Triveram 10mg5mg5mg - õhukese polümeerikattega tablett (10mg +5mg +5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Atorvastatiin/perindopriilarginiin/amlodipiin

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Triveram ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Triveram’i võtmist

3.Kuidas Triveram’i võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Triveram’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Triveram ja milleks seda kasutatakse

Triveram sisaldab kolme toimeainet, atorvastatiini, perindopriilarginiini ja amlodipiini, ühes tabletis.

Atorvastatiin kuulub ravimite gruppi, mida teatakse kui statiine, mis on lipiidide (rasvade) sisaldust reguleerivad ravimid.

Perindopriilarginiin on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Kõrge vererõhuga patsientidel toimivad need lõõgastades veresooni, mis võimaldab südamel verd kergemini nendest läbi pumbata.

Amlodipiin kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse kaltsiumi antagonistideks. Kõrge vererõhuga patsientidel toimivad need lõõgastades veresooni, et veri neist kergemini läbi saaks voolata. Stenokardiaga (põhjustab valu rinnus) patsientidel parandab see südamelihase verevarustust, mistõttu see saab rohkem hapnikku ja ennetab seega valu teket rinnus.

Triveram’i kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensioon) ja/või stabiilse koronaararterihaiguse (seisund, kui südame verevarustus on halvenenud või blokeeritud) raviks täiskasvanutel, kellel esineb ka mõni järgmistest seisunditest:

-Suurenenud kolesteroolitase (primaarne hüperkolesteroleemia), või

-Samaaegne kolesterooli ja rasva (triglütseriidid) taseme tõus (kombineeritud või segatüüpi hüperlipideemia).

Triveram on näidustatud patsientidele, kes saavad juba ravi atorvastatiini, perindopriilarginiini ja amlodipiiniga eraldi tablettidena. Selle asemel, et võtta atorvastatiini, perindopriilarginiini ja amlodipiini eraldi tablettidena, võtate ühe tableti Triveram’i, mis sisaldab neid kolme toimeainet samades tugevustes.

2.Mida on vaja teada enne Triveram’i võtmist

Ärge võtke Triveram’i:

-kui olete atorvastatiini või mõne muu statiini, perindopriili või mõne muu AKE inhibiitori, amlodipiini või mõne muu kaltsiumi antagonisti või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),

-kui teil on haigus, mis mõjutab maksa,

-kui teil on esinenud seletamatud häired maksafunktsiooni testides,

-kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon),

-kui teil on kardiogeenne šokk (seisund, kus süda ei ole võimeline keha varustama piisava koguse verehulgaga),

-kui teil esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (nt hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raske aordistenoos),

-kui teil esineb müokardiinfarktijärgne südamepuudulikkus,

-kui teil on esinenud eelneval AKE inhibiitori kasutamisel selliseid sümptomeid, nagu hingeldus, näo-, keele- või kõriturse, tugev sügelus või raskekujuline nahalööve või kui teil või teie perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),

-kui teil on suhkurtõbi või neerufunktsiooni häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni,

-kui te olete rase või soovite rasestuda või kui te olete viljastumisvõimeline naine, kes ei kasuta usaldusväärset rasestumisvastast vahendit,

-kui te imetate.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Triveram’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

-kui teil on maksaprobleem või varasem maksahaigus,

-kui teil on mõõdukad kuni rasked neeruprobleemid,

-kui te joote regulaarselt suures koguses alkoholi,

-kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstina ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (bakteriaalse infektsiooni ravim). Fusidiinhappe ja Triveram’i kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid lihasprobleeme (rabdomüolüüs),

-kui teil on olnud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihashaigusi,

-kui teil või teie lähedasel sugulasel esinevad lihasprobleemid, mis on ka varem perekonnas esinenud,

-kui teil on esinenud varem lihaste kahjustusi ravi ajal teiste lipiide langetavate ravimite võtmisel (nt teised "statiinid" või "fibraadid"),

-kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism),

-kui teil on seisund või olukord, mis põhjustab atorvastatiini sisalduse tõusu veres,

-kui teil tekivad ravi ajal raske hingamispuudulikkuse sümptomid,

-kui teil on diabeet (kõrge vere glükoosisisaldus),

-kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südame probleem,

-kui teil on või on hiljuti olnud südameinfarkt,

-kui teil on hiljuti esinenud kõhulahtisus või oksendamine või teil on vedelikupuudus,

-kui teil on mittetõsine aordi mitraalklapi stenoos (südamest väljuva peamise veresoone või südame mitraalklapi kitsenemine),

-kui teil on neeruprobleemid, teile on hiljuti teostatud neerusiirdamine või kui te saate dialüüsi,

-kui te olete eakas,

-kui teil on esinenud raske allergiline reaktsioon koos näo-, huulte, keele- või kõritursega, millega kaasneb neelamis-või hingamisraskus (angioödeem). See võib ilmneda mis tahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, peate te lõpetama Triveram’i võtmise ja minema otsekohe arsti juurde,

-kui te olete mustanahaline, kuna teil võib esineda suurem risk angioödeemi tekkeks, samuti võib selle ravimi vererõhku langetav toime olla vähem efektiivne võrreldes mitte mustanahaliste patsientidega,

-kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks:

-ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks),

-siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks).

-kui teile teostatakse LDL-afereesi (kolesterooli eemaldamine verest aparaadi abil),

-kui teile tehakse desensibiliseerivat ravi, et vähendada allergiat mesilaste või herilaste mürgi suhtes,

-kui teile plaanitakse teostada anesteesiat ja/või mahukat operatsiooni,

-kui teil on vaskulaarne kollageenhaigus (sidekoe haigus), nagu süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia,

-kui te olete soolavabal dieedil või kui te kasutate soolaasendajat, mis sisaldab kaaliumi

-kui teie arst on öelnud teile, et teil on talumatus teatud tüüpi suhkrute suhtes,

-kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks:

-angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid.

