Vfend – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 või 200 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 63,42 mg laktoosmonohüdraati.

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 253,675 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune tablett, tableti ühele küljele on pressitud tekst “Pfizer” ja teisele küljele “VOR50” (tabletid).

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas kapslikujuline tablett, tableti ühele küljele on pressitud tekst “Pfizer” ja teisele küljele “VOR200” (tabletid).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND’i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

VFEND on saadaval ka 200 mg infusioonilahuse pulbrina ja 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi Täiskasvanud Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 h järel 400 mg iga 12 h järel 200 mg iga 12 h järel (esimesed 24 h) Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest 24 h) ööpäevas ööpäevas ööpäevas *Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud) Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevast annust järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (pärast esimest (maksimaalne annus 350 mg kaks 24 tundi) korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel

vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat. On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks

kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lastel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse lastel vanuses 2...<12 aastat kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist). Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine koosmanustamise korral Fenütoiini võib koosmanustada vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini koosmanustamist vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis võib vorikonasooli säilitusannust suurenda 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Efavirensit võib koosmanustada vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND’i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaadi aminotransferaas [ASAT], alaniini aminotransferaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND’i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed VFEND’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis VFEND’i õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimet omavad ravimid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist potentsiaalselt vastunäidustatud ravimitest.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin;
• astemisool;

• tsisapriid;
• pimosiid;
• lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;
• tolvaptaan;

• finerenoon;
• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus VFEND’i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8). Kardiovaskulaarsed häired Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad

• samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc-intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine VFEND’i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND’iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND’iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on VFEND’i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND’iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

• Naha skvamoosrakuline vähk (SCC) Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND’iga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND’i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND’i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (toxic epidermal necrolysis, TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND’iga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND’iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND’iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist (SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND’iga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastele ja vanematele lastele. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC) Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate

päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamist väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat) Koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli koosmanustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opiaatide (näiteks sulfentaniil) koosmanustamisel vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili koosmanustati vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib

osutuda vajalikuks opiaatide kõrvaltoimete sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid koosmanustatakse vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli koosmanustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole tõestatud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on koosmanustamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC, AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis loetletud ravimpreparaadid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist vastunäidustatud või vorikonasooliga koostoimet omada võivatest ravimpreparaatidest.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid Tsimetidiin (400 mg kaks vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, vorikonasooli C  15% CYP2C19 ja CYP3A4 Vorikonasooliga ravi alustamisel substraat] patsientidel, kes juba saavad Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini

Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks vorikonasooli C ja AUC ↔ kord ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor] Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC  78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas: korda ööpäevas intravenoosse (koosmanustatuna vorikonasooli C  4% või 200 mg-lt 350 mg-le kaks vorikonasooli annusega korda ööpäevas suukaudse 350 mg kaks korda ööpäevas)* manustamise korral (patsientidel 300 mg üks kord ööpäevas koosmanustamisel on soovitatav (koosmanustatuna hoolikalt jälgida kõigi vere vorikonasooli annusega vormelementide sisalduse ning 400 mg kaks korda ööpäevas)* max rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C  93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC  96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on

Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini annust vähendada ja patsienti dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. lõik 4.4). [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis võib substraadid] põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid läbi viidud, vähendavad (sh fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt olulisel [CYP450 tugevad määral vorikonasooli indutseerijad] kontsentratsiooni plasmas.

Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C  49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C  67% (koosmanustatuna Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega vorikonasooliga on lubatud, kui 400 mg kaks korda ööpäevas)* vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate [CYP2C9 substraadid] sulfonüüluureate kontsentratsiooni annuste vähendamist. Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C  57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC  79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole kindlaks manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] tehtud toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasool AUC ↔

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C ja AUC ↔ Vorikonasooli ja suures annuses korda ööpäevas) vorikonasooli C  66% ritonaviiri (400 mg kaks korda Väikses annuses (100 mg kaks Vorikonasooli ja väikeses korda ööpäevas)* annuses ritonaviiri (100 mg kaks Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida ja/või efektiivsuse puudumise [CYP3A4 substraadid ja HIV proteaasi inhibiitorite suhtes ning annuse kohandamine. inhibiitorid] metabolismi; samuti võivad Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, Vorikonasooli standardannuste ja CYP3A4 inhibiitor ja efavirensi annuste 400 mg üks substraat] kord ööpäevas või rohkem Efavirensi annus 400 mg üks efavirensi C  38% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). kord ööpäevas efavirensi AUC  44% koosmanustatuna vorikonasooli C  61% Vorikonasooli koosmanustamine vorikonasooli annusega efavirensiga on lubatud, kui 200 mg kaks korda ööpäevas* vorikonasooli säilitusannust Efavirensi annus 300 mg üks lõpetamisel vorikonasooliga kord ööpäevas tuleb efavirensi algne annus koosmanustatuna taastada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). vorikonasooli annusega 400 mg kaks korda ööpäevas*

Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida ja/või efektiivsuse puudumise inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, samuti suhtes ning annuse kohandamine. indutseerijad] võib vorikonasool pärssida Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] vältida, tuleb jälgida Bensodiasepiinid [CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg Sõltumatu uuringu avaldatud suukaudne üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole triasolaam, alprasolaam) läbi viidud, suurendab Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini

Mavakamteen Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Lisateave vt mavakamteeni [CYP2C19, CYP3A4 ja läbi viidud, suurendab ravimi omaduste kokkuvõte. CYP2C9 substraat] vorikonasool tõenäoliselt Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt tungaltera [CYP3A4 substraadid] alkaloidide kontsentratsiooni Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC  59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega)

Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C  13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC  70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiini annust poole võrra tsüklosporiiniga) vähendada ja tsüklosporiini Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole

Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg Vorikonasooliga ravi alustamisel üksikannus) patsientidel, kes juba saavad ravi Voklosporiin Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat]

Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C  20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC  100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg diklofenaki C  114% vähendamine. üksikannus) Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC  3,6 korda pikatoimeliste opioidide (nt üksikannus) hüdrokodooni) annuste Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C  31% Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) R-metadooni (aktiivne) AUC  metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] 47% kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate naloksooniga) alfentaniili AUC  6 korda lühitoimeliste opioidide (nt Fentanüül (5 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud vähendamist. Soovitatav on üksikannus) andmete järgi: ulatuslik ja sage jälgimine

Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed etünüülöstradiooli C  36% Soovitatav on jälgimine rasestumisvastased vahendid* etünüülöstradiooli AUC  61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid, noretisterooni C  15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradioo l (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C  11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC  34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus VFEND’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval. Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. VFEND’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele. Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit. Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND’iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VFEND mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksafunktsiooni analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni  1/10), aeg- ajalt (( 1/1000 kuni  1/100), harv (( 1/10 000 kuni  1/1000), väga harv ( 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, skvamoosrakuline pahaloomulised ja vähk (sh naha täpsustamata SCC in situ ehk kasvajad Boweni tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vere ja agranulotsütoos1, luuüdihäire, dissemineeri- lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, tud intra- häired trombotsüto- eosinofiilia vaskulaarne Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoid- häired sed Endokriinsüsteem neerupealiste hüpertüreoidis i häired puudulikkus, m Ainevahetus- ja perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioo- Närvisüsteemi peavalu krambid, ajuturse, hepatoentse- häired minestus, entsefalopaatia4, falopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks silmanärvi nägemisnärvi Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, Südame häired supraventriku- ventrikulaarne torsades de

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, hingamis ägeda rindkere ja - respiratoorse mediastiinumi raskused9 distressi häired sündroom, Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, düspepsia, peritoniit, Maksa ja maksa- ikterus, maksapuudu- sapiteede häired funkt- kolestaatiline likkus, Naha ja nahalöö- eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe ve dermatiit, sündroom8, epidermolüüs8, erütema- kahjustused alopeetsia, purpur, urtikaaria, eosinofiilia ja toos- Lihaste, luustiku seljavalu artriit, ja sidekoe periostiit*,** kahjustused Neerude ja äge neerupuudu- neerude kuseteede häired likkus, tubulaarne

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, infusioonikohal, reaktsioonid asteenia, gripitaoline Uuringud vere kreatiniini- vere * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega. Nägemishäirete toimemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND’iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND’iga kohe katkestada. VFEND’i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähnid, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND’i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest), mille mehhanism ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC-kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosterooli sisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasooli sisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e ja C. tropicalis’e ning C. dublinensis’e mõned tüved, C. inconspicua ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Üksikjuhtumitel on kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel teiste seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05…2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida ja Aspergillus'e liigid MIC piir (mg/l) Candida albicans1 0,06 0,25 Candida dubliniensis1 0,06 0,25 Candida glabrata Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida krusei Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida parapsilosis1 0,125 0,25 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Liigiga mitteseotud piirid Candida Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal jaoks3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus niger Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus terreus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Liigiga mitteseotud piirid6 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal 1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse / vahepealse tundlikkuse (S/I) piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antifungaalse tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse. Seni, kuni pole saadud tõestusmaterjali kliinilise ravivastuse kohta kinnitatud isolaatide puhul, mille MIC on kehtivatest resistentsuse piiridest suurem, peab teatama neist kui resistentsetest. Alljärgnevalt nimetatud liikidest tingitud infektsioonide korral saavutati 76% kliiniline ravivastus, kui MIC oli epidemioloogilistest piiridest väiksem või sellega võrdne. Seega peetakse C. albicans'i, C. dubliniensis'e, C. parapsilosis'e ja C. tropicalis'e metsikut tüüpi populatsioone tundlikeks.

2 Nende liikide epidemioloogilised piirid (epidemiological cut-off value, ECOFF) on üldiselt suuremad kui C. albicans'i puhul. 3 Liikidega mitteseotud piirid on määratud peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika andmete põhjal ja need ei sõltu Candida konkreetsete liikide MIC tulemuste jaotuvusest. Neid kasutatakse ainult nende organismide puhul, mille jaoks spetsiifilised piirid puuduvad. 4 Tehnilise ebakindluse piir (area of technical uncertainty, ATU) on 2. Väljastage tulemus „R“ koos järgmise kommentaariga: „Mõnes kliinilises olukorras (mitteinvasiivsed infektsioonid) võib vorikonasooli kasutada eeldusel, et tagatud on piisav ekspositsioon.“. 5 Nende liikide ECOFF-id on üldiselt ühe kahekordse lahjenduse võrra suurem kui A. fumigatus'e korral. 6 Liigiga mitteseotud piire ei ole määratud.

Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe siirik-peremehe-vastu haiguse ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B- le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas. Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk (N=248) (N=122)

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast EOT-d 6 nädalat pärast EOT-d 12 nädalat pärast EOT-d 104 (42%) 51 (42%)

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium sp.p: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elas 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (–6,6%, 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) –0,7% (–3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) –0,8% (–2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) –1,2% (–2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 1 (1,0%) 2 (1,8%) –0,8% (–4,0%, 2,4%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) –0,5% (–3,7%, 2,7%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga

patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse sagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc-intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc-intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma

püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust. Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja eritumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -ija AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. max τ

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja

naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga  pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eritumisvõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kergekujulise (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Childi-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga. Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Childi-Pugh

B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske τ maksatsirroosiga (Childi-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Laktoosmonohüdraat Preželatiniseeritud tärklis Kroskarmelloosnaatrium Povidoon Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Glütserooltriatsetaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis. 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium/PVC/PVDC blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/02/212/001-009 EU/1/02/212/028-036

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/02/212/013-021 EU/1/02/212/037-045

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. märts 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Pärast lahustamist sisaldab üks milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast kontsentraadi valmistamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks viaal sisaldab 221 mg naatriumi. Üks viaal sisaldab 3200 mg tsüklodekstriini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber: valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND’i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Soovitatav infundeerimise kiirus on 3 mg/kg tunnis, manustatuna 1...3 tunni vältel.

VFEND on saadaval ka 50 mg ja 200 mg polümeerikattega tablettidena ning 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi Täiskasvanud Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 h järel 400 mg iga 12 h järel 200 mg iga 12 h järel (esimesed 24 h) Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest 24 h) ööpäevas ööpäevas ööpäevas *Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse kohandamine (täiskasvanud) Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas.

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (pärast esimest (maksimaalne annus 350 mg kaks 24 tundi) korda ööpäevas) Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist). Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...< 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab kasu-riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine koosmanustamise korral Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini ja fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib koosmanustada vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Mõõduka kuni raskekujulise neerufunktsiooni langusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) võib organismis kuhjuda VFEND’i intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD. Nimetatud patsientidel tuleks kasutada vorikonasooli tablette välja arvatud juhul, kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

VFEND’i intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND’i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaadi aminotransferaas [ASAT], alaniini aminotransferaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND’i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed VFEND’i kasutamise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Enne intravenoosset manustamist tuleb VFEND’i pulber infusioonilahuse valmistamiseks süstevees lahustada ja täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6). VFEND ei ole mõeldud manustamiseks boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimet omavad ravimid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist potentsiaalselt vastunäidustatud ravimitest.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin;
• astemisool;

• tsisapriid;
• pimosiid;
• lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;

• tolvaptaan;
• finerenoon;
• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus VFEND’i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8). Ravi kestus Ravi kestus VFEND’i intravenoosse formulatsiooniga ei tohiks väldata kauem kui 6 kuud (vt lõik 5.3).

Kardiovaskulaarsed häired Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad
• samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc-intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse formulatsiooni manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige kuumatunnet ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik 4.8).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine VFEND’i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND’iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND’iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on VFEND’i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND’iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

• Naha skvamoosrakuline vähk (SCC) Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND’iga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND’i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND’i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (toxic epidermal necrolysis, TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND’iga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt

lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND’iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND’iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist (SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND’iga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis. Lapsed Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC) Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda

vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamist väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat) Koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli koosmanustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5). Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) koosmanustamisel vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili koosmanustati vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvaltoimete sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid koosmanustatakse vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained

Naatrium Ravim sisaldab 221 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 11%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Tsüklodekstriinid Infusioonilahuse pulber sisaldab tsüklodekstriine (3200 mg tsüklodekstriine ühes viaalis, mis pärast 20 ml-is manustamiskõlblikuks muutmist vastab 160 mg/ml, vt lõigud 2 ja 6.1), mis võivad mõjutada toimeaine ja teiste ravimite omadusi (nt toksilisus). Tsüklodekstriinide ohutust on võetud arvesse ravimi väljatöötamisel ja ohutuse hindamisel.

Kuna tsüklodekstriinid erituvad neerude kaudu, võib mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel esineda tsüklodekstriinide kumuleerumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on koosmanustamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3). Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC, AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis loetletud ravimpreparaadid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist vastunäidustatud või vorikonasooliga koostoimet omada võivatest ravimpreparaatidest.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid Tsimetidiin (400 mg kaks korda vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, CYP2C19 vorikonasooli C  15% ja CYP3A4 substraat] Vorikonasooliga ravi alustamisel Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini

Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga ei Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks kord vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor] Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC  78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas annusega 200 mg kaks korda ööpäevas intravenoosse või (koosmanustatuna ööpäevas: 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda vorikonasooli annusega 350 mg vorikonasooli C  4% ööpäevas suukaudse manustamise kaks korda ööpäevas)* korral (patsientidel kehakaaluga 300 mg üks kord ööpäevas koosmanustamisel on soovitatav (koosmanustatuna hoolikalt jälgida kõigi vere vorikonasooli annusega 400 mg vormelementide sisalduse ning kaks korda ööpäevas)* rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C  93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC  96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja pärast [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool selle lõpetamist on soovitatav

Türosiini kinaasi inhibiitorid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori annust kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini vähendada ja patsienti kliiniliselt dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis substraadid] võib põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid (sh läbi viidud, vähendavad fenobarbitaal, mefobarbitaal) karbamasepiin ja pikatoimelised [CYP450 tugevad barbituraadid tõenäoliselt olulisel indutseerijad] määral vorikonasooli

Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C  49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C  67% (koosmanustatuna Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega 400 mg vorikonasooliga on lubatud, kui kaks korda ööpäevas)* vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, gliburiid) läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. [CYP2C9 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C  57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC  79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] kindlaks tehtud toime kõrvaldavad, ei ole kindlaks Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini

HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasool AUC ↔ Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C ja AUC ↔ Vorikonasooli ja suures annuses korda ööpäevas) vorikonasooli C  66% ritonaviiri (400 mg kaks korda Väikses annuses (100 mg kaks Vorikonasooli ja väikeses annuses korda ööpäevas)* ritonaviiri (100 mg kaks korda Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida efektiivsuse puudumise suhtes [CYP3A4 substraadid ja HIV proteaasi inhibiitorite ning annuse kohandamine. inhibiitorid] metabolismi; samuti võivad Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Efavirensi annus 400 mg üks efavirensi C  38% Vorikonasooli standardannuste ja kord ööpäevas efavirensi AUC  44% efavirensi annuste 400 mg üks koosmanustatuna vorikonasooli vorikonasooli C  61% kord ööpäevas või rohkem annusega 200 mg kaks korda kooskasutamine on ööpäevas* vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Efavirensi annus 300 mg üks suurendatakse 400 mg-ni kaks kord ööpäevas korda ööpäevas ja efavirensi koosmanustatuna vorikonasooli annust vähendatakse 300 mg-ni annusega 400 mg kaks korda üks kord ööpäevas. Ravi ööpäevas* lõpetamisel vorikonasooliga tuleb

Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida efektiivsuse puudumise suhtes inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, ning annuse kohandamine. indutseerijad] samuti võib vorikonasool Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] vorikonasooli C ↓ 51% vältida, tuleb jälgida

Bensodiasepiinid [CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg suukaudne Sõltumatu uuringu avaldatud üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid (sh triasolaam, alprasolaam) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini Mavakamteen Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Lisateave vt mavakamteeni ravimi [CYP2C19, CYP3A4 ja läbi viidud, suurendab omaduste kokkuvõte. CYP2C9 substraat] vorikonasool tõenäoliselt Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt [CYP3A4 substraadid] tungaltera alkaloidide

Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC  59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega) Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C  13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC  70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiiniga) tsüklosporiini annust poole võrra Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg Vorikonasooliga ravi alustamisel üksikannus) patsientidel, kes juba saavad ravi

Voklosporiin Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat] Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C  20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC  100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg üksikannus) diklofenaki C  114% vähendamine. Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC  3,6 korda opioidide (nt hüdrokodooni) üksikannus) annuste vähendamist. Vajalikuks

Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C  Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) 31% metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] R-metadooni (aktiivne) AUC  kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate lühitoimeliste naloksooniga) alfentaniili AUC  6 korda opioidide (nt sulfentanüüli) Fentanüül (5 μg/kg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud on ulatuslik ja sage jälgimine

Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed rasestumisvastased etünüülöstradiooli C  36% Soovitatav on jälgimine vahendid* etünüülöstradiooli AUC  61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid, noretisterooni C  15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradiool (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C  11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC  34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus VFEND’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval. Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. VFEND’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele. Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit. Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND’iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VFEND mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksatalitluse analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni  1/10), aeg- ajalt ( 1/1000 kuni  1/100), harv ( 1/10 000 kuni  1/1000), väga harv ( 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, skvamoosrakuline pahaloomulised ja vähk (sh naha täpsustamata SCC in situ ehk kasvajad Boweni tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vere ja agranulotsütoos1, luuüdihäire, dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaar- häired trombotsüto- eosinofiilia ne Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoidsed häired reaktsioonid Endokriinsüsteemi neerupealiste hüpertüreoidis häired puudulikkus, m Ainevahetus- ja Perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed tursed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi peavalu krambid, ajuturse, hepatoentsefa- häired minestus, treemor, entsefalopaatia4, lopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks silmanärvi nägemisnärvi Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, Südame häired supraventrikulaar- ventrikulaarne torsades de

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, hingamis- ägeda rindkere ja raskused9 respiratoorse mediastiinumi distressi häired sündroom, Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, düspepsia, peritoniit, Maksa ja maksa- ikterus, maksapuudu- sapiteede häired funkt- kolestaatiline likkus, Naha ja nahalöö- eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe ve dermatiit, sündroom8, epidermolüüs, erütema- kahjustused alopeetsia, purpur, urtikaaria, angioödeem8, toos- Lihaste, luustiku seljavalu Artriit, ja sidekoe periostiit*,** kahjustused Neerude ja äge neerude kuseteede häired neerupuudulikkus, tubulaarne Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, infusioonikohal, reaktsioonid asteenia, gripitaoline

Organsüsteem Väga Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Uuringud vere kreatiniini- vere * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete toimemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND’iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS)

(aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega

ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4). Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND’iga kohe katkestada. VFEND’i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähti, lentiigosid ja aktiinilist keratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND’i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest), mille mehhanism ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse formulatsiooni manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sealhulgas kuumatunnet, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pitsitustunnet rindkeres, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult peale intravenoosse infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. VFEND’i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja SBECD-d organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC-kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosterooli sisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud. Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasooli sisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e ja C. tropicalis’e ning C. dublinensis’e mõned tüved, C. inconspicua, ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Üksikjuhtumitel on kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel teiste seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05–2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida ja Aspergillus'e liigid MIC piir (mg/l) Candida albicans1 0,06 0,25 Candida dubliniensis1 0,06 0,25 Candida glabrata Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida krusei Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida parapsilosis1 0,125 0,25 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Liigiga mitteseotud piirid Candida Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal jaoks3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus niger Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus terreus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Liigiga mitteseotud piirid6 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal 1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse / vahepealse tundlikkuse (S/I) piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antifungaalse tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse. Seni, kuni pole saadud tõestusmaterjali kliinilise ravivastuse kohta kinnitatud isolaatide puhul, mille MIC on kehtivatest resistentsuse piiridest suurem, peab teatama neist kui resistentsetest. Alljärgnevalt

nimetatud liikidest tingitud infektsioonide korral saavutati 76% kliiniline ravivastus, kui MIC oli epidemioloogilistest piiridest väiksem või sellega võrdne. Seega peetakse C. albicans'i, C. dubliniensis'e, C. parapsilosis'e ja C. tropicalis'e metsikut tüüpi populatsioone tundlikeks. 2 Nende liikide epidemioloogilised piirid (epidemiological cut-off value, ECOFF) on üldiselt suuremad kui C. albicans'i puhul. 3 Liikidega mitteseotud piirid on määratud peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika andmete põhjal ja need ei sõltu Candida konkreetsete liikide MIC tulemuste jaotuvusest. Neid kasutatakse ainult nende organismide puhul, mille jaoks spetsiifilised piirid puuduvad. 4 Tehnilise ebakindluse piir (area of technical uncertainty, ATU) on 2. Väljastage tulemus „R“ koos järgmise kommentaariga: „Mõnes kliinilises olukorras (mitteinvasiivsed infektsioonid) võib vorikonasooli kasutada eeldusel, et tagatud on piisav ekspositsioon.“. 5 Nende liikide ECOFF-id on üldiselt ühe kahekordse lahjenduse võrra suurem kui A. fumigatus'e korral. 6 Liigiga mitteseotud piire ei ole määratud. Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe siirik-peremehe-vastu haiguse ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B- le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk (N=248) (N=122)

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast EOT-d 6 nädalat pärast EOT-d 12 nädalat pärast EOT-d 104 (42%) 51 (42%)

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks.

Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed. Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elas 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (–6,6%, 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) –0,7% (–3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) –0,8% (–2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) –1,2% (–2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 1 (1,0%) 2 (1,8%) –0,8% (–4,0%, 2,4%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) –0,5% (–3,7%, 2,7%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse

seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc-intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega rist-uuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc-intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba

esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja eritumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -ija AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. max τ

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18..45 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga  pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eritumisvõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Mõõduka kuni raskekujulise neerufunktsiooni langusega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus > 2,5 mg/dl) võib organismis kuhjuda VFEND’i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine SBECD (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Childi-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga. Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Childi-Pugh

B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske τ maksatsirroosiga (Childi-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

Prekliinilistes uuringutes on leitud, et VFEND’i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine põhjustab korduva manustamisega toksilisuse uuringutes urotrakti epiteeli vakuoliseerumist ja maksa ning kopsude makrofaagide aktiveerumist. Et GPMT test (guinea pig maximization test) on osutunud positiivseks, tuleb arvestada, et VFEND’i intravenoosne formulatsioon võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Üldkasutatavates genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutes ei täheldatud SBECD poolt inimesele erilist ohtu. Kartsinogeensusuuringuid ei ole SBECD-ga läbi viidud. SBECD-s leiduv lisandaine on närilistel osutunud alküleerivaks mutageeniks ja võimalikuks kartsinogeeniks. Nimetatud lisandainel võib olla kartsinogeenne toime ka inimesele. Seetõttu ei tohiks ravi VFEND’i intravenoosse formulatsiooniga väldata kauem kui 6 kuud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium (SBECD).

6.2 Sobimatus

VFEND’i ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui VFEND’i infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Veretooted ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused: Elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) tuleb korrigeerida enne vorikonasoolravi alustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). VFEND’i ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste veretoodete või elektrolüütide kontsentreeritud lühiajaliste infusioonilahustega, isegi kui kaks infusiooni jooksevad erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine: Täielikku parenteraalset toitmist (TPN) ei pea VFEND’i kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPNi manustada teisest pordist kui VFEND’i. VFEND’i ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. VFEND’i sobivust teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega ei ole uuritud.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C (külmkapis), välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Uuringutes on leitud, et lahuse kontsentraat on temperatuuril 2°C...8 C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tunni vältel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Lahustamata viaal ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kummistopperi, alumiiniumkorgi ja plastmasstihendiga 30 ml I tüüpi läbipaistev klaasviaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pulber lahustatakse 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. VFEND’i viaali ei tohi kasutada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et kindlustada kogu süstevee (19 ml) või 0,9%-list (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahuse mahtumist süstlasse. VFEND’i infusioonilahuse kontsentraat on mõeldud koheseks kasutamiseks, mingil põhjusel kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib üksnes ilma nähtavate osakesteta selget lahust.

Enne manustamist lahjendatakse vajalik hulk infusioonilahuse kontsentraati sobiva infusioonilahusega (vt tabel allpool), et vorikonasooli lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Lahustatud lahust võib lahjendada järgmiste lahustega:

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus

50 mg/ml (5%) glükoosi ja Ringeri laktaadi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi ja 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses 4,5 mg/ml (0,45%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 50 mg/ml (5%) glükoosi ja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Vorikonasooli sobivus teiste lahjenditega peale eespool või lõigus 6.2 kirjeldatute ei ole teada.

VFEND’i kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik maht

VFEND’i kontsentraadi (10 mg/ml) maht, mis on vajalik alltoodud annuste jaoks: Keha- Annus 3 mg/kg Annus Annus 6 mg/kg Annus 8 mg/kg Annus 9 mg/kg mass (viaalide arv) 4 mg/kg (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (kg) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Edasine informatsioon meditsiini või tervishoiutöötajatele on saadaval pakendi infolehe lõpus.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/212/025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. märts 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg vorikonasooli veega manustamiskõlblikuks muutmise järgselt. Iga pudel sisaldab 3 g vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 0,54 g sukroosi. Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 2,40 mg naatriumbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber. Valge kuni kollakasvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND’i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

VFEND on saadaval ka 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tablettidena ja 200 mg infusioonilahuse pulbrina.

Ravi Täiskasvanud Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 h järel 10 ml (400 mg) iga 5 ml (200 mg) iga 12 h (esimesed 24 h) 12 h järel järel Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 5 ml (200mg) kaks 2,5 ml (100 mg) kaks (pärast esimest 24 h) ööpäevas korda ööpäevas korda ööpäevas * Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse kohandamine (täiskasvanud) Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 7,5 ml-ni (300 mg) kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 3,75 ml-ni (150 mg) kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevast annust järk-järgult 1,25 ml (50 mg) kaupa kuni säilitusannuseni 5 ml (200 mg) kaks korda ööpäevas [või 2,5 ml-ni (100 mg) kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel].

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul) Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 0,225 ml/kg (9 mg/kg) kaks korda (pärast esimest ööpäevas [maksimaalne annus 24 tundi) 8,75 ml (350 mg) kaks korda Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati

pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lapspatsientidel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse lastel vanuses 2...<12 aasta kasutada suukaudset suspensioonpreparaati. Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist).

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele. Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal

(12…14-aastased ja <50 kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib annust tõsta järk-järgult 0,025 ml/kg (1 mg/kg) kaupa [või järk- järgult 1,25 ml (50 mg) kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 8,75 ml (350 mg) suukaudselt]. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 0,025 ml/kg (1 mg/kg) kaupa [või järk-järgult 1,25 ml (50 mg) kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 8,75 ml (350 mg) suukaudselt]. Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

Annuse kohandamine koosmanustamise korral Fenütoiini võib koosmanustada vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 5 ml-lt (200 mg) 10 ml-ni (400 mg) kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral [2,5 ml-lt (100 mg) 5 ml-ni (200 mg) kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele] (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini koosmanustamist vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis vorikonasooli säilitusannust võib suurenda 5 ml-lt (200 mg) 8,75 ml-ni (350 mg) kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral [2,5 ml-lt (100 mg) 5 ml-ni (200 mg) kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele], (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib koosmanustada vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 10 ml-ni (400 mg) iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND’i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaadi aminotransferaas [ASAT], alaniini aminotransferaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND’i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed VFEND’i kasutamise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis VFEND’i suukaudset suspensiooni tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt kaks tundi pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimet omavad ravimid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist potentsiaalselt vastunäidustatud ravimitest.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin;
• astemisool;
• tsisapriid;

• pimosiid;
• lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;
• tolvaptaan;
• finerenoon;

• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus VFEND’i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed häired Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad
• samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc-intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine VFEND’i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND’iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND’iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on VFEND’i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND’iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

• Naha skvamoosrakuline vähk (SCC) Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND’iga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND’i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND’i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (toxic epidermal necrolysis, TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND’iga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt

lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND’iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND’iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist(SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND’iga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis. Lapsed Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC) Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli koosmanustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli koosmanustamist väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5). Metadoon (CYP3A4 substraat) Koosmanustamisel vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli koosmanustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) koosmanustamisel vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili koosmanustati vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvaltoimete sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid koosmanustatakse vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli koosmanustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole tõestatud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained

Sukroos Ravim sisaldab 0,54 g sukroosi milliliitris. Sellega tuleb arvestada suhkurtõbe põdevatel patsientidel. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sukraas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Võib kahjustada hambaid.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml suspensioonis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente tuleb teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3). Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC, AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis loetletud ravimpreparaadid on soovituslikud ja ei ole ammendav loend kõigist vastunäidustatud või vorikonasooliga koostoimet omada võivatest ravimpreparaatidest.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid Tsimetidiin (400 mg kaks vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, vorikonasooli C  15% CYP2C19 ja CYP3A4 Vorikonasooliga ravi alustamisel substraat] patsientidel, kes juba saavad Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks vorikonasooli C ja AUC ↔ kord ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor]

Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC  78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas: ööpäevas intravenoosse või (koosmanustatuna vorikonasooli C  4% 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda vorikonasooli annusega ööpäevas suukaudse manustamise 350 mg kaks korda ööpäevas)* korral (patsientidel kehakaaluga 300 mg üks kord ööpäevas koosmanustamisel on soovitatav (koosmanustatuna hoolikalt jälgida kõigi vere vorikonasooli annusega vormelementide sisalduse ning 400 mg kaks korda ööpäevas)* max rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C  93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC  96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori annust kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini vähendada ja patsienti kliiniliselt dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on

Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis substraadid] võib põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid läbi viidud, vähendavad (sh fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt olulisel [CYP450 tugevad määral vorikonasooli indutseerijad] kontsentratsiooni plasmas. Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C  49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C  67% (koosmanustatuna Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega vorikonasooliga on lubatud, kui 400 mg kaks korda ööpäevas)* vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate [CYP2C9 substraadid] sulfonüüluureate kontsentratsiooni annuste vähendamist.

Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C  57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC  79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole kindlaks manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] tehtud toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasool AUC ↔ Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C ja AUC ↔ Vorikonasooli ja suures annuses korda ööpäevas) vorikonasooli C  66% ritonaviiri (400 mg kaks korda Väikses annuses (100 mg kaks Vorikonasooli ja väikeses korda ööpäevas)* annuses ritonaviiri (100 mg kaks Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida efektiivsuse puudumise suhtes [CYP3A4 substraadid ja HIV proteaasi inhibiitorite ning annuse kohandamine. inhibiitorid] metabolismi; samuti võivad

Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, Vorikonasooli standardannuste ja CYP3A4 inhibiitor ja efavirensi annuste 400 mg üks substraat] kord ööpäevas või rohkem Efavirensi annus 400 mg üks efavirensi C  38% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). kord ööpäevas efavirensi AUC  44% koosmanustatuna vorikonasooli C  61% Vorikonasooli koosmanustamine vorikonasooli annusega efavirensiga on lubatud, kui 200 mg kaks korda ööpäevas* vorikonasooli säilitusannust Efavirensi annus 300 mg üks üks kord ööpäevas. Ravi kord ööpäevas lõpetamisel vorikonasooliga tuleb koosmanustatuna efavirensi algne annus taastada vorikonasooli annusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 400 mg kaks korda ööpäevas* Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida efektiivsuse puudumise suhtes inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, samuti ning annuse kohandamine. indutseerijad] võib vorikonasool pärssida Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] vorikonasooli C ↓ 51% vältida, tuleb jälgida

Bensodiasepiinid [CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg Sõltumatu uuringu avaldatud suukaudne üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole triasolaam, alprasolaam) läbi viidud, suurendab Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini Mavakamteen Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Lisateave vt mavakamteeni [CYP2C19, CYP3A4 ja läbi viidud, suurendab ravimi omaduste kokkuvõte. CYP2C9 substraat] vorikonasool tõenäoliselt Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt [CYP3A4 substraadid] tungaltera alkaloidide Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi

Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC  59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega)

Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C  13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC  70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiini annust poole võrra tsüklosporiiniga) vähendada ja tsüklosporiini Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole

Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg Vorikonasooliga ravi alustamisel üksikannus) patsientidel, kes juba saavad ravi Voklosporiin Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat]

Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C  20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC  100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg diklofenaki C  114% vähendamine. üksikannus) Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC  3,6 korda opioidide (nt hüdrokodooni) üksikannus) annuste vähendamist. Vajalikuks Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C  Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) 31% metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] R-metadooni (aktiivne) AUC  kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate lühitoimeliste naloksooniga) alfentaniili AUC  6 korda opioidide (nt sulfentanüüli) Fentanüül (5 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud on ulatuslik ja sage jälgimine üksikannus) andmete järgi: pärsitud hingamise ning

Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed etünüülöstradiooli C  36% Soovitatav on jälgimine rasestumisvastased vahendid* etünüülöstradiooli AUC  61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid, noretisterooni C  15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradioo l (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C  11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC  34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus VFEND’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval. Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. VFEND’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele. Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit. Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND’iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VFEND mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksafunktsiooni analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni  1/10), aeg- ajalt ( 1/1000 kuni  1/100), harv ( 1/10 000 kuni  1/1000), väga harv ( 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, skvamoosrakuline pahaloomulised ja vähk (sh naha SCC täpsustamata in situ ehk Boweni kasvajad tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vere ja agranulotsütoos1, luuüdihäire, dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaarne häired trombotsütopeenia2, eosinofiilia koagulatsioon Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktoidsed häired reaktsioonid Endokriinsüsteemi neerupealiste hüpertüreoidism häired puudulikkus, Ainevahetus- ja perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed tursed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi peavalu krambid, minestus, ajuturse, hepatoentsefa- häired treemor, entsefalopaatia4, lopaatia, Silma kahjustused nägemis- reetina verejooks silmanärvi nägemisnärvi Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus, Südame häired supraventrikulaarne ventrikulaarne torsades de

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vaskulaarsed hüpotensioon, tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, hingamis- ägeda respiratoorse rindkere ja raskused9 distressi sündroom, mediastiinumi kopsuturse häired Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, düspepsia, peritoniit, Maksa ja sapiteede maksa- ikterus, maksapuudulikkus, häired funkt- kolestaatiline hepatomegaalia, Naha ja nahalööve eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni toksiline naha nahaaluskoe dermatiit, sündroom8, purpur, epidermolüüs8, erütema- kahjustused alopeetsia, makulo- urtikaaria, eosinofiilia ja toos- Lihaste, luustiku ja seljavalu artriit, sidekoe kahjustused periostiit*,** Neerude ja äge neerude tubulaarne kuseteede häired neerupuudulikkus, nekroos, Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, asteenia, infusioonikohal, reaktsioonid külmavärinad gripitaoline Uuringud vere vere uureasisalduse * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul.

1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Maitsetundlikkuse muutus Kolme suukaudse suspensiooni pulbriga tehtud bioekvivalentsusuuringu kombineeritud andmete põhjal esines maitsetundlikkuse muutus 12-l isikul (14%).

Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete toimemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND’iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND’iga kohe katkestada. VFEND’i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähnid, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND’i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest), mille mehhanism ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata

kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja

profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades). Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood. Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC-kood: J02A C03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosterooli sisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasooli sisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e ja C. tropicalis’e ning C. dublinensis’e mõned tüved, C. inconspicua ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Üksikjuhtumitel on kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel teiste seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii. In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne

inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasooli tundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida ja Aspergillus'e liigid MIC piir (mg/l) Candida albicans1 0,06 0,25 Candida dubliniensis1 0,06 0,25 Candida glabrata Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida krusei Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida parapsilosis1 0,125 0,25 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Liigiga mitteseotud piirid Candida Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal jaoks3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus niger Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Aspergillus terreus Ebapiisav tõendusmaterjal5 Ebapiisav tõendusmaterjal5 Liigiga mitteseotud piirid6 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal 1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse / vahepealse tundlikkuse (S/I) piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antifungaalse tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse. Seni, kuni pole saadud tõestusmaterjali kliinilise ravivastuse kohta kinnitatud isolaatide puhul, mille MIC on kehtivatest resistentsuse piiridest suurem, peab teatama neist kui resistentsetest. Alljärgnevalt nimetatud liikidest tingitud infektsioonide korral saavutati 76% kliiniline ravivastus, kui MIC oli epidemioloogilistest piiridest väiksem või sellega võrdne. Seega peetakse C. albicans'i, C. dubliniensis'e, C. parapsilosis'e ja C. tropicalis'e metsikut tüüpi populatsioone tundlikeks. 2 Nende liikide epidemioloogilised piirid (epidemiological cut-off value, ECOFF) on üldiselt suuremad kui C. albicans'i puhul. 3 Liikidega mitteseotud piirid on määratud peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika andmete põhjal ja need ei sõltu Candida konkreetsete liikide MIC tulemuste jaotuvusest. Neid kasutatakse ainult nende organismide puhul, mille jaoks spetsiifilised piirid puuduvad. 4 Tehnilise ebakindluse piir (area of technical uncertainty, ATU) on 2. Väljastage tulemus „R“ koos järgmise kommentaariga: „Mõnes kliinilises olukorras (mitteinvasiivsed infektsioonid) võib vorikonasooli kasutada eeldusel, et tagatud on piisav ekspositsioon.“. 5 Nende liikide ECOFF-id on üldiselt ühe kahekordse lahjenduse võrra suurem kui A. fumigatus'e korral. 6 Liigiga mitteseotud piire ei ole määratud.

Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse

aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe siirik-peremehe-vastu haigus äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk (N=248) (N=122)

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast EOT-d 6 nädalat pärast EOT-d 12 nädalat pärast EOT-d

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks. Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elas 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (–6,6%, 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) –0,7% (–3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) –0,8% (–2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) –1,2% (–2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 1 (1,0%) 2 (1,8%) –0,8% (–4,0%, 2,4%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) –0,5% (–3,7%, 2,7%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga

patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc-intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc-intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba

esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1–2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. 200 mg tablett ja 40 mg/ml suukaudne suspensioon 200 mg annuses on bioekvivalentsed. Kui vorikonasooli suukaudse suspensiooni annuseid võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 58% ja 37% võrra. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsientidel leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust. Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt. Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja eritumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -ija AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste

(≥65 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) C -ija AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga  pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eritumisvõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kergekujulise (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Childi-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Childi-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta tõsise τ maksatsirroosiga (Childi-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sukroos Kolloidne veevaba ränidioksiid Titaandioksiid (E171) Ksantaankummi Naatriumtsitraat Veevaba sidrunhape Naatriumbensoaat (E211) Naturaalne apelsini maitseaine

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Valmis suspensiooni kõlblikkusaeg on 14 päeva. Valmis suspensioon: Hoida temperatuuril kuni 30C, mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis 2C…8C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgsurvepolüetüleenist (HPDE) 100 ml pudel (polüpropüleenist lastekindla korgiga), mis sisaldab 45 grammi suukaudse suspensiooni pulbrit. Mõõtetopsik (gradueeritud 23 ml), 5 ml suusüstal ja pudeliadapter.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Valmistamisjuhised:

1 Raputage pudelit, et pulber vabastada 2 Lisage 2 mõõtetopsikutäit vett, suurendades kogumahu 46 milliliitrini. 3 Raputage suletud pudelit umbes 1 minut 4 Eemaldage lastekindel kork. Suruge adapter pudeli kaelale. 5 Pange kork tagasi. 6 Kirjutage säilivusaja lõpp pudelietiketile (valmis suspensiooni säilivusaeg on 14 päeva)

Valmistamisjuhiste järgimisel saab 75 ml suspensiooni, mis tagab 70 ml kasutatavat suspensiooni.

Kasutamise juhised: Enne iga manustamist raputage kinnist pudelit ligikaudu 10 sekundit.

Juba lahustatud VFEND suukaudset suspensiooni manustage alati kaasasoleva suusüstlaga. Täpsema info saate pakendi infolehelt.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/212/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. märts 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. veebruar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Tabletid R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen Saksamaa

Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP) Itaalia

Infusioonilahuse pulber, suukaudse suspensiooni pulber Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Pocé-sur-Cisse Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

• Patsiendi hoiatuskaart fototoksilisuse ja skvamoosrakulise vähi korral.

• Tuletab patsiendile meelde fototoksilisuse ja naha skvamoosrakulise vähiga seotud ohte vorikonasooliga ravi ajal. Tuletab patsiendile meelde, millal ja kuidas teavitada fototoksilisuse ja nahavähiga seotud nähtudest ning sümptomitest. Tuletab patsiendile meelde, et ta kasutaks vorikonasooliga ravi ajal fototoksilisuse ja naha skvamoosrakulise vähi ohtude vähendamiseks vajalikke meetmeid (vältides kokkupuudet otsese päikesevalgusega, kasutades päevituskreemi ja kaitseriietust) ning teavitaks tervishoiutöötajaid, kui tal tekivad olulised nahaprobleemid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Blisterpakend, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tabletti pakendis

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 50 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 õhukese polümeerikattega tabletti 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Suletud pakend Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/212/001 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/002 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/003 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/004 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/007 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/008 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/009 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/028 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/029 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/030 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/031 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/032 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/033 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/034 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/035 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/036 100 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vfend 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid (kõik blisterpakendid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid vorikonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Blisterpakend, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tabletti pakendis

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2 õhukese polümeerikattega tabletti 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Suletud pakend Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/212/013 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/014 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/015 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/016 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/017 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/018 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/019 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/020 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/021 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/037 2 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/038 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/039 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/040 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/041 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/042 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/043 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/044 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/02/212/045 100 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vfend 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid (kõik blisterpakendid)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid vorikonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Välimine karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli. Pärast lahuse valmistamist sisaldab iga milliliiter 10 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Abiaine: sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne kasutamist lahustada ja lahjendada. Intravenoosne. Mitte boolussüstiks.

Viaal ühekordseks kasutamiseks. Tilgutada mitte kiiremini kui 3 mg/kg tunnis.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 2 C...8 C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/212/025

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber vorikonasool Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lahustada ja lahjendada – vt infolehte. Tilgutada mitte kiiremini kui 3 mg/kg tunnis.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg (10 mg/ml)

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Välimine karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml valmis suspensiooni sisaldab 40 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab sukroosi, naatriumbensoaati (E211), lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber 1 pudel 45 g Mõõtetopsik (gradueeritud 23 ml), 5 ml suusüstal ja pudeliadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne pärast lahustamist. Loksutage pudelit umbes 10 sekundit enne manustamist. Õige annuse saamiseks kasutage pakis olevat suukaudset süstalt.

Lahustamisjuhised: Raputage pudelit, et pulber vabaneks. Lisage 46 ml vett ja raputage energiliselt umbes 1 minut.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Järelejäänud suspensioon tuleb 14 päeva möödumisel lahustamisest hävitada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pulber: Hoida külmkapis temperatuuril 2°C...8°C enne lahustamist. Valmis suspensioon: Hoida temperatuuril kuni 30C. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/212/026

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vfend 40 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Pudel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber vorikonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml valmis suspensiooni sisaldab 40 mg vorikonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab sukroosi, naatriumbensoaati (E211), lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber 45 g

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne pärast lahustamist. Loksutage pudelit umbes 10 sekundit enne manustamist. Õige annuse saamiseks kasutage pakis olevat suukaudset süstalt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Järelejäänud suspensioon tuleb 14 päeva möödumisel lahustamisest hävitada.

Valmis suspensiooni kõlblikkusaeg:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pulber: Hoida külmkapis temperatuuril 2C...8C enne lahustamist.

Valmis suspensioon:

Hoida temperatuuril kuni 30C, mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda. Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/212/026

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED