Tacrolimus pharmaswiss 0,5mg - kõvakapsel (0,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacrolimus PharmaSwiss 0,5 mg, kõvakapslid

Tacrolimus PharmaSwiss 1 mg, kõvakapslid

Tacrolimus PharmaSwiss 5 mg, kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

0,5 mg:

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (takroliimusmonohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine: 50,14 mg laktoosmonohüdraati

1 mg:

Üks kapsel sisaldab 1 mg takroliimust (takroliimusmonohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine: 48,68 mg laktoosmonohüdraati

5 mg:

Üks kapsel sisaldab 5 mg takroliimust (takroliimusmonohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine: 98,86 mg laktoosmonohüdraati

INN: Tacrolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

0,5 mg:

Helekollase kaane ja kehaga želatiinist kõvakapslid suurusega „5“ (ligikaudu 11,40 mm), mille kaanele on trükitud „TCR“ ning kehale „0.5“. Kapslid sisaldavad valget kuni valkjat granuleeritud pulbrit.

1 mg:

Valge kaane ja kehaga želatiinist kõvakapslid suurusega „5“ (ligikaudu 11,40 mm), mille kaanele on trükitud „TCR“ ning kehale „1“. Kapslid sisaldavad valget kuni valkjat granuleeritud pulbrit.

5 mg:

Roosa kaane ja kehaga želatiinist kõvakapslid suurusega „4“ (ligikaudu 14,30 mm), mille kaanele on trükitud „TCR“ ning kehale „5“. Kapslid sisaldavad valget kuni valkjat granuleeritud pulbrit.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Äratõukereaktsiooni ennetamine maksa-, neeru- või südame võõrsiirikuga patsientidel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on resistentsed ravi suhtes muude immunosupressantidega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Takroliimusravi peab hoolikalt jälgima vastava kvalifikatsiooni ning varustusega personal. Seda ravimit tohib määrata ning muudatusi teha immunosupresseerivas ravis ainult immunosupresseeriva ravi ning elundisiirdamise kogemusega arst.

Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada siiriku äratõuget või muuta kõrvaltoimed sagedasemaks (sh liiga vähene või liiga tugev immunosupressioon), sest takroliimuse süsteemse kontsentratsiooni erinevused on kliiniliselt olulised. Patsient peaks saama püsivalt sama ravimvormi, kasutades ettenähtud ööpäevaste annuste skeemi. Muutusi ravimvormis või raviskeemis tohib teha ainult transplantatsiooni spetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pärast üleminekut mis tahes teisele ravimvormile tuleb ravimi kontsentratsiooni jälgida ning teha vastavaid muutusi, et takroliimuse süsteemne kontsentratsioon ei muutuks.

Üldised soovitused

Allpool toodud soovituslikud algannused on mõeldud vaid juhindumiseks. Takroliimuse annused peaksid esmaselt põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel ning vere kontsentratsioonide jälgimisel (vt allpool lõik „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine“). Kui tekivad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleks kaaluda immunosupresseeriva raviskeemi muutmist.

Takroliimust võib manustada kas veenisiseselt või suu kaudu. Üldiselt võib ravi alustada suu kaudu. Vajadusel võib kapsli sisu lahustada vees ning manustada läbi nasogastraalsondi.

Vahetus operatsioonijärgses perioodis manustatakse takroliimust rutiinselt koos teiste immunosupresseerivate ravimitega. Tacrolimus PharmaSwiss’i annus võib erineda, olenedes valitud immunosupresseerivast raviskeemist.

Manustamisviis

Soovitatav on suukaudne ööpäevane annus manustada kahes osas (nt hommikul ja õhtul). Kapslid tuleb manustada vahetult pärast blisterpakendist välja võtmist. Kapslid tuleb vedeliku (eelistatult vee) abil alla neelata.

Kapsleid tuleb üldjuhul manustada tühja kõhuga või vähemalt üks tund enne või 2…3 tundi pärast sööki, et ravimi imendumine oleks suurim (vt lõik 5.2).

Ravi kestus

Siiriku äratõukereaktsiooni allasurumiseks on vajalik immunosupressioon, mistõttu ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Maksasiirdamise annustamissoovitused

Äratõukereaktsiooni ennetamine täiskasvanutel

Takroliimuse suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahes osas (nt hommikul ja õhtul). Raviga tuleb alustada ligikaudu 12 tundi pärast operatsiooni lõppu.

Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada intravenoosse annusega 0,01...0,05 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina.

Äratõukereaktsiooni ennetamine lastel

Suukaudne algannus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa ravimit manustada suu kaudu, tuleb esimene veenisisene annus 0,05 mg/kg ööpäevas manustada 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse takroliimuse annuseid üldjuhul vähendama. Osadel juhtudel saab kombineeritud immunosupresseeriva ravi lõpetada ning jätkata takroliimuse

monoteraapiaga. Transplantatsioonijärgne patsiendi seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu tekib vajadus annuseid veelgi kohandada.

Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel

Äratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravi. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid (nt tõsised kõrvaltoimed – vt lõik 4.8), võib olla vajalik takroliimuse annuse vähendamine.

Takroliimusele üleminekul tuleks ravi alustada esmaseks immunosupressiooniks soovitatud suukaudse ravi annustega.

Tsüklosporiinilt takroliimusele ülemineku kohta vt allpool lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“.

Neerusiirdamise annustamissoovitused

Äratõukereaktsiooni ennetamine täiskasvanutel

Takroliimuse suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,2...0,3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Raviga tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu.

Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada intravenoosset takroliimusravi annusega 0,05...0,10 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina.

Äratõukereaktsiooni ennetamine lastel

Suukaudne algannus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa ravimit manustada suu kaudu, tuleb takroliimuse esimene veenisisene annus 0,075...0,100 mg/kg ööpäevas manustada 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse takroliimuse annust üldjuhul vähendama. Osadel juhtudel saab kombineeritud immunosupresseeriva ravi lõpetada ning jätkata takroliimusel põhineva „kahe ravimi“ skeemiga. Transplantatsioonijärgne patsiendi seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu tekib vajadus annuseid veelgi kohandada.

Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel

Äratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravikuure. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid (nt tõsised kõrvaltoimed – vt lõik 4.8), võib olla vajalik takroliimuse annuseid vähendada.

Takroliimusele üleminekul tuleks ravi alustada esmaseks immunosupressiooniks soovitatud suukaudse ravi annustega.

Tsüklosporiinilt takroliimusele ülemineku kohta vt allpool lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“.

Südamesiirdamise annustamissoovitused

Äratõukereaktsiooni ennetamine täiskasvanutel

Takroliimust võib kasutada koos antikehade induktsiooniga (võimaldab viivitada takroliimusravi alustamisega) või kliiniliselt stabiilsetel patsientidel ilma antikehade induktsioonita.

Pärast antikehade induktsiooni tuleb suukaudset takroliimusravi alustada annuses 0,075 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Ravi tuleb alustada 5 päeva jooksul pärast operatsiooni lõppu - nii kiiresti kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud. Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada intravenoosset takroliimusravi annusega 0,01...0,02 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina.

Kirjanduses on avaldatud ka alternatiivne ravistrateegia, kus takroliimust manustati suukaudselt 12 tunni jooksul pärast transplantatsiooni. Seda kasutati patsientidel, kellel ei olnud organi funktsioonihäiret (nt neerufunktsiooni häire). Sellisel juhul kasutati takroliimuse suukaudset annust 2 kuni 4 mg ööpäevas kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili ning kortikosteroididega või kombinatsioonis siroliimuse ja kortikosteroididega.

Äratõukereaktsiooni ennetamine lastel

Takroliimust on siirdatud südamega lastel kasutatud kombinatsioonis antikeha induktsiooniga või ilma.

Antikeha induktsioonita patsientidel, kui takroliimuse ravi alustatakse intravenoosselt, on soovituslik algannus 0,03...0,05 mg/kg ööpäevas 24-tunnise püsiinfusioonina, et saavutada täisveres takroliimuse kontsentratsioon 15...25 ng/ml. Patsiendid peaksid suukaudsele ravile üle minema nii kiiresti kui see on kliiniliselt võimalik. Esimene suukaudse ravimi annus peaks olema 0,30 mg/kg ööpäevas, mille võtmist alustatakse 8 kuni 12 tundi pärast intravenoosse ravi lõppu.

Pärast antikehade induktsiooni, kui takroliimuse ravi alustatakse suukaudselt, on soovitatav algannus 0,10...0,30 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul).

Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse takroliimuse annuseid üldjuhul vähendama. Transplantatsioonijärgne seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu on vaja annuseid veelgi kohandada.

Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel

Äratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravikuure.

Takroliimusele üleviidud täiskasvanud patsientidele manustatakse suukaudne algannus 0,15 mg/kg ööpäevas kahe annusena (nt hommikul ja õhtul).

Takroliimusele üleviidud lapspatsientidele manustatakse suukaudne algannus 0,20...0,30 mg/kg ööpäevas kahe annusena (nt hommikul ja õhtul).

Tsüklosporiinilt takroliimusele ülemineku kohta vt allpool lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“.

Teiste võõrsiirikute äratõukereaktsiooni ravi annustamissoovitused

Kopsu, kõhunäärme ning soole transplantaatide puhul põhinevad annustamissoovitused vähestel prospektiivsete kliiniliste uuringute andmetel. Kopsutransplantaadiga patsientidele on takroliimust manustatud suukaudses algannuses 0,10...0,15 mg/kg ööpäevas, kõhunäärme transplantaadiga patsientidele suukaudses algannuses 0,2 mg/kg ööpäevas ning soole transplantaadiga patsientidele suukaudses algannuses 0,3 mg/kg ööpäevas.

Annuste kohandamine patsientide erirühmades

Maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega patsientidel võib annuseid vajadusel vähendada, et takroliimuse minimaalne seerumikontsentratsioon püsiks soovitatavas vahemikus.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu pole annuste kohandamine vajalik. Siiski on takroliimuse nefrotoksilisuse võimalust arvestades soovitatav neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (sh seerumi kreatiniini kontsentratsioonide jälgimine, kreatiniini kliirensi arvutamine ning diureesi jälgimine).

Lapsed

Lastel tuleb sarnase ravimikontsentratsiooni saavutamiseks üldjuhul kasutada 1½...2 korda suuremaid annuseid.

Eakad patsiendid

Praeguse seisuga puuduvad tõendid, mille alusel peaks eakatel annuseid kohandama.

Tsüklosporiinilt üleminek

Kui patsient jätkab tsüklosporiinil põhinenud ravi takroliimusel põhineva raviga, tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Takroliimusravi tohib alustada alles siis, kui on määratud tsüklosporiini sisaldus veres ning hinnatud patsiendi kliinilist seisundit. Kui tsüklosporiini sisaldus veres on suurenenud, tuleb ravimi manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiini ärajätmist. Pärast ravimite vahetust tuleb tsüklosporiinitaseme jälgimist jätkata, sest muutus võib mõjutada tsüklosporiini kliirensit.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Annused peavad esmajärjekorras tuginema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ning taluvuse kliinilisele hinnangule.

Abistamaks annuste optimeerimist, on kasutusel mitmed immuunanalüüsid, mille abil saab määrata takroliimuse kontsentratsiooni täisveres, sh poolautomaatne mikroosakeseline ensüüm- immuunanalüüs (microparticle enzyme immunoassay, MEIA). Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel konkreetse patsiendi näitajatega tuleks olla ettevaatlik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas monitooritakse ravimikontsentratsioone täisveres immuunanalüüsi meetodil.

Transplantatsioonijärgses perioodis tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres jälgida. Suukaudsete annuste korral tuleb minimaalset ravimikontsentratsiooni veres hinnata ligikaudu 12 tundi pärast annuste võtmist, vahetult enne järgmist ravimiannust. Ravimi kontsentratsiooni hindamise sagedus oleneb kliinilisest vajadusest. Tacrolimus PharmaSwiss on aeglase kliirensiga ravim ning raviskeemi muutmisel võib mööduda mitu päeva, enne kui ravimi seerumikontsentratsioon muutub. Varases transplantatsioonijärgses perioodis tuleb takroliimuse madalaimat kontsentratsiooni veres jälgida ligikaudu kaks korda nädalas ning edaspidise säilitusravi ajal perioodiliselt. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb hinnata ka pärast annuse kohandamist, pärast muutusi immunosupresseeriva ravi skeemis või pärast ravimite manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5).

Kliinilised uuringud viitavad, et enamuse patsientide ravi on edukas, kui takroliimuse minimaalne sisaldus veres on alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide hindamisel on oluline arvestada ka patsiendi kliinilist seisundit.

Kliinilises praktikas on täisvere minimaalne kontsentratsioon olnud vahemikus 5...20 ng/ml maksatransplantaadi korral ning 10...20 ng/ml neeru ja südame siirdamise korral varases transplantatsioonijärgses perioodis. Maksa, südame ja neeru transplantatsioonile järgneva säilitusravi ajal on ravimi seerumikontsentratsioonid olnud vahemikus 5...15 ng/ml.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse, teiste makroliidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Täheldatud on ravivigu, sh takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh siiriku äratõukereaktsioon, või teisi kõrvaltoimed, mis võivad olla tingitud takroliimuse kas liiga suurest või liiga väikesest kontsentratsioonist. Patsient peaks saama püsivalt

sama ravimvormi, kasutades ettenähtud ööpäevaste annuste skeemi. Muutusi ravimvormis või raviskeemis tohib teha ainult transplantatsiooni spetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Algses transplantatsioonijärgses perioodis tuleks rutiinselt jälgida järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline staatus, nägemisfunktsioon, tühja kõhu vere glükoosiväärtused, elektrolüüdid (eelkõige kaalium), maksa ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised näitajad, hüübimisnäitajad ja plasmavalgud. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda vajadust immunosupresseerivat ravi muuta.

Ained, millel võivad olla koostoimed

Kui koos takroliimusega manustatakse aineid, millel võivad olla koostoimed takroliimusega (vt lõik 4.5), eriti tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (nt rifampitsiin, rifabutiin), tuleb takroliimuse taset veres jälgida ning kohandada takroliimuse annust, et takroliimuse ekspositsioon püsiks samal tasemel.

Takroliimust võttes tuleb vältida naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid või teisi taimseid preparaate, sest on oht koostoimeteks, mis vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres ning nõrgendavad takroliimuse kliinilist toimet (vt lõik 4.5).

Vältida tuleb tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning tähelepanelik tuleb olla siis, kui takroliimust manustav patsient on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline juhtum, mis võib viia eluohtlike või tõsiste seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda otsekohe sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimuse sisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südame häired

Harvadel juhtudel on täheldatud vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat (teatatud kardiomüopaatiana). Enamus juhtudest on olnud pöörduvad ning tekkinud peamiselt lastel, kui takroliimuse minimaalsed kontsentratsioonid olid soovitatud suurimatest näitajatest palju kõrgemad. Teised nende kliiniliste seisundite riski suurendavad faktorid on olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksafunktsiooni häire, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed. Vastavalt sellele tuleb suure riskiga patsiente, eelkõige noori lapsi ning tugeva immunosupressiooniga patsiente, jälgida, kasutades selliseid protseduure, nagu ehhokardiograafia või EKG enne ja pärast transplantatsiooni (nt esimest korda kolmandal kuul ning seejärel 9...12. kuul). Kõrvalekallete korral tuleb kaaluda takroliimuse annuse vähendamist või üleminekut teisele immunosupresseerivale ravimile. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsiendid, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT- intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad

QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud Epstein-Barri viirusega (EBV) seostatud lümfoproliferatiivsete häirete tekkest. Takroliimusele üle läinud patsiendid ei tohi samaaegselt saada lümfotsüütide vastast ravi. Väga noortel (alla 2-aastased) EBV-VCA-negatiivsetel lastel on teatatud suuremast riskist lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas EBV- VCA seroloogia teha kindlaks enne ravi alustamist takroliimusega. Ravi ajal on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida EBV-PCR testiga. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning iseenesest ei viita lümfoproliferatiivsetele haigustele või lümfoomile.

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata (vt lõik 4.8).

Posterioorne pöörduv entsefalopaatia sündroom

Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel on tekkinud PRES’ile viitavad sümptomid, nagu peavalu, vaimse seisundi muutused, krambid ning nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (MRT). Kui PRES on diagnoositud, on soovitatav asjakohane vererõhu ning krampide ravi ja süsteemne takroliimus tuleb kohe ära jätta. Enamus patsiente terveneb täielikult, kui on võetud tarvitusele vastavad meetmed.

Punavereliblede aplaasia

Takroliimusravi saanud patsientidel on teatatud punavereliblede aplaasiast (pure red cell aplasia, PRCA).

Kõigil neil patsientidel oli mõni PRCA riskitegur, nt parvoviirus B19 infektsioon, olemasolev haigus või samaaegne ravi mõne PRCA tekkega seotud ravimiga.

Oportunistlikud infektsioonid

Immunosupressantidega (sh takroliimus) ravitud patsientidel on suurem risk oportunistlike infektsioonide (bakterite, seente, viiruste ning algloomade põhjustatud) tekkeks. Oportunistlike infektsioonide hulgas on BK-viirust seostatud nefropaatiaga ning JC-viirust progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatiaga. Neid infektsioone seostatakse sageli suure üldise immuunsuse supressiooniga ning need võivad viia tõsise või eluohtliku seisundini, mida arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt silmas pidama, kui immunosupresseeritud patsientidel tekib neerufunktsiooni langus või neuroloogilised sümptomid.

Abiained

Kuna Tacrolimus PharmaSwiss kõvakapslid sisaldavad laktoosi, on vajalik eriline ettevaatus, kui patsiendil on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudlikkus ja glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta ja on seega põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed

Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi

muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti QT- pikenemist (EKG-l), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid ning katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Metabolismi inhibiitorid

Järgmiste ainete puhul on kliiniliselt näidatud takroliimuse sisalduse tõusu veres:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool, makroliidi rea antibiootikumi erütromütsiiniga või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir nelfinaviir, sakvinaviir) või HCV proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ainete samaaegsel kasutamisel võib vajalik olla takroliimuse annuseid vähendada peaaegu kõikidel patsientidel.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etünüülöstradiooli, omeprasooli ja nefasodooni vahel.

In vitro on järgmiste toimeainete puhul täheldatud tugevat takroliimuse ainevahetust pärssivat toimet: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretisteroon, kinidiin, tamoksifeen, troleandomütsiin.

Greibimahla puhul on teatatud takroliimuse sisalduse tõusust veres ning seda mahla ei ole seetõttu soovitatav juua.

Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt pärssida CYP3A4 poolt vahendatud takroliimuse metabolismi ja seega suurendada takroliimuse sisaldust täisveres.

Muud koostoimed, mis võivad põhjustada takroliimuse kontsentratsiooni suurenemist. Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkude suhtes (nt MSPVA-d, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud võimalikud koostoimed, mille tulemusena võib suureneda takroliimuse süsteemne ekspositsioon, võivad tekkida prokineetilise ravimiga metoklopramiid, tsimetidiini ja magneesiumalumiiniumhüdroksiidiga.

Metabolismi aktiveerijad

Kliiniliselt on järgmiste ainete puhul näidatud takroliimuse sisalduse langust veres:

Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini või naistepunaga (Hypericum perforatum), mistõttu on peaaegu kõikidel patsientidel vaja takroliimuse annuseid suurendada. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused on vähendanud takroliimuse sisaldust veres.

Ägeda äratõukereaktsiooni ravis kasutatud prednisolooni või metüülprednisolooni suured annused võivad suurendada ja vähendada takroliimuse sisaldust veres.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad vähendada takroliimuse kontsentratsioone.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on CYP3A4 inhibiitor ning seega võib takroliimuse kasutamine koos CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega mõjutada nende ainete metabolismi.

Tsüklosporiini poolväärtusaeg pikeneb, kui takroliimust manustatakse samaaegselt ning lisaks võivad tekkida ka sünergistilised/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Tsüklosporiini ja takroliimuse

kombineeritud manustamine ei ole seetõttu soovitatav ning tähelepanelik tuleb olla siis, kui takroliimust manustav patsient on enne saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimus suurendab fenütoiini sisaldust veres.

Takroliimus võib vähendada steroididel põhinevat kontratseptiivide kliirensit, mis viib hormooni kontsentratsiooni tõusule, mistõttu tuleb kontratseptiive eriti hoolikalt valida.

Takroliimuse ja statiinide koostoimete kohta on andmed piiratud. Olemasolevate andmete põhjal ei ole statiinide farmakokineetika suuresti takroliimuse poolt mõjutatav.

Loomadel saadud andmed näitavad, et takroliimus võib vähendada fenobarbitaali ja fenasooni kliirensit ning pikendada nende poolväärtusaega.

Teised koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid

Takroliimuse kasutamine koos ravimitega, millel on nefrotoksiline või neurotoksiline toime, võib neid toimeid suurendada (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, sulfametoksasool+trimetoprim, MSPVA-d, gantsükloviir või atsikloviir).

Nefrotoksilisuse suurenemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni manustamisel koos takroliimusega.

Takroliimuse ravi võib seostada hüperkaleemiaga ning see võib samuti suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, mistõttu tuleks vältida suures koguses kaaliumi manustamist või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni vastusreaktsiooni ning takroliimuse ravi ajal tehtud vaktsineerimine võib olla vähem tõhus. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestelt saadud andmete põhjal võib takroliimus läbida platsentat. Organtransplantatsiooni retsipientidel saadud piiratud andmed ei viita suurenenud kõrvaltoimete riskile raseduse kulu ja tulemuse osas, kui võrrelda takroliimust ja teisi immunosupressante. Siiski on teatatud iseeneslikest raseduse katkemise juhtudest. Praeguseks puuduvad muud asjakohased epidemioloogilised andmed. Ravi vajaduse korral võib takroliimuse kasutust kaaluda rasedatel juhtudel, kui puudub ohutum alternatiiv ning oodatav kasu ületab võimalikud riskid lootele. In utero kokkupuutel soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eelkõige toime neerudele). Kaasneb enneaegse sünnituse risk (<37 nädala) ning samuti vastsündinu hüperkaleemia oht, mis tavaliselt normaliseerub sekkumiseta.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüofetaalset toksilisust annustes, mis on tõestatult emasloomale toksilised (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestelt kogutud andmete põhjal imendub takroliimus rinnapiima. Kahjulikku toimet vastsündinule ei saa välistada, mistõttu ei tohi Tacrolimus PharmaSwiss ravi ajal last imetada.

Fertiilsus

Rottidel on täheldatud takroliimuse negatiivset toimet isasloomade viljakusele, mis avaldus sperma hulga ja motiilsuse vähenemises (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib mõjutada nägemist ning põhjustada neuroloogilisi häireid. See mõju võib tugevneda, kui Tacrolimus PharmaSwiss’i võetakse koos alkoholiga.

4.8Kõrvaltoimed

Immunosupressantidega seostatud kõrvaltoimete profiili on sageli raske kindlaks teha, arvestades põhihaigust ning mitmete ravimite samaaegset manustamist.

Paljud allpool loetletud kõrvaltoimed on pöörduvad ja/või mõjutatavad annuse vähendamisega. Suukaudne ravi tundub olevat seotud väiksema kõrvaltoimete sagedusega kui võrrelda veenisisese raviga. Allpool on loetletud kõrvaltoimed esinemissageduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressantide puhul, on ka takroliimust võtvatel patsientidel sageli suurem oht infektsioonide tekkeks (viiruslikud, bakteriaalsed, seente ja algloomade põhjustatud). Ka olemasoleva infektsiooni kulg võib ägeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui ka lokaalsed infektsioonid.

Immunosupressantidega (sh takroliimusega) ravitud patsientidel on teatatud BK-viirusega seostatud nefropaatia juhte ning samuti JC-viirusega seostatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhte.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Immunosupresseerivat ravi saavatel patsientidel on suurem oht pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimuse raviga seoses on teatatud nii hea- kui ka pahaloomulistest kasvajatest, sh EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsetest haigustest ja naha pahaloomulistest kasvajatest.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust kasutavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4)

Endokriinsüsteemi häired

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Andmed üleannustamise kohta on piiratud. Teatatud on mitmetest tahtmatu üleannustamise juhtudest. Sümptomitena on muuhulgas tekkinud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia, veres uurea lämmastiku tõus ning seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõus ja alaniini aminotransferaasi sisalduse tõus.

Takroliimuse ravile spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise tekkides tuleks rakendada üldtoetatavat ning sümptomaatilist ravi.

Arvestades suurt molekulkaalu, vähest vees lahustuvust ning ulatuslikku seondumist erütrotsüütide ja plasmavalkudega võib eeldada, et takroliimus ei ole dialüüsi teel eemaldatav. Üksikutel väga suure ravimi plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud tõhus hemofiltratsioon või hemodiafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võib abi olla maoloputusest ja/või adsorbentide kasutamisest (nagu aktiivsüsi), kui neid rakendada vähese aja möödumisel ravimi manustamisest.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsineuriini inhibiitorid, ATC kood: L04AD02

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Molekulaarsel tasemel tundub takroliimuse toime tulenevat seondumisest tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis põhjustab ühendi rakusisese kuhjumise. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub spetsiifiliselt ja konkureerivalt kaltsineuriinile ning inhibeerib seda. See viib kaltsiumist sõltuvalt T-raku signaali transduktsiooni radade pärssimisele ning hoiab ära lümfokiini diskreetse geenikomplekti transkriptsiooni.

Takroliimus on tugevatoimeline immunosupressant ning sellel on katsetes tõestatud toime nii in vitro kui ka in vivo.

Eelkõige pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide teket, mis on peamised siiriku äratõukereaktsiooni põhjustajad. Takroliimus pärsib T-rakkude aktivatsiooni ning T-helper rakkudest sõltuvat B-rakkude proliferatsiooni, kuid samuti lümfokiinide teket (nagu interleukiin-2, interleukiin-3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptorite ekspressiooni.

Teise primaarse organi transplantatsiooni korral avaldatud andmete tulemused

Takroliimus on kujunenud heakskiidetud ravimiks primaarse immunosupressandina, mida kasutatakse pärast pankrease, kopsu ja soole siirdamist. Avaldatud prospektiivsetes uuringutes uuriti takroliimust primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil pärast kopsu siirdamist, 475 patsiendil pärast pankrease siirdamist ning 630 patsiendil pärast soole siirdamist. Üldiselt oli takroliimuse ohutusprofiil nendes avaldatud uuringutes sarnane suurtele uuringutele, kus takroliimust kasutati primaarse ravimina maksa, neeru ja südame siirdamisel. Suurimate uuringute efektiivsuse tulemused iga näidustuse kohta on kokkuvõtlikult esitatud järgnevalt.

Kopsu siirdamine

Hiljutise mitmekeskuselise uuringu vaheanalüüs käsitles 110 patsienti, kes randomiseeriti suhtes 1:1 kas takroliimuse või tsüklosporiini rühma. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusioonina annustes 0,01 kuni 0,03 mg/kg ööpäevas ning suukaudselt manustati takroliimust annuses 0,05 kuni 0,3 mg/kg ööpäevas. Esimesel transplantatsioonijärgsel aastal teatati ägeda äratõukereaktsiooni väiksemast sagedusest takroliimuse rühmas võrreldes tsüklosporiiniga (11,5% vs 22,6%) ning väiksemat kroonilise äratõuke sagedust ja samuti harvem bronchiolitis obliterans sündroomi (2,86% vs 8,57%). Üheaastane patsiendi elulemus oli takroliimuse rühmas 80,8% ja tsüklosporiini rühmas 83% (Treede et al., 3RD ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Teises randomiseeritud uuringus osales 66 patsienti takroliimuse ning 67 patsienti tsüklosporiini rühmas. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusiooniga annuses 0,025 mg/kg ööpäevas ja suu kaudu manustati takroliimust annuses 0,15 mg/kg ööpäevas, mille järel kohandati annuseid minimaalse sihtväärtuseni 10 kuni 20 ng/ml. Üheaastane patsientide elulemus oli 83% takroliimuse rühmas ja 71% tsüklosporiini rühmas ning 2-aastane elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Ägeda äratõukereaktsiooni episoodid 100 patsiendi päeva kohta olid takroliimuse rühmas arvuliselt väiksemad (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini rühmas (1,09 episoodi). Obliterative bronchiolitis tekkis takroliimuse rühmas 21,7%-l patsientidest võrreldes 38,0% patsiendiga tsüklosporiini rühmas (p=0,025). Oluliselt rohkem tsüklosporiini saanud patsiente (n=13) pidid üle minema takroliimuse rühma kui takroliimust saanud patsiente tsüklosporiini rühma (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

Täiendavas kahekeskuselises uuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse rühma ning 24 patsienti tsüklosporiini rühma. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusiooniga algannuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja suu kaudu manustati takroliimust annuses 0,1 kuni 0,3 mg/kg ööpäevas, mille järel kohandati annuseid minimaalse sihtväärtuseni 12 kuni 15 ng/ml. Üheaastane elulemus oli 73,1% takroliimuse ning 79,2% tsüklosporiini rühmas. Kuue kuu (57,7% vs 45,8%) ning ühe aasta möödudes kopsu siirdamisest (50% vs 33,3%) oli ägeda äratõuke puudumist enam takroliimuse rühmas (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Kolmes uuringus olid elulemuse näitajad sarnased. Ägeda äratõuke sagedus oli takroliimuse rühmas väiksem kõigis kolmes uuringus ning ühes uuringus oli takroliimuse ravi puhul ka bronchiolitis obliterans sündroomi sagedus oluliselt väiksem.

Kõhunäärme siirdamine

Ühes mitmekeskuselises uuringus osales 205 patsienti, kellele siirdati samaaegselt neer ja pankreas ning kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) rühma. Esimene takroliimuse suukaudne annus oli uuringuplaani järgi 0,2 mg/kg ööpäevas, mille järel suurendati annuseid tasemeni 8 kuni 15 ng/ml 5. päeval ja 5 kuni 10 ng/ml 6 kuu möödudes. Pankrease elulemus esimesel aastal oli takroliimuse puhul märkimisväärselt suurem kui tsüklosporiini rühmas (91,3% vs 74,5%, p < 0,0005), kuid neerutransplantaadi püsimine oli mõlemas rühmas sarnane. Kokku 34 patsienti vahetas tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, kuid ainult 6 takroliimust saanud patsienti vajas alternatiivset ravi (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Soole siirdamine

Avaldatud ühekeskuselisest kliinilisest katsetusest, kus takroliimust kasutati soole transplantatsiooni primaarseks raviks, näitas, et aktuaarne elulemus 155 patsiendil (65 ainult soole, 75 maksa ja soole ning 25 multivistseraalne), kes said takroliimust ja prednisooni, oli 1. aastal 75%, 5. aastal 54% ja 10. aastal 42%. Esimestel aastatel oli takroliimuse suukaudne annus 0,3 mg/kg ööpäevas. Tulemused paranesid pidevalt 11-aastase kogemuse vältel. Selle näidustuse puhul seostatakse näitajate pidevat paranemist mitmete uute meetoditega, nagu võimalus Epstein-Barri (EBV) ja CMV viiruse varajaseks avastamiseks, luuüdi augmentatsioon, täiendav interleukiin-2 antagonisti daklizumabi kasutamine, väiksemad takroliimuse algannused minimaalse sihtväärtusega 10 kuni 15 ng/ml ning uusima meetodina transplantaadi kiiritamine. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimesel on näidatud, et takroliimus võib imenduda kogu sooletraktist. Pärast takroliimuse kõvakapslite suukaudset manustamist saavutati maksimaalne sisaldus veres (CMAX) ligikaudu 1...3 tunniga. Osadel patsientidel imendub takroliimus pidevalt pikema perioodi vältel, andes suhteliselt ühtlase imendumisprofiili. Takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus on vahemikus 20%...25%.

Pärast suukaudset manustamist (0,30 mg/kg ööpäevas) maksatransplantaadiga patsientidele saavutati takroliimuse püsikontsentratsioonid enamusel patsientidest 3 päevaga.

Tervetel uuritavatel on takroliimuse 0,5 mg, 1 mg ning 5 mg kõvakapslid olnud samaväärses annuses manustamisel bioekvivalentsed.

Takroliimuse imendumise kiirus ja ulatus on suurim tühja kõhuga. Söögi ajal manustamisel vähenevad nii takroliimuse imendumise kiirus kui ka ulatus ning see mõju on enim väljendunud rasvarikka toidu söömisel. Suure süsivesikutesisaldusega toidu mõju on väiksem.

Stabiilsetel maksatransplantaadiga patsientidel vähenes takroliimuse suukaudne biosaadavus, kui ravimit võeti pärast keskmise rasvasisaldusega sööki (34% kaloritest). Täheldati AUC (27%) ja CMAX (50%) langust ning tMAX (173%) tõusu täisveres.

Stabiilse neerutransplantaadiga patsientidel tehtud uuringus manustati takroliimust kohe pärast standardset kontinentaal-hommikusööki, mille mõju suukaudsele biosaadavusele oli vähem väljendunud. Täheldati AUC (2 kuni 12%) ja CMAX (15 kuni 38%) langust ning tMAX (38 kuni 80%) tõusu täisveres.

Sapivool ei mõjuta takroliimuse imendumist.

AUC ja täisvere minimaalsete kontsentratsioonide vahel püsiseisundis on tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimine annab seega hea viite süsteemsetele kontsentratsioonidele.

Jaotumine ja eritumine

Inimesel saab takroliimuse jaotumist veeniinfusiooni järel kirjeldada kahefaasilisena.

Süsteemses tsirkulatsioonis seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidele, andes täisvere/plasmakontsentratsioonide jaotumise suhte ligikaudu 20:1, takroliimus on ulatuslikult seondunud plasmavalkudele (> 98,8%), peamiselt seerumi albumiinile ja alfa-1 happe glükoproteiinile.

Takroliimus jaotub kehas ulatuslikult. Plasmakontsentratsioonide põhjal on tasakaaluseisundi jaotusruumala ligikaudu 1300 l (tervetel uuritavatel). Vastavad andmed täisveres olid keskmiselt 47,6 l.

Takroliimus on vähese kliirensiga toimeaine. Tervetel uuritavatel oli täisvere kontsentratsioonidest arvutatud keskmine üldine keha kliirens (total body clearance, TBC) 2,25 l/h. Täiskasvanud maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel saadi vastavalt väärtused 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Maksatransplantaadiga lastel on TBC ligikaudu kaks korda suurem kui maksatransplantaadiga täiskasvanutel. Transplantatsioonijärgse kliirensi tõusuga seostatakse faktoreid, nagu madal hematokriti ja valgu tase, mis on põhjustatud takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusust või kortikosteroidide põhjustatud ainevahetuse kiirenemisest.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja variaabelne. Tervetel uuritavatel on keskmine poolväärtusaeg täisveres ligikaudu 43 tundi. Maksatransplantaadiga täiskasvanutel ja lastel oli see keskmiselt 11,7 tundi ja 12,4 tundi, võrreldes 15,6 tunniga täiskasvanud neerutransplantaadiga patsientidega. Suurema kliirensi tõttu on transplantaadiga patsientidel poolväärtusaeg lühem.

Metabolism ja biotransformatsioon

Takroliimust metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, seda peamiselt tsütokroom P450-3A4 vahendusel. Takroliimust metaboliseeritakse märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mõned metaboliidid. Vaid ühel neist on tõestatud in vitro immunosupressiivne toime, mis on sarnane takroliimusele. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses tsirkulatsioonis on väikeses kontsentratsioonis vaid üks inaktiivne metaboliit. Seetõttu ei suurenda metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine

Pärast C-märgistatud takroliimuse veenisisest ja suukaudset manustamist eritub enamus märgistatud ainest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest väljub uriiniga. Uriinis ning väljaheites tuvastati alla 1% muutumatul kujul takroliimust, mis viitab, et takroliimus on peaaegu täielikult metaboliseeritud enne eliminatsiooni ning peamine eritumine toimub sapiga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud toksilisuse uuringutes olid peamised kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus kesknärvisüsteemi ja silmade toksilisi kahjustusi. Takroliimuse veenisisese manustamise järel täheldati küülikutel pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Prografi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus.

Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see oli piiratud annusele, mis põhjustas emasloomadel märkimisväärset toksilisust. Rottidel kahjustati toksilises annuses emasloomade reproduktiivsust, sh poegimist, ning järglastel oli sünnikaal, elujõulisus ja kasvukiirus väiksem.

Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade fertiilsusele - vähenes spermatotsüütide arv ning liikuvus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

Hüpromelloos (E464)

Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172) (ainult 0,5 mg) Punane raudoksiid (E172) (ainult 5 mg) Naatriumlaurüülsulfaat

Kapslikesta trükitint:

šellak,

propüleenglükool,

kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

6.2Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku polüvinüülkloriidiga. Tacrolimus PharmaSwiss kõvakapsli sisu suspensiooni ettevalmistamisel või manustamisel kasutatavad voolikud, süstlad ja muud vahendid ei tohi sisaldada polüvinüülkloriidi (PVC-d).

6.3Kõlblikkusaeg

0,5 mg ja 1 mg: 2 aastat

5 mg: 6 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Kõvakapslid tuleb sisse võtta vahetult pärast blisterpakendist välja võtmist.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-Alu blister

0,5 mg: pakendid 20, 30, 50, 60 ja 100 kõvakapsliga.

1 mg: pakendid 20, 30, 50, 60, 90 ja 100 kõvakapsliga.

5 mg: pakendid 30, 50, 60 ja 100 kõvakapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česka republika s.r.o Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7 Tšehhi vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

0,5 mg: 737211

1 mg: 737311

5 mg: 788612

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

0,5 mg ja 1 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.03.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.10.2015 5 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.05.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.10.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2015