Topamax - õhukese polümeerikattega tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOPAMAX, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

TOPAMAX, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

TOPAMAX, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

TOPAMAX, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mg topiramaati. Üks tablett sisaldab 50 mg topiramaati. Üks tablett sisaldab 100 mg topiramaati. Üks tablett sisaldab 200 mg topiramaati.

INN. Topiramatum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati:

25 mg tablett sisaldab 30,85 mg laktoosmonohüdraati;

50 mg tablett sisaldab 61,70 mg laktoosmonohüdraati;

100 mg tablett sisaldab 123,40 mg laktoosmonohüdraati;

200 mg tablett sisaldab 43,50 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ravimi kirjeldus

TOPAMAX 25 mg: ümmargused, valged, 6 mm diameetriga tabletid, markeering „TOP“ ühel ja „25“ teisel küljel.

TOPAMAX 50 mg: ümmargused, helekollased, 7 mm diameetriga tabletid, markeering „TOP“ ühel ja „50“ teisel küljel.

TOPAMAX 100 mg: ümmargused, kollased, 9 mm diameetriga tabletid, markeering „TOP“ ühel ja „100“ teisel küljel.

TOPAMAX 200 mg: ümmargused, lõhevärvi, 10 mm diameetriga tabletid, markeering „TOP“ ühel ja „200“ teisel küljel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Monoteraapiana täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel, kellel on partsiaalsed krambihood koos sekundaarselt generaliseerunud krambihoogudega või ilma ning primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

Adjuvantravi 2-aastastel ja vanematel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel partsiaalsete krambihoogude (koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma) või primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud krampide ravi.

Migreenipeavalu profülaktikaks täiskasvanutel pärast võimalike alternatiivsete ravimeetmete hoolikat hindamist. Topiramaat ei ole mõeldud selle akuutseks raviks.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi soovitatakse alustada väikeste annustega, millele järgneb annuse tiitrimine kuni efektiivse annuse saavutamiseni. Annuse ja tiitrimiskiiruse määramisel tuleb lähtuda kliinilisest ravivastusest.

TOPAMAX-ravi optimeerimiseks ei ole vaja jälgida topiramaadi plasmataset. Harvadel juhtudel, topiramaadi koosmanustamisel fenütoiiniga, võib optimaalse kliinilise ravitulemuse saavutamiseks osutuda vajalikuks fenütoiini annuse kohandamine. TOPAMAX’i annus võib vajada kohandamist juhtudel, kui raviskeemi lisatakse fenütoiin või karbamasepiin või kui lõpetatakse nende ravimite kooskasutamine TOPAMAX’iga.

Patsientidel, kelle anamneesis esineb krampe või epilepsiat või ka nendel, kellel neid ei esine, tuleb epilepsiavastaste ravimite, sh topiramaadi annust vähendada järk-järgult, et vähendada krampide tekkeohtu või krampide esinemissageduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes vähendati epilepsiaga täiskasvanutel ööpäevaseid annuseid nädalaste intervallidega 50…100 mg ning 25…50 mg kaupa täiskasvanutel, kes said topiramaati migreeni profülaktikaks annustes kuni 100 mg/ööpäevas. Lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi annust järk-järgult 2…8-nädalase perioodi jooksul.

Epilepsia monoteraapia

Üldine

Kui samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite manustamine lõpetatakse, et minna üle topiramaadi monoteraapiale, tuleb arvestada selle mõjuga krampide kontrollile. Kui samaaegselt kasutatava epilepsiavastase ravimi manustamise järsku lõpetamist ei tingi ohutusküsimused, soovitatakse ravim ära jätta järk-järgult, vähendades samaaegselt kasutatava epilepsiavastase ravimi annust ligikaudu 1/3 võrra iga 2 nädala järel.

Kui katkestatakse samaaegne ravi maksaensüüme indutseerivate ravimitega, topiramaadi sisaldus plasmas suureneb. Sõltuvalt ravivastusest võib olla vajalik TOPAMAX’i (topiramaadi) annuse vähendamine.

Täiskasvanud

Annuse suurus ja tiitrimine peaks lähtuma kliinilisest ravivastusest. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 25 või 50 mg kaupa ööpäevas, mis manustatakse 2 annuseks jagatuna. Kui patsient sellist tiitrimisskeemi ei talu, võib annust suurendada väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Täiskasvanutel on topiramaadi monoteraapia korral soovitatavaks algannuseks 100 mg kuni 200 mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 500 mg, jagatuna kaheks annuseks. Mõned ravile halvasti alluvate epilepsiavormidega patsiendid on talunud topiramaadi monoteraapiat annustes 1000 mg ööpäevas. Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, kellel ei esine kaasuvat neeruhaigust.

Lapsed (üle 6-aasta vanused lapsed)

Lastel peaks annus ja tiitrimise sagedus lähtuma kliinilisest tulemusest. Üle kuue-aastaste laste ravi alustatakse annusega 0,5 kuni 1 mg/kg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 0,5 kuni 1 mg/kg/ööpäevas kaupa, mis manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Kui laps sellist tiitrimise skeemi ei talu, võib annust suurendada väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Soovitatavaks algannusevahemikuks topiramaadi monoteraapia korral üle 6-aastastele lastele on sõltuvalt ravivastusest 100 mg ööpäevas (see on ligikaudu 2,0 mg/kg/ööpäevas lastel vanuses 6…16 aastat).

Epilepsia täiendav ravi (partsiaalsed krambid, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, primaarsed generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid või Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga kaasnevad krambid)

Täiskasvanud

Ravi alustatakse annusega 25...50 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Teatatud on ka madalamate algannuste kasutamisest, kuid seda ei ole süstemaatiliselt uuritud. Seejärel suurendatakse annust ühe- või kahenädalaste intervallide järel 25...50 mg kaupa ööpäevas ja manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Mõnedel patsientidel saavutatakse ravimi efektiivne toime ravimi ühekordse manustamisega ööpäevas.

Kliiniliste uuringute põhjal on täiendava ravina minimaalne efektiivne annus 200 mg. Tavaline ööpäevane annus on 200...400 mg, jagatuna kaheks annuseks.

Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, kellel ei esine kaasuvat neeruhaigust (vt lõik 4.4).

Lapsed (2-aastased ja vanemad lapsed)

TOPAMAX’i (topiramaadi) soovitatav ööpäevane koguannus on täiendava ravi korral ligikaudu 5 kuni 9 mg/kg/ööpäevas, mis manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg (või väiksema annusega vahemikus 1 kuni 3 mg/kg/ööpäevas) õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 1 kuni 3 mg/kg kaupa ööpäevas (manustatakse kaheks annuseks jagatuna) optimaalse ravivastuse saavutamiseni.

Uuritud on ööpäevaseid annuseid kuni 30 mg/kg, mis olid üldiselt hästi talutavad.

