Tolterodine accord - toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel (4mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolterodine Accord 2 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tolterodine Accord 4 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel sisaldab 2 mg tolterodiintartraati, mis vastab 1,37 mg tolterodiinile.

4 mg: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel sisaldab 4 mg tolterodiintartraati, mis vastab 2,74 mg tolterodiinile.

INN. Tolterodinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel

2 mg: tumeroheline/tumeroheline suurus "4", ligikaudu 14 mm pikk, kõva želatiinkapsel; kapslikaanele ja kapslikehale on pressitud triibud.

4 mg: tumesinine/tumesinine suurus "3", ligikaudu 16 mm pikk, kõva želatiinkapsel; kapslikaanele ja kapslikehale on pressitud triibud.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ärritusinkontinentsi ja/või suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):

Soovitatav annus on 4 mg üks kord ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häirega või raske neerufunktsiooni häirega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] <30 ml/min) patsientidel, kelle puhul on soovitatavaks annuseks 2 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raskete kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 4 mg-lt 2 mg-ni üks kord ööpäevas.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma ja need tuleb tervelt alla neelata.

Pärast 2...3 kuud tuleb ravitoimet uuesti hinnata (vt lõik 5.1).

Lapsed:

Lastel ei ole Tolterodine Accord’i efektiivsust demonstreeritud (vt lõik 5.1). Seepärast ei ole Tolterodine Accord lastele soovitatav.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• kusepeetus;
• ravimata suletudnurga glaukoom;
• myasthenia gravis;
• raske haavandiline koliit;
• toksiline megakoolon.

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:

• märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib kusepeetuse oht;
• seedetrakti obstruktiivsed haigused, nt pülorostenoos;
• neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);
• maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);
• autonoomne neuropaatia;
• hiaatushernia;
• seedetrakti peristaltika vähenemise risk.

Toimeainet kiiresti vabastavate tolterodiini tablettide korduval suukaudsel manustamisel ööpäevastes annustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) ilmnes QTc intervalli pikenemine (vt lõik 5.1). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ning sõltub patsientide individuaalsetest riskiteguritest ja olemasolevatest eelsoodumustest.

Tolterodiini tuleb ettevaatusega kasutada QT-intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel, sh:

• kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QTintervalli pikenemine;
• elektrolüütide tasakaalu häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;
• bradükardia;
• teatud olemasolevad südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus);
• QTintervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid.

See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1).

Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõigi uriinipakitsuse ja ärritusinkontinentsi raviviiside korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda ka sagedase ja tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega – nagu makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin ja klaritromütsiin), seenevastased ained (nt ketokonasool ja itrakonasool) ning proteaasi inhibiitorid – ei ole soovitatav tolterodiini kontsentratsiooni suurenemise tõttu seerumis madala CYP2D6 aktiivsusega isikutel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on antimuskariinsed omadused, võib viia tolterodiini terapeutilise toime tugevnemise ja kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni. Vastupidiselt eelnevale võib tolterodiini terapeutiline toime nõrgeneda muskariinsete koliinergiliste retseptorite agonistide samaaegsel manustamisel.

Prokineetiliste ravimite, nagu metoklopramiidi ja tsisapriidi, toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet, kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit 5-hüdroksümetüültolterodiin on samasuguse tugevusega.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole ilmnenud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne inhibiitor. Seetõttu ei ole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tolterodiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei soovitata Tolterodine Accord’i raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Tolterodiini kasutamisest tuleb imetamise ajal hoiduda.

Toime reaktsioonikiirusele

Kuna see ravim võib põhjustada akommodatsioonihäireid ja mõjutada patsiendi reaktsioonikiirust, võib halveneda autojuhtimise ja masinatega töötamise võime.

Kõrvaltoimed

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid antimuskariinseid toimeid, nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Järgnevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud Tolterodine Accord’i kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oli suukuivus, mida esines 23,4%-l Tolterodine Accord’iga ravitud patsientidest ja 7,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Kui tolterodiinravi alustati patsientidel, kes võtsid dementsuse raviks koliinesteraasi inhibiitoreid, täheldati dementsuse sümptomite (nt segasus, desorientatsioon, luulud) süvenemist.

