Velcade – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: VELCADE on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon või on see vastunäidustatud. VELCADE on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on VELCADE ja milleks seda kasutatakse

VELCADE sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomid mängivad olulist rolli rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollis. Sekkudes nende funktsiooni, võib bortesomiib hävitada vähirakke.

VELCADE’t kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvõi deksametasoon,patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloometüvirakkudesiirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.
kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloometüvirakkudesiirdamisega.
kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei oleeelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloometüvirakkude siirdamist(induktsioonravi).

VELCADE’t kasutatakse mantelrakulise lümfoomi (teatud tüüpi vähk, mis haarab lümfisõlmi) raviks vähemalt 18-aastastel patsientidel kombinatsioonis ravimitegarituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon, kui patsient ei ole eelnevalt selle haiguse tõttu ravi saanud ja vere tüvirakkude ülekanne talle ei sobi.

2. Mida on vaja teada enne VELCADE kasutamist

VELCADE’tei tohi kasutada

kui olete bortesomiibi, boorivõi selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.
kui teil on teatud rasked kopsu-või südameprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui teil esineb midagi järgnevast:  punaliblede või valgeliblede väike arv veres.  veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres.  kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine.  kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust.  neeruprobleemid.

 mõõdukadkuni raskedmaksaprobleemid.  kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu(neuropaatia).  probleemid südame või vererõhuga.  hingeldamine või köha.  krambid.  vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha).  tuumorilahustussündroomisümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.  mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitadatäpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne VELCADE-ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja VELCADE’t, siis te peate arstile rääkima:  kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudelvõib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidiinfektsioon,siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei oleaktiivse B-hepatiidinähtusid. Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohtaenne VELCADE-ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid VELCADE’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja VELCADE Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate,olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahesmuid ravimeid. Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis
ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis
rifampitsiin –antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis
karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis
naistepuna ürt(Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul
suukaudsed diabeedivastased ravimid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage VELCADE’t raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 8kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamist lasta oma munarakke külmutada. Mehed ei tohi eostada last VELCADE kasutamise ajal ja peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 5kuu jooksul pärast ravi lõppu. Rääkige oma arstiga, kui soovite enne ravi alustamistlasta omaspermatkonserveerida.

VELCADE kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui teile manustatakse VELCADE’t kombinatsioonis talidomiidiga peate te järgima talidomiidi rasedusest hoidumise programmi (vt talidomiidi pakendi infolehte).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine VELCADE võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

3. Kuidas VELCADE’t kasutada

Teie arst arvutab välja teie VELCADE annuse vastavalt teie pikkusele ja kehakaalule (kehapindala). VELCADE tavaline algannus on 1,3mg/m2kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom Kui VELCADE’t manustatakse eraldi, manustatakse teile intravenoosselt4VELCADE annust päevadel 1, 4, 8ja 11, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3nädalat) vastab ühele ravitsüklile.Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

VELCADE’t võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiinigavõi deksametasooniga.

Kui VELCADE’t manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, siis manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt21-päevase ravitsüklina ning pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30mg/m2VELCADE 21-päevase ravitsükli 4.päeval intravenoosse infusioonina pärast VELCADE süstimist. Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

Kui VELCADE’t manustatakse koos deksametasooniga, siis manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 20mg manustatakse VELCADE 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12. Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

Eelnevalt ravimata hulgimüeloom Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitudja teile ei sobivereloometüvirakkude siirdamine, saate te VELCADE’t intravenoosselt koos kahe teiseravimi, melfalaani ja prednisooniga. Sel juhul on ravitsükli kestus 42päeva (6nädalat).Teie ravi kestab 9tsüklit (54nädalat).  kuni 4.tsüklil manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29ja 32.  5. kuni 9.tsüklil manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22ja 29. Melfalaani (9mg/m2) ja prednisooni (60mg/m2) manustatakse suukaudselt päevadel 1, 2, 3ja 4iga tsükli esimesel nädalal. Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobibvereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt kas koos deksametasoonigavõi koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina.

Kui VELCADE’t manustatakse koos deksametasooniga, manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 40mg manustatakse suukaudselt VELCADE 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Teie ravi kestab 4tsüklit (12nädalat).

Kui VELCADE’t manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28päeva (4nädalat). Deksametasooni annus 40mg manustatakse suukaudselt VELCADE 28-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3,4,8, 9, 10 ja 11ning talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50mgkuni esimese ravitsükli

14.päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200mg-niööpäevas. Teie ravi võib kesta kuni 6tsüklit (24nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakuline lümfoom Kui te ei ole varem saanud mantelrakulise lümfoomi ravi, siis manustatakse VELCADE’t teile intravenoosselt koos ravimitegarituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon. VELCADE’t manustatakse intravenoosselt 1., 4., 8.ja 11.päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21päeva (3nädalat). Teile võidakse teha kuni 8ravitsüklit (24nädalat). 21-päevase VELCADE ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid: Rituksimab 375mg/m2, tsüklofosfamiid 750mg/m2ja doksorubitsiin 50mg/m2. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100mg/m2VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4.ja 5.päeval.

Kuidas VELCADE’t manustatakse See ravim on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks. VELCADE’t manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADE pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kiirelt, 3...5sekundi jooksul, veeni.

Kui teile manustatakse VELCADE’t rohkem,kui ette nähtud Kuna seda ravimit manustab teile arst või õde, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Ebatõenäolise üleannustamise korral jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.

Kui te saate VELCADE’t hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomi raviks, siis rääkige koheselt oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

lihaskrambid, lihasnõrkus
segasus, nägemishäired või nägemisekaotus, pimesus, krambid, peavalu
hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus
köhaja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

VELCADE-ravi võib väga sageli põhjustada puna-ja valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemist veres. Seetõttu peate te enne VELCADE-ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid. Teil võib tekkida järgmiste vere vormelementide arvu vähenemine:

vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks)
punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus
valgelibled, mis võib teid tehavastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate VELCADE’t hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1inimesel 10st)  naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades –tuleneb närvikahjustusest  vere punaliblede või valgeliblede arvu vähenemine (vt ülal)  palavik  iiveldus või oksendamine, isutus  kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske)

 kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu  väsimus (kurnatus), nõrkustunne  lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel10st)  madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist  kõrge vererõhk  neerutalitluse langus  peavalu  üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus  külmavärinad  infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus  vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal)  valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel  erinevat tüüpi lööbed  nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk  näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine  naha punetus  liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon)  kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks  maksatalitluse muutused  suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu  kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu  lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes  hägune nägemine  silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit)  ninaveritsused  unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, düsorienteeritus  tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel100st)  südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine  neerude töö lakkamine  veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes  vere hüübimise probleemid  vereringehäired  südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber  infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit  veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes  tserebrovaskulaarsed häired

 halvatus, krambid, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused  artriit, sh sõrme-, varba-ja lõualiigeste põletik  kopsude häired, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine  luksumine, kõnehäired  suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis

 teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus  ülitundlikkus  kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades  hormonaalsed häired, mis võivad mõjutadasoolade ja vee imendumist  kilpnäärme ületalitlus  võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures  silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas  lümfisõlmede turse  liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes  juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused  allergilised reaktsioonid  punetus võivalu süstekohas  valu suuõõnes  suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse  nahainfektsioonid  bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid  hambainfektsioon  kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus  valu genitaalides, probleemid erektsiooniga  kehakaalu suurenemine  janu  hepatiit  süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused  nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid  verevalumid,kukkumisedja vigastused  veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all  healoomulised tsüstid  raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed(esinevad kuni 1inimesel1000st)  südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia  tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatustja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom)  õhetus  veenide värvuse muutus  seljanärvipõletik  kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast  kilpnäärme alatalitlus

 Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest)  sooletegevuse muutused või kõrvalekalded  ajuverejooks  naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus)  tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgupaistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps  rinnanäärmete häired  tuperebendid  genitaalide tursed

 võimetus taluda tarbitud alkoholi  kõhnumine või kehamassi langus  suurenenud söögiisu  fistul  liigese efusioon  liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid)  luumurrud  lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni  maksaturse, maksa verejooks  neeruvähk  psoriaasilaadne nahahaigus  nahavähk  naha kahvatus  vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine  verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)  ebanormaalne reaktsioon vereülekandele  osaline või täielik nägemise kaotus  vähenenud sugutung  süljevool  punnis silmad  tundlikkus valguse suhtes  kiire hingamine  valu pärasooles  sapikivid  song  vigastused  rabedad või nõrgad küüned  ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites  kooma

 soole haavandid  multiorganpuudulikkus  surm.

Kui te saate VELCADE’t koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed: Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1inimesel 10st)  kopsupõletik

 söögiisukaotus  naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne või valu kätes/jalgades –tuleneb närvikahjustusest  iiveldus ja oksendamine  kõhulahtisus  suuhaavandid  kõhukinnisus  lihasvalu, luuvalu  juuste väljalangemine ja kehakarvade tekstuuri kahjustus  väsimus, nõrkustunne  palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel 10st)  vöötohatis(kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud)  herpesviirusinfektsioonid  bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid

 hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus  seeninfektsioonid  ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)  võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes  vedelikupeetus  uinumisraskused või unehäired  teadvuse kaotus  muutunud teadvuse tase, segasus  pearinglustunne  kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine  nägemishäired, hägune nägemine  südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus  kõrge või madal vererõhk  järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist  hingeldus pingutusel  köha  luksumine  helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas  veritsus sooltest või maost  kõrvetised  kõhuvalu, puhitus  neelamisraskus  mao ja soolte infektsioon või põletik  maovalu  suu või huulte valulikkus, kurguvalu  maksafunktsiooni häired  nahasügelus  nahapunetus  lööve

 lihasspasmid  kuseteede infektsioon  valu jäsemetes  keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad  külmavärinad  punetus ja valu süstekohal  üldine halb enesetunne  kehakaalu langus  kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel 100st)  hepatiit  raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või kublalinelööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps  liigutushäired, halvatus, tõmblused  peapööritus  kuulmislangus, kurtus  häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku; mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine  verehüübed kopsudes  naha ja silmade kollasus (ikterus)

 kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud. Harva esinevad kõrvaltoimed(esinevad kuni 1inimesel 1000st)

 verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)  tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatustja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas VELCADE’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast „Kõlblik kuni/EXP“.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui valmislahust ei kasutata ära koheselt, vastutab kasutamisaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahus enne manustamist stabiilne kuni 8tundi temperatuuril kuni 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8tundi.

VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida VELCADE sisaldab

Toimeaine on bortesomiib. Iga viaal sisaldab 1mg bortesomiibi(mannitooli boorestrina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1ml valmis süstelahust 1mg bortesomiibi.
Teised koostisosad on mannitool (E421) ja lämmastik.

Kuidas VELCADE välja näeb ja pakendi sisu VELCADE süstelahuse pulber on valge kuni kollakasvalge kook või pulber.

VELCADE 1mg süstelahuse pulber on rohelist värvi korgiga klaasviaalis, mis asub läbipaistvas blisterpakendis. Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Tootja Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél:+32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel:+43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-CilagFarmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija JanssenSciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709122 Tel:+386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson,s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02/2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn:+46 8 626 50 00

Latvija United Kingdom (Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus:VELCADE on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitav on kasutada kindaid ja teisi kaitsvaid riideesemeid, takistamaks ravimi sattumist nahale.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA VELCADE EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 1mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 1,0mlsteriilset9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust VELCADE pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades 1ml süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata.Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 1mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4....7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilise ja füüsikalise stabiilsuse püsimist demonstreeritud 8tunni vältel 25°C temperatuuri juures originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe, on valmislahuse säilitamisaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

 Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.  Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).  Süstige lahus 3…5sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.  Loputage veenisisest kateetrit steriilse 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

VELCADE 1mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD AINULT INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on VELCADE ja milleks seda kasutatakse

VELCADE’t kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvõi deksametasoon,patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloometüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.
kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloometüvirakkude siirdamisega.
kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloometüvirakkude siirdamist(induktsioonravi).

2. Mida on vaja teada enne VELCADE kasutamist

VELCADE’tei tohi kasutada

kui olete bortesomiibi, boorivõi selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.
kui teil on teatud rasked kopsu-või südameprobleemid.

Hoiatused jaettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui teil esineb midagi järgnevast:  punaliblede või valgeliblede väike arv veres.  veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres.  kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine.  kui teil on esinenud minestust,pearinglust või peapööritust.  neeruprobleemid.

 mõõdukadkuni raskedmaksaprobleemid.  kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu(neuropaatia).  probleemid südame või vererõhuga.  hingeldamine või köha.  krambid.  vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha).  tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus.  mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivadviidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitadatäpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne VELCADE-ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida verenäitajaid.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja VELCADE’t, siis te peate arstile rääkima:  kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel, kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidiinfektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, ega teil ei ole aktiivseB-hepatiidinähtusid. Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimitepakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohtaenne VELCADE-ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid VELCADE’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis
ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis
rifampitsiin –antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis
karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis
naistepuna ürt(Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul
suukaudsed diabeedivastased ravimid.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage VELCADE’t raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

VELCADE kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine VELCADE võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

3. Kuidas VELCADE’t kasutada

Teie arst arvutab välja teie VELCADE annuse vastavalt teie pikkusele jakehakaalule (kehapindala). VELCADE tavaline algannus on 1,3mg/m2kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom Kui VELCADE’t manustatakse eraldi, manustatakseteileintravenoosselt või subkutaanselt 4VELCADE annust päevadel 1, 4, 8ja 11, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3nädalat) vastab ühele ravitsüklile. Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

VELCADE’t võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiinigavõi deksametasooniga.

Kui VELCADE’t manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, siis manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ning pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30mg/m2VELCADE 21-päevase ravitsükli 4.päeval intravenoosse infusioonina pärast VELCADE süstimist. Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

Kui VELCADE’t manustatakse koos deksametasooniga, siis manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 20mg manustatakse VELCADE 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12. Teie ravi võib kesta kuni 8tsüklit (24nädalat).

Eelnevalt ravimata hulgimüeloom Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitudja teile ei sobivereloometüvirakkude siirdamine, saate te VELCADE’t koos kahe teiseravimi, melfalaani ja prednisooniga. Sel juhul on ravitsükli kestus 42päeva (6nädalat).Teie ravi kestab 9tsüklit (54nädalat).  kuni 4.tsüklil manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29ja 32.  5. kuni 9.tsüklil manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22ja 29. Melfalaani (9mg/m2) ja prednisooni (60mg/m2) manustatakse suukaudselt päevadel 1, 2, 3ja 4iga tsükli esimesel nädalal. Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobibvereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt või subkutaanselt kas koos deksametasoonigavõi koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina

Kui VELCADE’t manustatakse koos deksametasooniga,manustatakse teile VELCADE’t intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 40mg manustatakse suukaudselt VELCADE 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Teie ravi kestab 4tsüklit (12nädalat).

14.päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200mg-ni ööpäevas. Teie ravi võib kesta kuni 6tsüklit (24nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakuline lümfoom Kui te ei ole varem saanud mantelrakulise lümfoomi ravi, siis manustatakse VELCADE’t teile intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitegarituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon. VELCADE’t manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11.päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21päeva (3nädalat). Teile võidakse teha kuni 8ravitsüklit (24nädalat). 21-päevase VELCADE ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid: Rituksimab 375mg/m2, tsüklofosfamiid 750mg/m2ja doksorubitsiin 50mg/m2. Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100mg/m2VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5.päeval.

Kuidas VELCADE’t manustatakse Seda ravimit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt. VELCADE’t manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADE pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kas veeni või naha alla. Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.

Kui te saate VELCADE’t hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomi raviks, siis rääkige koheselt oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

lihaskrambid, lihasnõrkus
segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambid, peavalu
hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk, väsimus, minestus
köhaja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks)
punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus
valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate VELCADE’t hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

 iiveldus või oksendamine, isutus  kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske)  kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu  väsimus (kurnatus), nõrkustunne  lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel10st)  madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist  kõrge vererõhk  neerutalitluse langus  peavalu  üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus  külmavärinad  infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus  vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal)  valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel  erinevat tüüpi lööbed  nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk  näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine  naha punetus  liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon)  kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks  maksatalitluse muutused  suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu  kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu  lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes  hägune nägemine  silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit)  ninaveritsused  unehäiredvõi uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, düsorienteeritus  tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

 infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit  veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes  tserebrovaskulaarsed häired  halvatus, krambid, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunudvõi vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused  artriit, sh sõrme-, varba-ja lõualiigeste põletik  kopsude häired, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine

 luksumine, kõnehäired  suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis  teadvustaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus  ülitundlikkus  kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades  hormonaalsed häired, mis võivad mõjutadasoolade ja vee imendumist  kilpnäärme ületalitlus  võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures  silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, kuivsilmsus, silmainfektsioonid, kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas  lümfisõlmede turse  liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes  juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused  allergilised reaktsioonid  punetus võivalu süstekohas  valu suuõõnes  suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse  nahainfektsioonid  bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid  hambainfektsioon  kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus  valu genitaalides, probleemid erektsiooniga  kehakaalu suurenemine  janu  hepatiit  süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused  nahareaktsioonid ja nahakahjustused(mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid  verevalumid,kukkumisedja vigastused  veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all  healoomulised tsüstid  raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

 kilpnäärme alatalitlus  Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest)  sooletegevuse muutused või kõrvalekalded  ajuverejooks  naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus)  tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps

 rinnanäärmete häired  tuperebendid  genitaalide tursed  võimetus taluda tarbitud alkoholi  kõhnumine või kehamassi langus  suurenenud söögiisu  fistul  liigese efusioon  liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid)  luumurrud  lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni  maksaturse, maksa verejooks  neeruvähk  psoriaasilaadne nahahaigus  nahavähk  naha kahvatus  vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine  verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)  ebanormaalne reaktsioon vereülekandele  osaline või täielik nägemise kaotus  vähenenud sugutung  süljevool  punnis silmad  tundlikkus valguse suhtes  kiire hingamine  valu pärasooles  sapikivid  song  vigastused

 rabedad või nõrgad küüned  ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites  kooma  soole haavandid  multiorganpuudulikkus  surm.

Kui te saate VELCADE’t koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1inimesel 10st)  kopsupõletik  söögiisukaotus  naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne või valu kätes/jalgades –tuleneb närvikahjustusest  iiveldus ja oksendamine  kõhulahtisus  suuhaavandid  kõhukinnisus  lihasvalu, luuvalu  juuste väljalangemine ja kehakarvade tekstuuri kahjustus  väsimus, nõrkustunne  palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1inimesel 10st)

 vöötohatis(kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud)  herpesviirusinfektsioonid  bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid  hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus  seeninfektsioonid  ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)  võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes  vedelikupeetus  uinumisraskused või unehäired  teadvuse kaotus  muutunud teadvuse tase, segasus  pearinglustunne  kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine  nägemishäired, hägune nägemine  südamepuudulikkus, südameinfarkt, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, kiirenenud või aeglustunud südame löögisagedus  kõrge või madal vererõhk  järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist  hingeldus pingutusel  köha  luksumine  helin kõrvus,ebamugavustunne kõrvas  veritsus sooltest või maost  kõrvetised  kõhuvalu, puhitus  neelamisraskus  mao ja soolte infektsioon või põletik  maovalu  suu või huulte valulikkus, kurguvalu  maksafunktsiooni häired  nahasügelus

 nahapunetus  lööve  lihasspasmid  kuseteede infektsioon  valu jäsemetes  keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad  külmavärinad  punetus ja valu süstekohal  üldine halb enesetunne  kehakaalu langus  kehakaalu suurenemine.

 häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku; mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine  verehüübed kopsudes  naha ja silmade kollasus (ikterus)  kühm silmalaul (rahetera), punased ja paistes silmalaud.

Harva esinevad kõrvaltoimed(esinevad kuni 1inimesel 1000st)  verehüüve väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia)  tõsine närvipõletik, mis võib põhjustada halvatustja hingamisraskust (Guillain-Barré sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas VELCADE’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast „Kõlblik kuni/EXP“.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuksmuudetud lahus tuleb ära kasutada kohe pärast valmistamist. Kui valmislahust ei kasutata ära koheselt, vastutab kasutamisaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahus enne manustamist stabiilne kuni 8tundi temperatuuril kuni 25°C, hoituna originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8tundi.

VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaatvõi jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida VELCADE sisaldab

Toimeaine on bortesomiib. Iga viaal sisaldab 3,5mg bortesomiibi(mannitooli boorestrina).
Teised koostisosadon mannitool (E421) ja lämmastik.

Lahus intravenoosseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1ml intravenoosset süstelahust 1mg bortesomiibi.

Lahus subkutaanseks manustamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1ml subkutaanset süstelahust 2,5mg bortesomiibi.