Migreen

Täiskasvanud

Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus migreeni profülaktikaks on 100 mg ööpäevas, mis manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Tiitrimist tuleb alustada annusega 25 mg õhtuti 1 nädala vältel. Annust tuleb 1-nädalaste intervallide järel suurendada 25 mg võrra ööpäevas. Kui patsient sellist tiitrimise skeemi ei talu, võib annuseid suurendada pikema ajavahemiku järel.

Mõnedel patsientidel võib olla piisav annus 50 mg ööpäevas. Patsiendid on saanud ka annuseid kuni 200 mg ööpäevas. Selline annus võib mõnedele patsientidele kasulik olla, siiski on soovitav rakendada ettevaatust kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu tõttu.

Lapsed

TOPAMAX’i (topiramaati) ei soovitata lastel migreeni raviks või ennetamiseks kasutada, kuna andmed ohutuse ja tõhususe kohta ei ole piisavad.

TOPAMAX’i üldised annustamissoovitused patsientide erigruppidele

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega (CLCR ≤ 70 ml/min) patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi plasma- ja neerukliirens on vähenenud. Kõigi annuste puhul võib teadaoleva neerukahjustusega isikutel plasma tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda rohkem aega. Soovitatav on tavalist alg- ja säilitusannust poole võrra vähendada (vt lõik 5.2).

Kuna topiramaati saab vereplasmast eemaldada hemodialüüsi abil, tuleb lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele hemodialüüsi protseduuri päeval manustada täiendav TOPAMAX’i annus, mis on ligikaudu pool ööpäevasest raviannusest. Täiendav annus manustatakse kahes osas hemodialüüsi protseduuri alustamisel ja protseduuri lõpus. Täiendav annus võib erineda sõltuvalt dialüüsi aparatuuri parameetritest (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi kliirens on vähenenud.

Eakad

Eakatel ei ole annuseid vaja kohandada, kui nende neerufunktsioon on normaalne.

Manustamisviis

TOPAMAX on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena. Õhukese polümeerikattega tablette ei soovitata katki teha.

TOPAMAX’i võib võtta toidukordadest sõltumatult.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Migreeni ennetamine raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kui ei kasutata ülitõhusat rasestumisvastast meetodit.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olukordades, mis nõuavad topiramaadi kiiret ärajätmist, on soovitatav patsientide seisundi jälgimine (vt lõik 4.2).

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimitega, võivad mõned patsiendid topiramaadi kasutamisel täheldada krampide esinemissageduse tõusu või uut tüüpi krampide teket. See ilming võib olla üleannustamise, samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni languse, haiguse progresseerumise või paradoksaalse toime tagajärg.

Topiramaatravi ajal tuleb väga suurt tähelepanu pöörata adekvaatsele vedeliku tarbimisele. Küllaldane vedeliku tarbimine võib vähendada neerukivide tekkeriski (vt allpool). Küllaldane vedeliku tarbimine enne füüsilist koormust või enne kõrgeid temperatuure ning nende ajal võib vähendada kuumusega seotud kõrvaltoimete tekke riski (vt lõik 4.8).

Fertiilses eas naised

Topiramaat võib põhjustada lootekahjustusi ja loote kasvupeetust (üsasisene kasvupeetus ja madal sünnikaal), kui seda manustatakse raseduse ajal. Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite rasedusregistri andmetest topiramaadi monoteraapia kohta selgus, et suurte kaasasündinud väärarengute levimus (4,3%) oli ligikaudu 3 korda suurem võrreldes kontrollgrupiga, millesse kuulunud patsiendid ei võtnud epilepsiavastaseid ravimeid (1,4%). Lisaks näitavad teiste uuringute andmed, et võrreldes monoteraapiaga suureneb epilepsiavastaste ravimite kombineeritud ravi kasutamisel teratogeensete toimete risk.

Enne kui alustada ravi topiramaadiga fertiilses eas naistel, tuleb teha rasedustest ja soovitada ülitõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.5). Patsienti tuleb täielikult teavitada riskidest, mis on seotud topiramaadi kasutamisega raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Oligohüdroos

Topiramaadi kasutamisega seoses on teatatud oligohüdroosist (vähenenud higistamine). Vähenenud higistamine ja hüpertermia (kehatemperatuuri tõus) võivad esineda eeskätt väikestel lastel, kes on kõrge temperatuuriga keskkonnas.

Meeleoluhäired/depressioon

Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse tõusu.

Suitsiid/suitsiidimõtted

Patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud epilepsiavastaste ravimitega, on täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute meta-analüüs näitas, et suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise risk on vähesel määral suurenenud. Selle riski suurenemise põhjus ei ole teada ja olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada võimalust, et topiramaat riski suurendab.

Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines enesetapuga seotud nähte (suicide related events - SREs) (enesetapumõtted, enesetapukatsed ja enesetapp) 0,5% topiramaadiga ravitud patsientidest (46- l patsiendil 8652-st), mis on ligikaudu 3 korda rohkem kui patsientidel, kes said platseebot (0,2%; 8-l patsiendil 4045-st).

Seetõttu tuleb patsiente suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suhtes jälgida ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada suitsiidimõtete või -käitumise ilmnemisel otsekohe meditsiinilist abi otsida.

Neerukivitõbi

Mõnedel patsientidel, eriti kui neil esineb eelsoodumus neerukivitõve tekkeks, võib suureneda risk neerukivide ja sellega seotud nähtude ja sümptomite, nagu neerukoolik, neeruvalu või valud nimmepiirkonnas, tekkeks.

Neerukivide tekke riskifaktoriteks on eelnev neerukivide esinemine patsiendil, perekondlik eelsoodumus ning hüperkaltsiuuria. Samas ei saa ühegi nimetatud faktori alusel topiramaatravi ajal usaldusväärselt neerukivide moodustumist ennustada. Riski suurendab ka topiramaadi samaaegne kasutamine koos teiste neerukivitõve riski suurendavate ravimitega.

Vähenenud neerufunktsioon

Neerukahjustuse korral (CLCR ≤ 70 ml/min) tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi renaalne ja plasmakliirens on vähenenud. Spetsiifilised annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele vt lõik 4.2.

Vähenenud maksafunktsioon

Maksakahjustuse korral peab topiramaadi manustamisel olema ettevaatlik, kuna topiramaadi kliirens võib väheneda.

Äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom

Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud ägeda müoopia teket koos sekundaarse suletudnurga glaukoomiga. Sümptomiteks on akuutselt tekkinud nägemise ähmastumine ja/või valu silmades. Oftalmoloogilisel uuringul võib täheldada müoopiat, silma eeskambri ahenemist, hüpereemiat (punetus) ja silmasisese rõhu tõusu. Müdriaas võib esineda või mitte. Seda sündroomi seostatakse supratsiliaarse vedeliku tekkega, mis põhjustab läätse ja iirise ettepoole nihkumist ning sekundaarse suletudnurga glaukoomi teket. Sümptomid ilmnevad tavaliselt 1 kuu jooksul pärast topiramaatravi alustamist. Erinevalt primaarsest kitsanurga glaukoomist, mida esineb harva alla 40 aasta vanuses, võib topiramaatraviga seotud sekundaarset suletudnurga glaukoomi esineda nii lastel kui täiskasvanutel. Ravimeetodite hulka kuuluvad topiramaadi kasutamise võimalikult kiire, raviarsti otsusest lähtuv, katkestamine ja vastavad meetmed, mis alandavad silma siserõhku. Nende meetmete abil õnnestub tavaliselt silma siserõhku alandada.

Sõltumata etioloogiast võib silma suurenenud siserõhu ravimata jätmine põhjustada tõsiseid tagajärgi, sh püsivat nägemise kaotust.

Tuleb langetada otsus, kas patsiente, kelle anamneesis esineb probleeme silmadega, tohib topiramaadiga ravida.

Nägemisvälja häired

Patsientidel, kes saavad topiramaati, on teatatud nägemisvälja häiretest suurenenud silmasiserõhust sõltumatult. Kliinilistes uuringutes olid enamik neist juhtudest pärast topiramaadiravi lõpetamist pöörduvad. Kui mistahes hetkel topiramaadiravi ajal esineb nägemisvälja häireid, tuleb kaaluda ravimi kasutamise lõpetamist.

Metaboolne atsidoos

Topiramaatraviga on seostatud hüperkloreemilist ilma anioonide vaheta metaboolset atsidoosi (s.o seerumi bikarbonaatide taseme langus alla normi ilma respiratoorse alkaloosita). Sellise seerumi bikarbonaatide taseme languse põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime. Enamasti avaldub bikarbonaatide taseme langus ravi alguses, aga võib ilmneda ka hiljem ravi käigus. See muutus on enamasti kerge kuni mõõdukas (keskmine langus 4 mmol/l võrra annustega 100 mg topiramaati ööpäevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6 mg/kg/ööpäevas lastel). Harvadel juhtudel on kirjeldatud bikarbonaatide taseme langust väärtuseni alla 10 mmol/l. Seisundid või ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (nagu neeruhaigused, rasked hingamisteede haigused, epileptiline staatus, kõhulahtisus, operatsioon, ketokehade teket soodustav dieet või teatud ravimid) võivad potentseerida topiramaadi toimet bikarbonaatide tasemele.

Krooniline metaboolne atsidoos suurendab neerukivide tekkeriski ja võib potentsiaalselt viia osteopeeniani.

Krooniline metaboolne atsidoos lastel võib vähendada kasvukiirust. Topiramaadi toimet luustikule ei ole lastel ega täiskasvanutel süstemaatiliselt uuritud.

Sõltuvalt kaasuvatest seisunditest soovitatakse topiramaatravi käigus haiget vastavalt jälgida (sh määrata seerumi bikarbonaatide sisaldust). Kui patsiendil ilmnevad nähud või sümptomid (nt Kussmaul’i sügav hingamine, düspnoe, isutus, iiveldus, oksendamine, tugev väsimus, tahhükardia või arütmia), mis viitavad metaboolsele atsidoosile, on soovitatav mõõta bikarbonaatide sisaldust seerumis. Kui ravi käigus tekib ja püsib metaboolne atsidoos, soovitatakse kaaluda topiramaadi annuse vähendamist või ravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Topiramaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb seisundeid või kes saavad ravi, mis võib osutuda metaboolse atsidoosi riskiteguriks.

Kognitiivse funktsiooni kahjustus

Epilepsia korral on kognitsiooni kahjustusel mitmeid põhjuseid, milleks võivad olla haiguse etioloogia, epilepsia iseenesest või epilepsiavastane ravi. Kirjanduse andmetel on topiramaatravi saavatel täiskasvanutel teatatud kognitiivse funktsiooni kahjustusest, mille tõttu tuli vähendada annust või lõpetada ravi. Uuringud, mis kajastavad kognitiivseid tulemusi topiramaatravi saavatel lastel, ei ole aga piisavad ning topiramaadi vastav mõju ei ole veel välja selgitatud.

Hüperammoneemia ja entsefalopaatia

Topiramaatravi ajal on teatatud hüperammoneemiast koos entsefalopaatiaga või ilma (vt lõik 4.8). Topiramaadi hüperammoneemia risk on ilmselt annusest sõltuv. Hüperammoneemiast on teatatud sagedamini topiramaadi kasutamisel samaaegselt koos valproehappega (vt lõik 4.5).

Patsientide puhul, kellel tekivad topiramaadi monoteraapiaga või täiendava raviga seotud seletamatu letargia või vaimse seisundi muutused, soovitatakse kaaluda hüperammoneemilise entsefalopaatia võimalust ja ammooniumi taseme määramist.

Toidulisandid

Mõnedel patsientidel võib topiramaatravi ajal esineda kehakaalu langus. Topiramaatravi saavaid patsiente on soovitatav kehakaalu languse suhtes jälgida. Kui patsiendi kehakaal topiramaatravi ajal väheneb, võib soovitada toidulisandite manustamist või rohkemat söömist.

Laktoositalumatus

TOPAMAX sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, LAKTAASIpuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

TOPAMAX’i mõju teistele epilepsiavastastele ravimitele

TOPAMAX’i lisamine teistele epilepsiavastastele ravimitele (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, primidoon) ei mõjuta nende ravimite tasakaalukontsentratsioone plasmas, v.a erandjuhtudel, mil TOPAMAX’i lisamine fenütoiinravile võib põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu. See võib olla tingitud spetsiifilise polümorfse isoensüümi (CYP2C19) pärssimisest. Seetõttu tuleb kõigil fenütoiinravi saavatel patsientidel toksilisusnähtude või – sümptomite tekkimisel määrata fenütoiini plasmataset.

Farmakokineetilise koostoime uuring epilepsiahaigetel näitas, et topiramaadi (annuses 100 kuni

400 mg ööpäevas) lisamine lamotrigiinile ei muutnud lamotrigiini tasakaalukontsentratsioon plasmas. Samuti ei muutunud topiramaadi tasakaalukontsentratsioon plasmas lamotrigiin-ravi (keskmine annus 327 mg ööpäevas) ajal või pärast selle lõpetamist.

Topiramaat inhibeerib CYP2C19 ensüümi ja võib häirida teiste selle ensüümi abil metaboliseeruvate ainete toimet (nt diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil, omeprasool).

Teiste epilepsiavastaste ravimite mõju TOPAMAX’ile

Fenütoiin ja karbamasepiin vähendavad TOPAMAX’i plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini või karbamasepiini lisamisel TOPAMAX-ravile või nende ärajätmisel võib olla vajalik TOPAMAX’i annuse kohandamine. Seda tuleb teha astmeliselt kuni kliinilise toimeni. Valproehappe lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi TOPAMAX’i plasmakontsentratsioonis ja seetõttu ei ole vajalik ka TOPAMAX’i annuse korrigeerimine. Nimetatud koostoimete tulemused on esitatud järgmises tabelis:

↔ = toime plasmakontsentratsioonile puudub (muutus ≤15%) ** = plasmakontsentratsiooni tõus üksikutel patsientidel

↓= plasmakontsentratsiooni langus

Koostoimed teiste ravimitega

Digoksiin

Ühekordse annuse uuringus vähenes digoksiini plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) samaaegse TOPAMAX-ravi foonil 12%. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. TOPAMAX’i lisamisel digoksiinravile või selle ärajätmisel tuleb hoolikalt kontrollida digoksiini taset seerumis.

Kesknärvisüsteemi pärssivad ained

Puuduvad kliinilised uuringud TOPAMAX’i kooskasutamisest alkoholi või teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimitega. TOPAMAX’i ei soovitata samaaegselt koos alkoholi või KNS-i pärssivate ravimitega kasutada.

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

Topiramaadi ja liht-naistepuna koosmanustamisel võib täheldada plasmakontsentratsioonide langusest tingitud toime vähenemise ohtu. Kliinilisi uuringuid selle võimaliku koostoime hindamiseks ei ole teostatud.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

TOPAMAX’i (annuses 50...200 mg ööpäevas) ja suukaudse rasestumisvastase ravimi (noretindrooni (NET) 1 mg ja etünüülöstradiooli (EE) 35 mikrogrammi kombinatsioon) farmakokineetilise koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel, kus teisi ravimeid ei manustatud, ei mõjutanud TOPAMAX statistiliselt oluliselt noretindrooni ega etünüülöstradiooli keskmist AUC-d. Teises uuringus, kus TOPAMAX’i (annuses 200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevas) kasutati epilepsiaga patsientidel adjuvantravina kombinatsioonis valproehappega, täheldati statistiliselt olulist EE taseme vähenemist (vastavalt 18%, 21% ja 30%). Mõlemas uuringus ei mõjutanud TOPAMAX (annustes 50...200 mg ööpäevas tervetel vabatahtlikel ja 200…800 mg ööpäevas epilepsiahaigetel) oluliselt NET taset. Kuigi

täheldati TOPAMAX’i annusest sõltuvat toimet EE taseme langusele annuste 200...800 mg ööpäevas korral (epilepsiahaigetel), puudus TOPAMAX’il märkimisväärne annusest sõltuv toime EE tasemele annuste 50...200 mg ööpäevas korral (tervetel vabatahtlikel). Täheldatud koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada. TOPAMAX’i kooskasutamisel suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega tuleb arvestada rasestumisvastase toime vähenemise ja vaheveritsuste sagenemise võimalusega. Patsiendid, kes kasutavad östrogeeni sisaldavat rasestumisvastast vahendit, peaksid arsti teavitama mistahes muudatustest oma menstruaaltsüklis. Rasestumisvastane toime võib olla vähenenud ka sel juhul, kui vaheveritsused puuduvad.

Liitium

Tervetel vabatahtlikel vähenes liitiumi manustamisel koos topiramaadiga (200 mg ööpäevas) liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC vähenemine 18%). Bipolaarse häirega patsientidel ei ilmnenud ravi ajal topiramaadiga annuses 200 mg ööpäevas mõju liitiumi farmakokineetikale, kuid suurendades topiramaadi annust kuni 600 mg-ni ööpäevas suurenes liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC suurenemine 26%). Liitiumi sisaldust plasmas tuleb topiramaadiga koosmanustamisel jälgida.

Risperidoon

Farmakokineetilise koostoime uuringud ühekordsete annuste manustamisega tervetele vabatahtlikele ja korduvate annuste manustamisega bipolaarse häirega patsientidele andsid sarnased tulemused. Risperidooni koosmanustamisel topiramaadiga suurenevates annustes 100, 250 ja 400 mg ööpäevas vähenes risperidooni (manustatud annusevahemikus 1 kuni 6 mg ööpäevas) süsteemne ekspositsioon (tasakaalukontsentratsiooni AUC vähenes vastavalt 16% ja 33% manustamisel koos topiramaadiga annuses 250 mg ööpäevas ja 400 mg ööpäevas). Samas ei olnud ravimi kogu aktiivse osa AUC erinevused risperidooni monoteraapia ning risperidooni ja topiramaadi kombinatsioonravi võrdlusel statistiliselt olulised. Ei täheldatud olulisi muutusi kogu aktiivse fraktsiooni (risperidoon koos 9- hüdroksü-risperidooniga) ega 9-hüdroksü-risperidooni farmakokineetikas. Olulisi muutusi topiramaadi ega risperidooni kogu aktiivse fraktsiooni süsteemses ekspositsioonis ei esinenud. Kui topiramaat lisati olemasolevale risperidoonravile (1…6 mg ööpäevas), teatati kõrvaltoimetest sagedamini kui enne topiramaadi (250…400 mg ööpäevas) lisamist (vastavalt 90% ja 54%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed topiramaadi lisamisel risperidoonravile olid: somnolentsus (27% ja 12%), paresteesia (22% ja 0%) ja iiveldus (vastavalt 18% ja 9%).

Hüdroklorotiasiid (HCTZ)

Tervetel vabatahtlikel teostatud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati HCTZ (25 mg iga

24 tunni järel) ja topiramaadi (96 mg iga 12 tunni järel) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nimetatud ravimite manustamisel eraldi ja samaaegselt. Uuringutulemused näitasid, et topiramaadi CMAX suurenes 27% ja AUC suurenes 29% võrra HCTZ lisamisel topiramaadile. Nende muutuste kliiniline tähendus ei ole teada. HCTZ lisamisel topiramaat-ravile võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse kohandamine. HCTZ tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat topiramaadi samaaegne manustamine oluliselt ei mõjuta. Kliinilis-laboratoorsed analüüsid näitasid, et seerumi kaaliumisisaldus topiramaadi või HCTZ manustamise järgselt väheneb, kusjuures toime oli enam väljendunud, kui HCTZ ja topiramaati manustati kombinatsioonis.

Metformiin

1. Tervetel vabatahtlikel teostatud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati metformiini ja topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat plasmas, kui metformiini manustati üksinda ja kui metformiini manustati koos topiramaadiga. Uuringutulemused näitasid, et topiramaadi ja metformiini koosmanustamisel suurenesid metformiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) ja keskmine AUC0-12H vastavalt 18% ja 25%, samas kui metformiini keskmine kliirens vähenes 20%. Topiramaat ei mõjuta metformiini tMAX-i. Topiramaadi metformiini farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus ei ole teada. Koosmanustamisel metformiiniga

väheneb topiramaadi suukaudne plasmakliirens. Kliirensi muutuse ulatus ei ole teada. Metformiini topiramaadi farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus on ebaselge.