-aliskireen.

Kui miski ülaltoodust kehtib teie kohta, võtke ühendust oma arstiga enne Triveram’i võtmist või selle ajal.

Teie arst võib teostada ravi ajal vereanalüüse, et kontrollida teie lihaseid (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Triveram“).

Öelge samuti oma arstile, kui teil on püsiv lihasnõrkus. Vajalik võib olla lisatestide teostamine ja ravi selle diagnoosimiseks ja ravimiseks.

Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerufunktsiooni, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigust „Ärge võtke Triveram’i“.

Kui te saate seda ravimit, jälgib teie arst teid hoolikalt, kui teil on diabeet või on risk diabeedi tekkeks. Kui teie veresuhkru ja –rasvade tase on kõrge, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk, esineb teil risk diabeedi tekkeks.

Lapsed ja noorukid

Triveram‘i ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Triveram

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

On mõned ravimid, mis võivad mõjutada Triveram’i toimet või mille toimet Triveram võib mõjutada. Selline koostoime võib muuta ühe või mõlemad ravimid vähem efektiivseks. Samuti võib see suurendada kõrvaltoimete tekkeriski või raskust, sealhulgas lihaste kärbumist, mida nimetatakse rabdomüolüüsiks, mida on kirjeldatud lõigus 4. Kindlasti öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

-immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi langetamiseks), mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (nt tsüklosporiin, takroliimus),

-ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide raviks kasutatavad ravimid),

-rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape*, trimetoprim (antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),

-kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks, haigus, millele on iseloomulikud valulikud, turses liigesed, mida põhjustavad kusihappe kristallid),

-muud lipiidide sisaldust reguleerivad ravimid, nt gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool, esetimiib,

-mõned kaltsiumikanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrge vererõhu raviks, nt diltiaseem,

-südame rütmi reguleerivad ravimid, nt digoksiin, verapamiil, amiodaroon,

-ravimid, mida kasutatakse HIV raviks, nt delaviridiin, efavirens, ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne,

-varfariin (vähendab vere hüübimist),

-suukaudsed kontratseptiivid,

-stiripentool (krambivastane ravim epilepsia raviks),

-tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja peptiliste haavandite raviks),

-fenasoon (valuvaigisti),

-antatsiidid (seedehäirete raviks kasutatavad ravimid, mis sisaldavad alumiiniumi või magneesiumi),

-ilma retseptita ostetud ravimid: hypericum perforatum (naistepunaürt, taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks),

-dantroleen (infusioon, mida kasutatakse raskete kehatemperatuuri häirete korral),

-teised ravimid kõrge vererõhu raviks, sealhulgas aliskireen, angiotensiin II- retseptori blokaatorid (nt valsartaan), vt ka teavet lõigus „Ärge võtke Triveram’i“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

-kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid, eplerenoon, spironolaktoon), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või kaaliumit sisaldavad soolaasendajad,

-estramustiin (kasutatakse vähi raviks),

-liitium, mida kasutatakse depressiooni või mania raviks,

-ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

-diabeediravimid (nt insuliin, metformiin või gliptiinid),

-baklofeen (kasutatakse lihasejäikuse raviks, mis võib ilmneda nt sclerosis multiplexi korral);

-mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen) valu leevendamiseks või põletiku raviks (nt reumatoidartriidi korral) või aspiriin suurtes annustes,

-vasodilataatorid, sealhulgas nitraadid (veresooni laiendavad ravimid),

-hepariin (vere vedeldaja),

-vaimsete häirete, nagu depressioon, ärevus, skisofreenia jne, raviks kasutatavad ravimid (nt tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid),

-madala vererõhu, šoki või astma raviks kasutatavad ravimid (nt efedriin, noradrenaliin või adrenaliin),

-kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),

-allopurinool (kasutatakse podagra raviks),

-prokaiinamiid (ebaregulaarse südamerütmi raviks).

* Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama Triveram’i võtmise. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu alustada ravi Triveram’iga uuesti. Triveram’i võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, hellust või valu (rabdomüolüüs). Vt rohkem teavet rabdomüolüüsi kohta lõigust 4.

Triveram koos toidu, joogi ja alkoholiga

Triveram’i on soovitatav võtta enne sööki.

Greipfruut ja greipfruudimahl

Triveram’i võtvad inimesed ei tohi tarbida greipfruuti või greipfruudimahla. Seda seetõttu, et greipfruut ja greipfruudimahl võivad põhjustada toimeaine amlodipiini taseme suurenemist veres, mis võib ootamatult suurendada Triveram’i vererõhku langetavat toimet.

Kui te võtate Triveram’i, ei tohi te juua üle 1 või 2 väikse klaasitäie greipfruudimahla päevas, kuna greipfruudimahla suured kogused võivad põhjustada toimeaine atorvastatiini suurenenud toimet.

Alkohol

Vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist, kui te võtate seda ravimit. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus

Ärge võtke Triveram’i, kui te olete rase, planeerite rasestuda või olete viljastumiseas naine, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt „Ärge võtke Triveram’i“).

Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Seda ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Seda ravimit ei tohi imetamise ajal kasutada. Informeerige oma arsti otsekohe, kui te toidate last rinnaga või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Triveram võib põhjustada pearinglust, peavalu, väsimust või iiveldust. Kui see mõjub teile nii, võib see mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet, eriti ravi alguses.

Triveram sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

3.Kuidas Triveram’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Neelake tablett alla klaasitäie veega eelistatult iga päev samal ajal, hommikul enne sööki.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Triveram’i ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Kui te võtate Triveram’i rohkem kui ette nähtud

Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke kohe ühendust lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga või oma arstiga. Võttes liiga palju tablette võib teie vererõhk liialt langeda või minna isegi ohtlikult madalaks. See võib tekitada teil pearinglust, peapööritust, minestust või nõrkust. Kui see tekib, aitab pikaliheitmine ja jalgade ülestõstmine. Kui vererõhk langeb väga madalale, võib tekkida šokk. Teie nahk võib muutuda jahedaks ja niiskeks ja te võite kaotada teadvuse.

