Tegretol cr - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tegretol CR, 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Tegretol CR, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (retardtablett) sisaldab 200 mg või 400 mg karbamasepiini. INN. Carbamazepinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (CR tabletid) - tabletid on poolitusjoonega.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Epilepsia. Kolmiknärvi neuralgia ja glossofarüngeaalneuralgia. Diabeetiline neuropaatia. Alkoholi võõrutussündroom.

Annustamine ja manustamisviis

Tablette võib võtta vedelikuga enne sööki, söögi ajal või söögikordade vahel. Retardtabletid (poolitusjoonega) tuleb alla neelata tervelt, kuid vajadusel võib neid ka poolitada.

Võimalusel tuleb Tegretol CR’i kasutada monoteraapiana. Ravi tuleb alustada väikese annusega, mida optimaalse toime saamiseni aeglaselt suurendatakse. Kui on saavutatud adekvaatne kontroll krampide üle, võib annust vähendada vähima toimiva annuseni.

Tegretol CR’i lisamisel teisele antiepileptikumile tuleb selle annust järk-järgult suurendada, kohandades (vähendades) vastavalt teise ravimi annust.

Eakatel patsientidel tuleb ravi alustada eriti ettevaatlikult; algannus peab olema väike.

Retardtabletist vabaneb toimeaine ühtlaselt aeglaselt, mistõttu neid võib manustada 1...2 korda ööpäevas. Üleminekul tablettidelt retardtablettidele võib osutuda vajalikuks annuse suurendamine. Vanematel inimestel tuleb ravi alustada ettevaatlikult, algannus peab olema väike.

Annustamine

Epilepsia

Täiskasvanul manustatakse ravi algul 100...200 mg 1...2 korda ööpäevas; annust suurendatakse aeglaselt kuni optimaalse ravitoime saavutamiseni. Tavaliselt on sobivaks annuseks 400 mg 2...3 korda ööpäevas (rasketel juhtudel isegi 1600...2000 mg ööpäevas).

Karbamasepiini annust tuleks kohandada vastavalt iga patsiendi vajadusele, et saavutada adekvaatne krambihoogude kontroll. Epilepsia ravis on tavaliselt vajalik karbamasepiini vereplasma üldkontsentratsioon vahemikus 4 kuni 12 µg/ml (17 kuni 50 µmol/l).

Tegretol CR’i ravi järsk katkestamine võib esile kutsuda krambihooge, seega tuleb karbamasepiini ravi lõpetada järk-järgult 6-kuulise perioodi jooksul. Kui epilepsiaga patsiendil on Tegretol CR’i järsk katkestamine vajalik, tuleb üleminek uuele antiepileptilisele ravimile teha sobiva ravimi foonil.

Lapsed

Lastele manustatakse 10...20 mg/kg ööpäevas, jagatuna mitmeks üksikannuseks. Üle 4-aastasel lapsel võib ravi alustada annusega 100 mg ööpäevas, mida suurendatakse nädalaste intervallidega 100 mg võrra.

Kolmiknärvi neuralgia ja glossofarüngeaalneuralgia

Annustamine on individuaalne, algul on soovitatav manustada väike annus (100 mg), seda järk-järgult suurendades. Annust suurendatakse järk-järgult kuni valu kadumiseni – tavaliselt 200 mg 3...4 korda ööpäevas (mõnel juhul on manustatud kuni 1600 mg ööpäevas). Võimalusel tuleb annust järk-järgult vähendada vähima toimiva säilitusannuseni. Maksimaalne soovituslik annus on 1200 mg päevas. Kui valu leevendumine on saavutatud, tuleb võimalusel ravi järk-järgult lõpetada kuni järgmise haigushooni.

Alkoholi võõrutussündroom

Keskmiseks annuseks on 200 mg 3…4 korda päevas. Rasketel juhtudel võib annust paaril esimesel päeval suurendada (nt kuni 400 mg 3 korda päevas). Deliiriumi korral ei ole soovitatav karbamasepiini kombineerida uinutite ja rahustitega. Ravimi plasmakontsentratsiooni tuleb regulaarselt jälgida. Ravi tuleb lõpetada 7...10 päeva vältel, annust järk-järgult vähendades.

Krooniline valu diabeetilise neuropaatia korral

Keskmine ööpäevane annus on 200 mg 3 korda päevas, erandkorras võib manustada kuni 400 mg 3 korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus/Neerukahjustus

Andmed puuduvad karbamasepiini farmakokineetika kohta neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Eakad

Eakatel patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult; algannus peab olema väike (vt lõik 4.4).

Enne ravi alustamist tuleb hanid (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu patsiendid võimalusel skriinida HLA-B*1502 suhtes, kuna see alleel viitab ägeda karbamasepiiniga seotud SJS (Stevens-Johnsoni sündroom) tekke riskile (vt lõik 4.4 - teave geneetilise testimise ja nahareaktsioonide kohta).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus karbamasepiini või sarnase struktuuriga ainete (nt tritsüklilised antidepressandid) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. AV-blokaad, ülejuhtehäired, anamneesis luuüdi depressioon või maksaporfüüriad (nt akuutne intermitteeruv porfüüria, tähniline porfüüria, porphyria cutanea tarda).

Manustamine koos MAO inhibiitoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). MAO-inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne Tegretol CR-ravi alustamist, võimalusel isegi varem.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna karbamasepiin ei toimi absansside korral ning võib neid põhjustada või ägestada, on ta selle seisundi korral vastunäidustatud.

Müokloonuse korral ei ole karbamasepiin valikravimiks.

Segatüüpi krambihoogude korral tuleb karbamasepiini kasutada ettevaatusega, sest võib suureneda generaliseerunud krampide tekkeoht. Seisundi halvenemisel tuleb ravi Tegretol CR’iga katkestada.

Tegretol CR-ravi ajal on harva tekkinud aplastiline aneemia ja agranulotsütoos, seetõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal regulaarselt kontrollida verepilti, samuti maksafunktsiooni näitajaid (eriti eakatel ja maksahaigusega patsientidel) ja jääklämmastiku sisaldust. Patsiente tuleb informeerida võimalikest hematoloogiliste kõrvaltoimete varajastest sümptomitest, samuti naha- ja maksareaktsioonide sümptomitest. Palaviku, neeluvalu, lööbe, suuhaavandite, verevalumite, petehhiate või hemorraagilise purpuri tekkimisel peab patsient koheselt arstiga konsulteerima.

Asümptomaatilise ja mitteprogresseeruva leukopeenia korral ei ole ravi katkestamine vajalik. Raskekujulise, progresseeruva ja sümptomaatilise leukopeenia (neeluvalu, palavik) korral tuleb ravi katkestada.

Maksakahjustus

Eriti vanemaealistel inimestel ja patsientidel, kellel on anamneesis maksahaigusi, tuleks maksafunktsiooni hinnata ka enne ravi alustamist ja hiljem perioodiliselt. Maksafunktsiooni häirete süvenemisel või ägeda maksahaiguse esinemisel tuleb ravimi tarvitamine koheselt lõpetada.

Karbamasepiini saavatel patsientidel võivad mõnede maksafunktsiooni testide tulemused, eriti gamma-glutamüültransferaas, olla normist kõrvale kaldunud. See on tõenäoliselt põhjustatud maksaensüümide induktsioonist. Ensüümide induktsioon võib põhjustada ka aluselise fosfataasi hulga mõõdukat tõusu. Nende maksafunktsiooni muutuste tõttu ei ole vajalik karbamasepiinravi lõpetamine.

Tõsised karbamasepiinist põhjustatud maksafunktsiooni häired esinevad väga harva. Maksafunktsiooni häire või ägeda maksahaiguse sümptomite süvenemist tuleb koheselt hinnata ja ravi Tegretoliga peatada vastavalt hinnangule.

Ettevaatusabinõud

Tegretoli tohib välja kirjutada ainult pärast hoolikat kasu/riski suhte hindamist ning jälgida tuleb patsiente, kellel on olnud südame-, maksa-, või neerukahjustus, teiste ravimitega esinenud hematoloogilised kõrvaltoimed või katkestatud Tegretoli kuurid.

Nahareaktsioonid

Karbamasepiini kasutamise ajal on teatatud eluohtlikest nahareaktsioonidest: toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS). Europiidse rassi seas on selliste reaktsioonide esinemissagedus hinnanguliselt 1...6 kümne tuhande uue kasutaja kohta, kuid Aasia riikides on esinemissageduse risk hinnatud kuni 10 korda kõrgemaks. Patsiente tuleks teavitada, millised on nende nähud ja sümptomid ning patsiente nahareaktsioonide suhtes põhjalikult jälgida. Kõrgeim risk SJS või TEN avaldumiseks on esimeste ravinädalate jooksul. Kui tekivad SJS või TEN sümptomid või nähud (nt kestev nahalööve sageli koos villide või limaskesta kahjustustega), tuleb ravi Tegretoliga katkestada. Parimad tulemused SJS-i ja TEN-i raviks saadakse varajasel diagnoosimisel ja koheselt kahtlustatava ravimi ära jätmisel. Varajane ravi lõpetamine on seotud parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud SJS või TEN Tegretoli kasutamise ajal, ei tohi seda ravimit patsiendil enam kunagi kasutada.

Üha rohkem on tõendeid erinevate HLA alleelide rolli kohta immunreaktsioonide tekkes vastava eelsoodumusega patsientidel (vt lõik 4.2).