Metformiinravi saavatel haigetel tuleb TOPAMAX-ravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt ning rutiinselt kontrollida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Pioglitasoon

Tervetel vabatahtlikel teostatud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati topiramaadi ja pioglitasooni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nimetatud ravimite manustamisel eraldi ja samaaegselt. Pioglitasooni AUCτ,SS vähenes 15% võrra, seejuures ei esinenud muutusi CMAX,SS väärtustes. See leid ei olnud statistiliselt oluline. Samas täheldati pioglitasooni aktiivse hüdroksümetaboliidi CMAX,SS ja AUCτ,SS langust vastavalt 13% ja 16% võrra ning aktiivse ketometaboliidi CMAX,SS ja AUCτ,SS langust 60% võrra. Nimetatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole teada. TOPAMAX’i lisamisel pioglitasoonravile või pioglitasooni lisamisel TOPAMAX-ravile tuleb hoolikalt ja rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Gliburiid

1. Farmakokineetilise koostoime uuring, mis viidi läbi II tüübi diabeediga patsientidel, hindas gliburiidi (5 mg ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nii eraldi kui manustamisel koos topiramaadiga (150 mg ööpäevas). Topiramaadiga koosmanustamisel vähenes gliburiidi AUC24 25% võrra. Ka gliburiidi aktiivsete metaboliitide 4-trans-hüdroksü-gliburiidi (M1) ja 3-cis- hüdroksügliburiidi (M2) süsteemne ekspositsioon vähenes vastavalt 13% ja 15% võrra. Topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika gliburiidiga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

Topiramaadi lisamisel gliburiidravile või gliburiidi lisamisel topiramaatravile tuleb hoolikalt ja rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust.

Muud koostoimed

Neerukivitõve teket soodustavad ravimid

Kasutamisel koos teiste neerukivitõve teket soodustavate ravimitega võib TOPAMAX suurendada neerukivitõve riski. TOPAMAX-ravi ajal tuleb nimetatud ravimite kasutamisest hoiduda, kuna need võivad luua füsioloogilise keskkonna, mis suurendab neerukivide tekkeohtu.

Valproehape

Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud hüperammoneemiaga koos entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes kumbagi ravimit eraldi on hästi talunud. Enamikel juhtudel on koostoimest tulenevad nähud ja sümptomid taandunud ühe ravimi ärajätmisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). See kõrvaltoime ei tulene farmakokineetilisest koostoimest.

Seoses topiramaadi ja valproehappe (VPA) samaaegse kasutamisega nii hüperammoneemia esinemisel kui ka ilma selleta, on teatatud hüpotermiast, mida on defineeritud kehatemperatuuri ootamatu langusena alla 35°C. See kõrvaltoime võib esineda pärast topiramaatravi alustamist või topiramaadi ööpäevase annuse suurendamist topiramaati ja valproehapet koos kasutavatel patsientidel.

Täiendavad farmakokineetilised koostoimeuuringud

Topiramaadi ja teiste ravimite potentsiaalsete farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks on läbi viidud kliinilisi uuringuid. Koostoimetest tingitud CMAX või AUC muutused on kokku võetud allpool. Teises tulbas (samaaegselt manustatava ravimi kontsentratsioon) on kirjeldatud, mis juhtub esimeses tulbas toodud samaaegselt manustatud ravimi kontsentratsiooniga topiramaadi lisamisel raviskeemi. Kolmas tulp (topiramaadi kontsentratsioon) kirjeldab, kuidas esimeses tulbas toodud ravimi samaaegne manustamine mõjutab topiramaadi plasmakontsentratsiooni.

Täiendavate kliiniliste farmakokineetiliste koostoimeuuringute tulemuste kokkuvõtted

↔= Toime lähteravimi -ileMAXC ja AUC-le puudub (≤15% muutus)

NS = Pole uuritud (not studied)

*DEA = desatsetüüldiltiaseem, DEM = N-demetüüldiltiaseem

B= flunarisiini AUC suurenes 14% patsientidel, kes kasutasid ainult flunarisiini. Tase võis suureneda tasakaalukontsentratsiooni saavutamise ajal tekkinud akumuleerumise tõttu.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsiaga ja epilepsiavastaste ravimitega seotud üldine risk

Fertiilses eas naisi tuleb spetsialisti poolt nõustada. Kui naine soovib rasestuda, tuleb epilepsiavastaste ravimite kasutamise vajalikkust uuesti hinnata. Epilepsiavastast ravi saavatel naistel tuleb vältida ravi järsku katkestamist, kuna see võib viia krampide taastumiseni, mis võib põhjustada tõsiseid tagajärgi naisele ja sündimata lapsele.

Kui vähegi võimalik, tuleb eelistada monoteraapiat, sest võrreldes monoteraapiaga on ravi mitme epilepsiavastase ravimiga seotud suurema riskiga kaasasündinud väärarengute tekkeks, sõltuvalt kasutatavatest epilepsiavastastest ravimitest.

Topiramaadiga seotud risk

Topiramaat oli hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne (vt lõik 5.3). Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.

Topiramaat läbib inimese platsentaarbarjääri ja nabaväädiveres on registreeritud samaväärsed kontsentratsioonid nagu ema veres.

Rasedusregistrite kliinilised andmed viitavad, et imikutel, kes olid eksponeeritud topiramaadi monoteraapiale:

•on suurem risk kaasasündinud väärarengute (eeskätt huule-/suulaelõhe, hüpospaadiad ja erinevate kehapiirkondade anomaaliad) tekkeks pärast ravimi kasutamist raseduse esimese trimestri jooksul. Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite rasedusregistri andmetest topiramaadi monoteraapia kohta selgus, et suurte kaasasündinud väärarengute levimus (4,3%) oli ligikaudu 3 korda suurem võrreldes kontrollgrupiga, millesse kuulunud patsiendid ei võtnud epilepsiavastaseid ravimeid (1,4%). Lisaks näitavad teiste uuringute andmed, et võrreldes monoteraapiaga suureneb epilepsiavastaste ravimite kombineeritud ravi kasutamisel teratogeensete toimete risk. On teatatud, et see risk on annusest sõltuv; ravimi toimeid on täheldatud kõigi annuste puhul. Topiramaadiga ravitud naistel, kelle lapsel on kaasasündinud väärareng, on ilmselt suurenenud risk väärarengute tekkeks järgmiste raseduste ajal, kui nad kasutavad topiramaati.

•esineb kontrollgrupiga võrreldes sagedamini madalat sünnikaalu (<2500 grammi).

