt (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Intramuskulaarse süste järel võib tekkida nekroos.

Tinnitust, mis võib eelneda kurtuse tekkele, tuleb võtta näidustusena ravi lõpetamiseks.

Ototoksilise toime teket on kirjeldatud peamiselt patsientidel, kes on saanud suuri annuseid või samal ajal teisi ototoksilisi ravimeid, nagu aminoglükosiidid, või kellel on eelnevad neerufunktsiooni- või kuulmishäireid.

Kui kahtlustatakse bulloosseid häireid, tuleb ravi lõpetada ja konsulteerida dermatoloogiga.

Lapsed

Ohutusprofiil on lastel üldiselt sarnane täiskasvanutega. Lastel on seoses teiste nefrotoksiliste ainetega, nagu aminoglükosiidid, kirjeldatud nefrotoksilisust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamisest tingitud toksilisusest on teatatud.

Lapsed

Kaheaastasele lapsele on manustatud intravenoosselt 500 mg. Selle tagajärg oli surmlõppega mürgistus.

56 g ravimi manustamine 10 päeva jooksul täiskasvanule põhjustas neerupuudulikkuse. Teatud riskijuhtudel (nt raske neerukahjustuse korral) võib ilmneda kõrge seerumikontsentratsioon ja oto- ning nefrotoksilised toimed.

Üleannustamise puhul rakendatavad meetmed

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

• Spetsiifiline antidoot puudub.
• Vajalik on sümptomaatiline ravi neerufunktsiooni säilitamisega.
• Vankomütsiin elimineerub hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel verest halvasti. Vankomütsiini plasmakontsentratsiooni vähendamiseks on kasutatud hemofiltratsiooni või hemoperfusiooni polüsulfoonvaiguga.

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed glükopeptiidid, ATC-kood: J01XA01.

Toimemehhanism

Vankomütsiin on tritsükliline glükopeptiidantibiootikum, mis inhibeerib tundlike bakterite rakuseina sünteesi, seondudes suure afiinsusega rakuseina prekursorühikute D-alanüül-D-alaniini osaga. vankomütsiinil on aeglane bakteritsiidne toime jagunevatele mikroorganismidele. Lisaks kahjustab ta bakteriraku membraani permeaablust ja inhibeerib RNA sünteesi.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Vankomütsiinil on kontsentratsioonist sõltumatu aktiivsus ja selle peamiseks efektiivsust ennustavaks parameetriks on kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja sihtmärkorganismi minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) suhe. In vitro uuringute, loomkatsete ja piiratud hulgal inimeselt saadud andmete alusel on leitud, et AUC/MIC suhe 400 on FK/FD sihtmärk, et saavutada vankomütsiini kliiniline tõhusus. Selle saavutamiseks juhul, kui MIK-d on >1,0 mg/l, tuleb annustada vahemiku ülemises osas ja vajalikud on suured minimaalsed seerumikontsentratsioonid (15...20 mg/l) (vt lõik 4.2).

Resistentsuse mehhanismid

Omandatud resistentsus glükopeptiidide suhtes esineb sagedamini enterokokkidel ja see põhineb erinevate van-geeni komplekside omandamisel, mis muudavad D-alanüül-D-alaniini sihtmärgi D- alanüül-D-laktaadiks või D-alanüül-D-seriiniks, mis seonduvad vankomütsiiniga halvasti. Mõnedes riikides on eriti just enterokokkidel täheldatud resistentsuse juhtude suurenemist ning eriti alarmeerivad on multiresistentsed Enterococcus faecium’i tüved.

Harvadel juhtudel on van-geen esinenud Staphylococcus aureus`es, kus muutused rakuseina ehituses annavad „keskmise“ tundlikkuse, mis on kõige sagedamini heterogeenne. Teatatud on ka metitsilliiniresistentsetest stafülokokkide tüvedest (MRSA), mille tundlikkus vankomütsiini suhtes on vähenenud. Staphylococcus’e vähenenud tundlikkuse või resistentsuse põhjused vankomütsiini suhtes ei ole selged. Selleks on vajalikud mitmed geneetilisi elemente ja mitmekordseid mutatsioone.

Ristresistentsus vankomütsiini ja teiste antibiootikumide vahel puudub, kuid see võib esineda teiste glükopeptiidantibiootikumide (nt teikoplaniin) vahel. Sekundaarse resistentsuse teke ravi ajal on harv.

Sünergism

Vankomütsiini kombineerimisel aminoglükosiididega esineb sünergistlik toime paljudesse Staphylococcus aureuse tüvedesse, mitte-enterokoksetesse D-grupi streptokokkidesse, enterokokkidesse ja Viridans grupi streptokokkidesse. Vankomütsiini kombineerimisel tsefalosporiiniga avaldub sünergistlik toime mõnedesse oksatsilliini suhtes resistentsetesse Staphylococcus epidermidis`e tüvedesse, kombineerimisel rifampitsiiniga esineb sünergistlik toime

Staphylococcus epidermidis`e ning osaline sünergistlik toime mõnedesse Stphylococcus aureus`e tüvedesse. Kuna vankomütsiini kombineerimisel tsefalosporiiniga võib esineda ka antagonistlik toime mõnedesse Staphylococcus epidermidis`e tüvedesse ning kombineerimisel rifampitsiiniga mõnedesse Staphylococcus aureus`e tüvedesse on kasulik eelnev sünergismi testimine.

Tuleb võtta proovid bakterikultuuridele, et isoleerida ja tuvastada tekitavad organismid ning määrata nende tundlikkus vankomütsiini suhtes.

Tundlikkuse määramise murdepunktid

Vankomütsiin toimib grampositiivsetesse bakteritesse, nagu stafülokokid, streptokokid, enterokokid, pneumokokid ja klostriidiumid. Gramnegatiivsed bakterid on resistentsed.

Omandatud resistentsuse levimus võib geograafiliselt ja ajaga teatud liikide suhtes varieeruda ning eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav kohalik teave resistentsuse kohta. Kui kohalik teave resistentsuse kohta on selline, et ravimi kasulikkus on vähemalt mõnede infektsioonide puhul küsitav, tuleb vajaduse korral otsida eksperdi abi. See teave annab ainult ligikaudse juhise, kas mikroorganismid võivad olla vankomütsiini suhtes tundlikud.

Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktide väärtused on järgmised:

1. S. aureus vankomütsiini MIK väärtustega 2 mg/l on metsikut tüüpi jaotuvuse piiril ja võib esineda halvemat kliinilist ravivastust.

Tavaliselt tundlikud liigid

Grampositiivsed bakterid

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus

Koagulaasnegatiivsed stafülokokid

Staphylococcus spp

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus spp

Enterococcus spp

Anaeroobsed liigid

Clostridium spp. v.a Clostridium innocuum

Eubacterium spp

Peptostreptococcus spp

Liigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus

Enterococcus faecium

Loomupäraselt resistentsed organismid

Kõik gramnegatiivsed bakterid

Grampositiivsed aeroobid

Erysipelothrix rhusiopathiae,

Heterofermentative Lactobacillus,

Leuconostoc spp

Pediococcus spp

Anaeroobsed liigid

Clostridium innocuum

Resistentsuse esinemine vankomütsiini suhtes erineb haiglate vahel ja asjakohase teabe saamiseks tuleb võtta ühendust kohaliku mikrobioloogialaboriga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Vankomütsiini manustatakse süsteemsete infektsioonide raviks intravenoosselt.

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annab vankomütsiini mitme 1 g (15 mg/kg) annuse intravenoosne infusioon 60 minuti jooksul keskmiseks plasmakontsentratsiooniks 50...60 mg/l, 20...25 mg/l ja 5...10 mg/l vastavalt kohe, 2 tundi ja 11 tundi pärast infusiooni lõppemist. Mitme annuse järgsed plasmakontsentratsioonid on sarnased ühekordse annusega saavutatutel.

Jaotumine

1. Jaotusruumala on umbes 60 l/1,73 m2 kehapinna kohta. Seerumikontsentratsioonidel 10 mg/l kuni 100 mg/l on ultrafiltratsiooniga mõõdetud seondumine plasmavalkudega umbes 30...55%.

Vankomütsiin läbib platsentat ja jaotub loote veres. Mittepõletikuliste ajukelmete korral läbib vankomütsiin hematoentsefaalbarjääri üksnes vähesel määral.

Biotransformatsioon

Ravim metaboliseerub väga vähe. Pärast parenteraalset manustamist eritub vankomütsiin peaaegu täielikult mikrobioloogiliselt aktiivse ainena (ligikaudu 75...90% 24 tunni jooksul) glomerulaarfiltratsiooni teel neerude kaudu.

Eritumine

Vankomütsiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on normaalse neerufunktsiooniga patsientidel 4...6 tundi ja 2,2...3 tundi lastel. Plasma kliirens on umbes 0,058 l/kg/h ja neerukliirens umbes 0,048 l/kg/h. Esimese 24 tunni jooksul eritub umbes 80% manustatud vankomütsiinist glomerulaarfiltratsiooni teel uriiniga. Neerufunktsiooni häire aeglustab vankomütsiini eritumist. Puuduva neerufunktsiooniga patsientidel on keskmine poolväärtusaeg 7,5 päeva. Nendel juhtudel on vankomütsiini ototoksilisuse tõttu näidustatud plasmakontsentratsioonide täiendav jälgimine.

Eritumine sapiga on ebaoluline (alla 5% annusest).

Kuigi vankomütsiin eemaldub hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga vähesel määral, on teatatud suurenenud vankomütsiini kliirensist hemoperfusiooni ja hemofiltratsiooni korral.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Üldiselt suureneb vankomütsiini kontsentratsioon proportsionaalselt annuse suurenemisega. Mitme annuse manustamisel on plasmakontsentratsioonid sarnased ühe annuse manustamise järgselt täheldatuga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Vankomütsiin eritub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on vankomütsiini terminaalne eritumise poolväärtusaeg pikenenud ja üldine kliirens vähenenud. Seetõttu tuleb optimaalne annus arvutada kooskõlas lõigus 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“ toodud annustamisjuhistega.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vankomütsiini farmakokineetika muutunud.

Rasedad

Rasedatel võivad terapeutiliste seerumikontsentratsioonide saavutamiseks olla vajalikud oluliselt suuremad annused (vt lõik 4.6).

Ülekaalulised patsiendid

Ülekaalulistel patsientidel võib suurema jaotusruumala, neerukliirensi ja võimalike plasmavalkudega seondumise muutuste tõttu olla muutunud vankomütsiini jaotumine. Nendes alarühmades on leitud suuremad vankomütsiini seerumikontsentratsioonid kui on eeldatavad tervetel meestel (vt lõik 4.2).

Lapsed

Vankomütsiinil on enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel väga varieeruv indiviididevaheline farmakokineetika. Vastsündinutel on pärast intravenoosset manustamist jaotusruumala 0,38...0,97 l/kg, mis on sarnane täiskasvanute väärtustega, kuid kliirens on vahemikus 0,63...1,4 ml/kg/min. Poolväärtusaeg on vahemikus 3,5 kuni 10 tundi, mis on pikem kui täiskasvanutel ja see peegeldab tavalist aeglasemat kliirensit vastsündinutel.

Imikutel ja vanematel lastel on jaotusruumala vahemikus 0,26...1,05 l/kg ja kliirens 0,33...1,87 ml/kg/min.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensete toimete kohta on andmeid vähe, kuid need on näidanud negatiivseid tulemusi. Kartsinogeenset potentsiaali puudutavad pikaajalised uuringud loomadel ei ole saadaval. Teratogeensuse uuringutes said rotid ning küülikud annuseid, mis vastasid umbkaudu keha pinnal (mg/m) põhinevale inimese annusele. Otseseid ega kaudseid teratogeenseid toimeid ei täheldatud.

Loomkatsed ravimi kasutamise kohta perinataalsel/postnataalsel perioodil ja viljakusvõimet puudutavate toimete kohta ei ole saadaval.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Puuduvad

Sobimatus

Vankomütsiini lahuste pH väärtus on väike, mistõttu võib selle segamisel teiste ainetega esineda füüsikalist ja keemilist ebapüsivust. Seega tuleb iga parenteraalselt manustatavat lahust enne kasutamist visuaalselt sademe ja värvi muutuse suhtes kontrollida.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kombineeritud ravi

Vankomütsiini kombineerimisel teiste antibiootikumidega/kemoterapeutikumidega tuleb preparaadid manustada eraldi.

Vankomütsiini ja beeta-laktaamantibiootikumide lahuste segud on füüsikaliselt kokkusobimatud. Sademe tekke tõenäosus suureneb vankomütsiini suuremate kontsentratsioonidega. Nende antibiootikumide manustamise vahel on soovitatav veenisisene kanüül korralikult läbi loputada. Samuti soovitatakse lahjendada vankomütsiini lahused kontsentratsioonini 5 mg/mL või vähem.

Kõlblikkusaeg

Pulber 2 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Ravim on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 25 ºC juures 24 tundi ning 2...8 ºC juures 96 tundi.

Lõplikult lahjendatud lahus:

Infusioonilahused, mis on lahjendatud kontsentratsioonini 5 mg/ml 5% glükoosilahusega või 0,9% naatriumkloriidilahusega on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsed külmkapis (2 °C...8 °C) 48 tundi või kuni 25 °C juures 24 tundi.

Infusioonilahused, mis on lahjendatud kontsentratsioonini 5 mg/ml 5% glükoosilahuse ja 0,9% naatriumkloriidilahuse kombinatsiooniga, on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsed külmkapis (2 °C...8 °C) 48 tundi või kuni 25 °C juures 24 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/ manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Pulber:

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

25 ml värvitu I tüüpi klaasviaal, mis on suletud bromobutüülist kummikorgi ja alumiiniumist/plastist kaanega.

Pakendi suurus: 1, 5, 10 ja 100 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb ravim muuta manustamiskõlblikuks ning saadud kontsentraati tuleb enne manustamist edasi lahjendada.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse valmistamine

Lahustage vankomütsiini 1000 mg infusioonilahuse valmistamiseks mõeldud pulber 20 ml steriilses süstevees.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 50 mg vankomütsiini.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse välimus

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahus selge ja värvitu või kergelt kollakaspruun ning ilma nähtavate osakesteta.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Lõplikult lahjendatud infusioonilahuse valmistamine

50 mg/ml vankomütsiini sisaldav manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb täiendavalt lahjendada.

Sobivad lahustid on:

5% glükoosilahus või

0,9% naatriumkloriidilahus või

5% glükoosilahus koos 0,9% naatriumkloriidilahusega.

VAHELDUV INFUSIOON:

1000 mg vankomütsiini sisaldavat manustamiskõlblikuks muudetud lahust (50 mg/ml) tuleb täiendavalt lahjendada vähemalt 200 ml lahustiga (kuni 5 mg/ml).

Vankomütsiini kontsentratsioon infusioonilahuses ei tohi ületada 5 mg/ml.

Soovitud annus tuleb süstida veenisiseselt aeglaselt, mitte kiiremini kui 10 mg minutis, vähemalt 60 minuti või isegi pikema aja vältel.

PIDEV INFUSIOON:

Seda võib kasutada vaid juhul, kui ravi vahelduva infusiooniga ei ole võimalik läbi viia. Lahjendage 1000 mg...2000 mg lahustatud vankomütsiini piisavas koguses eelnevalt nimetatud sobivas lahustis ning manustage see tilkinfusioonina nii, et patsient saab määratud ööpäevase annuse 24 tunni jooksul.

Lahjendatud lahuse välimus

Pärast lahjendamist on lahus selge ja värvitu, ilma nähtavate osakesteta.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Enne manustamist tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ning lahjendatud lahuseid visuaalselt sademe ja värvi muutuse osas kontrollida. Kasutada võib ainult selget ning värvitut sademevaba lahust.

Hävitamine

Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravimid tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.12.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.10.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018