HLA-B*1502 alleel hanide (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu populatsioonis

Karbamasepiinravi saavate hanide (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu patsientide ning neil esineva HLA-B*1502 vahel on täheldatud tugevat seost ägedate nahareaktsioonide tekke riskiga nagu Stevens-Johnsoni südroom (SJS). Hanide (Hiina Hani dünastia järeltulijad) ja Tai päritolu populatsioonis on HLA-B*1502 alleeli kandlus ligikaudu 10%. Enne karbamasepiinravi alustamist peavad alleeli esinemise riski-gruppi kuuluvad patsientidel olema skriinitud (vt lõik 4.2). Karbamasepiinravi ei tohi alustada patsientidel, kellel esineb alleel, va juhul, kui teised ravivõimalused puuduvad. Patsientidel, kellel ei leitud HLA-B*1502 alleeli, esineb madal SJS tekke risk, kuid vaatamata sellele võivad reaktsioonid siiski väga harva tekkida.

Osad tõendid viitavad suurenenud riskile karbamasepiiniga seostatud tõsise TEN/SJS tekkeks teiste Aasia rahvuste seas. HLA-B*1502 alleeli esindatuse tõttu teiste Aasia rahvuste seas (nt üle 15% filipiinlaste ja malaisialaste seas) tuleks riskipopulatsiooni hulgas mõelda geneetilisele testimisele HLA-B*1502 alleeli suhtes.

HLA-B*1502 esindatus testitud Euroopa, Aafrika ja Hispaania päritolu rahvastikus ja jaapanlaste ja korealaste hulgas (<1%) on tähtsusetu.

Kergemad nahamuutused (nt isoleeritud makulaarne või makulopapulaarne eksanteem) võivad samuti ilmneda, mis on tavaliselt ohutud ning mööduvad spontaanselt päevade või nädalate jooksul kas ravi jätkamisel või pärast annuse vähendamist. Kuna nahareaktsiooni varaste sümptomite järgi on raske teha vahet kergemal ja raskemal astmel, tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida ravi kohese katkestamise arvestusega juhul, kui reaktsioon ravi jätkudes halveneb.

HLA-A*3101 alleel Euroopa ja Jaapani populatsioonis

Osad tõendid viitavad, et HLA-A*3101 alleel on seotud suurenenud riskiga karbamasepiinist tingitud nahakõrvaltoimete, näiteks SJS, TEN, DRESS-sündroomi (ravimlööve koos eosinofiiliaga), ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP) ja makulopapuloosse lööbe (vt lõik 4.8) tekkeks eurooplaste ja jaapanlaste seas.

HLA-A*3101 alleeli esinemissagedus varieerub etniliste gruppide vahel ulatuslikult. Euroopa populatsioonides on selle alleeli esinemissagedus 2...5% ja jaapanlaste hulgas ligikaudu 10%. HLA-A*3101 alleeli esinemine võib suurendada karbamasepiinist tingitud vähemtõsiste naharaekatsioonide esinemissagedust 5%-lt üldrahvastiku hulgas kuni 26%-le eurooplaste hulgas, kusjuures alleeli puudumine vähendab esinemissagedust 5%-lt 3,8%-le.

Ebapiisavate andmete tõttu ei ole skriinimine HLA-A*3101 suhtes enne karbamasepiin-ravi alustamist nõutav. Kui Euroopa või Jaapani päritolu patsientidel on teada HLA-A*3101 alleeli kandlus, võib karbasepiin-ravi alustada kui eeldatav kasu on suurem kui riskist tulenev võimalik kahju.

Tegretol CR võib esile kutsuda ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas ravimlööbe eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom), multiorganülitundlikkust võib ilmneda erinevates kombinatsioonides koos palaviku, löövete, vaskuliidi, lümfadenopaatia, pseudolümfoomi, artralgia, leukopeenia, eosinofiilia, hepato-splenomegaalia, ebanormaalsete maksafunktsiooni testide ja sapiteede kadumise sündroomiga (maksasiseste sapiteede hävinemine ja kadumine). Haaratud võivad olla ka teised organid (nt kopsud, neerud, pankreas, müokard, koolon). (vt lõik 4.8).

Karbamasepiini ja okskarbasepiini puhul võib esineda ristuvat allergiat keskmiselt 25…30% patsientidest.

Ristuv allergia võib esineda ka karbamasepiini ja aromaatsete epilepsiavastaste ravimite (nt. fenütoiin, primidoon ja fenobarbitaal) puhul.

Tegretol CR-ravi tuleb otsekohe lõpetada, kui ilmnevad ülitundlikkuse sümptomid.

Tegretol CR’il on nõrk kolinoblokeeriv toime, mistõttu glaukoomiga patsiente tuleb jälgida (vt lõik 4.8).

