RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trimetazidine Teva 35 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 35 mg trimetasidiindivesinikkloriidi.

INN. Trimetazidinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Roosa, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt ligikaudu 9,2 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trimetasidiin on näidustatud stabiilse stenokardia sümptomaatiliseks lisaraviks täiskasvanud patsientidele, kellel stenokardiavastane ravi esmavaliku ravimitega on ebapiisav või patsient neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annus on üks 35 mg trimetasidiini tablett 2 korda ööpäevas söögikordade ajal.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) (vt lõigud 4.4 ja 5.2) on soovitatavaks annuseks üks 35 mg tablett hommikusöögi ajal.

Eakad Vanusest tuleneva neerufunktsiooni languse tõttu võib eakatel trimetasidiini ekspositsioon olla suurenenud (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on soovitatavaks annuseks üks 35 mg tablett hommikusöögi ajal. Annuse tiitrimisel eakatel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Trimetasidiini ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Parkinsoni tõbi, parkinsonismi sümptomid, treemor, rahutute jalgade sündroom ning teised liikumishäired.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses trimetasidiini raviga on teatatud raskete naha kõrvaltoimete tekkest, sh ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ning äge generaliseerunud eksematoosne pustuloos, mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Ravimi määramisel tuleb patsiente nõustada nende nähtude ja sümptomite osas ning jälgida neid hoolikalt nahareaktsioonide tekke suhtes. Kui tekivad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi trimetasidiiniga otsekohe katkestada ja kaaluda alternatiivset (sobilikku) ravi.

Raske maksakahjustuse korral ei ole puuduliku kliinilise kogemuse tõttu ravimi manustamine soovitatav.

Trimetazidine Teva 35 mg ei ole näidustatud stenokardiahoogude raviks ega ebastabiilse stenokardia või müokardiinfarkti esmaseks raviks. Ravimit ei tohi kasutada enne hospitaliseerimist ega haiglaravi esimestel päevadel. Stenokardiahoo puhul tuleb hinnata uuesti koronaaride seisundit ja ravi tuleb kohandada (vajadusel farmakoteraapia ja revaskularisatsioon).

Trimetasidiin võib põhjustada või halvendada parkinsonismi sümptomeid (treemor, akineesia, hüpertoonia), mida tuleb regulaarselt uurida, eriti eakatel patsientidel. Kahtluse korral tuleb patsient suunata lisauuringuteks neuroloogile.

Liikumishäirete ilmnemine, nagu parkinsonismi sümptomid, rahutute jalgade sündroom, treemor, kõnnakuhäired, on kindel põhjus trimetasidiini ravi katkestamiseks.

Need juhud on üldjuhul väga harvad ning pöörduvad pärast ravi lõpetamist. Enamik patsientidest paranesid 4 kuu jooksul pärast ravi katkestamist trimetasidiiniga. Kui parkinsonismi sümptomid kestavad pärast ravimi võtmise lõpetamist kauem kui 4 kuud, tuleb pöörduda neuroloogi poole.

Seoses kõnnakuhäiretega või hüpotensiooniga võib esineda kukkumist, eriti patsientidel, kes saavad antihüpertensiivset ravi (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla trimetasidiini määramisel patsientidele, kellel võib trimetasidiini ekspositsioon olla suurenenud:

• mõõdukas neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),
• üle 75-aastased eakad patsiendid (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringud ei ole näidanud koostoimeid teiste ravimite või toiduga.

Trimetasidiini võib kasutada koos hepariini, kaltsipariini, suukaudsete antikoagulantide, lipiidide metabolismihäirete raviks kasutatavate ravimite, salitsüülhappe, beetaadrenolüütiliste ravimite, kaltsiumikanali blokaatorite ning digitaalisglükosiididega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trimetasidiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on ebapiisavad (vt

lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Trimetasidiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on tingimata vajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas trimetasidiin eritub rinnapiima või loomade piima. Kuna eritumist rinnapiima ja riski rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada, ei tohi trimetasidiini kasutada rinnaga toitmise ajal. Fertiilsus Reproduktiivtoksilisuse uuringud hiirtel, rottidel või küülikutel ei ole näidanud mingeid kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trimetasidiinil puuduvad kliinilistes uuringutes hemodünaamilised toimed, kuid turuletulekujärgses kogemuses on täheldatud pearingluse ja uimasuse teket (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata Vertiigo Südame häired Harv Palpitatsioonid, ekstrasüstolid, tahhükardia Vaskulaarsed häired Harv Arteriaalne hüpotensioon, ortostaatiline Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus ja Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus, nõgestõbi kahjustused Teadmata Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete Üldised häired ja Sage Asteenia manustamiskoha reaktsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Agranulotsütoos, trombotsütopeenia,

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Juhtumeid trimetasidiini üleannustamise kohta ei ole registreeritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised südamesse toimivad preparaadid, ATC kood: C01EB15 (C: Kardiovaskulaarsüsteem)

Toimemehhanism Blokeerides pika ahelaga 3-ketoatsüül CoA tiolaasi inhibeerib trimetasidiin rasvhapete β-oksüdatsiooni, mis omakorda suurendab glükoosi oksüdatsiooni. Glükoosi oksüdatsioonil saadud energia isheemilises rakus vajab vähem hapnikku kui β-oksüdatsiooni protsess. Glükoosi oksüdatsiooni osakaalu suurenemine optimeerib raku energeetilisi protsesse ning säilitab vajalikku energeetilist ainevahetust isheemia korral. Farmakodünaamilised toimed Trimetasidiin toimib isheemilise südamehaigusega patsiendil metaboolse ainena, säilitades südamelihases rakusisest kõrge energiasisaldusega fosfaatide taset. Anti-isheemiline toime saavutatakse ilma, et samaaegselt esineksid hemodünaamilised toimed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliiniliste uuringute käigus on tõestatud trimetasidiini efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel, kas monoteraapiana või kui teiste stenokardiavastaste ravimite toime oli ebapiisav.

426-l patsiendil teostatud randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu (TRIMPOL-II) käigus lisati 12 nädala jooksul 100 mg metoprolooli annusele (50 mg 2 korda ööpäevas) trimetasidiini annus (60 mg ööpäevas), mille tulemusena paranesid võrreldes platseeboga oluliselt koormustestide statistilised tulemused ning kliinilised sümptomid: koormuse kogukestvus + 20,1s, p = 0,023; üldine koormustaluvus + 0,54 MET, p = 0,001; aeg 1 mm ST-segmendi depressiooni tekkeks + 33,4 s, p = 0,003; stenokardiahoo tekkimise aeg + 33,9 s, p < 0,001; stenokardiahoog/nädalas - 0,73, p = 0,014 ja lühitoimeliste nitraatide kasutamine/nädalas - 0,63, p = 0,032, kusjuures hemodünaamilised parameetrid ei muutunud.

223-l patsiendil teostatud randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu (Sellier) käigus lisati 8 nädala jooksul 50 mg metoprolooli annusele (üks kord ööpäevas) üks trimetasidiini 35 mg modifitseeritult toimeainet vabastav tablett (2 korda ööpäevas), mille tulemusena pikenes ühes alagrupis (n = 173) 12 tundi pärast ravimi võtmist märkimisväärselt koormustestil kuni 1 mm ST-segmendi depressiooni saabumise aeg (+ 34,4s, p = 0,03) võrreldes platseeboga. Samuti täheldati olulist erinevust stenokardia tekkimise ajas (p = 0,049). Erinevates gruppides ei täheldatud olulist erinevust teistes sekundaarsetes tulemusnäitajates (koormustesti kestvus, üldine koormustaluvus ja kliinilised näitajad).

3-kuulises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (Vasco uuring), milles osales 1962 patsienti, testiti lisaks 50 mg atenolooli annusele (ööpäevas) kahte trimetasidiini annust (70 mg ja 140 mg ööpäevas) vs

platseebo. Üldpopulatsioonis, mis hõlmas nii asümptomaatilisi kui ka sümptomitega patsiente, ei tõestatud trimetasidiini kasulikkust nii ergomeetrilistele (koormustesti kestvus, 1 mm ST-segmendi saabumise aeg ja stenokardia saabumise aeg) kui ka kliinilistele tulemusnäitajatele. Kuid vastavalt post-hoc analüüsile parandas trimetasidiin (140 mg) sümptomaatiliste patsientide grupis (n = 1574) koormustesti kestvust (+ 23,8 s versus + 13,1 s platseebo; p = 0,001) ja stenokardia tekkimise aega (+ 46,3 s versus + 32,5 s platseebo; p = 0,005).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel ja seedetrakti jõudmisel saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon keskmiselt 5 tunniga. Seerumi püsikontsentratsioon saavutatakse pärast 60-ndat tundi ja see püsib stabiilsena kogu ravi jooksul. Koostoimeid toiduainetega ei ole leitud.

Jaotumine Ravim seondub plasmavalkudega ligikaudu 16% ulatuses. Jaotusruumala on 4,8 l/kg, mis tähendab ravimi head penetratsiooni kudedesse.

Eritumine Trimetasidiin elimineeritakse muutumatul kujul peamiselt uriiniga. Keskmine poolväärtusaeg on 7 tundi, üle 65-aastastel patsientidel suureneb see kuni 12 tunnini.

Farmakokineetika erirühmades

Eakad Normaalse vanusest tingitud neerufunktsiooni languse tõttu on kogukliirens eakate populatsioonis vähenenud. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei mõjuta trimetasidiini farmakokineetikat suurel määral. Ekspositsioon tõusis 55...65-aastastel ning üle 75-aastastel vabatahtlikel vastavalt vaid 1,1 ja 1,4 korda, mis ei õigusta annuse kohandamist. Võrreldes üldpopulatsiooniga ei täheldatud eakate vanuserühmas ohutusega seotud probleeme.

Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) suureneb trimetasidiini ekspositsioon pärast ühe 35 mg trimetasidiini tableti manustamist ööpäevas keskmiselt ligikaudu 2 korda ning raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) pärast ühe 35 mg trimetasidiini tableti manustamist üle päeva keskmiselt 3,1 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Võrreldes üldpopulatsiooniga ei täheldatud selles populatsioonis ohutusega seotud probleeme.

Farmakokineetilised andmed puuduvad trimetasidiini kasutamisel maksafunktsiooni häiretega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Trimetasidiini äge toksilisus hiirtel, rottidel ja merisigadel on madal. Trimetasidiini kroonilise toksilisuse uuringud on läbi viidud rottidel ja koertel ning toksikoloogia aspektist lähtuvat sihtorganit nendes uuringutes ei leitud. Trimetasidiin ei näidanud genotoksilisust in vivo ja in vitro uuringutes. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud trimetasidiiniga tehti rottide, hiirte ja küülikutega ning trimetasidiini kahjulikku mõju reproduktiivfunktsioonile (eriti teratogeenset toimet) ei täheldatud. Embrüotoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel ei näidanud trimetasidiin teratogeenset toimet. Ei täheldatud ühtegi modifikatsiooni reproduktiivfunktsioonides kolmel uuritud generatsioonil rottidel. Tavapäraseid uuringuid mõjust fertiilsusele või pre/postnataalsele arengule ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Steariinhape Makrogool 6000 Glütserool Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selged läbipaistvad PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendid, milles 20, 60 või 120 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

734911

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.02.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.12.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025