Uroflow 2 mg - õhukese polümeerikattega tablett (2mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

UROFLOW 2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

UROFLOW 2 mg: üks tablett sisaldab 2 mg tolterodiinvesiniktartraati.

INN: Tolterodinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

UROFLOW 2 mg: valge, ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ärritusinkontinentsi, suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):

Soovitatav annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häiretega või raskete neerufunktsiooni häiretega (glomerulaarfiltratsiooni tase – GFR<30 ml/min) patsientidel, kelle puhul on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ebameeldivate kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

2...3 kuu pärast tuleb ravitoimet uuesti hinnata (vt lõik 5.1).

Lapsed:

Tolterodiini ohutust ja efektiivsust laste ja noorukite puhul pole seni veel kindlaks tehtud (vt lõik 5.1). Seepärast pole tolterodiin lastele soovitatav.

Vastunäidustused

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• uriini retentsioon,
• kontrollimatu kinnise nurga glaukoom,
• Myasthenia gravis,
• raske haavandiline koliit,
• toksiline megakoolon.

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:

• märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,
• gastrointestinaaltrakti obstruktiivsed haigused, nt pyloruse stenoos,
• neerufunktsiooni häire (vt lõik 4.2),
• maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),
• autonoomne neuropaatia,
• hiatus hernia,
• risk seedetrakti liikuvuse langusele.

Tolterodiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide korduval suukaudsel manustamisel ööpäevastes annustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) ilmnes QT-intervalli pikenemine (vt lõik 5.1). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ja sõltub patsientide individuaalsetest riskiteguritest ja olemasolevatest soodumustest. Tolterodiini tuleb ettevaatusega kasutada QT-intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel, sh:

• kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QTintervalli pikenemine;
• häired elektrolüütide tasakaalus, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;
• bradükardia;
• teatud olemasolevad südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus);
• QTintervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid;

See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1). Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõigi suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomite ravi korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda sagedase ja tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega – nagu makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin ja klaritromütsiin), seenevastased ained (nt ketokonasool ja itrakonasool) ning antiproteaasid

– pole soovitatav suurenenud tolterodiini seerumkontsentratsiooni tõttu aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on tugevad antimuskariinsed omadused, võib viia enam väljendunud terapeutilise efekti ja kõrvaltoimete tugevnemisele. Vastupidiselt eelnevale võib tolterodiini terapeutiline efekt nõrgeneda samaaegsel muskariinsete kolinergiliste retseptorite agonistide manustamisel.

Prokineetiliste ravimite nagu metoklopramiid ja tsisapriid toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet, kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit, 5-hüdroksümetüültolterodiin, on samasuguse tugevusega.

Koostoimete uuringud ei ole näidanud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne inhibiitor. Seetõttu pole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende isoensüümsüsteemide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatasemete tõusu.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed tolterodiini kasutamise kohta rasedatel naistel.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele pole teada. Seetõttu ei soovitata tolterodiini raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima Tolterodiini kasutamisest tuleb imetamise ajal hoiduda.

Toime reaktsioonikiirusele

Kuna see ravim võib põhjustada akommodatsioonihäireid ning mõjutada reaktsiooniaega, võib halveneda võime juhtida autot ja töötada masinatega.

Kõrvaltoimed

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid antimuskariinseid toimeid nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Allolevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud tolterodiini kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli suukuivus, mis esines 35%-l tolterodiini tablettidega ravitud patsientidest ja 10%-l platseeboga ravitud patsientidest. Väga sageli täheldati ka peavalu, mis esines 10,1%-l tolterodiini tablettidega ravitud patsientidest ja 7,4%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemide kaupa järgmiselt: väga sage ( ≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kui tolterodiinravi alustati patsientidel, kes võtsid dementsuse raviks koliinesteraasi inhibiitoreid, täheldati dementsuse sümptomite (nt segasus, desorientatsioon, luulud) süvenemist.

Lapsed

Üle 12-nädala kestnud ja 710 lapspatsienti hõlmanud kahes lastega läbiviidud III faasi randomiseeritud platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus oli kuseteede infektsiooni, diarröa ja ebatavalise käitumisega patsientide hulk tolterodiiniga ravitute grupis suurem kui platseebogrupis (kuseteede infektsioonid: tolterodiin 6,8 %, platseebo 3,6 %; diarröa: tolterodiin 3,3 %, platseebo 0,9 %; ebatavaline käitumine: tolterodiin 1,6 %, platseebo 0,4 %) (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kõige suurem tolterodiinvesiniktartraadi üksikannus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg. Kõige raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja anda aktiivsütt.

Ravi on sümptomaatiline:

• Rasked tsentraalsed antikolinergilised toimed (nt hallutsinatsioonid, tugev erutus): raviks füsostigmiin.

−Krambid või väljendunud erutus: raviks bensodiasepiinid.

−Hingamispuudulikkus: raviks kunstlik hingamine.

−Tahhükardia: raviks beeta-adrenoblokaatorid.

−Uriini retentsioon: raviks kateteriseerimine.

• Müdriaas: raviks pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

QT intervalli pikenemist täheldati ööpäevase koguannuse 8 mg manustamise korral 4 päeva jooksul tolterodiini kiire vabanemisega tablettidena (toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kahekordne soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on samaväärne kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamisel tuleb rakendada QT-intervalli pikenemise puhul kasutatavaid tavapäraseid toetavaid ravimeetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised uroloogias kasutatavad ained, k.a. spasmolüütikumid ATC-kood: G04BD07

Toimemehhanism

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5- hüdroksümetüülderivaat) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik 5.2).

Raviefekti võib oodata 4 nädala jooksul.

Raviefekt tolterodiini 2 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas pärast vastavalt 4 ja 12 nädalat, võrreldes platseeboga (koondandmed). Absoluutarvuline muutus ning protsentuaalne muutus algväärtuste suhtes.

* = p≤ 0,05; ** = p≤ 0,01; *** = p≤ 0,001

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes sõltuvalt urodünaamilise uuringu tulemustest lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui 600 patsiendilt, kelle hulka kuulusid ka eakad ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid. Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervallide muutuste osas olulisi erinevusi. Tolterodiini toimet QT- intervalli pikenemisele uuriti täiendavalt 48 tervel meessoost ja naissoost vabatahtlikul vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini tablette annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas. Tolterodiini maksimaalse kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud) näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja 11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina. Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt pikeneb QTc intervall aeglastel metaboliseerijatel (CYP2D6 puudulikkus), keda ravitakse tolterodiiniga annustes 2 mg kaks korda ööpäevas. See pikenemine on võrreldav pikenemisega, mida täheldati kiiretel metaboliseerijatel, kellele manustati ravimit annuses 4 mg kaks korda ööpäevas. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ega polnud üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtumite künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) kolm korda suurem tolterodiini kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed

Ravimi efektiivsust lastel ei ole näidatud. Üle 12-nädala kestnud kahes lastega läbiviidud III faasi randomiseeritud, platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus kasutati tolterodiini prolongeeritud vabanemisega kapsleid. Kokku uuriti 710 uriinipakitsuse ja suurenenud urineerimissagedusega pediaatrilist patsienti vanuses 5…10 aastat (486 tolterodiini grupis ja 224 platseebo grupis). Kummaski uuringus muutusi inkontinentsi episoodide arvus nädala kohta võrreldes algväärtusega gruppide vahel ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Farmakokineetilised omadused

Käesolevale preparaadile iseloomulikud farmakokineetilised omadused

Tolterodiin imendub kiiresti. Nii tolterodiin kui ka tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud tolterodiini poolväärtusaeg on 2...3 tundi kiiretel ja ligikaudu 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel (kellel puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide manustamist.

Toit ei mõjusta kiiretel metaboliseerijatel sidumata tolterodiini ja tema aktiivse 5- hüdroksümetüülmetaboliidi toime avaldumist, hoolimata sellest, et tolterodiini kontsentratsioon suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole tõenäoliselt oodata ka aeglastel metaboliseerijatel.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist allub tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase passaaži metabolismile maksas, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on peamine farmakoloogiliselt samaväärne metaboliit.

Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65% aeglastel metaboliseerijatel (kellel puudub CYP2D6).

Jaotumine

Tolterodiin ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad ennekõike orosomukoidiga. Seondumata fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Biotransformatsioon

Tolterodiin metaboliseeritakse pärast suukaudset manustamist ulatuslikult maksas. Primaarset metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud-5-karboksüülhappe metaboliitide moodustumiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest vastavalt 51% ja 29%. Populatsiooni alamgrupis (ligikaudu 7%) puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel isikutel (aeglased metaboliseerijad) on kindlaks tehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4 kaudu N-dealküülitud tolterodiinini, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens ligikaudu 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens oluliselt suuremate tolterodiini seerumikontsentratsioonideni (ligikaudu 7 korda suuremad), ent sealjuures on 5-hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid praktiliselt määramatud.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja võrdne tolterodiiniga. Erinevuste tõttu tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi valke siduvates omadustes on aeglastel metaboliseerijatel ekspositsioon (AUC) seondumata tolterodiinile sarnane seondumata tolterodiini ja

5 hüdroksümetüülmetaboliidi kombineeritud ekspositsiooniga aktiivse CYP2D6-ga patsientidel, kui ravimit manustatakse sama annustamisskeemi järgi. Ravimi ohutus, talutavus ning kliiniline ravivastus on sarnased sõltumata fenotüübist.

Eritumine

Radioaktiivsuse eritumine pärast C]-tolterodiini[ manustamist on ligikaudu 77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ning ligikaudu 4% 5- hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav dealküülitud metaboliit moodustavad vastavalt ligikaudu 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Lineaarsus/mitte-lineaarsus

Farmakokineetika on terapeutilise annuse ulatuses lineaarne.

Patsientide erigrupid

Maksafunktsiooni häired

Maksatsirroosiga patsientidel on leitud ligikaudu kaks korda suuremat seondumata tolterodiini ja tema 5- hüdroksümetüülmetaboliidi ekspositsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häired

Raske neerukahjustusega (inuliini kliirens GFR ≤30 ml/min) patsientidel on seondumata tolterodiini ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidi keskmine ekspositsioon kahekordistunud. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide ekspositsiooni suurenemise kliiniline olulisus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta on lastel ja täiskasvanutel sarnane. 5...10-aastastel lastel on toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta ligikaudu 2 korda kõrgem kui täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja ohutuse farmakoloogilistes uuringutes kliiniliselt olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.

Tolterodiinil puudus mõju hiirte fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonis (CMAX või AUC), mis oli 20 või 7 korda suurem kui ravitavatel inimestel.

Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suurema plasmakontsentratsiooniga (CMAX või AUC), kui on oodatav ravitavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust (90% repolarisatsioon) koera Purkinje-kiududes (terapeutilistest tasemetest 14...75 korda suurem) ja blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5...26,1 korda suurem).

Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle inimese metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1…61,0 korda suurem). Nende leidude kliiniline olulisus pole teada (vt lõik 5.1).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910/5

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

Talk

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVdC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused: 28, 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s.,

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.2008/10.06.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2015