•esineb sagedamini üsasisest kasvupeetust (SGA, small for gestational age; defineeritud kui sünnikaal, mis pärast korrigeerimist gestatsioonivanusele ja stratifitseerimist soo järgi jääb allapoole 10. protsentiili). Uuringutulemuste põhjal ei saanud SGA kaugtagajärgi hinnata.

Epilepsia näidustus

Fertiilses eas naiste puhul on soovitatav kaaluda teisi ravivõimalusi. Kui fertiilses eas naistel kasutatakse topiramaati, on soovitatav kasutada üliefektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5) ning naisi tuleb täielikult teavitada nii ravimata epilepsiaga seotud rasedusriskidest kui ka ravimpreparaadiga seotud võimalikest riskidest lootele. Kui naine plaanib rasestuda, on soovitatav viljastumiseelne kohtumine arstiga ravi ümberhindamiseks ja teiste ravivõimaluste kaalumiseks. Kui ravimit manustati raseduse esimesel trimestril, on vajalik hoolikas prenataalne jälgimine.

Migreeni profülaktika näidustus

Topiramaat on vastunäidustatud raseduse korral ja fertiilses eas naistele, kui ei kasutata üliefektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Imetamine

Loomkatsetes on näidatud, et topiramaat eritub piima. Topiramaadi eritumist inimese rinnapiima ei ole kontrollitud uuringutes hinnatud. Piiratud tähelepanekud patsientidel viitavad topiramaadi ulatuslikule eritumisele rinnapiima. Ravi saanud emade rinnaga toidetud vastsündinutel/imikutel täheldatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, uimasus, ärrituvus ja ebapiisav kaaluiive. Seetõttu tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/hoiduda topiramaatravist, võttes arvesse ravimi tähtsust emale (vt lõik 4.4).

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud topiramaadi kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Topiramaadi toimet inimese fertiilsusele ei ole tõestatud.

Toime reaktsioonikiirusele

TOPAMAX mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Topiramaat toimib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada unisust, pearinglust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Samuti võib see põhjustada nägemishäireid ja/või hägust nägemist. Need kõrvaltoimed võivad olla ohtlikud sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel, eriti seni, kuni konkreetsel patsiendil pole välja kujunenud kogemust ravimiga.

Kõrvaltoimed

Topiramaadi ohutust hinnati kliiniliste uuringute andmebaasi alusel, kuhu olid kantud 4111 patsiendi andmed (kellest 3182 said topiramaati ja 929 platseebot), kes osalesid 20 topeltpimedas uuringus ning 2847 patsiendi andmed, kes osalesid 34 avatud uuringus, kus topiramaati kasutati täiendava ravimina kas primaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide, partsiaalsete krampide, Lennox- Gastaut’ sündroomiga seotud krampide raviks või monoteraapiana esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia raviks või migreeni profülaktikaks. Enamik ilmnenud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt (näidatud märgiga “*”) täheldatud kõrvaltoimed on esinemissageduse alusel järjestatud Tabelis 1. Esinemissagedused jaotuvad järgmiselt:

Kõige sagedasemate kõrvaltoimete (esinemissagedus oli võrreldes platseeboga >5% vähemalt ühel näidustusel topiramaadi topeltpimedates kontrollitud uuringutes) hulka kuuluvad: anoreksia, söögiisu vähenemine, bradüfreenia, depressioon, ekspressiivne kõnehäire, unetus, koordinatsioonihäired, tähelepanuhäired, pearinglus, düsartria, düsgeusia, hüpoesteesia, letargia, mäluhäired, nüstagmid, paresteesia, unisus, treemor, kahelinägemine, nägemise hägustumine, kõhulahtisus, iiveldus, väsimus, ärrituvus ja kehakaalu langus.

Tabel 1: Topiramaadi kõrvaltoimed

* kõrvaltoimed, mida täheldati turuletulekujärgsetes spontaansetes raportites. Nende esinemissagedus arvutati välja kliinilistes uuringutes esinemise alusel või selle põhjal, kui juht ei esinenud kliinilistes uuringutes.

Kaasasündinud väärarengud ja loote kasvupeetus (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Lapsed

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel sagedamini (≥ 2 korda) kui täiskasvanutel:

•Vähenenud söögiisu

•Suurenenud söögiisu

•Hüperkloreemiline atsidoos

•Hüpokaleemia

•Ebatavaline käitumine

•Agressiivsus

•Apaatia

•Uinumisraskused

•Suitsiidimõtted

•Tähelepanuhäire

•Letargia

•Ööpäevarütmiga seotud unehäired

•Halb une kvaliteet

•Suurenenud pisaravool

•Siinusbradükardia

•Halb enesetunne

•Kõnnakuhäired.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel, kuid mitte täiskasvanutel:

•Eosinofiilia

•Psühhomotoorne hüperaktiivsus

•Peapööritus

•Oksendamine

•Hüpertermia

•Püreksia

•Õppimisraskused.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

On kirjeldatud topiramaadi üleannustamise juhte. Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks olid krambid, uimasus, kõnehäired, hägune nägemine, kahelinägemine, vaimsed häired, letargia, koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus ja depressioon. Enamikel juhtudel ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, kuid on teatatud surmajuhtudest pärast mitme ravimi, sh topiramaadi, samaaegset üleannustamist.

Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4).

Ravi

Juhul, kui tabletid võeti sisse hiljuti, tuleb topiramaadi ägeda üleannustamise korral teha kas maoloputus või kutsuda esile oksendamine. Aktiveeritud süsi adsorbeerib in vitro topiramaati. Ravitaktika peaks olema adekvaatselt toetav ja patsiendile tuleks manustada piisavalt vedelikku. On näidatud, et topiramaati saab organismist edukalt eemaldada hemodialüüsiga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX11

Topiramaat on klassifitseeritud kui sulfamaat-asendatud monosahhariid. Topiramaadi krambivastase ja migreeni ennetava toime täpne mehhanism ei ole teada. Elektrofüsioloogilistes ja biokeemilistes uuringutes neuronite rakukultuuridel on kindlaks tehtud kolm omadust, mis võivad olla olulised topiramaadi epilepsiavastases toimes.

Topiramaat vähendab ajast sõltuvalt püsivalt depolariseerivate neuronite aktsioonipotentsiaalide genereerimise sagedust, mis viitab voltaaž-sõltuvate Na+-kanalite blokeerimisele. Lisaks võimendab topiramaat gamma-aminovõihappe (GABA) aktiveerivat toimet -retseptoritesseAGABA ja stimuleerib GABA omadust indutseerida klooriioonide sissevoolu neuronitesse, mis lubab arvata, et topiramaat potentseerib selle inhibeeriva neuromediaatori toimet.

