Tulip 10 mg - õhukese polümeerikattega tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tulip 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tulip 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tulip 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tulip 80 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga Tulip 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

Iga Tulip 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

Iga Tulip 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

Iga Tulip 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini atorvastatiinkaltsiumina.

INN. Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tulip 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollased kirjud läikivad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „HLA 10“, läbimõõduga 7,2 mm.

Tulip 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollased kirjud läikivad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „HLA 20“, läbimõõduga 9,2 mm.

Tulip 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollased kirjud läikivad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „HLA 40“, läbimõõduga 11,2 mm.

Tulip 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollased kirjud läikivad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „HLA 80“, läbimõõduga 19,3 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist Tulip’iga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Tulip-ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli (LDL-C) algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4-nädalaste või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia

Enamikul patsientidel saavutatakse kontroll Tulip’i annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul, maksimaalne ravivastus saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravitoime püsib pikaajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Ravi tuleb patsientidel alustada Tulip’i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel kas suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrandiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Olemas on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10…80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Neil patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada lisaks muudele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ravimeetodid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et saavutada (LDL)-kolesterooli sisaldus vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Neerukahjustus

Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Tulip’it tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Tulip on vastunäidustatud aktiivse maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel

Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste puhul sama kui üldpopulatsioonis.

Lapsed

Hüperkolesteroleemia

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos annuse tiitrimisega kuni 20 milligrammini ööpäevas. Lastel tuleb annust tiitrida individuaalse ravivastuse ja talutavuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.

Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis

Tulip on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Tulip on vastunäidustatud patsientidel:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside suurenenud sisaldus, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri;
• raseduse ajal, rinnaga toitvatele naistele ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale

Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside sisalduse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside sisaldus on suurenenud kolm või enam korda üle normi ülemise piiri püsivalt, on soovitatav Tulip’i annuse vähendamine või ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Tulip’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Insuldi ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse vähendamise teel

Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (coronary heart disease CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorse isheemia atakk (transient ischemic attack TIA), näitas, et patsientidel, kellel alustati ravi atorvastatiini annusega 80 mg, esines hemorraagilist insulti platseeboga võrreldes sagedamini. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt oli esinenud juba enne uuringusse kaasamist. Varasema hemorraagilise insuldi või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini riski/kasu suhe

ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda hemorraagilise insuldi võimalikku riski (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele

Nagu teisedki HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võivad üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt suurenenud kreatiinkinaasi (CK) sisaldus (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi

Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK sisaldust:

−neerukahjustus;

−hüpotüreoidism;

−pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonnaanamneesis;

−varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel;

−anamneesis maksahaigus ja/või kui tarbitakse suuri alkoholikoguseid;

−eakatel patsientidel (vanus > 70 aastat) tuleb kaaluda sellise määramise vajalikkust muude rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu põhjal;

• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, mõeldes koostoimetele (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonidele, sh geneetilistele allrühmadele (vt lõik 5.2).

Sellistes olukordades tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide kliiniline jälgimine.

Kui CK sisaldus on algselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine

CKd ei tohiks määrata pärast pingelist füüsilist koormust või CK sisalduse suurenemise ükskõik millise usaldusväärse alternatiivse põhjuse olemasolul, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CK sisaldus on algselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb neid tulemuste kinnitamiseks uuesti mõõta järgneva 5…7 päeva jooksul.

Ravi ajal

−Patsiente tuleb paluda teatada kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

−Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata tema CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi peatada.

−Kui lihassümptomid on tõsised ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

−Kui sümptomid mööduvad ja CK sisaldus normaaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist atorvastatiiniga või alternatiivse statiini kasutamist väikseimas annuses ja hoolika jälgimise all.

−Ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada, kui esineb kliiniliselt oluline CK sisalduse suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri), diagnoositakse rabdomüolüüs või kahtlustatakse seda.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 inhibiitorid või transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, botsepreviiri, erütromütsiini, niatsiini, esetimiibi, telapreviiri või tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni samaaegsel manustamisel. Võimaluse korral tuleb nende

ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Väga harva on teatud statiinide ravi ajal või pärast ravi teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivast müopaatiast (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Kliiniliselt iseloomustab IMNM-i püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja seerumi kreatiniinkinaasi sisalduse suurenemine, mis püsib ka pärast statiinravi lõpetamist.

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kaasuva ravi kasu ja riski suhet. Patsientidele, kes saavad muid ravimeid, mis suurendavad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, soovitatakse väiksemat atorvastatiini maksimumannust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Mistõttu ravi korral fusidiinhappega võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ravi ohutus laste arengule ei ole tõestatud. (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldine tervise halvenemine (väsimus, kaalulangus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi statiinidega katkestada.

Diabeet

Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimklass tõstab vere glükoosisisaldust ning võib mõnedel diabeedi suure tekkeriskiga patsientidel põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on vajalik asjakohane diabeedi jälgimine. Siiski ei kaalu see risk üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ega tohiks olla seetõttu statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide suurenenud sisaldus, hüpertensioon) tuleb riiklike ravijuhiste kohaselt jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks. CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, nagu fibraatide ja esetimiibiga, millel on võime indutseerida müopaatiat (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Amiodarooni ega verapamiiliga ei ole läbi viidud koostoimete uuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav peale inhibiitoriga ravi alustamist või selle järgnevat annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, liht-naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada (vt tabel 1). Maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid

Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende nähtude tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenesid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape

Atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinide puhul, on turuletuleku järgselt teatatud nende kahe ravimi kooskasutamisel mitmetest lihastega seonduvatest kahjustustest, sh rabdomüolüüsist. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja näidustatud võib olla ajutine atorvastatiinravi katkestamine.

Kolhitsiin

Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin

Digoksiini ja 10 mg atorvastatiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon tõusis veidi. Digoksiini saavaid patsiente tuleb sobivalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid

Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin

Kliinilises uuringus, kus patsiendid said pikaajalist varfariinravi, kaasnes 80 mg atorvastatiini ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiini aja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariini tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega veenduda, et protrombiini ajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiini aja tõendatud stabiliseerumist võib protrombiini aja jälgimiseks kasutada ajavahemikke, mida tavaliselt soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse atorvastatiini annust või lõpetatakse ravi sellega. Atorvastatiinravi ei ole seostatud veritsustega või protrombiini aja muutustega patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed

Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

&x-kordse muutusena esitatud andmed on samaaegselt manustatud atorvastatiini AUC jagatuna monoteraapiana manustatud atorvastatiini AUCiga (nt 1 kord = muutust ei ole). %-muutusena

esitatud andmed on protsendiline erinevus võrreldes atorvastatiini monoteraapiaga (nt 0% = muutust ei ole).

#Kliinilist tähtsust vt lõikudest 4.4 ja 4.5.

• *Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greibimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUCi 20,4% võrra. Greibimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini ja aktiivset (atorvastatiin ja metaboliidid) AUCi 2,5 korda.

^ Kogu atorvastatiinile vastav aktiivsus. Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”.

Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

&%-muutusena esitatud andmed on protsendiline erinevus võrreldes atorvastatiini monoteraapiaga (nt 0% = muutust ei ole).

• *Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud tuvastataval määral.

Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Tulip on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedatega ei ole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinravi emadel võib vähendada lootel mevalonaadi, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija, taset. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiidide sisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Tulip’it kasutada naistel, kes on rasedad, kavatsevad rasestuda või arvavad end olevat rase. Ravi Tulip’iga tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi Tulip’iga ravi ajal lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- või emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Tulip’il on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletuleku järgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergilised reaktsioonid.

Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperglükeemia.

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu.

Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, maitsetundlikkuse häired, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.

Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: tinnitus.

Väga harv: kuulmisnõrkus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: kõri-neeluvalu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.

Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhatised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hepatiit.

Harv: kolestaas.

Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööve, sügelus, alopeetsia.

Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed (sh multiformne erüteem), Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.

Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluserebendiga. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud

Sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, CK taseme tõus veres.

Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiinravi saanud patsientidel teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ja ei vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8%-l atorvastatiinravi saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel pöörduv.

2,5%-l patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi CK aktiivsuse suurenemist rohkem kui

3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4%-l atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja

228 patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu.

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu.

Uuringud

Sage: alaniinaminotransferaasi taseme tõus, vere kreatiini fosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel eeldatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel piiratud.

Mõnede statiinide puhul on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• erandlikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide suurenenud sisaldus, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Tulip’i üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb sooritada maksafunktsiooni testid ja jälgida seerumi CK sisaldust. Atorvastatiini ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid; ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA-reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA-reduktaas on ensüüm, mis piirab 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas ühendatakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinidega (very low-density lipoprotein, VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. LDL moodustub VLDList ja kataboliseeritakse eeskätt LDLi suhtes suure afiinsusega (LDL-)retseptorite kaudu.

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiini kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA-reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDLi haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDLi produktsiooni ja LDLi partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevasti ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL-partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on efektiivne LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel − populatsioonil, kes tavaliselt ei ole reageerinud ravile lipiide vähendavate ravimitega.

Annuse optimeerimise uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (total cholesterol (ingl), total-C) (30…46%), LDL-C (41…61%), apolipoproteiin B (Apo B) (34…50%) ja triglütseriidide (14…33%) kontsentratsioone ning suurendab samal ajal erineval määral kõrge tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol (ingl), HDL-C) ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh insuliinisõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et total-C, LDL-C ja Apo B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi eriloaga kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne

perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos

Uuringus REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) hinnati lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide sisalduse tavapärasel määral vähendamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile südame isheemiatõvega patsientidel intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS) angiograafia ajal. Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli −0,4% (p = 0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiinirühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 ±0,8 mmol/l (78,9 ±30 mg/dl) algsest väärtusest 3,89 ±0,7 mmol/l (150 ±28 mg/dl) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 ±0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) algsest väärtusest 3,89 ±0,7 mmol/l (150 ±26 mg/dl) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: –18,4%,

p < 0,0001), keskmist triglütseriidide taset 20% (pravastatiin: –6,8%, p < 0,0009) ja keskmist Apo B taset 39,1% (pravastatiin: –22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas vähenes C-reaktiivse valgu sisaldus keskmiselt 36,4% võrreldes 5,2% vähenemisega pravastatiinirühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja taluvuse profiilid olid sarnased.

Lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende uuringute tulemuste kliiniline tähtsus primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise osas teada.

Äge koronaarsündroom

MIRACLi uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086-l ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardiisheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud omaette statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACLi uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm); Angloskandinaavias läbi viidud uuringu, milles hinnati mõjusid

südamele, lipiidide sisaldust vähendanud haru). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses

40…79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC sisaldus oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest varem määratletud kardiovaskulaarsetest riskiteguritest: meessugu, vanus ≥ 55 eluaastat, suitsetamine, suhkurtõbi, CHD anamnees esimese astme sugulasel, TC : HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKGs, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Põhineb tüsistuste umbkaudsete esinemissageduste erinevusel keskmiselt 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul.

CHD = südame isheemiatõbi, MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu,

p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühmade analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini soodsat toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üld- ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravi koostoime uuringu alguses kasutatud hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (riskide suhe 0,47 (0,32…0,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (riskide suhe 0,83 (0,59…1,17), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, atorvastatiini ühisuuring diabeetikutel) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning triglütseriidid ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõigil patsientidel esines vähemalt üks järgnevaist riskitegureist: hüpertensioon, suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Põhineb tüsistuste umbkaudsete esinemissageduste erinevusel keskmiselt 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul.

AMI = (acute myocardial infarction) äge müokardiinfarkt; CABG = (coronary artery bypass graft) koronaararteri šunteerimine; PTCA = (percutaneous transluminal coronary angioplasty) perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või esialgne LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat trendi täheldati suremusele (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p = 0,0592).

Korduv insult

Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, insuldi ennetamine vähendades agressiivselt kolesteroolisisaldust) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud infarkt või transitoorse isheemia atakk ja kelle anamneesis ei olnud CHDd. 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDLi algsisaldus oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-C tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ja platseebo manustamise ajal oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas 80 mg atorvastatiini manustamine esmase tulemusnäitaja nii fataalse kui ka mittefataalse infarkti tekkeohtu 15% võrra (riskide suhe 0,85; 95% usaldusintervall 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli kõigil põhjustel suremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Pärast uuringut tehtud (post-hoc) analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskide suhe 4,06; 95% usaldusintervall 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides sarnane (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskide suhe 1,64; 95% usaldusintervall 0,27…9,82).
• Hemorraagilise insuldi risk suurenes patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskide suhe 4,99; 95% usaldusintervall 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi risk (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskide suhe 0,76; 95%

usaldusintervall 0,57…1,02). On võimalik, et infarkti üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli varem esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alarühmas, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alarühmas, kellel oli lakunaarne infarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat

8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja taluvuse hindamiseks viidi läbi lastel ning noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-Cd < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, total-C, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erinevate ekspositsioonide puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti

187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 mg-ni, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt total-C,

LDL-C, triglütseriidide ja Apo B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (vahemikus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l (vahemikus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalaks (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi eriloaga kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sh homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46t atorvastatiiniga ravitud last, kelle annust kohandati ravivastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-C vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole tõestatud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama atorvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemusi lastel vanuses < 6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia kohta ja lastel vanuses < 18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase

hüperkolesteroleemia kohta ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) saabuvad 1…2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95…99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA-reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus umbes 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin seondub plasmavalkudega ≥ 98% ulatuses.

Biotransformatsioon

Atorvastatiin metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 3A4 poolt orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni saadusteks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need saadused edasi glükuroonimise kaudu. HMG-CoA-reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiini poolt inhibeerituga. Ligikaudu 70% HMG-CoA-reduktaasi tsirkuleerivast inhibeerivast aktiivsusest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Siiski ei tundu atorvastatiin läbivat olulisel määral enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA-reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20…30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad

Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel suurem kui noortel täiskasvanutel, samas toime lipiididele oli sarnane toimega nooremate patsientide populatsioonides.

Lapsed

Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-Cga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt 5 mg või 10 mg atorvastatiini närimistablettide või 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline

ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu

Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel erinevad (CMAX ligikaudu 20% suurem ja AUC ligikaudu 10% väiksem) meeste omadest. Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerukahjustus

Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsiooni ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus

Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pughi klassiga B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (CMAX ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda) suurenenud.

SLCO1B1 polümorfism

Kõigi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiini) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Sellistel patsientidel on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde kahjustumine geneetilise eripära tõttu. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC0...24 H, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) tekkisid hepatotsellulaarsed adenoomid isas- ja hepatotsellulaarsed kartsinoomid emasloomadel.

Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetele. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus vähenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Naatriumlaurüülsulfaat

Mikrokristalliline tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Trometamool

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Talk

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate

Karmelloosnaatrium

Glütserool

Trometamool

Naatriumlaurüülsulfaat

Hüdroksüetüültselluloos

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister

Pakendi suurused: 10 mg õhukese polümeerkattega tabletti: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti; 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100

40 mg õhukese polümeerikattega tabletti: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 80 mg õhukese polümeerikattega tabletti: 7, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Tulip 10 mg: 692710

Tulip 20 mg: 692810

Tulip 40 mg: 807013

Tulip 80 mg: 806913

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10 mg ja 20 mg

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

40 mg ja 80 mg

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.02.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2016