Kui te unustate Triveram’i võtta

Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne ravi on efektiivsem. Juhul kui siiski unustate Triveram’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Triveram’i võtmise

Kuna ravi Triveram’iga on tavaliselt eluaegne, siis pidage kindlasti nõu oma arstiga, enne kui katkestate ravimi võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest, mis võib olla tõsine, katkestage ravimi võtmine ja pöörduge kiiresti arsti poole:

-silmalaugude, näo-, huulte, keele- või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem) (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st) (Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“),

-raskekujulised nahareaktsioonid, sealhulgas intensiivne nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villid, nahaketendus ja –turse, limaskestade turse (Stevensi-Johnsoni sündroom) või teised allergilised reaktsioonid (harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st),

-lihasnõrkus, lihaste hellus või lihaste valulikkus ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest, mis võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni (harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st),

-käte või jalgade nõrkus või kõnehäired, mis võivad olla võimalikud insuldi sümptomid (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st),

-tugev pearinglus (sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st) või minestus (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st) madala vererõhu tõttu,

-ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100- st),

-valu rinnus (rinnaangiin) või südameinfarkt (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st),

-äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg- ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),

-kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb väga halb enesetunne (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),

-kui teil esinevad probleemid, millega kaasneb ootamatu või ebatavaline veritsus või verevalum, mis võib viidata maksakaebusele (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st),

-naha või silmade kollasus (ikterus), mis võivad olla hepatiidi sümptomid (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st),

-nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikudega näol, kätel või jalgadel (multiformne erüteem) (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st).

Öelge oma arstile, kui te täheldate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):

-turse (vedelikupeetus).

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

-ninakäikude põletik, kurguvalu, ninaverejooks,

-allergilised reaktsioonid (nagu nahalööbed, sügelus),

-veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, jätkake hoolikalt oma veresuhkru taseme jälgimist), kreatiniinikinaasi suurenemine veres,

-peavalu, pearinglus, peapööritus, torkimistunne, väsimuse tunne,

-nägemiskahjustus, topeltnägemine,

-tinnitus (müratunne või helin kõrvus),

-köha, hingeldus (düspnoe),

-seedetrakti häired: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhugaasid, seedehäired, muutused soolestiku töös, kõhulahtisus, kõhuvalu, maitsetundlikkuse muutused, düspepsia,

-liigesvalu, lihasvalu, lihasspasmid ja seljavalu,

-väsimus, nõrkus,

-pahkluu turse, palpitatsioonid (oma südamelöökide tundmine), nahaõhetus,

-vereanalüüside tulemused, mis viitavad maksafunktsiooni häirele.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

-söögiisu kaotus, kehakaalu tõus või langus, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, jätkake hoolikalt oma veresuhkru taseme jälgimist),

-õudusunenäod, unetus, unehäired, uimasus, meeleolu muutused, ärevus, depressioon,

-tuimus või surinatunne sõrmedes ja varvastes või jäsemetes, valu- või puutetundlikkuse langus, muutused maitsemeeltes, mälukaotus,

-ähmane nägemine,

-madal vererõhk,

-aevastamine/tilkuv nina, mida põhjustab ninalimaskesta põletik (riniit),

-röhatised, suukuivus, ala- ja ülakõhuvalu,

-intensiivne sügelus või tõsine nahalööve, punetavad laigud nahal, nahavärvuse muutused, villiliste kogumite moodustumine nahal, nõgestõbi, valgustundlikkuse reaktsioon (suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes), juuste väljalangemine,

-neeruprobleemid, urineerimishäired, suurenenud öine urineerimisvajadus, suurenenud urineerimissagedus,

-võimetus saada erektsiooni, impotentsus, ebamugavustunne või rindade suurenemine meestel,

-kaelavalu, lihasväsimus,

-halb enesetunne, värisemine, minestamine, kukkumine, rinnavalu, halb enesetunne, suurenenud kehatemperatuur (palavik), suurenenud higistamine, valu,

-tahhükardia (kiirenenud südamerütm), vaskuliit (veresoonte põletik),

-liigne eosinofiilide sisaldus (teatud tüüpi valgevererakud),

-valgevererakkude esinemine uriinis,

-muutused laborianalüüsides: kõrge kaaliumitase veres, mis on ravi lõpetamisel pöörduv, madal naatriumisisaldus, hüpoglükeemia (väga madal veresuhkru tase) diabeetikutel, uurea ja kreatiniinisisalduse suurenemine veres.

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

-psoriaasi süvenemine,

-segasus,

-ootamatu verejooks või verevalum,

-kolestaas (naha ja silmavalgete kollasus),

-kõõlusekahjustus,

-muutused laborianalüüsides: maksaensüümide suurenenud aktiivsus, kõrge bilirubiini tase seerumis,

-närvikahjustused, mis võivad põhjustada nõrkust, torkimistunnet või tuimust.

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st):

-eosinofiilne kopsupõletik (harva esinev kopsupõletiku tüüp),

-kuulmiskadu,

-valgustundlikkus,

-suurenenud lihaspinge,

-igemete turse,

-äge neerupuudulikkus,

-kõhupuhitus (gastriit),

-maksafunktsiooni häired, nahakollasus (ikterus), maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mis võib mõjutada mõningaid meditsiinilisi analüüse,

-muutused verenäitajates, nagu valge ja punaste vererakkude madal arv, madal hemoglobiinitase, madal trombotsüütide arv, mille tõttu võib tekkida ebatavaline verevalum või veritsus (punaste vererakkude kahjustus), haigus, mis tekib punaste vererakkude hävimise tõttu.

-

Teadmata sagedus:

-püsiv lihasnõrkus,

-värisemine, jäik kehahoiak, maskilaadne nägu, aeglased liigutused ja lohisev, tasakaalutu kõnnak.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Triveram’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja purgil pärast „Kõlblik kuni“.

10 tabletti sisaldavas polüpropüleenpurgis säilivad tabletid pärast esmast avamist 10 päeva (N10 pakendi suurus on saadaval vaid tugevusele 10/5/5).

30 tabletti sisaldavas polüpropüleenpurgis säilivad tabletid pärast esmast avamist 30 päeva.

100 tabletti sisaldavas kõrge tihedusega polüetüleenpurgis säilivad tabletid pärast esmast avamist 100 päeva.

Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Kõik tugevused, välja arvatud 40/10/10 mg 100 tabletiga purgis: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Tugevus 40/10/10 mg 100 tabletiga purgis: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Triveram sisaldab

-Toimeained on atorvastatiin, perindopriilarginiin ja amlodipiin.

-Triveram 10/5/5 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,82 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 10 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

-Triveram 20/5/5 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

-Triveram 20/10/5 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

-Triveram 20/10/10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

-Triveram 40/10/10 mg:Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43,28 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 40 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

-Abiained on:

-tableti sisu: laktoosmonohüdraat, kaltsiumkarbonaat (E170), hüdroksüpropüültselluloos (E463), naatriumtärklisglükonaat (tüüp A), mikrokristalliline tselluloos (E460), maltodekstriin, magneesiumstearaat (E572).

-tableti kate: glütserool (E422), hüpromelloos (E464), makrogool 6000, magneesiumstearaat (E572), titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Triveram välja näeb ja pakendi sisu

Triveram 10/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm ja kõverusraadiusega 2,5 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel .

Triveram 20/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 8,8 mm ja kõverusraadiusega 3,2 mm, mille ühel küljel on graveering “" ja teisel küljel .

Triveram 20/10/5 mg: kollane, nelinurkne õhukese polümeerikattega tablett laiusega 9 mm ja kõverusraadiusega 16 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel .

Triveram 20/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 12,7 mm ja laiusega 6,35 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel .

Triveram 40/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 16 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel .

Tabletid on saadaval purkides, mis sisaldavad 10 (saadaval vaid tugevusele 10/5/5), 30 ja 100 tabletti. Saadaval on ka pakend, mis sisaldab 90 tabletti (kolm 30 tabletti sisaldava purgiga).

30 õhukese polümeerikattega tabletti purgis, mis on suletud korgiga. Kork sisaldab kuivatusainet.

100 õhukese polümeerikattega tabletti keeratava korgiga purgis. Keeratav kork sisaldab kuivatusainet. Tabletipurk sisaldab 1...4 kuivatusainega kapslit.

Kuivatusaine kapsleid ei tohi eemaldada ega süüa.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootjad

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran

45520 Gidy

Prantsusmaa

ja

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa

ul. Annopol 6b Poola

ja

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-9900 Körmend, Mátyás király u.65

Ungari

ja

Servier (Ireland) Industries Ltd (SII)

Moneylands - Gorey Road – Arklow

Co. Wicklow Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Servier Laboratories OÜ

Rotermanni 8, 10111 Tallinn

Tel: +372 664 5040

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,82 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 10 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,4 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 6,94 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,64 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 20 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 43,28 mg atorvastatiinkaltsiumtrihüdraati, mis vastab 40 mg-le atorvastatiinile, 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,79 mg perindopriilile ja 13,87 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Atorvastatinum, perindoprilum, amlodipinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: laktoosmonohüdraat (Triveram 10/5/5 mg: 27,46 mg; Triveram 20/5/5 mg, 20/10/5 mg ja 20/10/10 mg: 54,92 mg; Triveram 40/10/10 mg: 109,84 mg)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Triveram 10/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm ja kõverusraadiusega 25 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/5/5 mg: kollane, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 8,8 mm ja kõverusraadiusega 32 mm, mille ühel küljel on graveering “" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/10/5 mg: kollane, nelinurkne õhukese polümeerikattega tablett laiusega 9 mm ja kõverusraadiusega 16 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 20/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 12,7 mm ja laiusega 6,35 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

Triveram 40/10/10 mg: kollane, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 16 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on graveering "" ja teisel küljel “”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia või kombineeritud hüperlipideemiaga seotud essentsiaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse koronaarhaiguse ravi täiskasvanud patsientidel, kellel haigus on allunud ravile atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini samade annuste koosmanustamisel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Neerukahjustus (vt lõik 4.4)

Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min. Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Eakaid patsiente tohib Triveram’iga ravida vastavalt neerufunktsioonile.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Triveram’i tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Ägeda maksahaigusega patsientidele on Triveram vastunäidustatud.

Lapsed

Triveram’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei ole kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav.

Manustamisviis Suukaudne.

Triveram tablett tuleb manustada üksikannusena üks kord ööpäevas hommikuti, enne sööki.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeainete, teiste AKE-inhibiitorite, dihüdropüridiini derivaatide, statiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

-Äge maksahaigus või seletamatu põhjusega maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab 3- kordselt normi ülemise piiri;

-Raseduse ja imetamise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6);

-Raske hüpotensioon;

-Šokk (sh kardiogeenne šokk);

-Vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raske aordistenoos);

-Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus peale ägedat müokardi infarkti;

-Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKE-inhibiitori kasutamisega;

-Pärilik või idiopaatiline angioödeem;

-Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Triveram’ile.

Toimed maksale:

Kuna Triveram sisaldab toimeainet atorvastatiini, tuleb regulaarselt teostada maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel tekivad ükskõik millised maksakahjustustele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsiente, kellel suureneb transaminaaside aktiivsus, tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni. Juhul kui transaminaaside aktiivsus püsib 3-kordselt üle normi ülemise piiri, tuleb vähendada atorvastatiini annust, kasutades toimeaineid eraldi või tuleb atorvastatiini kasutamine lõpetada (vt lõik 4.8). Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Triveram’i saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb Triveram’i kasutamine lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Triveram’iga ravi saavate ja raske maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik patsiendi hoolikas jälgimine.

Võttes arvesse atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini toimet, on Triveram’i kasutamine ägeda maksahaigusega või seletamatu põhjusega suurenenud transaminaaside tasemega (ületab 3-kordselt normi ülemise piiri) patsientidel vastunäidustatud. Triveram’i tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel ning patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Kui annuseid on vaja muuta, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Toimed skeletilihastele:

Nagu teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib ka atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund, millele on iseloomulik märkimisväärselt suurenenud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) sisaldus (> 10 x ULN), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt kreatiinkinaasi sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui kreatiinkinaasi sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata.

Enne ravi:

Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes olukordades:

-neerukahjustus

-hüpotüreoidism

-pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

-varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel

-varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi

-eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust

-olukorrad, kus võib ilmneda CK taseme tõus plasmas, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal:

-Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

-Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Triveram’iga, tuleb patsiendil määrata kreatiinkinaasi sisaldust. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.

-Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui kreatiinkinaasi sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

-Kui sümptomid leevenevad ja kreatiinkinaasi sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist atorvastatiini või muu statiini väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida.

-Ravi Triveram’iga tuleb kohe katkestada, kui esineb kreatiinkinaasi sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi koos teiste ravimitega:

Atorvastatiini sisalduse tõttu on rabdomüolüüsi risk suurem, kui Triveram’i manustada koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nt tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia oht võib olla suurem ka siis, kui samal ajal kasutatakse gemfibrosiili ja teisi fibriinhappe derivaate, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi, telapreviiri või tipranaiiri/ritonaviiri kombinatsiooni. Võimaluse korral tuleb kaaluda nende ravimpreparaatide asemel alternatiivsete (koostoimeteta) ravimeetodite kasutamist.

Ravi ajal või pärast ravi mõnede statiinidega, on väga harva teatatud immuunvahendatud nekrootilise müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhtudest. Kliiniliselt iseloomustab imuunvahendatud nekrootilist müopaatiat proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest. Kui Triveram’i ja nende ravimite samaaegne manustamine on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga kaasnevat kasu ja riski. Kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis tõstavad atorvastatiini kontsentratsiooni, on soovitatav kasutada madalaimat atorvastatiini maksimaalset annust, kaaluda tuleb annuse vähendamist tiitrides toimeainete annused individuaalselt. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite kasutamise korral, tuleb kaaluda madalaima atorvastatiini algannuse kasutamist, samuti on soovitatav nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiinkomponendi sisalduse tõttu ei tohi Triveram’i manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes on saanud fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsienti tuleb nõustada, et selliste sümptomite ilmnemisel, nagu lihasnõrkus, valu või hellus, tuleb otsekohe pöörduda arsti poole.

Statiinraviga võib alustada uuesti 7 päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline ravi süsteemse fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Triveram’i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhtumipõhiselt ja pideva meditsiinilise järelvalve all.

Interstitsiaalne kopsuhaigus:

Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud erandlikest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe,

mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi Triveram’iga katkestada.

Suhkurtõbi:

Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust ning võib mõnedel diabeeti haigestumise kõrge riskiga patsientidel tekitada hüperglükeemia, mis vajab hoolikat jälgimist ja ravi. See ei ole siiski Triveram-ravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riiklike juhendite kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) ravi ajal Triveram’iga jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemilisest aspektist.

Suukaudseid suhkrutõvevastaseid ravimeid või insuliini kasutavatel diabeeti põdevatel patsientidel tuleb AKE inhibiitorit sisaldava ravimi (nagu Triveram) kasutamise esimesel kuul jälgida pidevalt vere glükoositaset (vt lõik 4.5).

Südamepuudulikkus:

Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Triveram’i kasutada ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III ja IV klass), oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravitute rühmas suurem kui platseebot saanutel (vt lõik 5.1). Kui patsiendil esineb südame paispuudulikkus, tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini sisaldavaid ravimeid kasutada ettevaatusega, sest need ravimid võivad suurendada kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Hüpotensioon:

AKE inhibiitorid, nagu perindopriil, võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus, näiteks pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustama ning annust kohandama hoolika meditsiinilise järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti.

Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei välista edasiste annuste manustamist, mis ei tekita tavaliselt probleeme, kui vererõhk on taastunud pärast intravenoosse lahuse manustamist.

Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib olla vajalik Triveram’i annust vähendada või ravi katkestada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos:

Nagu teistegi ravimite puhul, mis sisaldavad AKE inhibiitorit, nagu perindopriil, tuleb Triveram’i manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või mitte väga raskekujulise aordistenoosi korral. Triveram’i kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb vasaku vatsakese väljavoolu takistus (vt lõik 4.3).

Neerutransplantatsioon:

Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Neerufunktsiooni kahjustus:

Triveram’i tohib kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥60ml/min ning ei ole sobilik patsientidele kreatiniini kliirensiga <60ml/min (mõõdukas kuni raske neerukahjustus). Nendel patsientidel on soovitatav tiitrida toimeainete individuaalsed annused eraldi. Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub neerukahjustusega patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8).

Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega, nagu perindopriil, ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Sellisel juhul on teatatud ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest.

Mõnedel uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on esinenud uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis tavaliselt taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub ka renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Mõnedel eelneva neeru vaskulaarhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esineva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda Triveram’i ja/või diureetikumi annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine.

Amlodipiini võib neerupuudulikkusega patsientidel kasutada tavalistes annustes. Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonis ei ole korrelatsioonis neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Triveram’is sisalduva kombinatsiooni toimet ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Triveram’i annustamisel tuleb lähtuda eraldi iga toimeaine annustamissoovitustest.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ülitundlikkus/angioödeem:

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Triveram’iga koheselt katkestada ja jälgida patsienti, kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe rakendada esmaabi. Selle käigus võib olla vajalik adrenaliini manustamine ja/või hingamisteede avatuna hoidmine. Patsient peab jääma jälgimisele kuni sümptomite täieliku leevenemiseni.

Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal Triveram’iga (vt lõik 4.3).

Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C-1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. Triveram’iga ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.

Samaaegne kasutamine koos mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus): Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) võib esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal:

Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kes on saanud AKE- inhibiitoreid ja kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:

On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid sisaldavate ravimite, nt Triveram, ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia:

AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Triveram’i tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseerivat ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Triveram’i kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsioonimärgist (nt kurguvalu, palavik).

Rass:

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel. Triveram’il, mis sisaldab AKE-inhibiitorit perindopriili, võib vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.

Köha:

AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on iseloomult mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. Triveram’i kasutavatel patsientidel tuleb AKE inhibiitoritest indutseeritud köha arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.

Kirurgia/anesteesia:

Triveram võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.

Hüperkaleemia:

Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkrutõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist Triveram’iga peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Liitium:

Liitiumi ja perindopriili sisaldava ravimi, nt Triveram’i, kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Abiained:

Ravimi laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäirete või laktaasipuudulikkusega patsiendid Triveram’i võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Koostoimeid Triveram’i ja teiste ravimite vahel ei ole teostatud, samas on tehtud uuringuid atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga eraldi. Nende uuringute tulemused on toodud allpool.

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid:

Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumit säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski.

Kombinatsioonid, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3):

Kombinatsioonid, mida ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4):

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:

Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb arvesse võtta mõningast ettevaatust:

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale

Suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓”

& x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koos ja eraldi manustatud atorvastatiini vahel (st 1 kord = muutust ei ole). Protsendi muutusena esitatud andmed näitavad protsendi erinevust eraldi manustatud atorvastatiinist (st 0% = muutust ei ole).

# Kliinilist olulisust vt lõikudest 4.4 ja 4.5.

* Sisaldab üht või rohkemat ühendit, mis inhibeerivad CYP3A4 ja võivad suurendada CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. 240-milliliitrise klaasitäie greipfruudimahla manustamine põhjustas samuti aktiivse orto-hüdroksü-metaboliidi AUC vähenemist 20,4% võrra. Greipfruudimahla suured kogused (5 päeva jooksul üle 1,2 liitri päevas) suurendasid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide AUC 2,5 korda.

^ Kogu atorvastatiini ekvivalendi aktiivsus.

Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

Suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓”

& Protsendi muutusena esitatud andmed näitavad protsendi erinevust eraldi manustatud atorvastatiinist (st 0% = muutust ei ole).

* Atorvastatiini ja fenasooni annuste korduval koosmanustamisel oli fenasooni kliirensile vähene või mittetuvastatav mõju.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Triveram on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutamaTriveram-ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Atorvastatiin

Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel naistel läbi viidud. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest ekspositsiooni HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootes. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide taset langetavate ravimite kasutamise rasedusaegsel tavapärasel katkestamisel peaks olema vähene mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvatele pikaajalistele riskidele.

Neil põhjustel ei tohi atorvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, püüavad rasestuda või kahtlustavad, et on rasedad. Ravi atorvastatiiniga tuleb peatada raseduse lõpuni või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Perindopriil

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Atorvastatiin

Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas ning piimas samasugune (vt lõik 5.3). Tingituna tõsiste kõrvaltoimete tekkimise võimalusest ei tohi atorvastatiini võtvad naised oma lapsi imetada. Imetamise ajal on atorvastatiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Perindopriil

Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiin

Amlodipiini eritumine rinnapiima ei ole teada.

Fertiilsus

Atorvastatiin

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- ega emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Perindopriil

Toime reproduktsioonivõimele ja viljakusele puudub.

Amlodipiin

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Triveram’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

-Atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

-Perindopriil ei mõjuta otseselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid, eriti ravi alguses või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

-Amlodipiin võib mõjutada väheselt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtval patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud.

Selle tulemusena võib Triveram´i võtvatel patsientidel autojuhtimise või masinate käsitlemise võime väheneda. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiini eraldi manustamisel on: nasofarüngiit, ülitundlikkus, hüperglükeemia, peavalu, kurgu,- neeluvalu, epistaksis, kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus, muutused soolestiku töös, lihasvalu, liigesvalu, valu jäsemetes, lihasspasmid, liigeste turse, pahkluu turse, seljavalu, maksafunktsiooni testide häire, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, uimasus, pearinglus, palpitatsioonid, nahaõhetus, kõhuvalu, turse, väsimus, paresteesia, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertigo, hüpotensioon, köha, düspnoe, oksendamine, düsgeusia, lööve, sügelus, asteenia.

Kõrvaltoimete tabel

Atorvastatiin, perindopriil- ja amlodipiinravi ajal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud allpool vastavalt MedDRA organsüsteemide klassile ja esinemissagedusele järgmise konventsiooni alusel:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Esinemissagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel **Enamasti koos kolestaasiga

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on atorvastatiini saanud patsientidel täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8%-l atorvastatiini saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist

rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:

-seksuaalfunktsiooni häired;

-depressioon;

-erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);

-diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide tõusnud tase, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Info Triveram´i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Atorvastatiin:

Sümptomid ja ravi

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Perindopriil:

Sümptomid:

AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud nähud võivad hõlmata hüpotensiooni, tsirkulatoorset šokki, elektrolüütide tasakaaluhäireid, neerupuudulikkust, hüperventilatsiooni, tahhükardiat, palpitatsioone, bradükardiat, pearinglust, ärevust ja köha.

Ravi:

Üleannustamise soovituslik ravi on 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse infusioon. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse. Võimalusel võib kaaluda ka angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Perindopriili saab eemaldada süsteemsest vereringest dialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravi südamestimulaatoriga tuleb kaaluda ravi- resistentse bradükardia korral. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide taset ja kreatiniini kontsentratsiooni plasmas.

Amlodipiin:

Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid:

Olemasolevatest andmetest nähtub, et rohke üleannustamine võib põhjustada ulatuslikku perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärse ja arvatavasti pikaaegse süsteemse hüpotensiooni juhtumitest, mis ulatuvad surmaga lõppeva šokini.

Ravi:

Amlodipiini üleannustamisel tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sealhulgas südame- ja kopsufunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ja ringleva veremahu ning uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib kasu olla vasokonstriktoritest, eeldusel, et selleks ei ole mingeid vastunäidustusi. Intravenoosne kaltsiumglükonaat võib aidata pöörata kaltsiumkanalite blokeerimise tagajärgi. Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini

imendumist. Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, teised HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid.

ATC kood: C10BX11

Toimemehhanism:

Atorvastatiin

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (very low-density lipoproteins, VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (low-density lipoprotein, LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL- retseptor) poolt.

Perindopriil

Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha).

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Amlodipiin

Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed:

Atorvastatiin

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi suurendamiseks. Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Perindopriil

Hüpertensioon:

Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kerge, mõõdukas, raske; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis.

Perindopriil vähendab perifeerset vaskulaarset resistentsust, mille tagajärjel vererõhk langeb. Selle tulemusena perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse.

Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.

Südamepuudulikkus:

Vähendades südame eel- ja järelkoormust vähendab perindopriil südame koormust.

Amlodipiin

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel määratletud; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

1)Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

2)Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali või variantstenokardia).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Triveram`i toimet haigestumisele ja suremusele ei ole uuritud.

Atorvastatiin

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel. On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Mitmekeskuselises, 8 nädalat kestnud ravimi tasuta kasutamise avatud uuringus, millel oli vabatahtlik varieeruva pikkusega pikendatud faas, osales 335 patsienti, kellest 89-l tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annustes kuni 80 mg ööpäevas.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) on 2x2 faktoriaalse disainiga rahvusvaheline randomiseeritud uuring. ASCOT´i eesmärgiks oli võrrelda kahe antihüpertensiivse raviskeemi toimet 19257-l patsiendil (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) ja 10 mg atorvastatiini lisamist võrreldes platseeboga 10305-l patsiendil (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele.

Neid atorvastatiini toimeid fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati hüpertensiivsetel patsientidel, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55 aastat, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL- C >6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria.

Patsiendid said antihüpertensiivset ravi amlodipiini või atenolooliga. Et saavutada vererõhu kontrolli (< 140/90 mmHg mitte-diabeetikutel, < 130/80 mmHg diabeediga patsientidel), võib amlodipiini rühmas lisada perindopriili ja atenolooli rühmas lisada bendroflumetiasiidi.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas ööpäevas 10 mg atorvastatiini (n= 5168) või platseebot (n=5137).

Amlodipiini ja atorvastatiini kombinatsiooni tulemusel vähenes esmase kombineeritud tulemusnäitajana letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti risk 53% (95%CI [0,31; 0,69], p <0.0001) võrreldes platseebo+ amlodipiini ravirühmaga ning 39% (95%CI [0,08; 0,59], p <0,016) võrreldes atorvastatiini+ atenolooli ravirühmaga.

ASCOT-LLA alarühma patsientidel, kes said samaaegset ravi atorvastatiini, perindopriili ja amlodipiiniga (n=1814) täheldati post-hoc analüüsi käigus 38%-list langust letaalse lõppega koronaarhaiguse ja mitteletaalse müokardiinfarkti juhtudes (95%CI [0,36; 1,08]) võrreldes atorvastatiini, atenolooli ja bendroflumetiasiidiga (n=1978). Samuti esines märkimisväärne langus, 24%, kogu kardiovaskulaarsetes juhtudes ja protseduurides (95%CI [0,59;0,97]), 31%-line langus koronaarhaiguse juhtudes (95%CI [0,48;1,00]) ja oluline langus, 50%, fataalsete ja mittefataalsete insuldi juhtudes (95%CI [0,29;0,86]), 39% liittulemusena müokardiinfarkti, fataalsete koronaarjuhtude ja koronaar-resvaskularisatsiooni protseduurides (95%CI (0,38;0,97]) ja 42% liittulemusena kardiovaskulaarse suremuse, müokardiinfarkti ja insuldi juhtudes (95%CI [0.40;0.85]).

Perindopriil

Hüpertensioon:

Maksimaalne antihüpertensiivne toime saabub 4...6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib vähemalt 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%.

Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa.

Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites.

Abistav ravi tiasiidiga toob kaasa aditiivset tüüpi sünergia. Samuti vähendab AKE inhibiitori kombineerimine tiasiididega diureetikumraviga tekkinud hüpokaleemia riski.

Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid

EUROPA uuring oli multitsentriline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat.

Kaksteist tuhat kakssada kaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriil tertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) (n=6110) või platseebo rühma (n=6108).

Uuringus osalenutel oli südame isheemiatõve tunnuseid ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beetablokaatorid.

Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi 8 mg perindopriil tertbutüülamiiniga (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiinile) üks kord ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja 1,9% vähenemise (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Muu: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin

Hüpertensiooniga patsientidel tagab amlodipiini ühekordne ööpäevane annus vererõhu languse kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna preparaadi toime algab aeglaselt, ei ole amlodipiin näidustatud ägeda hüpertensiooni raviks.

Stenokardia korral pikendab amlodipiini ühekordne manustamine ööpäevas patsiendi üldist kehalise koormuse aega, stenokardia algusaega ja ST segmendi 1 mm-se depressiooni aega ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka nitroglütseriini kasutamise vajadust.

Amlodipiini kasutamisel ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, mistõttu sobib kasutamiseks ka haigetele, kes põevad astmat, diabeeti või podagrat.

Koronaararteritõvega patsiendid

Amlodipiini efektiivsust kliiniliste juhtude ennetamisel koronaararteritõvega patsientidel hinnati sõltumatus, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 1997 patsiendil; Amlodipiini vs enalapriili võrdlus, et piirata tromboosi esinemist (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Nendest patsientidest said 663 ravi amlodipiiniga annuses 5....10 mg, 673 patsienti said enalapriili annuses 10...20 mg ning 655 patsienti said platseebot; lisaks said nad 2 aastal jooksul standardravi statiinidega, beetablokaatoritega, diureetikumidega ja aspiriiniga. Efektiivuse peamised tulemused on esitatud allolevas tabelis. Tulemused näitavad, er amlodipiinravi saab seostada koronaararteritõvega patsientidel väiksema hospitaliseerimise arvuga stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu.

Oluliste kliiniliste tulemuste juhud CAMELOT uuringus

Lühendid: CI: usaldusintervall.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja kehalisel koormusel põhinevad kliinilised uuringud NYHA järgi II...IV astme südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et amlodipiin ei põhjustanud kliinilise seisundi halvenemist, hinnatuna koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ning kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel.

Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE) osalesid NYHA järgi III...IV astme südamepuudulikkusega patsiendid, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid. Uuringust järeldus, et amlodipiin ei suurenda suremusriski ega südamepuudulikkusest tingitud suremuse ning haigestumuse ühisriski.

Amlodipiini pikaaegses platseebokontrollitud jätku-uuringus (PRAISE 2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemia tõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist ega kardiovaskulaarset suremust. Selles samas populatsioonis seostati amlodipiinravi kopsuturse juhtude arvu suurenemisega.

Südameinfarkti ennetava ravi uuring (ALLHAT)

Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) viidi läbi eesmärgiga võrrelda uuemaid ravimeetmeid: amlodipiin 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10...40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral esimese rea ravimina, võrdluses tiasiiddiureetikum kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas.

Kokku randomiseeriti 33357 hüpertensiivset patsienti vanuses ≥55 aastat ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Neil patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või -insult (>6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%). Primaarseks tulemusnäitajaks oli kombinatsioon fataalse CHD või mittefataalse müokardiinfarktiga. Esmased tulemusnäitajad amlodipiini ja kloortalidooni grupis ei erinenud üksteisest oluliselt: RR 0,98 95% CI (0,90...1,07) p=0,65. Sekundaarsete tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) juhtude arv tunduvalt kõrgem amlodipiini grupis võrreldes kloortalidooni grupiga (10,2% vs 7,7%; RR,1,38, 95% CI [1,25...1.52] p<0,001). Samuti ei esinenud amlodipiinpõhise ning kloortalidoonpõhise ravigruppide vahel üldsuremuse erinevust (RR 0,96 95% CI [0,89...1,02] p=0,20).

Lapsed

Andmed Triveram´i kasutamise kohta lastel puuduvad.

Euroopa Ravimiamet on ravimispetsiifiliselt peatanud kohustuse esitada Triveram´iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta isheemilise koronaararterite haiguse, hüpertensiooni ja kolesteroolitaseme tõusu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ravimite koostoimeuuringus tervetel vabatahtlikel suurenes 40 mg atorvastatiini, 10 mg perindopriilarginiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamisel atorvastatiini AUC 23%, mis ei ole kliiniliselt oluline. Perindopriili maksimaalne kontsentratsioon suurenes ligikaudu 19%, kuid perindoprilaadi, aktiivse metaboliidi farmakokineetika jäi muutumatuks. Manustamisel koos atorvastatiini ja perindopriiliga ei erinenud amlodipiini imendumiskiirus- ja määr oluliselt sellest, kui amlodipiini manustati üksinda.

Atorvastatiin

Imendumine

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need ühendid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski, tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiidele oli võrreldav toimega nooremate patsientide populatsioonidele.

Sugu: Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (Naised: ligikaudu 20% kõrgem Cmax ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud meestel ja naistel mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerukahjustus: Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus: Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh’ B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (Cmax ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda).

SLOC1B1 polümorfism: kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise oht, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepatotsüütidesse haaramine. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

Perindopriil

Imendumine

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Biotransformatsioon

Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.

Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Lineaarsus/mittelineaarsus

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Eripopulatsioonid

Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Tsirroosiga patsiendid: perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel, perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin

Imendumine

Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on seetõttu sobiv ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC ligikaudu 40…60%.

Eakad: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südame paispuudulikkusega patsientidel oodatule.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi uuringuid Triveram´iga ei ole teostatud.

Atorvastatiin

Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Loomkatsetest saadud andmete põhjal võivad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei mõjutanud atorvastatiin fertiilsust ega olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes täheldati rottidel ja küülikutel lootetoksilisust. Roti järeltulijate areng hilines ja postnataalne elulemus langes, kui emasloomadele manustati suurtes annustes atorvastatiini. Rottidel on tõendeid platsenta läbimisest. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimesel rinnapiima.

Kartsinogenees, mutagenees: Neljas in vitro testis ja ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurtes annustes (6...11 korda suurem kui inimestel suurima soovitusliku annuse korral saavutatav AUC 0–24h) hiirtele manustamisel tekitas see isasloomadel hepatotsellulaarset adenoomi ja emasloomadel hepatotsellulaarset kartsinoomi.

Perindopriil

Korduvtoksilisus: Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

Reproduktiivtoksilisus ja toime fertiilsusele: Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja perining postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogenees, mutagenees: In vitro ega in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksilisus: Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

Fertiilsuse halvenemine: Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ning vähenes sperma tihedus ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Kartsinogenees, mutagenees: Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja

rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Kaltsiumkarbonaat (E170)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Naatriumtärklisglükonaat (tüüp A)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Maltodekstriin

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus