Tamoxifen ebewe - tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tamoxifen „Ebewe”, 20 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 20 mg tamoksifeeni

INN. Tamoxifenum

RAVIMVORM

Tablett.

Peaaegu valged ümarad tabletid poolitusvaoga ühel küljel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rinnanäärme kartsinoomi ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Tamoksifeeni soovitatav annus on 20 mg ööpäevas. Kaugelearenenud kasvajaga patsientidel on kasutatud annuseid 30 mg või 40 mg ööpäevas.

Eakatel patsientidel või neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lastele ei ole annuseid kindlaks määratud.

Tamoksifeeni maksimaalne lubatud annus ööpäevas on 40 mg. Objektiivne ravivastus ilmneb tavaliselt 4 kuni 10 ravinädala jooksul, kuid luumetastaasidega patsientidel võib ravivastus ilmneda alles mitme kuu pärast.

Tabletid tuleb sisse võtta koos vähese vedelikuga.

Kui tuleb võtta enam kui 1 tablett ööpäevas võib ööpäevase annuse võtta korraga või jaotada kaheks üksikannuseks.

Ravikestus sõltub haiguse raskusest. Tavaliselt on ravi pikaajaline või kestab kuni haiguse retsidiveerumiseni.

Lapsed

Tamoksifeeni ei ole soovitatav kasutada lastel, sest tamoksifeeni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus tamoksifeeni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. Tamoksifeeni ei tohi kasutada raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Osadel premenopausaalsetel naistel, kes saavad rinnavähi raviks tamoksifeeni, on menstruatsioon pärsitud.

Tamoksifeeni kasutamisel on täheldatud endomeetriumi kasvaja ja emaka sarkoomide (enamasti pahaloomulised segatüüpi Mülleri kasvajad) esinemissageduse tõusu. Tekkemehhanism on teadmata, kuid see võib olla seotud tamoksifeeni östrogeensete omadustega. Iga patsienti, kes on saanud varem ravi tamoksifeeniga ja kellel esinevad ebatavalised günekoloogilised sümptomid (eriti vaginaalne vereeritus või kellel kaasnevad menstruatsioonihäiretega tupevoolus, valud või survetunne vaagnapiirkonnas), tuleb kohe täiendavalt uurida.

Kliinilistes uuringutes on tamoksifeeni rinnavähi raviks saanud patsientidel teatatud teistest primaarsetest kasvajatest, mis esinevad muudes elundites kui endomeetriumis ja teises rinnanäärmes. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud ja nende tulemuste kliiniline olulisus on selgusetu.

Tamoksifeen võib suurendada koelapi mikrovaskulaarse tüsistuse riski rinna mikrokirurgilise hilistaastuse ajal.Tamoksifeenravi alguses tuleb patsiendil teha oftalmoloogiline kontroll. Kui ravi ajal tamoksifeeniga tekivad nägemishäired (katarakt ja retinopaatia), on oluline, et oftalmoloogiline uuring on teosatud, sest mõned sellised muutused võivad pärast ravi lõpetamist taanduda.

Tõsise trombotsütopeenia, leukotsütopeenia või hüperkaltseemia esinemisel on vajalik individuaalne riski ja kasu suhte hindamine ning põhjalik meditsiiniline järelevalve.

Regulaarselt tuleb kontrollida verepilti, sh trombotsüüte, maksafunktsiooni ja seerumi kaltsiumisisaldust.

Kirjanduses on näidatud, et CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel on väiksemad endoksifeeni plasmakontsentratsioonid. Endoksifeen on tamoksifeeni peamine aktiivne metaboliit (vt lõik 5.2). Koosmanustamine nende ravimitega, mis pärsivad CYP2D6 ensüümi, võib põhjustada aktiivse metaboliidi endoksifeeni kontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb CYP2D6 tugevate inhibiitorite (nt paroksetiin, fluoksetiin, kinidiin, tsinakaltseet või bupropioon) manustamist tamoksifeenravi ajal võimaluse korral vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Venoosne trombemboolia

Tervetel tamoksifeeni saavatel naistel on 2-3 korda suurenenud risk VTE tekkeks.

Patsientidel, kellel on suurenenud risk trombide tekkeks, tuleb tamoksifeeni kasutada ettevaatusega; näidustatud võib olla samaaegne profülaktiline antikoagulantravi (vt lõik 4.5).

VTE risk on suurenenud tõsise ülekaalu, tõusnud vanuse ja samaaegse keemiaravi korral (vt. lõik 4.5). Pikaajaline profülaktiline antikoagulantravi võib olla näidustatud rinnanäärmevähi patsientidel, kellel esinevad riskitegurid VTE tekkeks.

Kirurgia ja liikumispiirang: tamoksifeenravi tuleb katkestada ainult sel juhul, kui tamoksifeenist indutseeritud tromboosi risk on selgelt tõsisem ravi katkestamisega seotud riskidest. Kõiki patsiente peab varustama sobivate tromboosivastaste vahenditega.

Patsiente tuleb juhendada otsima kiiret meditsiinilist abi, kui nad tunnetavad VTE sümptomeid; sellistel juhtudel tuleb tamoksifeenravi katkestada ning alustada sobiva tromboosivastase raviga. Kõikidel selles lõigus toodud juhtudel tuleb tamoksifeenravi saavate patsientide riske ja ravist saadavat kasu hoolikalt kaaluda.

Lapsed

Ilma kontrollrühmata kliinilises uuringus, mis viidi läbi 28-l McCune’i-Albrighti sündroomiga tüdrukul vanuses 2…10 aastat, manustati 12 kuu jooksul 20 mg üks kord päevas ja täheldati, et keskmine emaka maht suurenes pärast 6-kuulist ravi ja kahekordistus 1-aastase uuringu lõpuks. Kuigi see tulemus on kooskõlas tamoksifeeni farmakodünaamiliste omadustega, ei ole põhjuslikku seost kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hormoonpreparaate, eriti östrogeene (nt suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid), ei tohi kombineerida tamoksifeeniga, sest võimalik on vastastikune toime nõrgenemine.

Kui tamoksifeeni kasutatakse kombinatsioonis kumariinitüüpi antikoagulantidega, võib tekkida oluline antikoaguleeriva toime tugevnemine. Kui alustatakse sellist koosmanustamist, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Et vältida veritsust võimaliku trombotsütopeenilise intervalli ajal, ei tohi trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid aineid kombineerida tamoksifeeniga.

Kui tamoksifeeni kasutatakse koos tsütotoksiliste ainetega, suureneb trombembooliate tekkeoht (vt lõik 4.8).

Tamoksifeeni ja aromataasi inhibiitorite kui adjuvantravi koosmanustamine ei ole näidanud tõhusamat toimet kui ainult tamoksifeeni kasutamine.

Peamine tamoksifeeni biotransformatsioonitee inimestel on demetüülimine, mida katalüüsivad CYP3A4 ensüümid. Kirjanduses on teatatud farmakokineetilisest koostoimest CYP3A4 indutseeriva ühendi rifampitsiiniga, mis põhjustab tamoksifeeni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Selle leiu tähtsus ei ole selge.

Kirjanduses on teatatud farmakokineetilisest koostoimest CYP2D6 inhibiitoritega, mis toob kaasa 65…75% plasmakontsentratsiooni vähenemise ühes ravimi aktiivses isovormis (st endoksifeen). Mõnes uuringus on teatatud tamoksifeeni tõhususe vähenemisest koosmanustamisel mõnede SSRI-dega (nt paroksetiin). Et tamoksifeeni vähenenud efektiivsust ei saa välistada, tuleb võimaluse korral koosmanustamist tugevate CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin, fluoksetiin, kinidiin, tsinakaltseet või bupropioon) vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tamoksifeeni ei tohi raseduse ajal manustada. Raseduse ajal tamoksifeeni kasutanud naistel on harvadel juhtudel teatatud spontaansetest abortidest, sünnidefektidest ja loote surmadest, kuigi põhjuslikku seost tamoksifeeniga ei ole tõestatud.

Naistel tuleb soovitada tamoksifeenravi ajal mitte rasestuda ja kui nad on seksuaalselt aktiivsed, tuleb kasutada mittehormonaalset kontratseptiivset meetodit (barjäärimeetodeid).

Premenopausaalseid naisi tuleb rasedus välistamiseks hoolikalt enne ravi kontrollida. Naisi peab teavitama võimalikest ohtudest lootele rasestumisel tamoksifeeni kasutamise ajal või kaks kuud pärast ravi lõpetamist.

Imetamine

Tamoksifeen pärssis inimestel piimaeritust annuses 20 mg kaks korda ööpäevas. Pärast ravi lõppu piimaerituse taastumist ei täheldatud. Seega ei ole imetamine ravi ajal võimalik. Sõltuvalt ravimi kasutamise tähtsusest emale Tuleb lõpetada imetamine või mitte kasutada tamoksifeeni imetamisperioodi ajal.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole tõenäoline, et tamoksifeen mõjutaks autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Tamoksifeeni kasutamisel on siiski teatatud väsimusest, peapööritusest ja nägemishäiretest. Seega on selliste sümptomite esinemisel vajalik ettevaatus, kui juhitakse autot või käsitsetakse masinaid.

Kõrvaltoimed

Esinemissageduse hindamiseks on kasutatud järgmist liigitust.

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: mööduv aneemia.

Aeg-ajalt: leukopeenia, mööduv trombotsütopeenia.

Harv: agranulotsütoos, neutropeenia.

Väga harv: tõsine neutropeenia, pantsütopeenia.

Endokriinsüsteemi häired

Sage: hüperkaltseemia luumetastaasidega patsientidel, eriti ravi alguses.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: vedelikupeetus.

Sage: seerumi triglütseriidide sisalduse suurenemine.

Väga harv: tõsine triglütserideemia, osaliselt koos pankreatiididga.

Närvisüsteemi häired

Sage: uimasus, peavalu, tundlikkushäireid (k.a. paresteesiad ja maitsetundlikkuse häired).

Silma kahjustused

Sage: nägemishäired, mis on tingitud kataraktist, sarvkesta muutustest ja/või retinopaatiast ning mis on ainult osaliselt pöörduvad (katarakti tekkerisk suureneb tamoksifeenravi kestuse pikenemisega). Harv: nägemisnärvi neuropaatia, nägemisnärvi neuriit (üksikutel juhtudel on patsient pimedaks jäänud).

Vaskulaarsed häired

Sage: isheemilised tserebrovaskulaarsed tüsistused, jalakrambid, trombembootilised tüsistused, sh süvaveenide tromboos, mikrovaskulaarne tromboos ja kopsuembol) (trombembootiliste tüsistuste risk suureneb koosmanustamisel tsütotoksiliste ainetega).

Aeg-ajalt: insult.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: interstitsiaalne pneumoniit.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus.

Maksa ja sapiteede häired

Sage: muutused maksaensüümide sisalduses, rasvmaks.

Aeg-ajalt: tsirroos

Väga harv: kolestaas, hepatiit, ikterus, maksanekroos, maksakahjustus, maksapuudulikkus. Tõsisemate maksahäirete üksikjuhud on lõppenud surmaga

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: nahalööbed (sh harvadel juhtudel multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom või bulloosne pemfigoid).

Sage: alopeetsia, ülitundlikkusreaktsioonid (sh harvadel juhtudel angioödeem). Harv: kutaanne vaskuliit.

Väga harv: kutaanne erütematoosne luupus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage: tupevoolus, ebakorrapärane menstruatsioon (kuni menstruatsiooni katkemiseni premenopausaalsetel naistel), verejooks tupest.

Sage: vulva sügelus, emakafibroidide suurenemine, endomeetriumi proliferatiivsed muutused (endomeetriumi neoplaasia, hüperplaasia ja polüübid ning harva endometrioos).

Aeg-ajalt: endomeetriumi kasvaja.

Harv: tsüstiline munasarjade turse, emakasarkoom (tavaliselt segatüüpi halvaloomuline Mülleri kasvaja), vaginaalsed polüübid.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Väga harv: porphyria cutanea tarda.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: kuumahood, mis on osaliselt tingitud tamoksifeeni antiöstrogeensest toimest, väsimus. Harv: ravi alguses luuvalu ja valu mõjustatud koe piirkonnas, mis on tingitud vastusest tamoksifeeniravile.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Väga harv: kiirituskahjustus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teoreetiliselt põhjustab üleannustamine eeldatavalt ülalpool mainitud antiöstrogeensete kõrvaltoimete tugevnemise. Tähelepanekud loomadel näitavad, et äärmuslik üleannustamine (100…200 korda üle soovitusliku päevase annuse) võib põhjustada ötrogeenseid toimeid.

Kirjanduses on olnud teateid, et tamoksifeeni manustamine mitmekordses standardannuses võib olla seotud QT-intervalli pikenemisega EKG-s. Üleannustamisele ei ole spetsiifilist antidooti ja ravi peab olema sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, hormoonid ja nendelaadsed ained, antiöstrogeenid; ATC-kood. L02BA01

Tamoksifeen on mittesteroidne trifenüületüleenil põhinev ravim, mis avaldab sõltuvalt koe tüübist antagonistlikku või agonistlikku toimet östrogeeni retseptoritele. Rinnavähihaigetel toimib tamoksifeen kasvaja tasandil antiöstrogeenina, takistades östrogeeni seondumist retseptoritega. Östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähiga naistel on tamoksifeeni adjuvantravi näidanud olulist vähenemist haiguse taastekkes ja parandanud 10-aastast elulemust, saavutades oluliselt parema tulemuse 5-aastase raviga kui 1- või 2-aastase raviga. Need kasulikud toimed näivad olevat sõltumatud vanusest, menopausaalsest staatusest, tamoksifeeni annusest ja lisanduvast kemoteraapiast.

Kliinilises praktikas tuleb arvestada, et postmenopausis naistel vähendab tamoksifeen üldkolesterooli ja LDL-lipoproteiinide kontsentratsiooni veres 10...20%. Tamoksifeen ei mõjuta luukoe tihedust.

Andmed lastel kasutamisest: Ilma kontrollrühmata läbi viidud kliinilises uuringus, milles osales heterogeenne rühm 28 McCune’i-Albrighti sündroomiga tütarlast vanuses 2…10 aastat, manustati kuni 12 kuu jooksul 20 mg tamoksifeeni üks kord päevas. 62%-l (13 haiget 21-st) uuringueelsel ajal tupeveritsusest teatanud patsiendist ei ilmnenud tupeveritsust 6 kuu jooksul ning 33%-l (7 haiget 21- st) kogu uuringu jooksul. Keskmine emaka maht suurenes 6-kuulise raviperioodi jooksul ning kahekordistus üheaastase uuringu lõpuks. See tulemus on kooskõlas tamoksifeeni farmakodünaamiliste omadustega, kuid põhjuslikku seost tamoksifeeniga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4). Pikaajalised ohutusalased uuringud lastega puuduvad. Eeskätt ei ole uuritud tamoksifeeni toimet kasvule, puberteedile ja üldisele keha arengule.

Tamoksifeenravile erinev kliinilise vastus võib olla seotud CYP2D6 polümorfismiga. Aeglastel metaboliseerijatel võib ilmneda vähenenud ravivastus. Nende leidude tagajärjed CYP2D6 aeglaste metaboliseerijate raviks ei ole täielikult välja selgitatud (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

CYP2D6 genotüüp

Olemasolevad kliinilised andmed viitavad, et homosügootse mittefunktsionaalse CYP2D6 alleelidega patsientidel võib esineda tamoksifeeni nõrgenenud toime rinnavähi ravis.

Uuringuid on tehtud peamiselt postmenopausis naistel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Farmakokineetilised omadused

Tamoksifeen imendub hästi. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 4…7 tundi pärast suukaudset manustamist. Seoumine plasmavalkudega on 98%. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg plasmas on 7 päeva.

Tamoksifeen metaboliseerub ulatuslikult. Peamisel metaboliidil seerumis N-desmetüültamoksifeenil ja teistel metaboliitidel on peaaegu samad östrogeenivastased toimed kui tamoksifeenil endal. Tamoksifeen ja selle metaboliidid kuhjuvad maksas, kopsus, ajus, kõhunäärmes, nahas ja luudes.

Väljendunud enterohepaatilise ringe tõttu kuhjub tamoksifeen kroonilise ravi korral seerumis. Annuses 20…40 mg ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioon kõige varem 4-nädalase ravi järel.

Eritumine toimub peamiselt roojaga erinevate metaboliitidena.

Tamoksifeen metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel N-desmetüültamoksifeeniks ja see omakorda metaboliseeritakse CYP2D6 vahendusel teiseks aktiivseks metaboliidiks endoksifeeniks. Patsientidel, kellel puudub ensüüm CYP2D6, on endoksifeeni kontsentratsioon umbes 75% väiksem kui nendel patsientidel, kellel on normaalne CYP2D6 aktiivsus. Tugevate CYP2D6 inhibiitorite manustamine vähendab tsirkuleeriva endoksifeeni sisaldust samamoodi.

Lapsed

Ilma kontrollrühmata kliinilises uuringus, kus 28 2…10-aastast McCune’i-Albrighti sündroomiga tüdrukut said 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas 12 kuu jooksul, täheldati võrreldes täiskasvanutega vanusest sõltuvat väiksemat kliirensit ja suuremat ekspositsiooni (AUC) (noorematel patsientidel kuni 50% suuremad väärtused).

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Kroonilise toksilisuse uuringud viidi läbi rottidel ja hiirtel kuni 15 kuu jooksul. Loomaliikidel esinesid histopatoloogilised muutused reproduktiivorganites, mida saab seletada tamoksifeeni farmakoloogiliste omadustega ja mis olid tavaliselt pöörduvad. Veel täheldati katarakti esinemist.

Mutageenne ja tumorigeenne toime

Uuringud erinevatel in vivo ja in vitro süsteemidel kinnitavad, et tamoksifeen on genotoksiline pärast aktivatsiooni maksas.

Pikaajalistes uuringutes täheldati rottidel maksakasvajaid ja hiirtel sugunäärmete kasvajaid. Nende leidude kliiniline olulisus ei ole teada.

Tamoksifeeni manustamise lõpetamise järel taastus fertiilsus mõne nädalaga. Rotipoegadel, kelle emasid raviti eelnevalt tamoksifeeniga, ei esinenud toimet arengule ega viljakusele.

Reproduktiivtoksilisus

Tamoksifeen väldib väikestes kontsentratsioonides implantatsiooni ja põhjustab aborte annustes, mis ületavad 2 mg/kg ööpäevas. Embrüonaalse toksilisuse uuringud erinevatel loomaliikidel ei näita teratogeenset toimet. Surmav toime lootele esines küülikutel annuses alates 0,5 mg/kg ööpäevas.

Emakasisene ekspositsioon hiirtel loote arengu ajal ning ka vastsündinud rottide ja hiirtel ravi tamoksifeeniga põhjustab kahjustusi reproduktiivorganitele, mis on tuvastatav täiskasvanueas.

Emastel täiskasvanud loomadel esineb pikaajalise ravi korral annuste juures üle 0,05 mg/kg ööpäevas samuti regressiivseid muutusi suguorganites. Isastel rottidel on nii lühi- kui ka pikaajalise ravi järel kirjeldatud hüpofüsaarse gonadotropiini sekretsiooni vähenemisest tingitud munandite kaalu ja spermiogeneesi vähenemist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoos, mikrokristalne tselluloos, maisitärklis, kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Sobimatus

Ei ole teada.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril 15 °C...25 °C.

Hoida välispakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenpudel polüetüleenkorgiga. Pudelis 30 tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg tablett: 129396

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20 mg tablett: 01.04.2002/27.09.2010

TEKSTI (OSALISE) LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018