Valaciclovir actavis 250mg - õhukese polümeerikattega tablett (250mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valaciclovir Actavis 250 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Valaciclovir Actavis 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Valaciclovir Actavis 1000 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valaciclovir Actavis 250 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg valatsikloviiri (valatsikloviirvesinikkloriidmonohüdraadina).

Valaciclovir Actavis 500 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg valatsikloviiri (valatsikloviirvesinikkloriidmonohüdraadina).

Valaciclovir Actavis 1000 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg valatsikloviiri (valatsikloviirvesinikkloriidmonohüdraadina).

INN: Valaciclovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

250 mg tabletid: ovaalsed, valged, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, 13,8 x 6,9 mm, ühel küljel märge „VC1“.

500 mg tabletid: ovaalsed, valged, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, 17,6 x 8,8 mm, ühel küljel märge „VC2“.

1000 mg tabletid: ovaalsed, valged, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, 22 x 11 mm, ühel küljel märge „VC3“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Varicella zoster-viiruse (VZV) infektsioonid herpes-zoster

-herpes zoster-viiruse (vöötohatis) ja oftalmilise vöötohatise raviks immunokompetentsetel täiskasvanutel (vt lõik 4.4).

-herpes zoster-viiruse raviks kerge või mõõduka immunosupressiooniga täiskasvanud patsientidele (vt lõik 4.4).

Herpes simplex-viiruse (HSV) infektsioonid

-naha ja limaskestade HSV infektsioonide raviks ja pärssimiseks, sh

-genitaalherpese esmaste episoodide raviks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja noorukitel ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel

-korduva genitaalherpese raviks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja noorukitel ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel

-korduva genitaalherpese pärssimiseks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja noorukitel ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel

-korduvate silma HSV infektsioonide raviks ja pärssimiseks (vt lõik 4.4).

HSV infektsiooniga patsientidel, kelle immuunsüsteem on pärsitud muul põhjusel kui HIV infektsioonist, ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.1).

Tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioonid

CMV infektsiooni ja haiguse profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel suurte siseorganite transplantatsiooni järgselt (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Varicella zoster-viiruse (VZV) infektsioonid – herpes zoster ja oftalmiline vöötohatis

Patsientidele tuleb soovitada alustada raviga pärast herpes zoster-viiruse diagnoosimist niipea kui võimalik. Puuduvad andmed selle kohta kui raviga alustati hiljem kui 72 tundi pärast vöötohatise lööbe teket.

Immunokompetentsed täiskasvanud

Annus immunokompetentsetele täiskasvanutele on 1000 mg kolm korda ööpäevas, seitsme päeva jooksul (ööpäevane koguannus 3000 mg). Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Immunosupressiivsed täiskasvanud

Annus immunosupressiivsetele patsientidele on 1000 mg kolm korda ööpäevas vähemalt seitsme päeva jooksul (ööpäevane koguannus 3000 mg) ja 2 päeva vältel pärast koorikute teket kahjustustele. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Immunosupressiivsetel patsientidel on soovitatav alustada antiviraalse raviga vähemalt nädala jooksul alates villide tekkimisest või mistahes ajal enne kahjustuste täielikku kattumist koorikutega.

Herpes simplex-viiruse (HSV) infektsioonide ravi täiskasvanutel ja noorukitel (≥12-aastased)

Immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid (≥12-aastased)

Annus on 500 mg valatsikloviiri võetuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 1000 mg). Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Kordumiste korral on ravi pikkuseks 3...5 päeva. Esmaste episoodide puhul, mis võivad olla palju raskemad, võib ravi pikendada kuni 10 päevani. Annustamist tuleb alustada nii vara kui võimalik. Herpes simplex-infektsiooni kordumiste korral peaks see ideaaljuhul olema prodromaalperioodis või koheselt pärast esimeste nähtude või sümptomite ilmnemist. Valatsikloviir võib hoida ära kahjustuste tekke, kui seda võtta korduva HSV taastekke esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel.

Herpes labialis

Herpes labialis’e (külmavillid) korral võtavad täiskasvanud ja noorukid efektiivse ravi tagamiseks 2000 mg valatsikloviiri kaks korda ööpäevas ühel päeval. Teine annus tuleb võtta ligikaudu 12 tundi (mitte varem kui 6 tundi) pärast esimesest annust. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Sellise annustamisrežiimi kasutamisel ei tohiks ravi üle ühe päeva kesta, sest on näidatud, et see ei taga täiendavat kliinilist toimet. Raviga tuleb alustada külmavillide varajaste sümptomite (nt kihelus, sügelus või kõrvetustunne) ilmnemisel.

Immunosupressiivsed täiskasvanud

HSV viiruse raviks immuunpuudulikkusega täiskasvanutel on annus 1000 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 5 päeva jooksul, pärast seda tuleb hinnata kliinilise seisundi tõsidust ja patsiendi immunoloogilist staatust. Esmaste episoodide korral, mis võivad olla palju raskemad, võib ravikuuri pikendada kuni kümne päevani. Annustamisega tuleb alustada niipea kui võimalik. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Maksimaalne kliiniline toime saavutatakse kui raviga alustatakse 48 tunni jooksul. Vajalik on kahjustuste tekke väga hoolikas jälgimine.

Korduva herpes simplex-viiruse (HSV) infektsiooni supressioon täiskasvanutel ja noorukitel (≥12- aastased)

Immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid (≥12-aastased)

Annus on 250 mg valatsikloviiri, võetuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 500 mg). Mõned patsiendid väga sageli korduva viirusega (≥10 korda aastas ilma ravita) võivad täiendavat kasu saada ööpäevase annusega 500 mg, jagatuna kaheks annustamiskorraks (250 mg 2 korda ööpäevas). Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Pärast 6...12 kuud kestnud ravi tuleb see üle vaadata.

Immunosupressiivsed täiskasvanud

Annus on 500 mg valatsikloviiri 2 korda ööpäevas. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Pärast 6...12 kuud kestnud ravi tuleb see üle vaadata.

CMV infektsiooni ja haiguse profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel (≥12-aastased)

Valatsikloviiri annus on 2000 mg neli korda ööpäevas, alustada tuleb siirdamise järgselt nii vara kui võimalik. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Tavaliselt on ravikuuri pikkus 90 päeva, kuid seda võib suurema riskiga patsientidel pikendada.

Patsientide erigrupid

Lapsed

Valatsikloviiri efektiivsust alla 12-aastastel lastel ei ole hinnatud.

Eakad

Eakate puhul tuleb arvestada võimaliku neerufunktsiooni langusega ja sellele vastavalt annust korrigeerida (vt allpool, Neerukahjustus). Tuleb säilitada adekvaatne hüdreeritus.

Neerukahjustus

Ettevaatus on vajalik valatsikloviiri manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele. Tuleb säilitada adekvaatne hüdreeritus. Valatsikloviiri annust tuleb neerufunktsiooni häirega patsientidel vähendada vastavalt allpool olevale tabelile 1.

Vahelduvat hemodialüüsi saavatele patsientidele manustatakse valatsikloviiri pärast dialüüsi lõppu. Sageli tuleb jälgida kreatiniini kliirensit, eriti ajal mil neerufunktsioon kiiresti muutub, nt vahetult pärast neeru siirdamist või äratõukereaktsiooni. Valatsikloviiri annust tuleb vastavalt korrigeerida.

Maksakahjustus

Uuringud täiskasvanud patsientidel 1000 mg valatsikloviiriga näitasid, et kerge või mõõduka maksatsirroosi (maksa sünteesifunktsioon on säilunud) korral ei ole vaja annust korrigeerida. Farmakokineetilised andmed kaugelearenenud maksatsirroosiga (maksa sünteesifunktsioonihäire ja ilmingud portaal-süsteemi šunteerumisest) patsientidelt ei viita ka annuse korrigeerimise vajadusele, kuigi kliinilised kogemused on piiratud. Suuremate annuste kasutamise kohta (4000 mg või enam ööpäevas), vt lõik 4.4.

Tabel 1: ANNUSE KORRIGEERIMINE NEERUKAJUSTUSE KORRAL

A vahelduvat hemodialüüsi saavatele patsientidele antakse annus dialüüsi päeval pärast dialüüsi.

B HSV pärssimiseks immunokompetentsetel patsientidel anamneesis ≥10 kordust aastas, on saadud paremaid tulemusi annusega 250 mg kaks korda ööpäevas.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või atsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüdratatsiooni staatus

Tuleb olla hoolikas, et tagada dehüdratatsiooni riskiga patsientide, eriti eakate, adekvaatne hüdreeritus.

Kasutamine neerukahjustuse korral ja eakatel

Atsikloviir elimineerub neerude kaudu, seetõttu tuleb neerukahjustusega patsientidel valatsikloviiri annust vähendada (vt lõik 4.2). Eakatel patsientidel on suure tõenäosusega neerufunktsioon langenud ning seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda annuse vähendamist. Nii eakad kui neerukahjustusega patsiendid on suurema riskiga neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks ning neid tuleb antud toimete

tekke suhtes hoolikalt jälgida. Teatatud raportites olid need reaktsioonid üldjuhul pöörduvad ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Valatsikloviiri suurte annuste kasutamine maksakahjustuse ja maksasiirdamise korral Valatsikloviiri suurte annuste (4000 mg ja rohkem ööpäevas) kasutamise kohta maksahaigusega patsientidel andmeid ei ole. Siirdatud maksaga patsientidel ei ole eriuuringuid valatsikloviiriga läbi viidud, järelikult on üle 4000 mg ööpäevaste annuste kasutamisel nendele patsientidele vajalik ettevaatus.

Kasutamine vöötohatise raviks

Kliinilist vastust tuleb hoolikalt jälgida, eriti immuunpuudulikkusega patsientidel. Kui suukaudne ravi arvatakse olevat mittepiisav, tuleb kaaluda intravenoosse antiviraalse ravi kasutamist.

Komplitseerunud vöötohatisega, st juba siseorganite haaratusega, dissemineerunud vöötohatisega, motoorse neuropaatia, entsefaliidi ja tserebrovaskulaarsete komplikatsioonidega patsientidele tuleb antiviraalset ravi teostada intravenoosselt.

Veel enam, oftalmilise vöötohatisega immuunpuudulikkusega patsientidel või kellel on kõrge risk haiguse dissemineerumiseks ja siseorganite kaasatuseks, tuleb antiviraalset ravi teostada intravenoosselt.

Genitaalherpese ülekandumine

Patsiendid peaksid sümptomite olemasolul vahekorrast hoiduma, isegi kui antiviraalse raviga on juba alustatud. Supressiivse ravi ajal antiviraalsete ravimitega viiruse leviku sagedus märkimisväärselt väheneb. Kuid ülekandumise risk on siiski võimalik. Seetõttu peaks patsient lisaks valatsikloviir-ravile soovitatavalt rakendama turvaseksi meetmeid.

Kasutamine silma HSV infektsiooni raviks

Nendel patsientidel peab hoolikalt jälgima kliinilist ravivastust. Kui tundub, et suukaudne ravi ei ole piisav, tuleb kaaluda üleminekut intravenoossele antiviraalsele ravile.

Kasutamine tsütomegaloviiruse infektsiooni ravis

Valatsikloviiri efektiivsuse uuringute andmed transplantaadiga patsienditelt (~ 200), kes on CMV haiguse kõrge riskiga, (nt doonor on CMV-positiivne/retsipient CMV negatiivne või tümotsüütide vastase globuliin induktsioonravi kasutamine) näitavad, et valatsikloviiri tohib kasutada nendel patsientidel ainult siis kui ohutuskaalutlustel ei ole valgantsikloviiri või gantsikloviiri võimalik kasutada.

Valatsikloviiri suured annused, mida vajatakse CMV profülaktika korral, võivad tekitada rohkem kõrvaltoimeid, sh KNS häireid, kui neid on täheldatud väiksemate annuste korral, muude näidustuste puhul (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni muutuse osas ja annuseid vastavalt kohandada (vt lõik 4.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik tuleb olla valatsikloviiri kombineerimisel nefrotoksiliste ravimitega, eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientide korral, ning tagada regulaarne neerufunktsiooni kontroll. See puudutab koosmanustamist järgmiste preparaatidega: aminoglükosiidid, orgaanilised plaatina ühendid, iodeeritud kontrastained, metotreksaat, pentamidiin, foskarnet, tsüklosporiin ja takroliimus.

Atsikloviir elimineeritakse uriiniga peamiselt muutumatul kujul aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu. Pärast 1000 mg valatsikloviiri manustamist vähendasid tsimetidiin ja probenetsiid atsikloviiri renaalset kliirensit ja suurendasid atsikloviiri AUC-d vastavalt 25% ja 45%, inhibeerides atsikloviiri aktiivset renaalset sekretsiooni. Tsimetidiin ja probenetsiid manustatuna koos valatsikloviiriga suurendasid atsikloviiri AUC-d ligikaudu 65% võrra. Teised ravimid (sh nt tenofoviir), mida manustatakse samaaegselt ja mis konkureerivad või inhibeerivad sama aktiivse tubulaarsekretsiooni osas, võivad

sama mehhanismi kaudu suurendada atsikloviiri plasma kontsentratsiooni. Sarnaselt võib ka valatsikloviiri manustamine suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmakontsentratsiooni.

Patsientidel, kellel on valatsikloviiri suurte annuste manustamisest tulenevalt kõrge atsikloviiri ekspositsioon (nt vöötohatise või CMV profülaktikaks kasutatavad annused), on aktiivset renaalset tubulaarset sekretsiooni pärssivate ravimite samaaegsel manustamisel vajalik ettevaatus.

Atsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili, inaktiivse metaboliidi, mida kasutatakse transplantaadiga patsientidel immunosupressandina, koosmanustamisel suureneb nende ravimite AUC plasmas. Valatsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi maksimaalses kontsentratsioonis või AUC väärtuses. Selle kombinatsiooni kasutamise kohta on piiratud kliinilised kogemused.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud andmed valatsikloviiri ja mõõdukas hulgas andmed atsikloviiri kasutamisest raseduse ajal on saadaval raseduse registritest (kus on dokumenteeritud raseduse lõpptulemus naistel, kes said raseduse ajal valatsikloviiri või suukaudselt või intravenoosselt atsikloviiri (valatsikloviiri aktiivne metaboliit); andmed 111 ja 1246 raseduse lõpptulemuse kohta (vastavalt 29 ja 756 juhul sai naine ravimit raseduse esimesel trimestril) ja turuletulekujärgne kogemus näitavad, et malformatsioone või loote/neonataalset toksilisust ei esine.

Loomkatsed ei ole näidanud valatsikloviiri reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Valatsikloviiri tohib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui võimalik ravist saadav kasu kaalub üles ilmneda võivad riskid.

Imetamine

Atsikloviir, valatsikloviiri peamine metaboliit, eritub rinnapiima. Siiski ei ole valatsikloviiri terapeutilistes annustes manustades eeldada toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule, sest laps saab neonataalse herpese ravis intravenoosselt manustatud atsikloviiri terapeutilisest annusest alla 2% (vt lõik 5.2). Valatsikloviiri tuleb imetamise ajal kasutada ettevaatusega ja ainult kliinilise näidustuse olemasolul.

Fertiilsus

Valatsikloviir ei mõjutanud suukaudsel manustamisel rottide fertiilsust. Atsikloviiri suurte parenteraalsete annuste manustamisel on rottidel ja koertel täheldatud testikulaarset atroofiat ja aspermatogeneesi. Inimesel ei ole fertiilsusuuringuid valatsikloviiriga läbi viidud, kuid muutusi spermatosoidide arvus, liikuvuses või morfoloogias 20 patsiendil 6 kuud pärast ravi atsikloviiri annusega 400...1000 mg ei täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet hinnates tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja valatsikloviiri kõrvaltoimeid. Toimeaine farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole neid tegevusi kahjustavat toimet oodata.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed vähemalt ühe näidustuse korral valatsikloviiriga ravitavatel patsientidel olid peavalu ja iiveldus. Tõsisemad kõrvaltoimed nagu trombootiline trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline sündroom, äge neerupuudulikkus ja neuroloogilised häired on detailselt välja toodud selle kokkuvõtte teistes lõikudes.

Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduse järgi.

Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmist kategoriseerimist:

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud kliiniliste uuringute andmete põhjal, kui uuringutes leidis tõestust seos valatsikloviiriga.

Kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriate määramiseks turuletulekujärgsel kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimete puhul, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kasutati kõige konservatiivsemat hinnangut suurimale väärtusele („kolme reegel“). Turuletulekujärgsel kasutamisel ilmnenud ja kliinilistes uuringutes täheldatud valatsikloviiriga seostatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriate määramisel lähtuti uuringutes määratud esinemissagedustest. Kliiniliste uuringute ohutusandmebaas põhineb 5855 isikul, kes said valatsikloviiri kliinilistes uuringutes erinevatel näidustustel (herpes zosteri ravi, genitaalherpese ravi/supressioon ja huuleherpese ravi).

Kliiniliste uuringute andmed

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu

Seedetrakti häired

Sage: Iiveldus

Turuletulekujärgsed andmed

TABEL 2: TURULETULEKUJÄRGSED ANDMED

Maksa ja sapiteede häired

Maksafunktsiooni aktiivsuse mööduv suurenemine (nt bilirubiin, maksaensüümid)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

*Neurolooglised häired, mõnikord rasked, võivad olla seotud entsefalopaatiaga ja väljenduda segasuse,agiteerituse, krampide, hallutsinatsioonide ja koomana. Need nähud on tavaliselt pöörduvad ja ilmnevad üldiselt neerukahjustusega või muude eelsoodumust tekitavate faktoritega patsientidel (vt lõik 4.4). Organtransplantaatide retsipientidel, kellele manustati CMV profülaktikaks suurtes annustes valatsikloviiri (8000 mg ööpäevas), esines sagedamini neuroloogilisi kõrvaltoimeid võrreldes väiksemate annustega, mida kasutatakse muude näidustuste korral.

**Neeru valu võib olla seotud neerupuudulikkusega. Teatatud on ka atsikloviiri kristallide intratubulaarsest väljasadenemisest neerudes. Ravi ajal tuleb tagada adekvaatne vedelike tarbimine (vt lõik 4.4).

Täiendav informatsioon patsientide erigruppide kohta

Raske immuunpuudulikkusega (eriti kaugelearenenud HIV haigusega, kliinilistes uuringutes pikka aega suuri atsikloviiri annuseid (8000 mg ööpäevas) saavatel) täiskasvanud patsientidel on teatatud neerupuudulikkuse, mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia ja trombotsütopeenia tekkest (mõnikord ka kombineeritult). Selliseid leide on täheldatud ka valatsikloviiriga mitteravitud patsientidel, kuid kes on sarnases kliinilises seisundis või sarnaste kaasuvate haigustega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Valatsikloviiriga üleannuse saanud patsientidel on teatatud ägedast neerupuudulikkusest ja neuroloogiliste sümptomite tekkimisest, sh segasus, hallutsinatsioonid, agiteeritus, teadvuse hägunemine ja kooma. Esineda võib veel iiveldust ja oksendamist. Tahtmatu üleannustamise vältimiseks tuleb olla hoolikas. Paljud teatatud juhud on esinenud neerufunktsiooni häirega ja eakatel patsientidel, kes on annuse kohaldamatuse tõttu saanud korduvalt üleannuse.

Ravi

Patsiente tuleb toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida. Hemodialüüs tõstab märkimisväärselt atsikloviiri eemaldumist verest ja seda võib seetõttu pidada ravivõimaluseks sümptomaatilise üleannustamise korral.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid, va. pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC kood: J05AB11

Toimemehhanism

Valatsikloviir, antiviraalne aine, on atsükloviiri L-valiini ester. Atsikloviir on puriini (guaniini) nukleosiidi analoog.

Valatsikloviir lõhustub inimese organismis tõenäoliselt spetsiifilise ensüümi valatsikloviir hüdrolaasi toimel kiiresti ja peaaegu täielikult atsikloviiriks ja valiiniks.

Atsikloviir on spetsiifiline herpesviiruste inhibiitor, mis omab in vitro aktiivsust Herpes simplex- viiruse (HSV) 1. ja 2. tüübi, Varicella zoster-viiruse (VZV), tsütomegaloviiruse (CMV), Epstein-Barri viiruse (EBV) ja inimese herpesviirus 6 (HHV-6) vastu. Atsikloviir inhibeerib herpesviiruse DNA sünteesi kohe, kui see on fosforüleeritud aktiivseks trifosfaatvormiks.

Fosforüleerimise esimene etapp nõuab viirus-spetsiifilise ensüümi toimet. HSV, VZV ja EBV korral on selleks ensüümiks viiruse tümidiinkinaas, mis esineb ainult viirusega nakatunud rakkudes. CMV korral säilitatakse vähemalt osaliselt selektiivsus fosforüleerimisega, mis toimub fosfotransferaasgeeniprodukti UL97 abil. Atsikloviiri aktiveerimise nõue viirus-spetsiifilise ensüümi poolt selgitab suuresti selle selektiivsust.

Fosforüleerimise protsessi (konversioon monofosfaadist trifosfaadiks) lõpetavad rakulised kinaasid. Atsikloviir trifosfaat inhibeerib konkureerivalt viiruse DNA polümeraasi ja seondumine selle nukleosiidi analoogiga toob kaasa obligaatse ahela lõpetamise, seiskab viiruse DNA sünteesi ja sellega blokeerib viiruse replikatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Resistentsus atsikloviirile on tavaliselt seotud tümidiinkinaas-puuduliku fenotüübiga, mis viib viiruseni, mis on loomulikus peremeesorganismis ebasoodsas olukorras. Kirjeldatud on vähenenud tundlikkust atsikloviirile, mida põhjustavad väikesed muutused kas viiruse tümidiinkinaasis või DNA polümeraasis. Nende vormide nakatamisvõimelisus sarnaneb muteerumata wild-type viirustega.

Atsikloviiri ravi või profülaktikat saanud patsientide HSV ja VZV kliiniliste isolaatide jälgimine on näidanud, et atsikloviirile vähenenud tundlikkusega viirus on ülimalt haruldane immunokompetensetel patsientidel ja seda leitakse harva tõsiselt kahjustunud immuunsusega isikutel, nt organi või luuüdi transplantatsiooni patsiendid, pahaloomuliste kasvajate korral keemiaravi saavad patsiendid ja patsiendid inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).

Kliinilised uuringud

Varicella Zoster-viiruse infektsioon

Valatsikloviir kiirendab valu leevendumist: ta vähendab vöötohatisega seotud valu kestvust, sh ägedat ja, üle 50-aastastel patsientidel, ka post-herpeetilist neuralgiat ja valu kannatavate patsientide arvu. Valatsikloviir vähendab oftalmilise vöötohatise korral silma komplikatsioonide riski.

Immuunpuudulikkusega patsientidel peetakse vöötohatise korral tavaliseks intravenoosset ravi; siiski piiratud kliinilised andmed näitavad valatsikloviiri kliinilist kasu VZV infektsiooni (vöötohatis) ravis teatud immuunpuudulikkusega, sh suurte siseelundite kasvajate, HIV, autoimmuunhaigustega, lümfoomi, leukeemia ja tüviraku transplantaadiga patsientidel.

Herpes simplex-viiruse infektsioon

Valatsikloviiri tuleb silma HSV infektsioonide korral manustada vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

HIV/HSV nakkusega patsientidel, keskmise CD4 arvuga > 100 rakku/mm3 on läbi viidud valatsikloviiri uuringud genitaalherpese raviks ja pärssimiseks. Sümptomaatiliste puhangute pärssimisel oli valatsikloviir annuses 500 mg kaks korda ööpäevas parema toimega kui 1000 mg üks kord ööpäevas. Valatsikloviir annuses 1000 mg kaks korda ööpäevas taastekkelise haiguse ravis oli võrreldav suukaudu manustatava atsikloviiriga annuses 200 mg viis korda ööpäevas toimes herpese episoodide kestvusele. Valatsikloviiri ei ole uuritud raske immuunpuudulikkusega patsientidel.

Dokumenteeritud on valatsikloviiri efektiivsus ka muude HSV nahainfektsioonide ravis. Valatsikloviir on näidanud efektiivsust herpes labialis’e (külmavillid), kemo- või radioteraapiast tingitud mukosiidi, HSV reaktiveerumise pärast dermaabrasiooni ja herpes gladiatorum’i ravis. Tuginedes atsikloviiri pikajalisele kasutuskogemusele on ka valatsikloviir atsikloviiriga sama efektiivne multiformse erüteemi, herpeetilise ekseemi ja küünevalli herpeetilise abstsessi ravis.

On tõestatud, et valatsikloviir vähendab immunokompetentsetel patsientidel genitaalherpese ülekandumise riski, kui seda võtta supressiivse ravina ja kombineerida turvaseksi meetmetega. Topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 1484 heteroseksuaalse, immunokompetentse täiskasvanud paariga, kellest ühel oli HSV-2 infektsioon. Tulemused näitasid, et ülekandumise risk valatsikloviiri kasutamisel võrreldes platseeboga langes märgatavalt: 75 % (sümptomaatiline HSV-2 omandamine), 50 % (HSV-2 serokonversioon), ja 48 % (üldine HSV-2 omandamine). Isikute hulgas, kes osalesid viiruse leviku alauuringus, vähendas valatsikloviir märkimisväärselt viiruse levikut 73 % võrra võrreldes platseeboga (vt lõik 4.4 täiendav informatsioon ülekandumise vähendamiseks).

Tsütomegaloviiruse infektsioon (vt lõik 4.4)

CMV profülaktika valatsikloviiriga isikutel, kellele on siirdatud siseorgan (neer, süda), vähendas ägeda äratõukereaktsiooni, oportunistlike infektsioonide ja teiste herpesviirusinfektsioonide (HSV, VZV) tekkevõimalust. Otseseid võrdlevaid uuringuid valgantsikloviiriga ei ole, et määrata siirdatud organiga patsientidele optimaalne annus.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Valatsikloviir on atsikloviiri eelravim. Valatsikloviirist tekkiva atsikloviiri biosaadavus on ligikaudu 3,3...5,5-korda suurem kui seda on ajalooliselt täheldatud pärast suukaudse atsikloviiri manustamist. Pärast suukaudset manustamist imendub valatsikloviir hästi ja muundatakse kiiresti ja peaaegu täielikult atsikloviiriks ja valiiniks. Seda muundumist vahendab tõenäoliselt inimese maksast isoleeritud ensüüm, mida nimetatakse valatsikloviir hüdrolaasiks. 1000 mg-st valatsikloviirist tekkiva atsikloviiri biosaadavus on 54% ja toit seda ei vähenda. Valatsikloviiri farmakokineetika ei ole annusega proportsionaalne. Imendumise kiirus ja ulatus väheneb annuse suurenedes, mille tulemusel tekib vähem proportsionaalne CMAX tõus kogu terapeutilise annusevahemiku piires ja väheneb üle

500 mg annuste biosaadavus. Atsikloviiri eeldatavad farmakokineetilised parameetrid pärast valatsikloviiri ühekordse 250...2000 mg annuse manustamist tervetele, normaalse neerufunktsiooniga isikutele, on näidatud allpool:

CMAX = maksimaalne kontsentratsioon;

TMAX = aeg maksimaalse kontsentratsiooni tekkimiseni; AUC = kontsentratsioni-aja kõvera alune pindala.

CMAX ja AUC väärtused on toodud keskmisena ± standardhälve. TMAX väärtused on toodud mediaani ja vahemikuna.

Muutumatu valatsikloviiri maksimaalsed plasmakontsentratsioonid moodustavad ainult ligikaudu 4% atsikloviiri sisaldusest, mis tekivad keskmiselt 30...100 minuti jooksul pärast annustamist ning 3 tunni

möödudes on see langenud minimaalse mõõdetava koguse piirini või alla selle. Valatsikloviiri ja atsikloviiri farmakokineetika on ühekordse ja korduva annustamise puhul sarnane. Herpes zoster, herpes simplex ja HIV infektsioonid ei mõjuta oluliselt valatsikloviiri ja atsikloviiri farmakokineetikat pärast valatsikloviiri suukaudset manustamist võrreldes tervete isikutega. Elundi transplantaadiga patsientidel, keda raviti 2000 mg valatsikloviiriga 4 korda ööpäevas on atsikloviiri maksimaalsed plasmakontsentratsioonid sarnased või suuremad kui need, mida leiti tervetel vabatahtlikel, kes said sama annust. Eeldatavad ööpäevased AUC väärtused on nähtavalt kõrgemad.

Jaotumine

Valatsikloviiri seonduvus plasmavalkudega on väga madal (15%). Tungimine tserebrospinaalvedelikku (CSF), määratuna CSF/plasma AUC suhtena, on neerufunktsioonist sõltumatu ning oli ligikaudu 25% atsikloviiri ja metaboliit 8-OH-ACV jaoks ja ligikaudu 2,5% metaboliit CMMG jaoks.

Biotransformatsioon

Pärast suukaudset manustamist muudetakse valatsikloviir esmase maksa ja/või soolepassaži abil atsikloviiriks ja L-valiiniks. Atsikloviir muudetakse alkoholi ja alkoholdehüdrogenaasi poolt vähesel määral metaboliit 9(karboksümetoksü)metüülguaniiniks (CMMG) ja aldehüüdoksüdaasi poolt metaboliit 8-hüdroksü-atsikloviiriks (8-OH-ACV). Ligikaudu 88% kogu kombineeritud plasma ekspositsioonist omistatakse atsükloviirile, 11% CMMG-le ja 1% 8-OH-ACV-le. Ei valatsikloviir ega atsikloviir metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümisüsteemi vahendusel.

Eritumine

Valatsikloviir elimineerub uriiniga peamiselt atsikloviirina (enam kui 80% annusest) ja atsikloviiri metaboliidi CMMG-na (ligikaudu 14% annusest). Metaboliit 8-OH-ACV on uriinis määratav vaid väikestes kogustes (< 2% annusest). Alla 1% manustatud valatsikloviiri annusest on uriinis tuvastatav muutumatu ravimina. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on atsikloviiri plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast valatsikloviiri nii ühekordset kui korduvat manustamist ligikaudu 3 tundi.

Patsientide erigrupid

Neerufunktsiooni häire

Atsikloviiri eliminatsioon korreleerub neerufunktsiooniga ja atsikloviiri ekspositsioon suureneb neerufunktsiooni languse süvenedes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patisentidel on atsikloviiri keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast valatsikloviiri manustamist ligikaudu 14 tundi, võrreldes ligikaudu 3 tunniga normaalse neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

Atsikloviiri ja tema metaboliitide CMMG ja 8-OH-ACV ekspositsiooni plasmas ja tserebrospinaalvedelikus hinnati tasakaalukontsentratsiooni tingimustes pärast 2000 mg valatsikloviiri korduvat manustamist iga 6 tunni järel 6-le normaalse neerufunktsiooniga isikule (keskmine kreatiniini kliirens 111 ml/min, vahemik 91…144 ml/min) ja pärast 1500 mg valatsikloviiri korduvat manustamist iga 12 tunni järel 3-le raske neerufunktsiooni häirega isikule (keskmine kreatiniini kliirens 26 ml/min, vahemik 17…31 ml/min). Nii plasmas kui tserebrospinaalvedelikus olid raske neerufunktsiooni häire korral atsikloviiri, CMMG ja 8-OH kontsentratsioonid keskmiselt vastavalt 2-, 4- ja 5…6-korda kõrgemad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga.

Maksafunktsiooni häire

Farmakokineetilised andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire langetab valatsikloviiri konversiooni kiirust atsikloviiriks, kuid mitte konversiooni määra. Atsikloviiri poolväärtusaega see ei mõjuta.

Rasedad naised

Farmakokineetilised uuringud valatsikloviiri ja atsikloviiriga raseduse hilises staadiumis näitavad, et rasedus ei mõjuta valatsikloviiri farmakokineetikat.

Eritumine rinnapiima

Pärast 500 mg valatsikloviiri suukaudset manustamist tekib atsikloviiri maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) rinnapiimas vahemikus 0,5…2,3 korda sellest atsikloviiri kontsentratsioonist, mis tekib ema

seerumis. Atsikloviiri keskmine kontsentratsioon rinnapiimas oli 2,24 mikrogrammi/ml (9,95 mikromooli/l). Ema poolt 2 korda ööpäevas võetava valatsikloviiri 500 mg annuse korral võiks imetataval imikul olla ekspositsioon vastav ööpäevasele atsikloviiri annusele ligikaudu 0,61 mg/kg/päevas. Atsikloviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg rinnapiimas on sarnane poolväärtusajale vereseerumis. Muutumatul kujul valatsikloviir ei olnud määratav ema seerumist, rinnapiimast ega imiku uriinist.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Valatsikloviir ei mõjuta suukaudsel manustamisel isaste ega emaste rottide fertiilsust.

Valatsikloviir ei olnud rottidel või küülikutel teratogeenne. Valatsikloviir metaboliseerub peaaegu täielikult atsikloviiriks. Atsikloviiri nahaaluse manustamisega läbi viidud uuringud rottidel ega küülikutel teratogeenset toimet ei tekitanud. Täiendavates uuringutes rottidega täheldati loote anomaaliaid ja emaslooma toksilisust selliste nahaaluste annuste manustamisel, mis tekitasid atsikloviiri plasmakontsentratsiooni 100 mikrogrammi/ml (>10-korda kõrgem kui valatsikloviiri 2000 mg ühekordne annus normaalse neerufunktsiooniga inimesel).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry White Y-5-7068:

Hüpromelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blister.

HDPE pudelid turvarõngaga LDPE-korgiga.

Pakendi suurused: 250 mg tabletid:

Blistris on 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudelis on 10, 30, 100 või 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

500 mg tabletid:

Blistris on 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudelis on 10, 30, 100 või 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

1000 mg tabletid:

Blistris on 3, 7, 10, 14, 20, 21, 24, 28, 30, 42, 50, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudelis on 10, 30, 100 või 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

8.MÜÜGILOA NUMBRID

250 mg: 609908

500 mg: 610008

1000 mg: 609808

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.10.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2013