Urizia - toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (0,4mg +6mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Urizia, 6 mg/0,4 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 6 mg solifenatsiinsuktsinaati, mis vastab 4,5 mg solifenatsiinile ja 0,4 mg tamsulosiinvesinikkloriidi, mis vastab 0,37 mg tamsulosiinile.

INN. Solifenacinum, tamsulosinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Iga tablett on ümmargune, ligikaudu 9 mm diameetriga, punane õhukese polümeerikattega ja millele on pressitud „6/0,4“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevate mõõdukate kuni raskete uriinipeetuse sümptomite (urineerimispakitsus, suurenenud urineerimissagedus) ja urineerimishäirete sümptomaatiline ravi meestel, kellel monoteraapia ei ole andnud piisavat tulemust.

Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud, sh eakad

Üks Urizia tablett (6 mg/0,4 mg) üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga või ilma. Maksimaalne ööpäevane annus on üks Urizia tablett (6 mg/0,4 mg).

Tablett tuleb alla neelata tervelt, ilma katki hammustamata või närimata. Ärge purustage tabletti.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustuse mõju Urizia farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuid mõlema toimeaine mõju farmakokineetikale on hästi teada (vt lõik 5.2). Uriziat võib kasutada kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 30 ml/min). Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatusega ning maksimaalne ööpäevane annus on üks Urizia tablett (6 mg/0,4 mg) (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustuse mõju Urizia farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuid mõlema toimeaine mõju farmakokineetikale on hästi teada (vt lõik 5.2). Uriziat võib kasutada kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor ≤ 7). Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatusega ning ööpäevane annus neil patsientidel on üks

Urizia tablett (6 mg/0,4 mg). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) on Urizia kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450 3A4 mõõdukad ja tugevad inhibiitorid

Urizia maksimaalne ööpäevane annus on üks tablett (6 mg/0,4 mg). Uriziat tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi mõõduka või tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nt verapamiil, ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir, itrakonasool (vt lõik 4.5).

Lapsed

Urizial puudub näidustus kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Vastunäidustused

−Patsiendid, kellel on ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

−Hemodialüüsi saavad patsiendid (vt lõik 5.2).

−Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt lõik 5.2).

−Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid, kes saavad ravi ka tugeva tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitoriga, näiteks ketokonasool (vt lõik 4.5).

−Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid, kes saavad ravi ka tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, näiteks ketokonasool (vt lõik 4.5).

−Patsiendid, kellel esineb raske seedetrakti häire (sh toksiline megakoolon), myasthenia gravis või suletudnurga glaukoom ja patsiendid, kellel on risk mainitud seisundite tekkeks.

−Patsiendid, kellel on anamneesis ortostaatiline hüpotensioon.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uriziat tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on:

−raske neerufunktsiooni kahjustus,

−uriinipeetuse risk,

−seedetrakti obstruktsiooniga kulgevad haigused,

−risk seedetrakti motoorika aeglustumisele,

−söögitorulahisong (hiatus hernia)/gastroösofageaalne reflukshaigus ja/või patsiendid, kes samaaegselt manustavad ravimeid (nagu bisfosfonaadid), mis võivad põhjustada ösofagiiti või selle ägenemist,

−autonoomne neuropaatia.

Patsiendil tuleb välistada teiste seisundite olemasolu, mis võivad põhjustada sarnaseid sümptomeid eesnäärme healoomulise suurenemisega.

Enne ravi alustamist Uriziaga tuleb hinnata ka teisi sagenenud urineerimise põhjusi (südamepuudulikkus või neeruhaigus). Kui patsiendil on kuseteede infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi. Patsientidel, kellel on eelnevalt riskifaktorid nt pikk QT intervalli sündroom ja hüpokaleemia, on ravi korral solifenatsiinsuktsinaadiga täheldatud QT intervalli pikenemist ja torsade de pointes`i.

Mõnedel patsientidel, kes saavad solifenatsiinsuktsinaati ja tamsulosiini, on teatatud angioödeemist koos hingamisteede obstruktsiooniga. Kui esineb angioödeem, tuleb Urizia kasutamine lõpetada ja mitte uuesti alustada. Kasutusele tuleb võtta sobivad meetmed ja/või ravi.

Mõnedel solifenatsiinsuktsinaadiga ravitud patsientidel on teatatud anafülaktilisest reaktsioonist. Patsientidel, kellel tekivad anafülaktilised reaktsioonid, tuleb Urizia kasutamine lõpetada ja rakendada sobivat ravi ja/või meetmeid.