Flumaseniil (bensodiasepiini antagonist) ei blokeerinud topiramaadi toimet -retseptoritesse,AGABA samuti ei suurendanud topiramaat ioonkanalite avatuse kestust, mis eristab topiramaati barbituraatidest, mis moduleerivad -retseptoreid.AGABA

Kuna topiramaadi epilepsiavastane toime erineb märkimisväärselt bensodiasepiinide toimest, võimaldab see moduleerida bensodiasepiinide suhtes resistentset -retseptoriAGABA alatüüpi. Lisaks pärsib topiramaat kainaadi toimet aktiveerida stimuleeriva aminohappe (glutamaadi) retseptori alatüüpi kainaat/AMPA -amino-3-hüdroksü-5-metüülisoksasool-4-propioonhape),α( kuid samas puudub tal toime N-metüül-D-aspartaat (NMDA) aktiivsusele NMDA retseptori alatüübis. Need topiramaadi toimed olid kontsentratsioonist sõltuvad (vahemikus 1 mikroM...200 mikroM), minimaalset toimet täheldati kontsentratsiooni 1 mikroM...10 mikroM juures.

Lisaks inhibeerib topiramaat karboanhüdraasi mõnda isoensüümi. See farmakoloogiline toime on palju nõrgem kui atseetasolamiidil, tuntud karboanhüdraasi inhibiitoril, samuti ei ole see mehhanism topiramaadi epilepsiavastase toime põhikomponent.

Loomkatsetes näidati topiramaadil krambivastast toimet rottide ja hiirte maksimaalse elektrišoki krambi (maximal electroshock seizure (MES)) testides ja tõhusat toimet näriliste epilepsiamudelitel, mis hõlmavad toonilisi ja absence-tüüpi krambihoogusid spontaanselt epileptilistel rottidel (SER) ning rottidel amygdala stimulatsioonist või aju globaalsest isheemiast indutseeritud toonilisi ja kloonilisi krambihoogusid. Topiramaat omab vaid nõrka toimet kloonilistele krampidele, mis on indutseeritud –retseptoriAGABA antagonisti pentüleentetrasooli poolt.

Uuringutes hiirtel, kus kasutati topiramaati koos karbamasepiini või fenobarbitaaliga, ilmnes sünergistlik krambivastane toime, samas koos fenütoiiniga avaldus aditiivne krambivastane toime. Hästi kontrollitud täiendavates uuringutes ei leitud seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja tema kliinilise efektiivsuse vahel. Ei ole näidatud, et inimestel esineks selle ravimi suhtes tolerantsust.

Absaans-tüüpi krambid

4…11-aastastel lastel viidi läbi kaks väikest ühe haruga uuringut (CAPSS-326 ja TOPAMAT-ABS- 001). Enne uuringute varajast lõpetamist ravitulemuse puudumise tõttu jõudis ühes uuringus osaleda 5 last ja teises 12 last. Uuringutes kasutatud annused olid järgmised: kuni ligikaudu 12 mg/kg uuringus TOPAMAT-ABS-001 ja maksimaalselt kuni annuseni alla 9 mg/kg ööpäevas või 400 mg ööpäevas uuringus CAPSS-326. Need uuringud ei anna piisavat alust teha mingeid järeldusi ravimi ohutuse või efektiivsuse kohta laste vanuserühmas.

Farmakokineetilised omadused

Õhukese polümeerikattega tabletid ja kõvakapslid on bioekvivalentsed.

Teiste epilepsiavastaste ravimitega võrreldes iseloomustab topiramaati pikk plasma poolväärtusaeg, lineaarne farmakokineetika, eritumine valdavalt neerude kaudu, vähene seonduvus plasmavalkudega ja kliiniliselt oluliste aktiivsete metaboliitide puudumine.

Topiramaat ei ole tugev ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija, seda võib manustada söögiaegadest sõltumatult ning topiramaadi plasmakontsentratsiooni rutiinne jälgimine pole vajalik. Kliinilistes uuringutes pole ilmnenud järjekindlat seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse või kõrvaltoimete esinemise vahel.

Imendumine

Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Pärast 100 mg topiramaadi suukaudset manustamist tervetele isikutele saabus keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (CMAX 1,5 mikrogrammi/ml) 2 kuni 3 tunni (TMAX) jooksul.

Vastavalt radioaktiivsuse mõõtmisele uriinis, imendus pärast 100 mg C-topiramaadi suukaudset manustamist vähemalt 81% annusest. Toit ei avaldanud topiramaadi biosaadavusele kliiniliselt olulist mõju.

Jaotumine

Topiramaadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 13 kuni 17%. On leitud, et topiramaat seondub väikeses ulatuses erütrotsüütide(ga)(le), pärast seda, kui on saavutatud plasmakontsentratsioon

4 mikrogrammi/ml. Jaotusruumala oli pöördvõrdeline annuse suurusega. Keskmine näiv jaotusruumala oli 0,80 kuni 0,55 l/kg pärast ühekordse annuse 100 kuni 1200 mg manustamist. On täheldatud, et jaotusruumala sõltub soost ja on naistel ligikaudu 50% võrra madalam kui meestel.

Seda seletati sellega, et naissoost patsientide organismis on rasvkudet rohkem ja kliinilist mõju sellel ei ole.

Biotransformatsioon

Uuringus tervete vabatahtlikega metaboliseerus topiramaat vähesel määral (~20%). Patsientidel, kes said samaaegselt maksaensüüme indutseerivaid epilepsiavastaseid ravimeid, metaboliseerus ravim kuni 50% ulatuses. Inimese plasmas, uriinis ja väljaheidetes on isoleeritud, kirjeldatud ja tuvastatud 6 metaboliiti, mis on organismis moodustunud hüdroksüülimise, hüdrolüüsi ja glükuroniseerimise teel. Iga metaboliit esindab vähem kui 3% pärast C-topiramaadi manustamist täheldatud radioaktiivsusest. Kahe metaboliidi uurimisel, mis säilitasid kõige enam topiramaadi struktuuri, leiti, et nende krambivastane toime on minimaalne või puudub.

Eritumine

Inimestel erituvad nii topiramaat (muutumatul kujul) kui tema metaboliidid põhiliselt neerude kaudu (vähemalt 81% annusest). Ligikaudu 66% manustatud C-topiramaadist eritus muutumatul kujul uriiniga nelja päeva jooksul. Pärast 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli ravimi keskmine kliirens vastavalt 18 ml/min ja 17 ml/min. On andmeid topiramaadi tubulaarse reabsorptsiooni kohta neerudes. Seda kinnitavad uuringud rottidel, kus topiramaadi koosmanustamisel probenetsiidiga täheldati olulist topiramaadi renaalse kliirensi suurenemist. Inimestel on plasmakliirens pärast ravimi suukaudset manustamist ligikaudu 20 kuni 30 ml/min.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Topiramaadi plasmakontsentratsioonide varieeruvus indiviiditi on väike ja seetõttu on tema farmakokineetika ette ennustatav. Topiramaadi farmakokineetika on lineaarne, kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes tervetel vabatahtlikel annusest sõltuvalt (ühekordse 100 kuni 400 mg suukaudse annuse juures), kusjuures plasma kliirens on konstantne. Normaalse neerufunktsiooni korral saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas 4 kuni 8 päeva jooksul. Tervetel isikutel oli pärast mitmekordset topiramaadi 100 mg suukaudsete annuste manustamist kaks korda ööpäevas keskmine CMAX 6,76 mikrogrammi/ml. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas pärast mitmekordset 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 21 tundi.

Kasutamine koos teiste epilepsiavastaste ravimitega

Samaaegne mitmekordne topiramaadi (100 kuni 400 mg kaks korda ööpäevas) ja fenütoiini või karbamasepiini manustamine viis topiramaadi plasmakontsentratsiooni annusest sõltuva suurenemiseni.

Neerukahjustus

Topiramaadi plasma ja renaalne kliirens aeglustub mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤ 70 ml/min). Selle tulemusena võib neerukahjustusega patsientidel oodata topiramaadi kõrgemaid tasakaalukontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lisaks kulub neerukahjustusega patsientidel iga annuse puhul püsikontsentratsiooni saabumiseni kauem aega. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatavad poole väiksemad alg- ja säilitusannused.

Topiramaat on plasmast efektiivselt hemodialüüsi teel eemaldatav. Pikemaajaline hemodialüüs võib vähendada topiramaadi sisaldust plasmas allapoole taset, mis on vajalik krambivastase toime säilimiseks. Topiramaadi kontsentratsiooni järsu vähenemise vältimiseks plasmas hemodialüüsi ajal võib olla vajalik täiendav topiramaadi annus. Konkreetse annuse kohandamisel tuleb arvestada 1) dialüüsi kestusega, 2) kasutatava dialüüsisüsteemi kliirensi kiirusega ja 3) topiramaadi efektiivse renaalse kliirensiga dialüüsi saaval patsiendil.

Maksakahjustus

Topiramaadi plasmakliirens vähenes mõõduka kuni raske maksakahjustuse korral keskmiselt 26%. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidele topiramaati manustada ettevaatusega.

Eakad

Eakatel patsientidel, kes neeruhaigusi ei põe, topiramaadi kliirens aeglustunud ei ole.

Lapsed (farmakokineetika kuni 12-aastastel lastel)

Sarnaselt täiskasvanutega on ka lastel topiramaadi farmakokineetika täiendava ravi puhul lineaarne, tasakaalukontsentratsioonid plasmas suurenevad proportsionaalselt manustatud annustega ning kliirens ei sõltu annusest. Lastel on topiramaadi kliirens aga kiirem ja ravimi poolväärtusaeg lühem kui täiskasvanutel. Seega, topiramaadi plasmakontsentratsioon lastel võib samade mg/kg annuste korral olla madalam kui täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega vähendavad maksaensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni plasmas.

Prekliinilised ohutusandmed

Vaatamata toksilisusele emas- ja isasloomale nii väikeses annuses nagu 8 mg/kg ööpäevas ei täheldatud mittekliinilistes fertiilsuse uuringutes isastel ja emastel rottidel toimet fertiilsusele annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud topiramaadi teratogeenset toimet uuritud liikidel (hiired, rotid ja küülikud). 500 mg/kg ööpäevas saanud hiirtel vähenes loote kaal ja skeleti luustumine vastavuses toksilisusega emasloomale. Loote väärarengute üldarv hiirtel suurenes kõigis ravimigruppides (20, 100 ja 500 mg/kg ööpäevas).

Annuse 20 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati rottidel annusest sõltuvat toksilisust emasloomale ja embrüo/fetaalset toksilisust (vähenenud loote kaal ja/või skeleti luustumishäired), millele lisandusid teratogeensed toimed (jäsemete ja varvaste defektid) 400 mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel. Küülikutel täheldati annusest sõltuvat toksilisust emasloomale annuse 10 mg/kg ööpäevas kasutamisel, millele lisandus embrüo/fetaalne toksilisus (suurenenud letaalsus) annuse

35 mg/kg ööpäevas kasutamisel ja teratogeensed toimed (roiete ja lülisamba väärarengud) annuse120 mg/kg ööpäevas kasutamisel.

Rottidel ja küülikutel täheldatud teratogeensed toimed olid sarnased karboanhüdraasi inhibiitorite puhul täheldatutega, mis ei seostu inimeste väärarengutega. Toimet kasvule näitas ka väiksem kaal sündimisel ja laktatsiooni jooksul nendel rotipoegadel, kelle emad said gestatsiooni ja laktatsiooni ajal topiramaati annuses 20 või 100 mg/kg ööpäevas. Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.

Topiramaadi igapäevane suukaudne manustamine imiku-, lapse- ja noorukieale vastaval arenguperioodil annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas põhjustas noortel rottidel toksilisust, mis sarnanes täiskasvanud rottidel täheldatuga (vähenenud toidutarbimine koos vähenenud kaaluiibega, tsentrolobulaarne hepatotsellulaarne hüpertroofia). Pikkade toruluude (tibia) kasvule või luu (femur) tihedusele, võõrutuseelsele ja reproduktiivsele arengule, neuroloogilisele arengule (sh mälu ja õpivõime hindamised), paaritumisele ja fertiilsusele või hüsterotoomia näitajatele asjakohast toimet ei avaldunud.

In vitro ja in vivo mutageensuskatsete seerias ei näidanud topiramaat genotoksilist potentsiaali.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Preželatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

OPADRY® Valge, Kollane, Roosa, karnaubavaha

OPADRY® sisaldab: Hüpromelloos Makrogool Polüsorbaat 80

ja värvainetena titaandioksiidi E171 (kõik tugevused), kollast raudoksiidi E172 (50 ja 100 mg) ja punast raudoksiidi E172 (200 mg).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC. Hoida tabletid originaalpakendis (blistris või pudelis), niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna, et kaitsta tablette niiskuse eest.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu plastikpudel avamiskindla korgiga, mis sisaldab 20, 28, 30, 50, 56, 60 või 100 tabletti; mitmikpakend (kimp), mis sisaldab 200 (2 x 100) tabletti. Igas pudelis on kuivatusaine pakike, mida ei tohi alla neelata.

Blisterpakend alumiinium/alumiiniumfooliumist ribadena. Pakendis on 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60 või 100 tabletti; mitmikpakend (kimp), mis sisaldab 200 (2 x 100) tabletti. Üksikud blisterribad (alu/alu) on pakendatud kartongkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Konstitucijos pr. 21C

LT-08130 Vilnius

Leedu

MÜÜGILOA NUMBRID

TOPAMAX, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid - 314500

TOPAMAX, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid - 314300

TOPAMAX, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid - 314400

TOPAMAX, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid - 314100

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.12.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2017