Kuidas VELCADE välja näeb ja pakendi sisu VELCADE süstelahuse pulber on valge kuni kollakasvalge kook või pulber. VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber on kuningsinist värvi korgiga 10ml klaasviaalis, mis asub läbipaistvas blisterpakendis.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Tootja Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 9556955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel:+43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson,s.r.o. c/o Vistor hf. Tel: +421 232 408400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 /+39 02/2510 1 Puh/Tel: +358 207 531300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn:+46 8 626 50 00

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA VELCADE EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 3,5mlsteriilset9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust VELCADE pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata.Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga.

aadud valmislahuse kontsentratsioon on 1mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1mg/ml).

1.3 Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski on manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilise ja füüsikalise stabiilsuse püsimist demonstreeritud 8tunni vältel 25°C temperatuuri juures originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8tundi. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei kasutata kohe,on valmislahuse säilitamisaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Ainult 3,5 mg viaali võib manustada subkutaanselt nagu allpool kirjeldatud.

1. ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA VELCADE EI SISALDA SÄILITUSAINEID.

1.1 3,5mg viaali ettevalmistamine: lisage ettevaatlikult 1,4mlsteriilset9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust VELCADE pulbrit sisaldavasse viaali, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata.Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 2,5mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2 Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et subkutaanseltmanustatav annus oleks korrektne (2,5mg/ml).

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2. MANUSTAMINE

 Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

 Enne kasutamistkontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).  Süstige lahus 45…90-kraadise nurga all subkutaanselt.  Ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale).  Et süsted õnnestuksid, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.  Kui pärast VELCADE subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud VELCADE lahust (kontsentratsiooniga 1mg/ml senise 2,5mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele. VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 1mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1viaal sisaldab 1mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina)(bortezomibum).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1ml intravenoosset süstelahust 1mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VELCADE on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioonvõi on see vastunäidustatud.

VELCADE kombinatsioonisdeksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidigaonnäidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimatahulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

VELCADE-ravi peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid VELCADE’t tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADET’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik6.6).

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis(patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral) Monoteraapia VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena,soovitatavasannuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks.Patsientidele on soovitatav teostada 2ravikuuri VELCADE’gapärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel

saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8VELCADE- ravikuuri.VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral VELCADE-ravi tuleb katkestada 3.raskusastme mittehematoloogiliste või 4.raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3mg/m2kuni 1,0mg/m2-ni; annuselt 1,0mg/m2kuni 0,7mg/m2-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda VELCADE-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia Bortesomiib-raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli1järgi (vt lõik4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib VELCADE-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu vahekorra hindamist.

Tabel1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel. Neuropaatia raskusaste Annustamise muutus 1.aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside Ei kadu või paresteesia),valu ega funktsioonihäireid ei esine 1.aste koos kaasuva valuga või 2.aste Vähendada VELCADE annust kuni 1,0mg/m2-ni (mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed või igapäevased tegevused (ADL))** Muuta VELCADE raviskeemi 1,3mg/m2-ni üks 2.aste koos kaasuva valuga või 3.aste (rasked Katkestada VELCADE-ravi kuni toksilisusnähtude sümptomid;piiratud enesehooldus ADL ***) taandumiseni. Siis taasalustada VELCADE-ravi, 4.aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on kiire Lõpetada VELCADE-ravi sekkumine) ja/või raske autonoomne neuropaatia. * põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja IIIfaasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0. ** Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne. *** Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mittevoodihaige olemine. Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30mg/m2VELCADEravitsükli 4.päeval1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast VELCADE süstimist. Sellist kombineeritud ravi võib tehakuni 8tsüklit, tingimusel, etpatsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Deksametasooni annus 20mg manustatakse suukaudselt VELCADE ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12.päeval. Patsientidel, kellel pärast 4tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4täiendava tsükli jooksul. Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel Kombineeritud ravi korral toimub VELCADE annuste kohandaminevastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis2. Ravitsükli pikkuseks on 6nädalat. Tsüklite 1…4jooksul manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9jooksul manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29.päeval. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga VELCADE ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4.päeval.Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel2: Soovitatav VELCADE annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc 1. -- -- 4. 8. 11. ravivaba 22. 25. 29. 32. ravivaba (1,3mg/m2) päev päev päev päev päev päev päev päev M (9mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- -- ravivaba -- -- -- -- ravivaba P (60mg/m2) päev päev päev päev Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc 1. -- -- -- 8. päev ravivaba 22. päev 29. päev ravivaba (1,3mg/m2) päev M (9mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- ravivaba -- -- ravivaba P (60mg/m2) päev päev päev päev Vc=VELCADE; M=melfalaan, P=prednisoon Annusekohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korralmelfalaani ja prednisooniga Enne uue ravitsükli alustamist:  Trombotsüütide arv peab olema ≥70×109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count -ANC) peab olema ≥1,0×109/l  Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1.raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel3: Annustamise muutmine järgnevate VELCADE ravitsüklite jooksulkombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus Annustamise muutmine või edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul  Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25% pikaajalist 4.astme neutropeeniat või järgmise tsükli ajal. trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat koos veritsusega  Kui trombotsüütide arv VELCADE VELCADE-ravi tuleb edasi lükata annustamispäeval ≤30×109/l või ANC ≤0,75×109/l (erinev 1.päevast)  Kui mitmed VELCADE annused on VELCADE annust tuleb vähendada 1annuse jäänud tsükli jooksul manustamata taseme võrra (annuselt 1,3mg/m2annuseni (≥3annust kaks korda nädalas 1mg/m2või annuselt 1mg/m2annuseni manustamise korral või ≥2annust üks 0,7mg/m2) kord nädalas manustamise korral) ≥3.astme mittehematoloogiline toksilisus toksilisuse sümptomite taandumiseni astmeni

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon(induktsioonravi) Kombinatsioonravi deksametasooniga VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena,soovitatavasannuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks.VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40mg manustatakse VELCADE ravitsüklipäevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena,soovitatavasannuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40mg manustatakseVELCADE ravitsüklipäevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Talidomiidi suukaudne annus 50mg manustatakse päevadel 1…14 ning hea taluvuse korral suurendatakse annust 100mg-ni päevadel 15…28ja seejärel võib alates 2.tsüklist annust suurendada veel kuni 200mg-niööpäevas(vt tabel4). Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2ravitsüklit.

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP) VELCADE 1mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8.ja 11.päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus VELCADE ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6.tsükli ajal, võib teha veel kaks VELCADE ravitsüklit. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi.

Järgmisedravimid manustatakse iga VELCADE 3-nädalaseravitsükli 1.päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab375mg/m2, tsüklofosfamiid 750mg/m2ja doksorubitsiin 50mg/m2. Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100mg/m2iga VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4.ja 5.päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel Enne uue ravitsükli alustamist:  Trombotsüütide arv peab olema ≥100000rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥1500rakku/µl;  Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥75000rakku/µl;  Hemoglobiin ≥8g/dl;

 Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1.raskusastmeni või ravieelse algtasemeni. VELCADE-ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes VELCADE-raviga seotud ≥3.raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥3.raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel Toksilisus Annuste muutmine või ravi edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus  ≥3.raskusastme neutropeenia palavikuga, VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni 2nädala 4.raskusastme neutropeenia, mis kestab võrra, kuni patsiendi ANC on ≥750rakku/μl ja üle 7päeva, trombotsüütide hulk trombotsüütide hulk on ≥25000rakku/μl. <10000rakku/μl  Kui pärast VELCADE ärajätmist  Kui VELCADE annustamise päeval (välja VELCADE-ravi tuleb edasi lükata arvatud iga tsükli 1.päev) on trombotsüütide hulk <25000rakku/μl või ANC <750rakku/μl ≥3.raskusastme mittehematoloogilised VELCADE-ravi tuleb edasi lükata, kuni toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt VELCADE-raviga 2.raskusastmeni. Siis võib VELCADE-ravi

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel.

Puuduvad uuringud VELCADE kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis. Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% VELCADE-ravi saanud patsientidest vanuses 65…74eluaastat ja 10,4% vanuses ≥75eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii VcR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥75-aastastelepatsientidelehalveminitalutavad (vt lõik4.8).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada VELCADE vähendatud annusega 0,7mg/m2süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5mg/m2-ni (vt tabel6ning lõigud4.4 ja 5.2).

Tabel6: VELCADE algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel Maksakahjustuse Bilirubiini tase SGOT (ASAT) Algannuse modifitseerimine aste* tase Kerge Mõõdukas >1,5x...3xULN Iga tase Esimese ravitsükli ajal vähendada Raske >3xULN Iga tase VELCADE annust 0,7mg/m2-ni. Lühendid: SGOT=seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas; ASAT=aspartaataminotransferaas; ULN=normi ülemine piirväärtus. * NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske) Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL]>20ml/min/1,73m2) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata,kas raske neerukahjustus (CrCL<20ml/min/1,73m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb VELCADE’t manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik5.2). Lapsed VELCADE ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18aastat ei ole tõestatud (vt lõigud5.1ja 5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

VELCADE 1mg süstelahuse pulber on saadaval ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste VELCADE 1mg süstelahuse pulber on ainultintravenoosseks manustamiseks. Valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse

intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi.

Kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiainetesuhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne VELCADE-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilisttähelepanu raseduse kindlakstegemiseleja sellest hoidumisenõuetele(vt lõik4.6).

Intratekaalne manustamine VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. VELCADE 1mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Hematoloogiline toksilisus VELCADE-ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, VELCADE-ravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, VELCADE ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga VELCADE ravitsükli 11.päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamisthulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelleravieelne trombotsüütide arv oli <75000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10000/µl. Samasoli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25000/µl. MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥3.raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus5,8%) VELCADE ravirühmas (VcR-CAP) võrreldes mitte-VELCADE ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% VcR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3.või suurema raskusastme veritsuste puhul (VcR- CAP: 4patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai VcR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤30000/l, tuleb VELCADE-ravi katkestada (vt lõik4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral. VELCADE-ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine.Kliinilise vajadusekorral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga VELCADE ravitsükli 11.päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78%patsientidest VcR-CAP harus ja 61% patsientidest R-CHOP harus. Kunaneutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik4.2).

Herpes zosterviiruse reaktiveerumine VELCADE ravi saavatel patsientidel on soovitatavkasutada viirusevastast profülaktikat. IIIfaasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem VELCADE+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus4%). MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zosterinfektsiooni esinemissagedus VcR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik4.8).

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) VELCADE-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12kuu jooksul pärast esimese VELCADE annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-lespetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb VELCADE-ravi lõpetada. Perifeerne neuropaatia VELCADE-ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5.tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper-või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta VELCADE annust ja manustamisskeemi (vt lõik4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendatitoetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon VELCADE-ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava VELCADE-ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne VELCADE-ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud VELCADE boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES) VELCADE’t saavatel patsientidel on teatatud PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis-ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb VELCADE-ravi lõpetada. Südamepuudulikkus Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saadalähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist VELCADE’ga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2g/m2ööpäevas) koos daunorubitsiini ja VELCADE’ganing need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2g/m2ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud4.2ja 5.2).

Maksakahjustus Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida VELCADE vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Tuumori lüüsi sündroom Kunabortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakkeja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4või CYP2C19substraatidega (vt lõik4.5). Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitrouuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6ja 3A4nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, milles hinnati tugevatoimelise CYP3A4inhibiitori ketokonasoolitoimet bortesomiibifarmakokineetikale(intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI [1,032…1,772]) ja põhines 12patsiendi andmetel. Seetõttu

peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati tugevatoimelise CYP2C19inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibifarmakokineetikale(intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibifarmakokineetikale(intravenoosselt süstitav), näidati 6patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibifarmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibifarmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo-ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla VELCADE-ravi ajal vajalik hoolikas veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohaldamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Bortesomiibivõimalikugenotoksilisuse tõttu (vt lõik5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ja vältima rasestumist ravi ajal VELCADE’ga ja 8kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendidpeavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neil on soovitatav mitte eostada last VELCADE saamise ajal ja 5kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik5.3).

Rasedus Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada. Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik5.3). VELCADE’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi VELCADE’ga. Kui VELCADE’t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid onteadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustabraskeid eluohtlikke sünnidefekte.Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb VELCADE-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus VELCADE’ga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik5.3).Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik5.3) peavadmeespatsiendidenne ravi alustamist paluma konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes ja fertiilses easnaisedpeavad paluma konsultatsiooni munarakkude krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VELCADE võib mõõdukalt mõjutadaautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. VELCADE võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimiselning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid(vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Hulgimüeloom Tabelis7on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos VELCADE kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476patsiendi koondandmetest, kellest 3996patsienti said raviks VELCADE’t annuses 1,3mg/m2ja toodud tabelis7. Kokku manustati VELCADE’t hulgimüeloomi raviks 3974patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000kuni <1/100); harv (≥1/10000kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemisejärjekorras. Tabeli7loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1. Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud. Tabel7: Kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutesVELCADE’garavi saanud hulgimüeloomiga patsientidel, ning kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, sõltumata näidustusest# Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage Herpes zoster(sh dissemineeritud & silma), infestatsioonid kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon*

Hea-, pahaloomulised Harv Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia, jatäpsustamata neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos, kasvajad (sealhulgas healoomuline kasvaja* tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia* häired Sage Leukopeenia*, lümfopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Angioödeem#, ülitundlikkus* häired Harv Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise häired hormooni liignõristuse sündroom Ainevahetus-ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere Psühhiaatrilised Sage Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, häired unehäired ja kõrvalekalded* Närvisüsteemi häired Väga sage Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia,

Silma kahjustused Sage Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit* Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus* kahjustused Aeg-ajalt Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni Südame häired Aeg-ajalt Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Tserebrovaskulaarne tüsistus#,süvaveenitromboos*,

Respiratoorsed, Aeg-ajalt Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne), rindkere ja kopsu alveolaarne hemorraagia#, bronhospasm, mediastiinumi häired krooniline obstruktiivne kopsuhaigus*, hüpokseemia*, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus-ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Maksaensüümide kõrvalekalded* häired Aeg-ajalt Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk kahjustused Aeg-ajalt Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne

Lihaste, luustikuja Väga sage Lihas-skeleti valu* sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus* häired Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*, Reproduktiivse Aeg-ajalt Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire süsteemi ja Harv Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel, rinnanäärme häired epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit, Kaasasündinud, Harv Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos perekondlikud ja geneetilised häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, väsimus, asteenia manustamiskoha Sage Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb reaktsioonid enesetunne* Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine Vigastus, mürgistus Aeg-ajalt Kukkumine, põrutus ja protseduuri Harv Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, tüsistused näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid, Kirurgilised ja Harv Makrofaagide aktiveerumine meditsiinilised protseduurid MK=mujal klassifitseerimata * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit # Turuletulekujärgsed teated, sõltumata näidustusest

Mantelrakuline lümfoom (MRL) VELCADE ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi VELCADE’ga annuses 1,3mg/m2ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga[R- CHOP], oli suhteliselt samasugunehulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (VcR-CAP)tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleksolid B-hepatiidiinfektsioon (<1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult VELCADE. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥5 võrra suurem esinemissagedus. Allpool on tabelis8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedusVcR- CAP harus oli≥1%,sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VcR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati VcR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VELCADE’ga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli8 koostamisel võeti aluseksMedDRA versioon16.

Tabel8: Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said VcR-CAP ravikliinilises uuringus Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Väga sage Kopsupõletik* infestatsioonid Sage Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster(sh Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, palavikuganeutropeenia, häired neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*, Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus* häired Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus-ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia*,normist erinevvere Psühhiaatrilised häired Sage Une-ja uinumishäired* Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, Silma kahjustused Sage Nägemishäire*

Kõrva ja labürindi Sage Düsakuusia (sh tinnitus)* kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa Südame häired Sage Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus), Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, köha*, luksumine rindkere ja Aeg-ajalt Ägeda respiratoorse distressi sündroom, mediastiinumi häired kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu hüpertensioon, Seedetrakti häired Väga sage Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus) häired Aeg-ajalt Maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Juuste ja kehakarvade kahjustus* kahjustused Sage Kihelus*, dermatiit*, lööve* Lihaste, luustikuja Sage Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Kuseteede infektsioon* häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, kurnatus, jõuetus manustamiskoha Sage Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha reaktsioonid reaktsioon*, halb enesetunne* Uuringud Sage Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Herpes zosterviiruse reaktiveerumine Hulgimüeloom Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Vc+M+P grupi patsientidest. Herpes zosteresines Vc+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom 240-st VcR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus VcR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik4.4).

prednisooniga (VcR-CAP). B-hepatiidiinfektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral Hulgimüeloom Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus VELCADE’t manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatiatõttu PN esinemissagedus(%) PN igas astmes 3 15 12 45 ≥2.astme PN 1 10 2 31 ≥3.astme PN <1 5 0 5 Ravi lõpetamine seoses PN’ga <1 2 1 5 (%) VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VcDx=VELCADE, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; VcTDx=VELCADE, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatiaja polüneuropaatia. Mantelrakuline lümfoom Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002,milles VELCADE’t manustati koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu PN esinemissagedus (%) Iga raskusastme PN 30 29 ≥2.raskusastme PN 18 9 ≥3.raskusastme PN 8 4 Ravi katkestamised PN tõttu (%) 2 <1 VcR-CAP=VELCADE, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP=rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN=perifeerne neuropaatia Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia Eakad MRL patsiendid VcR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74eluaastat ja 10,4% vanuses ≥75eluaastat. ≥75-aastased patsiendid talusid nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuidtõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli VcR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi Uuringus, kus VELCADE kordusravimanustati130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanudvähemalt osalise ravivastuseVELCADE’tsisaldavaraviskeemiga, olid kõige levinumadkõikideraskusastmetegakõrvaltoimetest,mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeersetneuropaatiatja ≥3.raskusastme perifeersetneuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud VELCADE’t kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt lõigud4.2ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG01.

Toimemehhanism Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitroning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t 20minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv. Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappaB (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga. Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Kliiniline efektiivsuseelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral: 682patsiendiga prospektiivne IIIfaasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas VELCADE (1,3mg/m2intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9mg/m2) ja prednisooniga (60mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9mg/m2) ja prednisooni (60mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9tsüklit(ligikaudu 54nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5x109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤30ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Vc+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3kuud. Lõplikku elulemust hinnatiuuesti pärast keskmiselt 60,1kuu pikkust uuringuperioodi. Vc+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär=0,695; p=0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas VELCADE-põhistele raviskeemidele. Vc+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4kuud, võrreldes 43,1kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis11:

Tabel11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamistVISTA uuringus Efektiivsuse tulemusnäitaja Vc+M+P M+P Aeg progresseerumiseni Juhud n (%) 101 (29) 152 (45) Mediaana(95% CI) 20,7kuud 15,0kuud Riskimäärb 0,54 (95% CI) (0,42, 0,70) p-väärtusc 0,000002 Progresseerumisvaba elulemus Juhud n (%) 135 (39) 190 (56) Mediaana(95% CI) 18,3kuud 14,0kuud Riskimäärb 0,61 (95% CI) (0,49, 0,76) p-väärtusc 0,00001 Üldine elulemus* Juhud (surmad) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediaana 56,4kuud 43,1kuud (95% CI) (52,8; 60,9) (35,3; 48,3) Riskimäärb 0,695 (95% CI) (0,567, 0,852) p-väärtusc 0,00043 Ravivastuse määr n=337 n=331 populatsioonen=668 CRfn (%) 102 (30) 12 (4) PRfn (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRfn (%) 238 (71) 115 (35) p-väärtusd <10-10 Seerumi M-proteiini taseme langus n=336 n=331 populatsioongn=667 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10) Aeg esimese vastuseni CR + PR korral Mediaan 1,4kuud 4,2kuud

Mediaanneavastuse kestus CRf 24,0kuud 12,8kuud CR+PRf 19,9kuud 13,1kuud

Aeg järgmise ravini Juhud n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediaana(95% CI) 27,0kuud 19,2kuud Riskimäärb 0,557 (95% CI) (0,462, 0,671) p-väärtusc <0,000001 a Kaplan-Meieri hinnang. b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2- mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1näitab eelist VMP-le c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-rankianalüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid * Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1kuud kestnud uurimisperioodil CI=usaldusintervall Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud IIIfaasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel induktsioonravinakahe-jakolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsioonigaenne tüvirakkude transplantatsiooni. Uuringus IFM-2005-01 VELCADE kombinatsiooni deksametasooniga (VcDx, n=240) võrreldi vinkristiini-doksorubitsiini-deksametasooniga(VDDx, n=242). VcDx rühma patsiendid said neli 21-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes VELCADE’st (1,3mg/m2manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsestdeksametasoonist (40mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1kuni 4ja päevadel 9kuni 12, kolmanda ja neljandatsükli ajal päevadel 1kuni 4). Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%)VDDx rühma patsiendilja 208 (87%) VcDx rühma patsiendil; enamuselpatsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtusoli 57aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtusoli VDDx rühmas 13nädalat ja VcDx rühmas 11nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgneravivastuse määr(CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCRerinevusttäheldati VELCADEja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),progresseerumisvaba elulemusja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis12.

Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne)b 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat)ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, deksametasoon; VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsioonipatsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon(42/240 [18% ] VcDx grupisja52/242 [21%] VDDx grupis). Märkus: OR >1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Uuringus MMY-3010 võrreldi VELCADE kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [VcTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. VcTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid VELCADE (1,3mg/m2kaks korda nädalas päevadel1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast12 kuni päevani28), deksametasoon (40mg suukaudselt päevadel1 kuni 4 ja päevadel8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200mg ööpäevas). Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%)VcTDx rühma patsiendilja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. VcTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtusoli vastavalt 57versus56aastat, valgestrassist oli 99% versus98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus54%. 12% VcTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest.Ravi kestuse mediaanväärtusoli 24,0nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtusoli 6,0jasee oli sarnane kõigis ravirühmades. Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCRerinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati VELCADE kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemusja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatudtabelis13. Tabel13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010 Tulemusnäitaja VcTDx TDx OR; 95% CI; P väärtusa MMY-3010 N=130(ITT N=127(ITT * Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); <0,001a CR+nCR 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); <0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) * Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); <0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat)ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; PR=osaline ravivastus, OR=erinevustesuhe * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistelerinevustesuhetemääradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. Märkus: OR >1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral VELCADE (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3mg/m² juures kahes uuringus: IIIfaasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3skeemi järgi, ja

IIfaasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

IIIfaasi uuringus oli VELCADE-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemustevaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti VELCADE-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem VELCADE-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastasedvõi vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid VELCADE grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest  -mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid VELCADE grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad. IIfaasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine aeg selle saavutamiseni oli 38päeva. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17kuud (vahemik <1kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13.kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellelkasutati enam kui 7raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel14: Haiguse lõpete ülevaade IIIfaasi (APEX) ja IIfaasi uuringutes Ajaga seotud Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc sündmused n=333a n=336a n=132a n=119a n=200a n=217a n=202a TTP, 189b päevades [148, [95% CI] 211] 1aasta 80d 66d 89d 72d 73 62 elulemus, % 60 [74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71] [95% CI] Parim Vc Dex Vc Dex Vc Dex ravivastus Vc n=193 n=315c n=312c n=128 n=110 n=187 n=202 (%) CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+ nCR + 121 (38) PR b CR+ nCR+ 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R+MR Keskmine kestus 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* päevi (kuid)

Aeg ravivastuseni 43 43 44 46 41 27 38* CR + PR (päevi) a ITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p<0,0001. c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA: Not applicable=pole kohaldatav, NE: Not estimated=pole hinnatav TTP=aeg progresseerumiseni CI=usaldusintervall Vc=VELCADE; Dex=deksametasoon CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus PR=osaline ravivastus; MR=minimaalne ravivastus IIfaasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult VELCADE’ga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni.Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes VELCADE-raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks VELCADE’le manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)]18% patsientidest. VELCADE kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga(uuring DOXIL-MMY-3001) IIIfaasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mishõlmas 646patsienti, võrreldi VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja VELCADE monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249TTP juhualusel)sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p<0,0001). VELCADE monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5kuud, VELCADE’t koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3kuud.Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs. Üldise elulemuse lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani8,6aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemusemediaan VELCADE monoteraapia patsientide seas oli 30,8kuud (95% CI; 25,2…36,5kuud) ja VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombineeritud ravi rühmas 33,0kuud (95% CI; 28,9…37,1kuud). VELCADE kombineeritud ravi deksametasooniga Kuna puudus vahetu võrdlus VELCADE ja VELCADE ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesidVELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (IIfaasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi VELCADE monoteraapia harudest erinevates IIIfaasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX]ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral. Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt VELCADE) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse alusekssegavadtegurid. Seevõimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüsnäitas, et VELCADE monoteraapiaga võrreldes paranesid VELCADE ja deksametasooni kombineeritud ravi

korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p<0,001), PFS (riskisuhe0,511; 95% CI 0,309…0,845; p=0,008)jaTTP (riskisuhe0,385; 95% CI 0,212…0,698; p=0,001).

VELCADE kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. IIfaasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaksVELCADE kordusravi ohutustja efektiivsust.Sada kolmkümmendhulgimüeloomiga patsienti(≥18-aastased), kes varem olidsaanud vähemalt osalise ravivastuseVELCADE’tsisaldava raviskeemiga,said kordusravihaiguse progresseerumisel. Vähemalt 6kuud pärast eelnevat ravi alustati VELCADE viimase talutava annusega 1,3mg/m2(n=93) või ≤1,0 mg/m2(n=37) manustatunapäevadel1, 4, 8 ja 11 iga 3nädalajärelkuni 8tsüklit,kas monoravinavõi kombinatsioonis deksametasoonigavastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustatikombinatsioonis VELCADE’ga83patsiendile1.ravitsüklisjatäiendavalt11patsiendile, kes said deksametasooni VELCADE kordusravitsüklite käigus. Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatudravivastus kordusravilehinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile130patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud IIIfaasi uuring, milles võrreldi VELCADE, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (VcR-CAP; n=243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n=244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). VcR-CAP harupatsiendid said raviks VELCADE’t (1,3mg/m21., 4., 8. ja11.päeval, puhkeperiood 12.kuni 21.päeval), rituksimabi 375mg/m2i.v. 1.päeval, tsüklofosfamiidi 750mg/m2 i.v. 1.päeval, doksorubitsiini 50mg/m2i.v. 1.päeval ja suukaudselt prednisooni 100mg/m2 VELCADE 21-päevase tsükli 1.kuni 5.päeval.Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6.ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP,time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT,time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus(TFI,duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR,overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu,complete response) määr, üldine elulemus (OS,overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiseltkahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-lpatsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemusedja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥3 ja 76%-l oli IVstaadiumi haigus. Ravi kestus (keskmine=17nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (keskmine=40kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6tsükli jooksul, kusjuures 14% VcR-CAPrühmaisikutestja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: VcR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%.Efektiivsustulemused on esitatud tabelis15. Tabel15: Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002 Efektiivsuse tulemusnäitaja VcR-CAP R-CHOP

Üldine täielik ravivastus 122 (53,3%) 95(41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (CR+CRu)fn(%) (1,148; 2,481) Üldine ravivastus 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (CR+CRu+PR)hn(%) (0,749; 2,722) a Sõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed). b Riskimäära hinnangu aluseks on Cox’imudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr <1 näitab VcR-CAP paremust. c Kaplan-Meieri hinnangu piirväärtustejärgi d Vastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi. e Kasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) >1 näitab VcR-CAP paremust. f Kaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdiuuringule ja LDH-le. g P-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium. h Kaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR=täielik ravivastus; Cru=kinnitamata täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus; CI=usaldusintervall, HR=riskimäär; OR=riskisuhe; ITT=ravikavatsuslik Progresseerumisvaba elulemuse mediaan(PFS, progression free survival) oli VcR-CAP rühmas 30,7kuud ja R-CHOP rühmas 16,1kuud (riskimäär [HR]=0,51; p<0,001). Statistiliselt olulist paremust (p<0,001) VcR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan30,5versus16,1kuud), TNT(mediaan44,5versus24,8kuud) jaTFI (mediaan40,6versus 20,5kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaanoli VcR-CAP rühmas 42,1kuudvõrreldes 18kuuga R-CHOP rühmas.Üldise ravivastuse kestus oli VcR-CAP rühmas 21,4kuu võrra pikem (mediaan36,5kuud versus15,1kuud R-CHOP rühmas).Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõppanalüüs viidi läbi pärast jälgimisperioodimediaanse kestusega82kuud. OS mediaan oli 90,7kuud VcR-CAP rühmas, võrreldes 55,7kuuga R-CHOP rühmas (HR=0,66; p=0,001). Täheldatud lõplik mediaanne erinevus 2 ravirühma üldistes elulemustes oli 35kuud. Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/IIfaasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud VELCADE sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-sthinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6mg/m2nädalas või 1,3mg/m2kaks korda nädalas,teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VELCADE’ga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomigaja mantelrakulise lümfoomigalaste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

1.bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALLpatsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n=27), oli täieliku ravivastuse määr67% (95% CI: 46;84); 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26;62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36kuud pärast diagnoosi saamist (n=33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61;91) ja 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54;85). T-rakulise ALL

esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n=22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45;86) ja 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli67% (95% CI: 42;83).Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10aastat (vahemikus 1kuni 26aastat). VELCADE lisamisel standardsele pediaatrilisele pre-B-rakulise ALL kemoteraapia põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, millespatsientidele manustati ainultpõhiraviskeemi, esines VELCADE’t sisaldava raviskeemikorral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥3.aste) kõrvaltoimeid: 1.blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus0%); iileus (2,1% versus0%); hüpoksia (8% versus2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusegatäheldatika ≥3.astme neutropeeniaga infektsioone (1.blokis 24% versus19% ja 2.blokis 22% versus11%), ALAT tõusu (2.blokis 17% versus8%), hüpokaleemiat (1.blokis 18% versus6% ja 2.blokis 21% versus12%) ja hüponatreemiat (1.blokis 12% versus5% ja 2.blokis 4% versus0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast intravenoosse annuse 1,0mg/m2ja 1,3mg/m2manustamist boolusena 11-le hulgimüeloomiga ja kreatiniini kliirensi väärtustega üle 50ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57ja 112ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0mg/m2puhul vahemikku 67...106ng/ml ning annuse 1,3mg/m2puhul 89...120ng/ml.

Jaotumine Pärast ühe-või mitmekordse 1,0mg/m2või 1,3mg/m2annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (V ) vahemikku 1659...3294l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0μg/ml korral on aine in vitroseonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv. Biotransformatsioon In vitrouuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450ensüümide 3A4, 2C19ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 26Sproteasoomi inhibiitorid. Eritumine Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193tundi. Bortesomiib eritubpärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102ja 112l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0mg/m2ja 1,3mg/m2ning oli vahemikus 15...32l/h ja 18...32l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0mg/m2ja 1,3mg/m2). Patsientide erirühmad Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati Ifaasi uuringusse värvatud 61patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra.

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikaltjälgida (vt lõik4.2, tabel6).

Neerukahjustus Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL≥60ml/min/1,73m2, n=12), kerge (CrCL=40…59ml/min/1,73m2, n=10), mõõdukas (CrCL=20…39ml/min/1,73m2, n=9) ja raske (CrCL<20ml/min/1,73m2, n=3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele manustati VELCADE’t intravenoosselt 0,7...1,3mg/m2kaks korda nädalas. VELCADE annus (annus- normaliseeritud AUC ja C ) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik4.2). Vanus Bortesomiibi farmakokineetikatkirjeldati pärast seda, kui104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2kuni 16aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala(KP)suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79l/h/m2(25%), tasakaalukontsentratsioonijaotusruumalaoli 834l/m2(39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiibilon tõestatud genotoksilinepotentsiaal. Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon.Bortesomiib ei andnudpositiivset tulemustin vitromutageensustestis(Amesi test) ja in vivohiire mikronukleuste testis.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri-ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud. Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamiseja/või kõhulahtisusena; vereloome-ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Lämmastik

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus Manustamiskõlblikuks muudetud ravimid tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 5ml viaal, millel on alumiiniumplommiga hall bromobutüülist kork ja roheline kaas. Viaal sisaldab 1mg bortesomiibi. Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega. Üks pakend sisaldab 1viaali ühekordseks kasutamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb VELCADE’t käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna VELCADE eisisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetestrangelt kinni pidada.

VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. VELCADE 1mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber intravenoosseks ja subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend VELCADE’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Iga 5ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikultlahustada 1ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades 1ml süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/274/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2014

10. TEKSTILÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1viaal sisaldab 3,5mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina)(bortezomibum).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1ml subkutaanset süstelahust 2,5mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1ml intravenoosset süstelahust 1mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VELCADE on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. VELCADE kombinatsioonisdeksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga.

VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis(patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral) Monoteraapia VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli

1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele, on soovitatav teostada 2ravikuuri VELCADE’gapärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8VELCADE-ravikuuri.VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral VELCADE-ravi tuleb katkestada 3.raskusastme mittehematoloogiliste või 4.raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3mg/m2kuni 1,0mg/m2-ni; annuselt1,0mg/m2kuni 0,7mg/m2-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda VELCADE-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Tabel1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel. Neuropaatia raskusaste Annustamise muutus 1.aste (asümptomaatiline;süvakõõlusreflekside Ei kadu või paresteesia),valu ega funktsioonihäireid ei esine 1.aste koos kaasuva valuga või 2.aste Vähendada VELCADE annust kuni 1,0mg/m2-ni (mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed või igapäevased tegevused (ADL)) ** Muuta VELCADE raviskeemi 1,3mg/m2-ni üks 2.aste koos kaasuva valuga või 3.aste (rasked Katkestada VELCADE-ravi kuni toksilisusnähtude sümptomid; piiratud enesehooldus ADL ***) taandumiseni. Siis taasalustada VELCADE-ravi, 4.aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on kiire Lõpetada VELCADE-ravi sekkumine) ja/või raske autonoomne neuropaatia. * põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja IIIfaasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0. ** Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne. *** Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine. Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30mg/m2VELCADE ravitsükli 4.päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast VELCADE süstimist. Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8tsüklit, tingimusel,etpatsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks.VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Deksametasooni annus 20mg manustatakse suukaudselt VELCADE ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12.päeval. Patsientidel, kellel pärast 4tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4täiendava tsükli jooksul. Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel Kombineeritud ravi korral toimub VELCADE annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga VELCADE3,5mg süstelahusmanustatakseintravenoosse või subkutaanse süstenakombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis2. Ravitsükli pikkuseks on 6nädalat. Tsüklite 1…4jooksul manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32.päeval. Tsüklite 5…9jooksul manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29.päeval. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi. Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga VELCADE ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4.päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel2: Soovitatav VELCADE annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc 1. -- -- 4. 8. 11. ravivaba 22. 25. 29. 32. ravivaba (1,3mg/m2) päev päev päev päev päev päev päev päev M (9mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- -- ravivaba -- -- -- -- ravivaba P (60mg/m2) päev päev päev päev Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc 1. -- -- -- 8. päev ravivaba 22. päev 29. päev ravivaba (1,3mg/m2) päev M (9mg/m2) 1. 2. 3. 4. -- ravivaba -- -- ravivaba P (60mg/m2) päev päev päev päev Vc=VELCADE; M=melfalaan, P=prednisoon Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korralmelfalaani ja prednisooniga Enne uue ravitsükli alustamist:  Trombotsüütide arv peab olema ≥70×109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count -ANC) peab olema ≥1,0×109/l  Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1.raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel3: Annustamise muutmine järgnevate VELCADE ravitsüklite jooksulkombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon(induktsioonravi) Kombinatsioonravi deksametasooniga VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks.VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40mg manustatakse VELCADE ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta 2korda nädalas 2nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11.päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi. Deksametasooni suukaudne annus 40mg manustatakseVELCADE ravitsüklipäevadel 1, 2, 3, 4,8, 9, 10ja11. Talidomiidi suukaudne annus 50mg manustatakse päevadel 1…14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2.tsüklist annust suurendada veel kuni 200mg-niööpäevas(vt tabel4). Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2ravitsüklit.

Tabel4: Annustamine VELCADE kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon Vc+Dx Tsüklid 1 kuni 4 Nädal 1 2 3 Vc (1,3mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba periood Dx 40mg Päevad 1,2,3, 4 Päevad 8, 9, 10, - Vc+Dx +T Tsükkel 1 Nädal 1 2 3 4 Vc (1,3mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 50mg Ööpäevas Ööpäevas - - T 100mga - - Ööpäevas Ööpäevas Dx 40mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, - - Nädal 1 2 3 Vc (1,3mg/m2) Päevad 1, 4 Päevad 8, 11 Ravivaba Ravivaba T 200mga Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Ööpäevas Dx 40mg Päevad 1,2, 3, 4 Päevad 8, 9, 10, Vc=VELCADE; Dx=deksametasoon; T=talidomiid a Alates 1.tsükli 3.nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50mg oli hästi talutav ja alates 2.tsüklist 200mg-ni, juhul kui annus 100mg oli hästi talutav b Patsientidele, kellel pärast 4ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6ravikuuri. Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele VELCADE annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia puhul kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid. Toksilisuse esinemisel tuleb VELCADE manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest. Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakuliselümfoomiga (MRL) patsientidele Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP) VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoossevõi subkutaansesüstena, soovitatavas annuses 1,3mg/m2kehapinna kohtakaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11.päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21.päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus VELCADE ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastusdokumenteeritakse esmakordselt 6.tsükli ajal, võib teha veel kaks VELCADE ravitsüklit. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72tundi.

Järgmisedravimid manustatakse iga VELCADE 3-nädalaseravitsükli 1.päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375mg/m2, tsüklofosfamiid 750mg/m2ja doksorubitsiin 50mg/m2. Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100mg/m2iga VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5.päeval.

VELCADE-ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes VELCADE-raviga seotud ≥3.raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥3.raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel5 allpool. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Patsientide erirühmad

Eakad Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel. Puuduvad uuringud VELCADE kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis.

Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% VELCADE ravi saanud patsientidest vanuses 65…74eluaastat ja 10,4% vanuses ≥75eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii VcR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik4.8).

Manustamisviis

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE 1mg süstelahuse pulber onsaadaval ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste VELCADE 3,5mg valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72tundi.

Subkutaanne süste VELCADE 3,5mg ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90°nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast VELCADE subkutaanset süstet esineb lokaalseid manustamiskoha kõrvaltoimeid, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga VELCADE lahust (VELCADE 3,5mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1mg/ml senise 2,5mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkustoimeaine, boori või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiaine suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne VELCADE-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik4.6).

Gastrointestinaalne toksilisus VELCADE-ravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik4.8). Hematoloogiline toksilisus VELCADE-ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, VELCADE-ravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, VELCADE ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga VELCADE ravitsükli 11.päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamisthulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelleravieelne trombotsüütide arv oli <75000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤250009/µl.

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥3.raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus5,8%) VELCADE ravirühmas (VcR-CAP) võrreldes mitte-VELCADE ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]).

Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% VcR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3.või suurema raskusastme veritsuste puhul (VcR- CAP: 4patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai VcR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses VELCADE-raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga VELCADE annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on <25000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤30000/l, tuleb VELCADE-ravi katkestada (vt lõik4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

VELCADE-ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine.Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik4.2).

B-hepatiidiviiruse (HBV) reaktiveerumineja infektsioon VELCADE kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidikandjaid ja anamneesis B-hepatiididiagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi VELCADE ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) VELCADE-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12kuu jooksul pärast esimese VELCADE annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-lespetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb VELCADE-ravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia VELCADE-ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse

neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5.tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper-või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

IIIfaasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versussubkutaanselt manustatud VELCADE’t (MMY-3021), oli vähemalt 2.astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p=0,0124). Vähemalt 3.astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p=0,0264). Kõigi astmete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud VELCADE rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud VELCADE uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Südamepuudulikkus Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired VELCADE’t tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2g/m2ööpäevas) koos daunorubitsiini ja VELCADE’ga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2g/m2ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud4.2ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad VELCADE’t ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksufunktsiooni häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik4.8). Tuumori lüüsi sündroom Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakkeja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitrouuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6ja 3A4nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6vahendusel vaid vähesel määral (7%), siisCYP2D6ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibifarmakokineetikale(intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI [1,032…1,772]) ja põhines 12patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir). Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibifarmakokineetikale(intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17patsiendi andmetel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta

sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik5.3). VELCADE’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi VELCADE’ga. Kui VELCADE’t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeennetoimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte.Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb VELCADE-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus VELCADE’ga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik5.3).Bortesomiibi võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik5.3) peavadmeespatsiendideenne ravi alustamist paluma konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes ja fertiilses eas naisedpeavad paluma konsultatsiooni munarakkude krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VELCADE võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.VELCADE võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel ning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte VELCADE-ravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks VELCADE-ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zosterja müalgia. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Hulgimüeloom Tabelis7on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos VELCADE kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476patsiendi koondandmetest, kellest 3996patsienti said raviks VELCADE’t annuses 1,3mg/m2ja toodud tabelis7. Kokku manustati VELCADE’t hulgimüeloomi raviks 3974patsiendile.

Tabel7: Kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes VELCADE’garavi saanud hulgimüeloomiga patsientidel, ning kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, sõltumata näidustusest# Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage Herpes zoster(sh dissemineeritud & silma), infestatsioonid kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon* Hea-, pahaloomulised Harv Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia, jatäpsustamata neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos, kasvajad (sealhulgas healoomuline kasvaja* tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia* häired Sage Leukopeenia*, lümfopeenia* Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Angioödeem#, ülitundlikkus* häired Harv Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise häired hormooni liignõristuse sündroom Ainevahetus-ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere Psühhiaatrilised Sage Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, häired unehäired ja kõrvalekalded*

Närvisüsteemi häired Väga sage Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia, Silma kahjustused Sage Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit* Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus* kahjustused Aeg-ajalt Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni Südame häired Aeg-ajalt Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*,

Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon, Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste rindkere ja hingamisteede infektsioon*, köha* mediastiinumi häired Aeg-ajalt Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne), Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus-ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Maksaensüümide kõrvalekalded* häired Aeg-ajalt Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk kahjustused Aeg-ajalt Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne Lihaste, luustikuja Väga sage Lihas-skeleti valu* sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Sage Neerukahjustus* häired Aeg-ajalt Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*, Reproduktiivse Aeg-ajalt Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire süsteemi ja Harv Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel, rinnanäärme häired epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit, Kaasasündinud, Harv Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos perekondlikud ja geneetilised häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, väsimus, asteenia manustamiskoha Sage Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb reaktsioonid enesetunne*

Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine Vigastus, mürgistus Aeg-ajalt Kukkumine, põrutus ja protseduuri Harv Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, tüsistused näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid, Kirurgilised ja Harv Makrofaagide aktiveerumine meditsiinilised protseduurid MK=mujal klassifitseerimata * Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit # Turuletulekujärgsed teated, sõltumata näidustusest Mantelrakuline lümfoom (MRL) VELCADE ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi VELCADE’ga annuses 1,3mg/m2ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugunehulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga,mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (VcR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidiinfektsioon (<1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult VELCADE. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥5 võrra suurem esinemissagedus. Allpool on tabelis8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus VcR- CAP harus oli ≥1%,sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VcR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati VcR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VELCADE’ga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Infektsioonid ja Väga sage Kopsupõletik* infestatsioonid Sage Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster(sh

Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Trombotsütopeenia*, palavikuganeutropeenia, häired neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*, Immuunsüsteemi Sage Ülitundlikkus* häired Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus-ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüpokaleemia*, normist erinev vere Psühhiaatrilised häired Sage Une-ja uinumishäired* Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*, Silma kahjustused Sage Nägemishäire* Kõrva ja labürindi Sage Düsakuusia (sh tinnitus)* kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa Südame häired Sage Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus), Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline Respiratoorsed, Sage Düspnoe*, köha*, luksumine rindkere ja Aeg-ajalt Ägeda respiratoorse distressi sündroom, mediastiinumi häired kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu hüpertensioon, Seedetrakti häired Väga sage Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*, Maksa ja sapiteede Sage Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus) häired Aeg-ajalt Maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Juuste ja kehakarvade kahjustus* kahjustused Sage Kihelus*, dermatiit*, lööve* Lihaste, luustikuja Sage Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Kuseteede infektsioon* häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia*, kurnatus, jõuetus manustamiskoha Sage Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha reaktsioonid reaktsioon*, halb enesetunne* Uuringud Sage Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Herpes zosterviiruse reaktiveerumine Hulgimüeloom Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Vc+M+P grupi patsientidest. Herpes zosteresines Vc+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

B-hepatiidiviiruse (HBV) reaktiveerumineja infektsioon Mantelrakuline lümfoom Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n=2) mitte-VELCADE ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n=1) patsientidest, kes said VELCADE’t koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP). B-hepatiidiinfektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Tabel9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu PN esinemissagedus(%) PN igas astmes 3 15 12 45 ≥2.astme PN 1 10 2 31 ≥3.astme PN <1 5 0 5 Ravi lõpetamine seoses PN’ga <1 2 1 5 (%) VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VcDx=VELCADE, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; VcTDx=VELCADE, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia. Mantelrakuline lümfoom Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles VELCADE’t manustati koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Ravi katkestamised PN tõttu (%) 2 <1 VcR-CAP=VELCADE, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP=rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN=perifeerne neuropaatia Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia Eakad MRL patsiendid VcR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74eluaastat ja 10,4% vanuses ≥75eluaastat. ≥75-aastased patsiendid talusid nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuidtõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli VcR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused VELCADE monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel IIIfaasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati VELCADE’t subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3.astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning VELCADE-ravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti-ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3.astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas. Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanses rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi Uuringus, kus VELCADE kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥3.raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG01.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivoja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga. Kliiniline efektiivsuseelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral: 682patsiendiga prospektiivne IIIfaasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas VELCADE (1,3mg/m2intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9mg/m2) ja prednisooniga (60mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9mg/m2) ja prednisooni (60mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9tsüklit(ligikaudu 54nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5x109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤30ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%). Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Vc+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3kuud. Lõplikku elulemust hinnatiuuesti pärast keskmiselt 60,1kuu pikkust uuringuperioodi. Vc+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär=0,695; p=0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas VELCADE-põhistele raviskeemidele. Vc+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4kuud, võrreldes 43,1kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis11:

Tabel11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamistVISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja Vc+M+P M+P Aeg progresseerumiseni Juhud n (%) 101 (29) 152 (45) Mediaana(95% CI) 20,7kuud 15,0kuud Riskimäärb 0,54 (95% CI) (0,42, 0,70) p-väärtusc 0,000002 Progresseerumisvaba elulemus Juhud n (%) 135 (39) 190 (56) Mediaana(95% CI) 18,3kuud 14,0kuud Riskimäärb 0,61 (95% CI) (0,49, 0,76) p-väärtusc 0,00001 Üldine elulemus* Juhud (surmad) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediaana 56,4kuud 43,1kuud (95% CI) (52,8; 60,9) (35,3; 48,3) Riskimäärb 0,695 (95% CI) (0,567, 0,852) p-väärtusc 0,00043 Ravivastuse määr n=337 n=331 populatsioonen=668 CRfn (%) 102 (30) 12 (4) PRfn (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRfn (%) 238 (71) 115 (35) p-väärtusd <10-10 Seerumi M-proteiini taseme langus n=336 n=331 populatsioongn=667 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10) Aeg esimese vastuseni CR + PR korral Mediaan 1,4kuud 4,2kuud Mediaanneavastuse kestus CRf 24,0kuud 12,8kuud CR+PRf 19,9kuud 13,1kuud Aeg järgmise ravini Juhud n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediaana(95% CI) 27,0kuud 19,2kuud Riskimäärb 0,557 (95% CI) (0,462, 0,671) p-väärtusc <0,000001

a Kaplan-Meieri hinnang. b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2- mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1näitab eelist VMP-le c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-rankianalüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid * Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1kuud kestnud uurimisperioodil CI=usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud IIIfaasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravinakahe-jakolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni. Uuringus IFM-2005-01 VELCADE kombinatsiooni deksametasooniga (VcDx, n=240)võrreldi vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga(VDDx, n=242). VcDx rühma patsiendid said neli 21-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes VELCADE’st (1,3 mg/m2manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsestdeksametasoonist (40mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1kuni 4ja päevadel 9kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1kuni 4). Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%)VDDx rühma patsiendilja 208 (87%) VcDx rühma patsiendil; enamuselpatsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtusoli 57aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olidkõrgriski tsütogeneetilisedmarkerid. Ravi kestuse mediaanväärtusoli VDDx rühmas 13nädalat ja VcDx rühmas 11nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulistCR+nCRerinevusttäheldatiVELCADEja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid induktsioonijärgse ja transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),progresseerumisvaba elulemusja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis12.

Tabel12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01 Tulemusnäitaja VcDx VDDx OR; 95% CI; P IFM-2005-01 N=240 (ITT N=242 (ITT Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 *CR+nCR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); CR+nCR+VGPR+PR % <0,001 (95% CI) Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne)b 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat)ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, deksametasoon; VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ] VcDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis). Märkus: OR >1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Uuringus MMY-3010 võrreldi VELCADE kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [VcTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. VcTDx rühma patsiendid said kuus4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid VELCADE (1,3mg/m2kaks korda nädalas päevadel1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast12 kuni päevani28), deksametasoon (40mg suukaudselt päevadel1 kuni 4 ja päevadel8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200mg ööpäevas). Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) VcTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. VcTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtusoli vastavalt 57versus56aastat, valgestrassist oli 99% versus98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus54%. 12% VcTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtusoli 24,0nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtusoli 6,0jasee oli sarnanekõigis ravirühmades. Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati VELCADE kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemusja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis13. Tabel13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010 Tulemusnäitaja VcTDx TDx OR; 95% CI; P väärtusa MMY-3010 N=130 (ITT N=127 (ITT * Ravivastuse määr (RR) (induktsioonijärgne) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); <0,001a CR+nCR 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); <0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) * Ravivastuse määr (RR) (transplantatsioonijärgne) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57);<0,001a CR+nCR +PR % (95% CI) CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat)ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; PR=osaline ravivastus, OR=erinevustesuhe * Esmane tulemusnäitaja a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistel erinevustesuhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. Märkus: OR >1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral VELCADE (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3mg/m² juures kahes uuringus: IIIfaasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3skeemi järgi, ja IIfaasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202patsiendilretsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

IIIfaasi uuringus oli VELCADE-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti VELCADE-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem VELCADE-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid VELCADE grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest  -mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid VELCADE grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad. IIfaasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine aeg selle saavutamiseni oli 38päeva. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17kuud (vahemik <1kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13.kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel14: Haiguse lõpete ülevaade IIIfaasi (APEX) ja IIfaasi uuringutes Ajaga seotud Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc sündmused n=333a n=336a n=132a n=119a n=200a n=217a n=202a TTP, 189b päevades [148, [95% CI] 211] 1aasta 80d 66d 89d 72d 73 62 elulemus, % 60 [74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71] [95% CI] Parim Vc Dex Vc Dex Vc Dex ravivastus Vc n=193 n=315c n=312c n=128 n=110 n=187 n=202 (%) CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+ nCR + 121 (38) PR b CR+ nCR+ 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R+MR Keskmine kestus 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* (8,0) päevi (kuid) Aeg ravivastuseni 43 43 44 46 41 27 38* CR + PR (päevi)

a ITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p<0,0001. c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA: Not applicable=pole kohaldatav, NE: Not estimated=pole hinnatav TTP=aeg progresseerumiseni CI=usaldusintervall Vc=VELCADE; Dex=deksametasoon CR=täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus PR=osaline ravivastus; MR=minimaalne ravivastus IIfaasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult VELCADE’ga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni.Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes VELCADE-raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks VELCADE’le manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)]18% patsientidest. Kliiniline efektiivsus VELCADE subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel Avatud juhuvalikuga IIIfaasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud VELCADE ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8tsükli jooksul juhuvaliku alusel VELCADE’t annuses 1,3 mg/m2kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2:1. Patsiendid, kellel ei saavutatud VELCADE monoteraapiaga 4tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20mg deksametasooni ööpäevas VELCADE manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli perifeerse neuropaatia aste ≥2 või trombotsüütide hulk <50000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast VELCADE monoteraapia 4tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (Tabel15).

Tabel15: Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud VELCADE efektiivsuse võrdleva analüüsi kokkuvõtte Hinnatava ravivastusega populatsioon n=73 n=145 Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-väärtusa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-väärtusa 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10)

Ravikavatsuslik populatsioonb n=74 n=148 Aeg progresseerumiseni (TTP), kuudes 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskimäär (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) p-väärtusd 0,38657 Progresseerumisvaba elulemus, kuudes 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskimäär (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-väärtusd 0,295 1-aastane üldine elulemus (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) a p-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi SC-harus säilib vähemalt 60% ulatuses IV-haru ravivastuse määr. b Uuringus osales 222uuritavat; VELCADE’t manustati raviks 221uuritavale c Riskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. d Stratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv. e Jälgimisperioodi keskmine kestus oli 11,8kuud VELCADE kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY-3001) IIIfaasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646patsienti, võrreldi VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja VELCADE monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249TTP juhualusel) sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p<0,0001). VELCADE monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5kuud, VELCADE’t koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs. Üldise elulemuse lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani8,6aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaanVELCADE monoteraapia patsientideseasoli 30,8kuud (95% CI; 25,2…36,5kuud) ja VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombineeritud ravi rühmas 33,0kuud (95% CI; 28,9…37,1kuud). VELCADE kombineeritud ravi deksametasooniga Kuna puudus vahetu võrdlus VELCADE ja VELCADE ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid VELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (IIfaasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi VELCADE monoteraapia harudest erinevates IIIfaasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral. Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt VELCADE) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. Seevõimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et VELCADE monoteraapiaga võrreldes paranesid VELCADE ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p<0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p=0,008) ja TTP (riskisuhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p=0,001).

VELCADE kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed.

IIfaasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks VELCADE kordusravi ohutust ja efektiivsust.Sadakolmkümmendhulgimüeloomiga patsienti(≥18-aastased), kes varem olidsaanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6kuud pärast eelnevat ravi alustati VELCADE viimase talutava annusega 1,3mg/m2(n=93) või ≤1,0mg/m2(n=37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3nädala järel kuni 8tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis VELCADE’ga 83patsiendile 1.ravitsüklis ja täiendavalt 11patsiendile, kes said deksametasooni VELCADE kordusravitsüklitekäigus. Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud IIIfaasi uuring, milles võrreldi VELCADE, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (VcR-CAP; n=243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n=244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). VcR-CAP haru patsiendid said raviks VELCADE’t(1,3mg/m21., 4., 8. ja 11.päeval, puhkeperiood 12. kuni 21.päeval), rituksimabi 375mg/m2i.v. 1.päeval, tsüklofosfamiidi 750mg/m2 i.v. 1.päeval, doksorubitsiini 50mg/m2i.v. 1.päeval ja suukaudselt prednisooni 100mg/m2 VELCADE 21-päevase tsükli1. kuni 5.päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6.ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent ReviewCommittee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP,time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT,time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI,duration of treatment freeinterval), üldine ravivastus (ORR,overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu,complete response) määr, üldine elulemus (OS,overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiseltkahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-lpatsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemusedja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (keskmine=17nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (keskmine=40kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6tsükli jooksul, kusjuures 14% VcR-CAPrühmaisikutestja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: VcR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis16. Tabel16: Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002 Efektiivsuse tulemusnäitaja VcR-CAP R-CHOP

n: ITT patsiendid 243 244 Progresseerumisvaba elulemus (IRC)a Sündmused n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb(95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) Mediaanc(95% CI) (kuudes) 24,7 14,4 p-väärtusd<0,001 Ravivastuse määr n: hinnatava ravivastusega 229 228 patsiendid Üldine täielik ravivastus 122 (53,3%) 95(41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (CR+CRu)fn(%) (1,148; 2,481) Üldine ravivastus 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (CR+CRu+PR)hn(%) (0,749; 2,722)

a Sõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed). b Riskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr <1 näitab VcR-CAP paremust. c Kaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi d Vastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi. e Kasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) >1 näitab VcR-CAP paremust. f Kaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le. g P-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium. h Kaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR=täielik ravivastus; Cru=kinnitamata täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus; CI=usaldusintervall, HR=riskimäär; OR=riskisuhe; ITT=ravikavatsuslik Progresseerumisvaba elulemuse mediaan(PFS, progression free survival) oli VcR-CAP rühmas 30,7kuud ja R-CHOP rühmas 16,1kuud (riskimäär [HR]=0,51; p<0,001). Statistiliselt olulist paremust (p<0,001) VcR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan30,5versus16,1kuud), TNT (mediaan44,5versus24,8kuud) ja TFI (mediaan40,6versus 20,5kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaanoli VcR-CAP rühmas 42,1kuud võrreldes 18kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli VcR-CAP rühmas 21,4kuu võrra pikem (mediaan36,5kuud versus15,1kuud R-CHOP rühmas).Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõppanalüüs viidi läbi pärast jälgimisperioodimediaanse kestusega 82kuud. OS mediaan oli 90,7kuud VcR-CAP rühmas, võrreldes 55,7kuuga R-CHOP rühmas (HR=0,66; p=0,001). Täheldatud lõplik mediaanne erinevus 2 ravirühma üldistes elulemustes oli 35kuud.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/IIfaasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud VELCADE sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-sthinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6mg/m2nädalas või 1,3mg/m2kaks korda nädalas,teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VELCADE’ga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud IIfaasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioonkemoteraapiale lisatud bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (pre-B-rakuline äge lümfoblastleukeemia [ALL], T-rakuline äge lümfoblastleukeemia ja T-rakuline lümfoblastlümfoom [LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon-kemoteraapiat manustati kolmes blokis. VELCADE’t manustati ainult 1.ja 2.blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3.blokis manustatavate ravimitega. 1.bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n=27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46;84); 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26;62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36kuud pärast diagnoosi saamist (n=33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61;91) ja 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54;85). T-rakulise ALL esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n=22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45;86) ja 4kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42;83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10aastat (vahemikus 1kuni 26aastat). VELCADE lisamisel standardsele pediaatrilisele pre-B-rakulise ALL kemoteraapia

põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, millespatsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines VELCADE’t sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥3.aste) kõrvaltoimeid: 1.blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus0%); iileus (2,1% versus0%); hüpoksia (8% versus2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥3.astme neutropeeniaga infektsioone (1.blokis 24% versus19% ja 2.blokis 22% versus11%), ALAT tõusu (2.blokis 17% versus8%), hüpokaleemiat (1.blokis 18% versus6% ja 2.blokis 21% versus12%) ja hüponatreemiat (1.blokis 12% versus5% ja 2.blokis 4% versus0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3mg/m2) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n=14, subkutaanses rühmas n=17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUC ) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne Cmax (20,4ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223ng/ml). AUC geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,8%. Jaotumine Pärast ühe-või mitmekordse 1,0mg/m2või 1,3mg/m2annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäibortesomiibi keskmine jaotusruumala (V ) vahemikku 1659...3294l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0μg/ml korral on aine in vitroseonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv. Biotransformatsioon In vitrouuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450ensüümide 3A4, 2C19ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 26Sproteasoomi inhibiitorid. Eritumine Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102ja 112l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0mg/m2ja 1,3mg/m2ning oli vahemikus 15...32l/h ja 18...32l/h järgnevateannuste järgselt (vastavalt 1,0mg/m2ja 1,3mg/m2). Patsientide erirühmad Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati Ifaasi uuringusse värvatud 61patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3mg/m2. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra.

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik4.2, tabel6).

Neerukahjustus Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL≥60ml/min/1,73m2,n=12), kerge (CrCL=40…59ml/min/1,73m2, n=10), mõõdukas (CrCL=20…39ml/min/1,73m2, n=9) ja raske (CrCL<20ml/min/1,73m2, n=3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele manustati VELCADE’t intravenoosselt 0,7...1,3mg/m2kaks korda nädalas. VELCADE annus (annus- normaliseeritud AUC ja C ) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik4.2). Vanus Bortesomiibi farmakokineetikatkirjeldatipärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2kuni 16aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens kooskehapindala(KP)suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79l/h/m2(25%), tasakaalukontsentratsioonijaotusruumalaoli 834l/m2(39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiibilontõestatudgenotoksilinepotentsiaal. Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. Bortesomiib ei andnudpositiivset tulemustin vitromutageensustestis(Amesi test) ja in vivohiire mikronukleuste testis.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri-ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud. Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome-ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Lämmastik

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 10ml viaal, millel on alumiiniumplommiga hall bromobutüülist kork ja sinine kaas. Viaal sisaldab 3,5mg bortesomiibi. Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega. Üks pakend sisaldab 1viaali ühekordseks kasutamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kuna VELCADE ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetestrangelt kinni pidada.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend VELCADE’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste Iga 10ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 3,5ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobivasuurusegasüstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4…7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste Iga 10ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikultlahustada 1,4ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobivasuurusegasüstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2minutiga. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 2,5mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/274/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõudedasjaomase ravimi perioodilisteohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaseltliidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND, VELCADE 1mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 1mg süstelahuse pulber bortezomibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

3. ABIAINED

Mannitool (E421), lämmastik

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult intravenoosseks kasutamiseks. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intravenoosne: 1mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saavutamiseks lisada 1ml 0,9% naatriumkloriidi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE. Erijuhised käsitlemiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/274/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMIVÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL, VELCADE 1mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

VELCADE 1mg süstelahuse pulber bortezomibum Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND, VELCADE 3,5mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber bortezomibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 3,5mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

3. ABIAINED

Mannitool (E421), lämmastik

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 1viaal

5. MANUSTAMISVIISJA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult subkutaanne või intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Subkutaanne: 2,5mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5ml 0,9% naatriumkloriidi.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE. Erijuhised käsitlemiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/274/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL, VELCADE 3,5mgRIBAETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

VELCADE 3,5mg süstelahuse pulber bortezomibum Ainult subkutaanne või intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3,5mg

6. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks Ärge kasutage teisi manustamisteid.

Subkutaanne: 2,5mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 1,4ml 0,9% naatriumkloriidi. Intravenoosne: 1mg/ml lõpliku kontsentratsiooni saamiseks lisage 3,5ml 0,9% naatriumkloriidi.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Rebige siit

Velcade – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on VELCADE ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne VELCADE kasutamist

3. Kuidas VELCADE’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas VELCADE’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

2. MANUSTAMINE

3. HÄVITAMINE

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on VELCADE ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne VELCADE kasutamist

3. Kuidas VELCADE’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas VELCADE’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

2. MANUSTAMINE

3. HÄVITAMINE

1. ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

2. MANUSTAMINE

3. HÄVITAMINE

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTILÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA