Voriconazole sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Voriconazole Sandoz 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Voriconazole Sandoz, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 64,262 mg laktoosmonohüdraati.

Voriconazole Sandoz, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 257,050 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Voriconazolum.

Abiainete täielikku loetelu vt lõigust 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Voriconazole Sandoz, 50 mg

Valge kuni valkjas, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ‘50’ ja teine külg on sile.

Pikkus: 7,1 ± 0,3 mm Paksus: 3,50 mm ± 0,30 mm

Voriconazole Sandoz, 200 mg

Valge kuni valkjas, kaksikkumer kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ‘200’ ja teine külg on sile.

Pikkus: 15,9 ± 0,3 mm Paksus: 6,20 mm ± 0,30 mm

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

• Invasiivse aspergilloosi ravi.
• Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.
• Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).
• Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Vorikonasooli tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja potentsiaalselt eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Voriconazole Sandoz on müügil 50 mg ja 200 mg polümeerikattega tablettidena, vorikonasool on müügil ka 200 mg infusioonilahuse pulbrina või 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina, kuid mitte selle kaubamärgi nimetuse all.

Ravi

Täiskasvanud

Ravi alustatakse kas intravenoosse või suukaudse Voriconazole Sandoze küllastusannusega, et saavutada esimesel ravipäeval plasma püsivale staadiumile lähedane kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

*Kehtib ka patsientidele vanuses 15 aastat ja vanemad.

Ravi kestus

Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline, üle 180 päeva (6 kuud) kestev vorikonasooli kasutamine nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel haigetel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui haige ei talu ravi suurte annustega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel haigetel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Lapsed (2...<12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg)

Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Märkus. Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse

8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati suukaudse suspensiooni pulbrina. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lastel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudse suspensiooni preparaati.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja kehakaaluga 50 kg või rohkem; 15...17-aastased, sõltumata kehakaalust)

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lapsed (2...<12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg]

Ebapiisava raviefekti korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt).

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...< 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikaga tuleb alustada siirdamise päeval ja ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab olema nii lühike kui võimalik, sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni tekkimise riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel. Ravi võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine

Profülaktikaks soovitatav annustamisskeem on sama, mis vastavates vanuserühmades ravi korral. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus

Vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva ravi korral ei ole kliinilistes uuringutes piisavalt uuritud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhised kehtivad mõlemale–ravile ja profülaktikale

Annuse kohandamine

Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine ravivastuse puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete tekkimisel soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete tekkimisel tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist, vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral

Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel alla 40 kg kaaluvatel patsientidel), vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Rifabutiini manustamist koos vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis võib vorikonasooli säilitusannust suurendada 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudsel manustamisel alla 40 kg kaaluvatel patsientidel), vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langus ei mõjuta suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerukahjustusega haigetel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Neljatunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raske kroonilise maksatsirroosiga haigetel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad kõrvalekalded maksafunktsioonide testides [aspartaataminotransferaasi (ASAT), alaniinaminotransferaasi (ALAT), aluseline fosfataasi (ALP) või üldbilirubiini sisaldus rohkem kui 5 korda üle normaalse ülemise piiri], on andmed piiratud.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksakahjustusega haigetel preparaati kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksakahjustusega haigeid peab ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 4.8).

Lapsed

Voriconazole Sandoze kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Hetkel olemasolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Voriconazole Sandoz õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine koos CYP3A4 substraatidega (näiteks terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiani (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli tavaannuse kasutamine koos efavirensiga annuses 400 mg või üle selle üks kord ööpäevas on vastunäidustatud, sest efavirens vähendab selles annuses tervetel isikutel oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni. Vorikonasool suurendab ka oluliselt efavirensi plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel isikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos CYP3A4 substraatide, tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib põhjustada ergotismi (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine naistepunaga (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Voriconazole Sandoze väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Süda ja veresooned

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QT intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid, nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

•kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine

•kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

•siinusbradükardia

•sümptomaatilised arütmiad

•samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervete vabatahtlikega tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc-

intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsiseid maksareaktsioone (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiit, kolestaas ja fulminantne maksapuudulikkus, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksareaktsioone, sh hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Voriconazole Sandozega ravi saavaid patsiente tuleb hepatotoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel Voriconazole Sandozega ja esimesel ravikuul vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksafunktsioonide laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid kui ravi jätkatakse kasu-riski hindamisel põhinedes (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole muutunud.

Kui maksafunktsiooni näitajad oluliselt suurenevad, tuleb ravi Voriconazole Sandozega lõpetada, v.a juhul, kui ravi kasu-riski suhte hindamine õigustab ravi jätkamist.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised nahareaktsioonid

• Fototoksilisus

Peale selle on Voriconazole Sandozt seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega, nagu tedretähnid, lentiigod, aktiiniline keratoos ja pseudoporfüüria.

Kõikidel patsientidel, sealhulgas lastel, soovitatakse ravi ajal Voriconazole Sandozega vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja kõrge kaitsefaktoriga (sun protection factor, SPF) päikesekaitsekreemi.

• Naha lamerakkkartsinoom

Teatatud on naha lamerakk-kartsinoomist (squamous cell carcinoma, SCC) , mõnel patsiendil on teatatud sellele eelnenud fototoksilistest reaktsioonidest. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel tuleb otsida mitmekülgset abi ja patsient suunata dermatoloogi juurde. Kaaluda tuleb ravi lõpetamist Voriconazole Sandozega ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist. Kui hoolimata fototoksilisusega seotud kahjustustest jätkatakse Voriconazole Sandoze kasutamist, siis tuleb süstemaatiliselt ja regulaarselt teha dermatoloogilist hindamist, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravi. Vähieelsete kahjustuste või naha lamerakk-kartsinoomi tuvastamisel tuleb Voriconazole Sandoze kasutamine lõpetada.

• Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid

Ravi ajal Voriconazole Sandozega tekkisid sellised reaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda hoolikalt jälgida ja kahjustuste progresseerumisel ravi Vorizonazole Sandozega lõpetada.

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika) rohkem kui 180 päeva (6 kuud) nõuab hoolikat kasu- riski suhte hindamist ning arstid peavad seetõttu kaaluma Voriconazole Sandoze kasutamise piiramist (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalise vorikonasoolraviga seoses on teatatud naha lamerakk-kartsinoomist (SCC).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda Voriconazole Sandoz ravi katkestamist.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Teatatud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sh ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilliödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis haigetel on ravi korral Voriconazole Sandozega täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad haiged paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni halvenemisele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni häirete tekke võimaluse tõttu tuleb haigeid jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal Voriconazole Sandozega hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras võib kaaluda seerumi amülaasi või lipaasi aktiivsuse jälgimist.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel või vanematel lastel. Lastel on täheldatud sagedamini maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...< 12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised nahareaktsioonid (sh SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide esinemissagedus on lastel suurem. Kuna on teatatud naha lamerakk- kartsinoomi esinemise sagenemisest, on sellel patsiendirühmal õigustatud rangemate päikesekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esineb fotovananemise kahjustusi, nagu pigmendilaigud ja tedretähnid, on soovitatav päikesevalguse vältimine ja dermatoloogiline kontrollimine ka pärast ravi lõpetamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus ja SCC, rasked või pikaajalised nägemishäired ja periostiit) esinemisel tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini taset. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just kasu/riski suhte hindamine ei õigusta patsiendil vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei võimalda anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opioidid (CYP3A4 substraat)

1. Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opioidide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Alfentaniili manustamisel koos vorikonasooliga pikenes alfentaniili poolestusaeg neli korda ning avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks sage jälgimine opioididega seotud kõrvaltoimete suhtes (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opioidid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate pikatoimeliste opioidide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda sage jälgimine opiaatidega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja suukaudse flukonasooli samaaegne manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Voriconazole Sandoze tabletid sisaldavad laktoosi, seetõttu ei tohi neid kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide inhibiitorid või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli sisaldust plasmas, samuti võib vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete sisaldust plasmas.

Ravimi koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati mitmeannuselist suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas

püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

1. Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas „QD“, kaks korda ööpäevas „BID“, kolm korda ööpäevas „TID“ ja määramata „ND“). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80...125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUCτ, AUCt ja AUC0–∞ viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; ning need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Voriconazole Sandoze kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Voriconazole Sandozt ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Sandozega tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Sandoz mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nagu masinatega töötamine või autojuhtimine.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanutel põhinevad enam kui 2000 patsienti (sealhulgas 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja 270 profülaktika uuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud ohutuse andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga või aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemise kahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, respiratoorne distress ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud ohutusandmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on esitatud organsüsteemi alusel kõik kõrvaltoimed, mis võivad olla põhjuslikult seotud, sest enamik uuringutest olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktika uuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed:

Silma kahjustused

Neerude ja kuseteede häired

*Turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed 1 Hõlmab febriilset neutropeeniat ja neutropeeniat

2 Hõlmab immuunset trombotsütopeenilist purpurit

3 Hõlmab kuklakangestust ja tetaaniat

4 Hõlmab hüpoksilis-isheemilist entsefalopaatiat ja metaboolset entsefalopaatiat

5 Hõlmab akatiisiat ja parkinsonismi

6 Vt alalõik „Nägemiskahjustused“ lõigus 4.8

7 Turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalisest nägemisnärvi neuriidist. Vt lõik 4.4 8 Vt lõik 4.4

9 Hõlmab düspnoed ja pingutusdüspnoed

10 Hõlmab ravimitest tingitud maksakahjustust, toksilist hepatiiti, hepatotsellulaarset kahjustust ja hepatotoksilisust

11 Hõlmab periorbitaalset turset, huulte turset ja suu turset.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nägemiskahjustused

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemishäired (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silmakahjustus, halode nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, virvendavad skotoomid, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja kahjustus, klaaskeha hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemishäired olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduval manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemishäired olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemishäired võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis (ERG). ERG mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud ERG-s muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalistest nägemisega seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal

Voriconazole Sandozega on patsientidel tekkinud tõsiseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (harva) ja multiformne erüteem (harva).

Kui ravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb haiget hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel Voriconazole Sandoz ravi kohe katkestada. Täheldatud on fotosensibilisatsiooni reaktsioone, näiteks tedretähnid, lentiigod ja aktiinkeratoos, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Pikaajalist vorikonasoolravi saanud patsientidel on teatatud naha lamerakk-kartsinoomist, mille tekkemehhanism ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid

Kliiniliselt olulist transaminaaside aktiivsuse tõusu > 3 korda üle normväärtuse ülempiiri (ei tähenda alati kõrvaltoimet) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes kokku 18%-l (319/1768) täiskasvanutest ja 25,8%-l (73/283) lastest, kes said vorikonasooli ravieesmärgil või profülaktiliselt. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Tõsise põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi seostatud tõsise maksatoksilisuse juhtudega. Nendeks on ikterus, hepatiit ja surmaga lõppenud maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Profülaktika

Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeense vereloome tüvirakkude siiriku saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevat tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Ravi püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati vorikonasooli rühmas 39,3%-l uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavaga itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva katkestamise 50-l (21,4%) uuritaval vorikonasooli rühmas ja 18-l (7,1%) uuritaval itrakonasooli rühmas.

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...< 12 aastat (169) ja 12...<18 aastat (119), kes said vorikonasooli profülaktilisel (183) või ravi (105) eesmärgil. Vorikonasooli ohutust uuriti ka 158 lapsel vanuses 2...< 12 aastat ravimi eriloaga kasutamise programmides compassionate use program). Üldiselt oli vorikonasooli ohutusprofiil lastel sarnane täiskasvanute omaga. Kuid lastel teatati kõrvaltoimena maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest sagedamini võrreldes täiskasvanutega (transaminaaside suurenemine 14,2%-l lastest ja 5,3%-l täiskasvanutest). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteem) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. 22 alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi eriloaga kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiinisisalduse suurenemine veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1).

Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu

Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P-450 ensüümide suhtes selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P- 450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/Farmakodünaamilised seosed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193...4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027...6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ning seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Kliiniline efektiivsus, defineeritud täieliku või osalise reageerimisega ravile, on tõestatud järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., sealhulgas C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ning C. dubliniensis’e, C. inconspicua ja C. guilliermondii mõned tüved, Scedosporium spp., sealhulgas S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Alternaria spp. (üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp. sh P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp. sh T. beigelii infektsioonid.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 µg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid

Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised , patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) alla 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIK tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIK piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIK piirid

1. Tüved, mille korral MIK väärtused ületavad S/I piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja seenevastase tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ning kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentslaborisse. Kuni puuduvad tõendid kinnitatud isolaatide kliinilisele vastusele, tuleb isolaate, mille MIK väärtus on üle olemasoleva resistentsuse tundlikkuse piiri, käsitleda resistentsetena.
2. Liigiga mitteseotud tundlikkuse piirid on määratud peamiselt FK/FD andmete põhjal ja need on sõltumatud konkreetse liigi MIK jaotuvusest. Neid võib kasutada ainult mikroorganismidel, millel puuduvad spetsiifilised tundlikkuse piirid.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosihaigetel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse

aspergilloosiga haigel osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli

manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse küllastusannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Vorikonasooli intravenoosse ravi kestuse mediaan oli 10 päeva (vahemikus 2...85 päeva). Vorikonasooli suukaudse ravi kestuse mediaan oli 76 päeva (vahemikus 2...232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päevane elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi riskifaktoritega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDS-i juhte.

Kandideemia mitteneutropeensetel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes raviskeemiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenset patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli ka mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (Data Review Committee, DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (end of therapy, EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Tõsised ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti tõsise ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans liikide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei-infektsiooni

korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 haigel 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 haigel 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel haigel kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 haigel 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest haigest kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosihaigel tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus haigetest, kes said eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus vereloome tüvirakkude siiriku saajatel, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikaravimit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeense vereloome tüvirakkude siirikut saavaid täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Ravi edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktikat 100 päeva pärast vereloome tüvirakkude siiriku saamist (ilma >14-päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsioonita 180 päeva pärast vereloome tüvirakkude siiriku saamist. Modifitseeritud ravikavatsuslikku rühma kuulus 465 allogeense vereloome tüvirakkude siiriku saajat, kellest 45%-l oli äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeemi. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast vereloome tüvirakkude siiriku saamist: 224 patsienti said vorikonasooli ja 241 itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli modifitseeritud ravikavatsuslikus rühmas vorikonasooli puhul 96 päeva ja itrakonasooli puhul 68 päeva.

Edukusmäärad ja teised sekundaarsed tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis:

ajal tekkis tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon

* Uuringu esmane tulemusnäitaja

** Osakaalude erinevus, 95% usaldusvahemik ja p-väärtus pärast randomiseerimisele kohandamist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivsete haiguste raviskeeme saanud patsientide 180. päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ja uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on toodud alljärgnevas tabelis:

Äge müeloidne leukeemia

• **Mittehalvemust on näidatud 5%list piiri kasutades
• ***Osakaalude erinevus, 95% usaldusvahemik pärast randomiseerimisele kohandamist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

• **Mittehalvemust on näidatud 5%list piiri kasutades
• ***Osakaalude erinevus, 95% usaldusvahemik pärast randomiseerimisele kohandamist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus vereloome tüvirakkude siiriku saajatel, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikaravimina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud allogeenset vereloome tüvirakkude siirikut saavatel patsientidel, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemissagedus esimese aasta jooksul pärast siiriku saamist. Modifitseeritud ravikavatsuslikku rühma kuulus 40 eelneva invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sealhulgas 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Modifitseeritud ravikavatsuslikus rühmas oli uuringuravimi profülaktika mediaankestus 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon tekkis esimese aasta jooksul pärast siiriku saamist 7,5%-l (3/40) patsientidest, sealhulgas üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad eelneva invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja esimese aasta lõpus 70% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164-l enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2...< 18 aastat. Ühte uuringusse kaastati 31 patsienti, kellel oli

võimalik, tõenäoline või tõestatud invasiivne aspergilloos, kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (modified intent-to- treat, MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidiaasiga patsienti, sealhulgas kandideemia ning söögitoru kandidiaas, kes vajasid kas esmast või elupäästvat ravi ning kellest 17 kaasati MITT efektiivsuse analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientide üldine ravivastuse määr 6. nädalal oli 64,3% (9/14); 2...< 12-aastaste patsientide üldine ravivastuse määr oli 40% (2/5) ja 12...< 18-aastastel patsientidel 77,8% (7/9). Invasiivse kandidiaasiga, sealhulgas kandideemia, patsientide üldine ravivastuse määr ravi lõpus oli 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidiaasiga patsientide üldine ravivastuse määr ravi lõpus oli 70% (7/10). 2...< 12-aastaste üldine ravivastuse määr (invasiivne kandidiaas, sh kandideemia, ja söögitoru kandidiaas kokku) oli 88,9% (8/9) ja 12...< 18-aastastel 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥ 60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel ja haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise või hematopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega haiged) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda ööpäevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi eriloaga jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud haigel leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. Näiteks 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Valgest rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav ligikaudu 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu või elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) Cmax ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati sarnast ohutusprofiili ja sarnaseid plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel (≥ 65 aastased) vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥ 65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) Cmax ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati seost plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati sarnast vorikonasooli ohutusprofiili, mistõttu ei ole eakatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapse, vanuses 2...< 12 aastat, ja 26 immuunpuudulikkusega nooruki, vanuses 12...< 17 aastat, populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmetel. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse annuse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele

6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitas, et oodatud üldine ekspositsioon (AUCτ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kerge (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Maksafunktsiooni langus ei mõjutanud valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh’ B klass) indiviididel, kelle säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga (Child-Pugh’ C klass) haigetel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kantserogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktiivsusuuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ning põhjustas düstookiat koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumkroskarmelloos

Povidoon

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

HPMC2910/Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Al blisterpakend

Pakendi suurused (blisterpakend): 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 või 1000 õhukese polümeerikattega tabletti

HDPE pudel lapsekindla keeratava korgiga

Pakendi suurused (pudel): 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Voriconazole Sandoz 50 mg: 819813

Voriconazole Sandoz 200 mg: 819713

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.06.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018