Lapsed

Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, kuhu oli kaasatud kokku 710 last, oli kuseteede infektsioonide, kõhulahtisuse ja käitumishäiretega patsientide osakaal suurem tolterodiinirühmas võrreldes platseeborühmaga (kuseteede infektsioonid: tolterodiin 6,8%; platseebo 3,6%; kõhulahtisus: tolterodiin 3,3%; platseebo 0,9%; käitumishäired: tolterodiin 1,6%; platseebo 0,4%) (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kõige suurem tolterodiintartraadi annus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg üksikannusena toimeainet kiiresti vabastavate tablettidena. Kõige raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja manustada aktiivsütt. Ravi on sümptomaatiline:

−Rasked tsentraalsed antikoliinergilised toimed (st hallutsinatsioonid, tugev erutus): füsostigmiin.

−Krambid või väljendunud erutus: bensodiasepiinid.

−Hingamispuudulikkus: kunstlik hingamine.

−Tahhükardia: beetablokaatorid.

−Kusepeetus: kateteriseerimine.

−Müdriaas: pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

QT-intervalli pikenemist täheldati siis, kui tolterodiini kiiresti vabastavaid tablette manustati nelja päeva jooksul ööpäevases koguannuses 8 mg (toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kahekordne soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on samaväärne kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamise korral tuleb rakendada standardseid QT-intervalli pikenemise raviks kasutatavaid toetavaid meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogias kasutatavad ained, sagekusesuse ning kusepidamatuse raviks kasutatavad ained.

ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-hüdroksümetüülderivaat) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel annab see metaboliit märkimisväärse osa ravimpreparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik 5.2).

Ravitoimet võib oodata 4 nädala jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus III faasi programmis oli primaarseks tulemusnäitajaks inkontinentsi episoodide vähendamine nädalas ja sekundaarne tulemusnäitaja oli urineerimiskordade vähendamine 24 tunni jooksul ning keskmise urineerimisekorra mahu suurenemine. Need parameetrid on toodud alljärgnevas tabelis.

Raviefekt toimeainet prolongeeritult vabastava 4 mg tolterodiini manustamisel üks kord päevas, pärast 12 ravinädalat. Absoluutne ja suhteline muutus võrreldes algväärtusega. Ravi erinevus tolterodiintartraat vs platseebo: vähimruutude hinnanguline keskmine muutus ja 95% usaldusintervall.

* 97,5% usaldusintervall vastavalt Bonferroni’le

Pärast 12-nädalast ravi teatas platseebogrupi patsientidest, minimaalsed.

23,8% (121/507) patsienti tolterodiintartraadi grupi ja 15,7% (80/508) et neil subjektiivsed kusepõie kaebused puudusid või olid need

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes, sõltuvalt urodünaamilise uuringu tulemustest, lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui 600 ravitud patsiendilt, kaasa arvatud eakatelt ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidelt. Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervalli muutuste osas olulisi erinevusi.

Tolterodiini toimet QT-intervalli pikenemisele uuriti täiendavalt 48 tervel meessoost ja naissoost vabatahtlikul vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiiresti vabastavaid tolterodiini tablette annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas.

Tolterodiini maksimaalse kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud) näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja

11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina. Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt on QTc intervalli pikenemine ensüümi madala aktiivsusega (CYP2D6 puudulikkus) isikutel, keda raviti tolterodiiniga annuses 2 mg kaks korda ööpäevas, võrreldav pikenemisega, mida täheldati 4 mg kaks korda ööpäevas saanud ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ning ei esinenud üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtude künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) kolm korda suurem Tolterodine Accord’i kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed

Ravimi efektiivsust ei ole laste puhul näidatud. Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus lastel kasutati tolterodiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid kapsleid. Kokku uuriti 710 last (486-le manustati tolterodiini ja 224-le platseebot) vanuses 5...10 aastat, kellel esines sagekusesus või kusepidamatus. Kummaski uuringus ei täheldatud kahe rühma vahel olulisi erinevusi ühe nädala jooksul täheldatud kusepidamatuse episoodide esinemissageduse muutuse osas võrreldes algväärtusega (vt lõik 4.8).

Farmakokineetilised omadused

Käesolevale preparaadile iseloomulikud farmakokineetilised omadused

Tolterodiini toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid tagavad toimeaine aeglasema vabanemise võrreldes kiire toimega kapslitega. Selle tulemusel täheldatakse maksimaalse kontsentratsiooni saabumist seerumis 4 (2...6) tunni jooksul pärast kapslite manustamist. Tolterodiini ligikaudne poolväärtusaeg manustamisel kapslitena on ligikaudu 6 tundi ensüümi kõrge aktiivsusega ja ligikaudu 10 tundi ensüümi madala aktiivsusega isikutel (kellel puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 4 päeva jooksul pärast tablettide manustamist.

Toit ei avalda mõju kapslite biosaadavusele.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist läbib tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase maksapassaaži, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on põhiline farmakoloogiliselt samaväärse toimega metaboliit.

Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel (enamus patsientidest) ja 65% ensüümi madala aktiivsusega isikutel (puudub CYP2D6).

Jaotumine

Tolterodiin ja 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad eelkõige orosomukoidiga. Seondumata fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub tolterodiin ulatuslikult maksas. Primaarset metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud 5-karboksüülhappe metaboliitide tekkimiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest vastavalt 51% ja 29%. Teatud osal (ligikaudu 7%) populatsioonist puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel isikutel (ensüümi madala aktiivsusega isikud) on kindlakstehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4 kaudu N- dealküülitud tolterodiiniks, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni nimetatakse

ensüümi kõrge aktiivsusega isikuteks. Ensüümi kõrge aktiivsusegaisikutel on tolterodiini süsteemne kliirens ligikaudu 30 l/h. Ensüümi madala aktiivsusega isikutel viib vähenenud kliirens tolterodiini oluliselt suuremate kontsentratsioonideni seerumis (ligikaudu 7 korda suuremad), kuid 5- hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid on ebaolulised.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja tolterodiiniga samaväärse toimega. Erinevuste tõttu tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi valkudega seonduvuses on aeglastel metaboliseerijatel seondumata tolterodiini ekspositsioon (AUC) sarnane seondumata tolterodiini ja 5- hüdroksümetüülmetaboliidi kombineeritud ekspositsiooniga aktiivse CYP2D6-ga patsientidel, kui ravimit manustatakse sama annustamisskeemi järgi. Ohutus, talutavus ja kliiniline ravivastus on sarnased, sõltumata fenotüübist.

Radioaktiivsuse eritumine pärast C]-tolterodiini[ manustamist on ligikaudu 77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ning ligikaudu 4% 5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav dealküülitud metaboliit moodustavad ligikaudu 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Lineaarsus/mitte-lineaarsus

Terapeutilises annusevahemikus on farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni häired

Maksatsirroosiga patsientidel on täheldatud ligikaudu kaks korda suuremat seondumata tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi ekspositsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häired

Raske neerukahjustusega (inuliini kliirens GFR ≤ 30 ml/min) patsientidel on seondumata tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi keskmine ekspositsioon kahekordistunud. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta on täiskasvanutel ja noorukitel sarnane. 5...10- aastastel lastel on toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta ligikaudu 2 korda kõrgem kui täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja farmakoloogilise ohutuse uuringutes kliiniliselt olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.

Hiirtel ei avaldanud tolterodiin mõju fertiilsusele ega reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonide juures (CMAX või AUC), mis olid 20 või 7 korda suuremad kui ravi saavatel inimestel.

Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suuremate plasma ekspositsiooni väärtuste juures (CMAX või AUC), kui on oodatav ravi saavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust (90% repolarisatsioon) koera Purkinje kiududes (terapeutilistest tasemetest 14...75 korda suurem) ja blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5...26,1 korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle metaboliitide

manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1...61,0 korda suurem). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

mikrokristallilise tselluloosi sfäärid hüpromelloos E5

talk etüültselluloos

keskmise ahelaga triglütseriidid oleiinhape.

Kapsli kest: želatiin

indigokarmiin (E132) titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172) (ainult 2 mg kapsel).

Trükivärv (šellak, titaandioksiid, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja ammooniumhüdroksiid).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud alumiinium-PVC/PVdC blisterpakenditesse.

Pakendi suurused: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 160, 200, 280 või 320 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow

Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik.

MÜÜGILOA NUMBRID

2 mg: 919216

4 mg: 919316

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2016