Nagu teiste -adrenoretseptorialfa antagonistidega, võib ravi ajal tamsulosiiniga üksikutel juhtudel esineda vererõhu langust, mille tulemusel võib harva esineda minestust. Patsiente tuleb ravi alustamisel Uriziaga

hoiatada, et ortostaatilise hüpotensiooni esimeste sümptomite ilmumisel (pearinglus, nõrkus) istuda või olla lamavas asendis kuni sümptomite taandumiseni.

Mõnedel patsientidel, kes saavad või on saanud eelnevalt ravi tamsulosiinvesinikkloriidiga, on katarakti ja glaukoomi operatsiooni käigus täheldatud „operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi” (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – kitsa pupilli sündroomi variant). IFIS võib suurendada operatsiooniaegsete ja -järgsete silmatüsistuste tekkeriski. Ravi Uriziaga ei soovitata seetõttu alustada patsientidel, kellele on plaanis teha katarakti või glaukoomi operatsioon. Urizia ärajätmist 1...2 nädalat enne katarakti või glaukoomi operatsiooni on peetud abiks, kuid ravi lõpetamisest saadavat kasu ei ole veel kindlaks tehtud. Operatsioonieelse hindamise käigus arvestavad kirurgid ja silmaarstid, kas patsient, kellel on plaanis katarakti või glaukoomi operatsioon, on saanud ravi Uriziaga, et tagada sobivate meetmete rakendamine IFIS raviks operatsiooni ajal.

Urtiziat tuleb kasutada ettevaatusega kombinatsioonis mõõdukate ja tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5) ja seda ei tohi kasutada kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nt ketokonasool, patsientidel, kellel on nõrk CYP2D6 metaboliseerija fenotüüp või kes kasutavad tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid, nt paroksetiin.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne mis tahes antikolinergiliste ravimite kasutamine võib põhjustada nende toime tugevnemist ning kõrvaltoimete ilmnemist. Pärast Urizia-ravi lõpetamist ja enne teise antikolinergilise ravimi kasutamist tuleks pidada vahet ligikaudu üks nädal. Samaaegsel kolinoretseptorite agonistide manustamisel võib solifenatsiini terapeutiline toime väheneda.

Koostoimed CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitoritega

Solifenatsiini samaaegne manustamine ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) (200 mg ööpäevas) põhjustas solifenatsiini Cmax 1,4 kordse ja AUC kahekordse suurenemise, samas ketokonasool 400 mg ööpäevase annusena suurendas solifenatsiini Cmax 1,5 korda ja AUC 2,8 korda.

Tamsulosiini samaaegne manustamine ketokonasooliga annuses 400 mg ööpäevas põhjustas tamsulosiini Cmax 2,2 kordse ja AUC 2,8 kordse suurenemise.

Kuna samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir ja itrakonasool, võib suurendada nii solifenatsiini kui tamsulosiini ekspositsiooni, tuleb Uriziat kasutada ettevaatusega kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega.

Uriziat ei tohi manustada koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega patsientidele, kellel on nõrk CYP2D6 metaboliseerija fenotüüp või kes kasutavad juba tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid.

Urizia samaaegne kasutamine verapamiiliga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) põhjustas tamsulosiini Cmax ja AUC suurenemise ligikaudu 2,2 korda ja solifenatsiini Cmax ja AUC suurenemise ligikaudu 1,6 korda. Uriziat tuleb kombinatsioonis mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatusega.

Tamsulosiini samaaegne kasutamine koos nõrga CYP3A4 inhibiitoriga tsimetidiiniga (400 mg iga kuue tunni järel) põhjustas tamsulosiini AUC suurenemise 1,44 korda, kuid Cmax märkimisväärselt ei muutunud. Uriziat võib kasutada koos nõrkade CYP3A4 inhibiitoritega.

Tamsulosiini samaaegne kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga (20 mg ööpäevas) põhjustas tamsulosiini Cmax ja AUC suurenemise vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Uriziat võib kasutada koos CYP2D6 inhibiitoritega.

Ensüüminduktsiooni toimet solifenatsiini ja tamsulosiini farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna solifenatsiini ja tamsulosiini metaboliseerib CYP3A4, on farmakokineetilised koostoimed võimalikud CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin), mis võivad vähendada solifenatsiini ja tamsulosiini plasmakontsentratsiooni.

Teised koostoimed

Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsiooni üksikute toimeainete kohta.

Solifenatsiin

• Solifenatsiin võib vähendada seedetrakti motoorikat stimuleerivate ravimite (nt metoklopramiid ja tsisapriid) toimet.
• In vitro uuringutes solifenatsiiniga on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides solifenatsiin ei inhibeeri CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4. Seega, solifenatsiini ja nende CYP ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole koostoimeid oodata.
• Solifenatsiini manustamine ei mõjutanud Rvarfariini või Svarfariini farmakokineetikat ega nende mõju protrombiiniajale.
• Solifenatsiini manustamisel ei ole mõju digoksiini farmakokineetikale täheldatud.

Tamsulosiin

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

• Koosmanustamine teiste alfaadrenoretseptori antagonistidega võib põhjustada vererõhu langust.
• In vitro diasepaam, propranolool, trikloormetiatsiid, kloormadinoon, amitriptülliin, diklofenak, glibenklamiid, simvastatiin ega varfariin ei mõjuta tamsulosiini vaba fraktsiooni inimese plasmas. Tamsulosiin ei mõjuta diasepaami, propranolooli, trikloormetiasiidi ega kloormadinooni vaba fraktsiooni. Diklofenak ja varfariin võivad aga kiirendada tamsulosiini eliminatsiooni.
• Koosmanustamine furosemiidiga vähendab tamsulosiini plasmakontsentratsiooni taset, kuid kuna tase jääb normaalsesse vahemikku, on samaaegne manustamine aktsepteeritav.
• In vitro uuringutes tamsulosiiniga on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides tamsulosiin ei inhibeeri CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4. Seega tamsulosiini ja nende CYP ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole koostoimeid oodata.
• Tamsulosiini koosmanustamisel atenolooli, enalapriili või teofülliiniga ei ole koostoimeid leitud.

Fertiilsus

Urizia toimet fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed solifenatsiini või tamsulosiiniga ei ole näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele ja varajasele embrüonaalsele arengule (vt lõik 5.3).

Ejakulatsiooni häireid on täheldatud lühiajalistes ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes tamsulosiiniga.Pärast müügiloa saamist on teatatud kõrvaltoimetest, nagu ejakulatsiooni häire, retrograadne ejakulatsioon ja ejakulatsiooni ebaõnnestumine.

Rasedus ja imetamine

Urizia ei ole näidustatud naistele.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Urizia toimete kohta autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Kuid patsiendid peaksid olema teadlikud, et esineb võimalus pearingluse, nägemise hägustumise, väsimuse ja, aeg-ajalt, unisuse tekkeks, mis võib negatiivselt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Urizia võib põhjustada üldiselt kerge kuni mõõduka raskusega antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed Urizia manustamisel kliiniliste uuringute ajal olid suukuivus (9,5%), millele järgnes kõhukinnisus (3,2%) ja düspepsia (sh kõhuvalu; 2,4 %). Teised sageli esinevad kõrvaltoimed on pearinglus (sh vertiigo; 1,4%), hägustunud nägemine (1,2%), väsimus (1,2%) ja ejakulatsiooni häire (sh retrograadne ejakulatsioon; 1,5%). Äge uriinipeetus (0,3 %, aeg-ajalt) on kõige tõsisem kõrvaltoime, mida on täheldatud Urizia ravi ajal kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimed tabelina

Allpool toodud tabelis vastab veerg „Urizia esinemissagedus“ ravimi kõrvaltoimetele, mida on täheldatud topeltpimedas kliinilises uuringus, mis on läbi viidud Urizia arendamiseks (põhineb raviga seotud kõrvaltoimete teatistel, mida teatati vähemalt kahe patsiendi poolt ja esinesid topeltpime uuringutes suurema sagedusega kui platseebo puhul).

Veerud „solifenatsiini esinemissagedus“ ja „tamsulosiini esinemissagedus“ vastavad ravimi kõrvaltoimetele, mida teatati eelnevalt ühe toimeaine puhul eraldi (nagu on toodud vastavalt 5 mg ja 10 mg solifenatsiini ja 0,4 mg tamsulosiini ravimi omaduste kokkuvõttes), mis võivad esineda ka Urizia manustamisel (mõnda neist ei ole täheldatud Urizia kliinilises uuringus).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Silma kahjustused

#: Tabelis olevad solifenatsiini ja tamsulosiini kõrvaltoimed on loetletud mõlema ravimi omaduste kokkuvõtetes.

*: teavitatud turuletulekujärgselt. Kuna need spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on ülemaailmsest turuletulekujärgsest kogemusest, ei ole võimalik kõrvaltoimete esinemissagedust ja solifenatsiini või tamsulosiini osa nende põhjustajana usaldusväärselt määrata.

**: teavitatud turuletulekujärgselt, täheldatud katarakti ja glaukoomi operatsioonide ajal.

***: vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel.

Urizia pikaajaline ohutus

Kõrvaltoimete profiil kuni 1 aastase ravi korral oli sarnane sellele, mida täheldati 12-nädalase uuringu jooksul. Ravim on hästi talutav ja pikaajalise kasutamisega ei ole kaasnenud spetsiifilisi kõrvaltoimeid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Uriinipeetuse kohta vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel.

Eakad

Urizia näidustus, eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevad mõõdukad kuni rasked uriinipeetuse sümptomid (urineerimispakitsus, suurenenud urineerimissagedus) ja urineerimishäirete sümptomid, on haigus, mis esineb eakatel meestel. Urizia kliiniline arendamine on läbi viidud patsientidel vanuses 45 kuni 91 aastat, keskmine vanus 65 aastat. Kõrvaltoimed eakatel olid sarnased noorematega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Solifenatsiini ja tamsulosiini kombinatsiooni üleannustamine võib põhjustada potentsiaalselt raskeid antikolinergilisi toimeid pluss ägedat hüpotensiooni. Kogemata kliinilise uuringu käigus ühele patsiendile manustatud suurim annus oli 126 mg solifenatsiinsuktsinaati ja 5,6 mg tamsulosiinvesinikkloriidi. See annus oli hästi talutav, mille tulemusena tekkis kerge suukuivus 16 päeva jooksul, mis oli ainus teatatud kõrvaltoime.

Ravi

Solifenatsiini ja tamsulosiini üleannustamise korral tuleks patsiendile manustada aktiivsütt. Maoloputust on kasulik teha 1 tunni jooksul, kuid oksendamist esile kutsuda ei tohi.

Nagu teistegi antikolinergiliste ainete puhul, võib solifenatsiini komponendi üleannuse sümptomaatiline ravi olla järgmine:

−Rasked antikolinergilised nähud kesknärvisüsteemi poolt, nagu hallutsinatsioonid või väljendunud agiteeritus: manustada füsostigmiini või karbakooli.

−Krambid või väljendunud agiteeritus: manustada bensodiasepiine.

−Hingamispuudulikkus: kunstlik ventilatsioon.

−Tahhükardia: vajadusel ravida sümptomaatiliselt. Beeta-adrenoblokaatoreid tuleb kasutada ettevaatusega, kuna üleannustamine koos tamsulosiiniga võib indutseerida potentsiaalselt raske hüpotensiooni.

−Uriinipeetus: kateteriseerimine.

Nagu teistegi antimuskariinidega, tuleb üleannustamise korral pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on risk QT-intervalli pikenemisele (nt hüpokaleemia, bradükardia ja samaaegne QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine) ja kaasuv südamehaigus (nt müokardi isheemia, arütmiad, südame paispuudulikkus).

Ägedat hüpotensiooni, mis võib esineda pärast toimeaine tamsulosiin üleannustamist, tuleb ravida sümptomaatiliselt. Abi hemodialüüsist on ebatõenäoline, kuna tamsulosiin on väga tugevasti seotud plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfaadrenoretseptorite antagonistid,

ATC kood: G04CA53.

Toimemehhanism

Urizia on fikseeritud annusega kombinatsioontablett, mis sisaldab kahte toimeainet, solifenatsiini ja tamsulosiini. Need ravimid on sõltumatu ja teineteist täiendava toimemehhanismiga uriinipeetuse sümptomitega eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevate alumiste kuseteede sümptomite raviks.

Solifenatsiin on konkureeriv ja selektiivne muskariinitüüpi retseptorite antagonist ja tal ei ole afiinsust mitmetele teistele retseptoritele, ensüümidele ja ioonkanalitele. Solifenatsiinil on suurim afiinsus muskariinitüüpi -retseptoritele,M millele järgnevad muskariinitüüpi M- ja -retseptorid.M

Tamsulosiin on -adrenoretseptoritealfa antagonist. Ta seondub selektiivselt ja konkureerivalt postsünaptiliste -adrenoretseptoritega,alfa eriti alfa1A ja alfa1D alatüüpidega ja on tugev antagonist alumistes kuseteede kudedes.

Farmakodünaamilised toimed

Urizia tabletid koosnevad kahest sõltumatust ja teineteist täiendava toimega toimeainest uriinipeetuse sümptomitega eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevate alumiste kuseteede sümptomite ravis: Solifenatsiin parandab uriinipeetuse funktsionaalseid probleeme, mis on seotud mitte neuronaalselt vabanenud atsetüülkoliiniga, mis aktiveerib M- retseptoreid põies. Mitteneuronaalselt vabanenud atsetüülkoliin muudab tundlikumaks uroteliaalse sensoorse funktsiooni ja avaldub urineerimissageduse pakitsuses ja sageduses.

Tamsulosiin parandab urineerimishäirete sümptomeid (suurendab maksimaalset uriinivoolu kiirust) vähendades obstruktsiooni eesnäärmes, põiekaelas ja ureetras paiknevate silelihaste lõõgastamise kaudu. See parandab ka uriinipeetuse sümptomeid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsust näidati keskses 3. faasi uuringus patsientidel, kellel olid urineerimishäiretega (takistus) eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevad alumiste kuseteede sümptomid ja vähemalt järgmise tasemega uriinipeetuse (ärrituvus) sümptomid: ≥ 8 urineerimist/24 tunni jooksul ja ≥ 2 kusepakitsuse episoodi/24 tunni jooksul.

Urizia näitas statistiliselt olulist uuringu eelsete näitajate paranemist kuni uuringu lõpuni võrreldes platseeboga kahes esmases tulemusnäitajas, üldine rahvusvaheline eesnäärme sümptomite skoor (International Prostate Symptom Score, IPSS) ja üldine kusepakitsuse ja sageduse skoor ning teisestes tulemusnäitajates kusepakitsus, urineerimissagedus, keskmine tühjenemisruumala urineerimisel, noktuuria, IPSS urineerimishäirete alaskoor, IPSS uriinipeetuse alaskoor, IPSS elukvaliteet (quality of life, QoL), üliaktiivse põie küsimustiku (Overactive Bladder questionnaire, OAB-q) mure skoor ja OAB-q tervisega seotud elukvaliteedi (Health Related Quality of Life, HRQoL) skoor, sh kõik alaskoorid (toimetulek, mure, uni ja sotsiaalsus).

Urizia näitas paremat paranemist võrreldes tamsulosiini OCAS-e üldise kusepakitsuse ja sageduse skooriga, kui ka urineerimissageduse, keskmine tühjenemisruumala urineerimisel ja IPSS uriinipeetuse alaskoori puhul. Sellega kaasnes oluline paranemine IPSS QoL ja OAB-Q HRQoL üldises skooris, sh kõik alaskoorid. Lisaks ei olnud Urizia halvem kui tamsulosiini OCAS-e üldine IPSS (p<0,001), nagu eeldati.

Farmakokineetilised omadused

Urizia

Allpool toodud teave näitab farmakokineetilisi parameetreid pärast korduvat Urizia annustamist. Korduva annuse suhteline biosaadavuse uuring näitas, et Urizia manustamise tulemused on võrreldavad eraldi solifenatsiini ja tamsulosiini OCAS tablettide koosmanustamisega samas annuses.

Imendumine

Pärast korduvat Urizia annustamist erines solifenatsiini tmax erinevates uuringutes vahemikus 4,27 tundi ja 4,76 tundi; tamsulosiini tmax erines vahemikus 3,47 tundi ja 5,65 tundi. Vastavad solifenatsiini Cmax väärtused erinesid vahemikus 26,5 ng/ml ja 32,0 ng/ml, ent tamsulosiini Cmax väärtused erinesid vahemikus 6,56 ng/ml ja 13,3 ng/ml. Solifenatsiini AUC väärtused erinesid vahemikus 528 ng.h/ml ja 601 ng.h/ml ja tamsulosiinil vahemikus 97,1 ng.h/ml ja 222 ng.h/ml. Solifenatsiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%, tamsulosiini imendumist hinnatakse 70% kuni 79%.

Uuring toidu mõjust ühekordsele annusele viidi läbi Uriziaga, mida annustati tühja kõhuga, pärast madala rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki ning pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki. Pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki täheldati Urizia tamsulosiini komponendi Cmax suurenemist 54 % võrreldes tühja kõhuga, samas kui AUC suurenes 33%. Madala rasva- ja kalorisisaldusega hommikusöök ei mõjutanud tamsulosiini farmakokineetikat. Solifenatsiini komponendi

farmakokineetikat ei mõjutanud ei madala rasva- ja kalorisisaldusega ega kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusöök.

Solifenatsiini ja tamsulosiini OCAS samaaegse manustamise tulemusena suurenes tamsulosiini Cmax 1,19 korda ja AUC 1,24 korda võrreldes tamsulosiini OCAS tablettide eraldi manustamise AUC-ga. Puudus viide tamsulosiini toime kohta solifenatsiini farmakokineetikale.

Eritumine

Pärast Urizia ühekordset manustamist jäi solifenatsiini t1/2 49,5 tunnist kuni 53,0 tunnini ja tamsulosiinil 12,8 tunnist kuni 14,0 tunnini.

Verapamiili korduvate annuste 240 mg ööpäevas manustamisel koos Uriziaga suurenes solifenatsiini Cmax 60% ja AUC 63%, samal ajal suurenes tamsulosiini Cmax 115% ja AUC 122%. Cmax ja AUC muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Populatsiooni 3. faasi farmakokineetilise analüüsi andmed näitasid, et inimestevaheline erinevus tamsulosiini farmakokineetikas oli seotud erinevustega vanuses, pikkuses ja -happelisealfa glükoproteiini plasma kontsentratsioonides. Vanuse ja -happelisealfa glükoproteiini suurenemine oli seotud AUC suurenemisega, samas pikkuse suurenemine oli seotud AUC vähenemisega. Samade faktorite tulemusel toimusid sarnased muutused solifenatsiini farmakokineetikas. Lisaks oli gamma-glutamüül-transpeptidaasi taseme suurenemine seotud kõrgemate AUC väärtustega. Neid AUC muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Informatsioon individuaalsete toimeainete kohta, mida kasutati eraldi, täiendab Urizia farmakokineetilisi omadusi:

Solifenatsiin

Imendumine

Solifenatsiini tablettide tmax sõltub annusest ja ilmneb 3 kuni 8 tundi pärast korduvat annustamist. Cmax ja AUC suurenevad proportsionaalselt annuste 5 mg kuni 40 mg juures. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%.

Jaotumine

Solifenatsiini jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 600 liitrit. Solifenatsiin seotakse enamjaolt (peaaegu 98%) plasmavalkudega, peamiselt -happelisealfa glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Solifenatsiin metaboliseerub vähesel määral esmasel maksapassaažil, metaboliseerub aeglaselt. Solifenatsiin metaboliseeritakse enamjaolt maksas, peamiselt CYP3A4 poolt. Siiski eksisteerib ka alternatiivne metabolismitee, mis võib olla abiks solifenatsiini metaboliseerimisel. Solifenatsiini süsteemne kliirens on ligikaudu 9,5 l/h. Pärast suukaudset manustamist on lisaks solifenatsiinile vereplasmast leitud ka üks farmakoloogiliselt aktiivne (4R-hüdroksüsolifenatsiin) ja kolm inaktiivset metaboliiti (N-glükuroniid-, N-oksiid- ja 4R-hüdroksü-N-oksiidsolifenatsiin).

Eritumine

Pärast ühekordset 10 mg C-märgistatud]-solifenatsiini[ manustamist leiti 26 päeva möödudes ligikaudu 70% radioaktiivsusest uriinis ning 23% väljaheites. Uriiniga eritub peaaegu 11% radioaktiivsusest muutumatu aktiivse solifenatsiinina; ligikaudu 18% N-oksiidi metaboliidina, 9% 4R-hüdroksü-N-oksiid metaboliidina ja 8% 4R-hüdroksü metaboliidina (aktiivne metaboliit).

Tamsulosiin

Imendumine

Tamsulosiin OCAS tmax saabub 4 kuni 6 tunni möödudes pärast korduvat 0,4 mg ööpäevas annustamist. Cmax ja AUC suurenevad proportsionaalselt annuse 0,4 ja 1,2 mg vahel. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt ligikaudu 57 %.

Jaotumine

Tamsulosiini jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 16 l. Ligikaudu 99% tamsulosiinist seondub plasma proteiinidega, eelkõige -happelisealfa glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Tamsulosiin metaboliseerub vähesel määral esmasel maksapassaažil, metaboliseerub aeglaselt. Tamsulosiin metaboliseeritakse enamjaolt maksas, eelkõige CYP3A4 ja CYP2D6 poolt. Tamsulosiini süsteemne kliirens on ligemale 2,9 l/h. Enamus tamsulosiini esineb plasmas muutumatul toimeaine kujul.

Ükski metaboliitidest ei ole aktiivsem kui põhiaine.

Eritumine

Pärast ühekordse annuse 0,2 mg C-märgistatud]-tamsulosiini[ manustamist leiti 1 nädala möödudes ligikaudu 76% radioktiivsusest uriinis ja 21% väljaheites. Uriiniga eritub peaaegu 9% radioaktiivsusest muutumatu tamsulosiiniga; ligikaudu 16% o-deetüleentamsulosiinsulfaadina ja 8% o- etoksüfenoksüäädikhappena.

Patsientide erigruppide iseloomustus

Eakad

Kliinilise farmakoloogia ja biofarmaatsia uuringutes erines isikute vanus 19 kuni 79 aastani. Pärast Urizia manustamist leiti kõrgeim keskmine ekspositsiooni väärtus eakatel, kuigi oli peaaegu täielik kattuvus noorematel leitud individuaalsete väärtustega. Seda kinnitasid populatsiooni farmakokineetika analüüsi 2. ja 3. faasi andmed. Uriziat võib kasutada eakatel.

Neerufunktsiooni kahjustus

Urizia

Uriziat võib kasutada kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuid tuleb kasutada ettevaatusega raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Urizia farmakokineetikat ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud.

Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsioooni individuaalsete toimeaine kohta neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Solifenatsiin

Solifenatsiini AUC ja Cmax kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei erinenud märkimisväärselt tervete vabatahtlike vastavatest parameetritest. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) oli vastus solifenatsiinile märkimisväärselt tugevam kui kontrollgrupis, Cmax suurenes ligikaudu 30%, AUC rohkem kui 100% ja t½ rohkem kui 60%. Kreatiniini kliirensi ja solifenatsiini kliirensi vahel leiti statistiliselt oluline seos.

Hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

Tamsulosiin

Tamsulosiini farmakokineetikat on võrreldud 6 kerge kuni mõõduka (30 ≤ kreatiniini kliirens < 70 ml/min/1,73 m) või raske (< 30 ml/min/1,73 m) neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval ja 6 tervel isikul (kreatiniini kliirens > 90 ml/min/1,73 m). Kui -happelisealfa glükoproteiini muutunud seondumise tõttu

täheldati tamsulosiini plasmakontsentratsiooni üldist muutust, püsisid seondumata (aktiivse) tamsulosiinvesinikkloriidi kontsentratsioon ning ka sisemine kliirens võrdlemisi muutumatuna. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 10 ml/min/1,73 m) patsientidel ei ole ravimi kasutamist uuritud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Urizia

Uriziat võib kasutada kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuid on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele.

Urizia farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsioooni individuaalsete komponentide toime kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Solifenatsiin

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) jäi Cmax samaks, AUC suurenes 60% ja t½ kahekordistus. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel pole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

Tamsulosiin

Tamsulosiini farmakokineetikat on võrreldud 8 mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh skoor 7...9) ja 8 tervel isikul. Kui -happeliseα glükoproteiini muutunud seondumise tõttu täheldati tamsulosiini plasmakontsentratsiooni üldist muutust, ei muutunud oluliselt seondumata (aktiivse) tamsulosiini kontsentratsioon ning seondumata tamsulosiinvesinikkloriidi sisemine kliirens muutus ainult mõõdukalt (32%). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tamsulosiinvesinikkloriidi kasutamist uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Uriziaga ei ole prekliinilisi uuringuid läbi viidud. Solifenatsiini ja tamsulosiini on ulatuslikult hinnatud individuaalsetes toksilisuse uuringutes loomadel ja järeldused olid kooskõlas teadaolevate farmakoloogiliste toimetega. Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse, loote arengu, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele ja solifenatsiini ja tamsulosiini kombinatsioon ei põhjusta kõrvaltoimete võimendumist ega sünergismi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Maltoos

Makrogool 7 000 000

Makrogool 8000

Magneesiumstearaat (E470b)

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Hüpromelloos (E464)

Punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 või 200 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma d.o.o. Šmartinska cesta 53

1000 Ljubljana Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.06.2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018