Tegretol CR võib eakatel patsientidel provotseerida psühhoosi või segasusseisundi tekkimist. Üksikjuhtudel on teatatud meeste viljakuse vähenemisest ja/või spermatogeneesi häiretest, kuid põhjuslikud seosed pole teada.

Hüponatreemia

Karbamasepiini kasutamisel võib esineda hüponatreemia. Eelneva neerufunktsiooni häirega patsientidel, millega kaasneb naatriumitaseme alanemine või patsientidel, keda ravitakse samaaegselt naatriumisisaldust vähendavate raviainetega (nt diureetikumid ja raviained, mida seostatakse ebaadekvaatse ADH sekretsiooniga) tuleb määrata seerumi naatriumisisaldus enne ravi alustamist karbamasepiiniga. Seejärel tuleks naatriumitaset mõõta umbes kahe nädala pärast ja järgneva kolme ravikuu ajal kuuajaste intervallidega või vastavalt kliinilisele vajadusele. Need riskifaktorid on eriti olulised eakate patsientide puhul. Kui hüponatreemiat jälgitakse, siis kliinilisel näidustusel on oluline vastumeede vedeliku tarbimise piiramine.

Hüpotüreoidism

Karbamasepiin võib vähendada läbi ensüüminduktsiooni kilpnäärmehormoonide kontsentratsiooni seerumis, seetõttu on soovitatav hüpotüreoidismiga patsientidel jälgida hormoonasendusravi kohandamiseks kilpnäärmehormoonide taset.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine

Enesetapumõtteid ja suitsidaalset käitumist on kirjeldatud patsientidel, kes kasutavad epilepsiavastaseid ravimeid mitmesugustel näidustustel. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute meta-analüüs on näidanud enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise tekkeriski vähest suurenemist. Selle riski tekkemehhanism on teadmata.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsientidele (ja nende hooldajatele) tuleb öelda, et nad pöörduksid arsti poole, kui ilmnevad enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähud.

Rasedus ja fertiilsus

Rasedale naisele manustatuna võib karbamasepiini seostada lootekahjustusega (vt lõik 4.6). Tegretol CR’i võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Arvestades riske, mida seostatakse rasedusaegse võimaliku teratogeensuse riskiga lootele, peab vastav nõustamine kõigile rasedatele ja fertiilses eas naistele kättesaadav olema (vt lõik 4.6).

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal karbamasepiiniga ja 2 nädalat pärast viimast annust (vt alalõik Muud hoiatused, lõik 4.5 ja 4.6 ).

Kukkumised

Tegretol-ravi on seostatud ataksia, peapöörituse, unisuse, vererõhu languse, segasusseisundi ja sedatsiooniga (vt lõik 4.8), mis võib põhjustada kukkumisi ja kaasnevaid luumurde või teisi vigastusi. Pikaajalisel Tegretol-ravil olevaid patsiente, kelle haigused, seisundid või ravi võivad neid toimeid süvendada, tuleb korduvalt hinnata riski kukkumiste suhtes.

Muud hoiatused

Tegretol CR’i kasutamisel koos peroraalsete kontratseptiividega on teatatud tsüklivälisest veritsusest. Tegretol CR võib mõjutada peroraalsete kontratseptiivide efektiivsust. Seetõttu tuleks fertiilses eas naistel kaaluda alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Tegretol CR võib ensüümide induktsiooni tõttu põhjustada östrogeene ja/või progesterooni sisaldavate ravimite toime vähenemist (nt kontratseptsiooni ebaõnnestumine).

Kuigi korrelatsioon karbamasepiini annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel ning plasmakontsentratsiooni ja kliinilise efektiivsuse vahel ei ole selgelt väljendunud, tuleks plasmakontsentratsiooni jälgida järgmiste seisundite puhul: haigushoogude märkimisväärne sagenemine/ravimi sobivuse määramine; rasedus; laste või noorukite ravi; võimalikud imendumishäired; kahtlustatav toksilisus erinevate ravimite kasutamisel (vt lõik 4.5).

Tegretol CR-ravi järsk lõpetamine võib esile kutsuda krampide teket. Kui ravi Tegretol CR’iga tuleb katkestada järsku, siis üleminek teisele antiepileptilisele ravimile tuleb teha sobiva ravi foonil (nt diasepaam i.v. või rektaalselt, fenütoiin i.v.).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Karbamasepiin-10,11 epoksiidi (aktiivne metaboliit) formeerumist katalüüsib peamiselt ensüüm tsütokroom P4503A4 (CYP3A4). Karbamasepiini manustamine koos CYP3A4 inhibiitoritega võib suurendada plasmakontsentratsiooni ning seeläbi indutseerida kõrvaltoimete teket. Manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega võib kiirendada karbamasepiini metabolismi ning seetõttu väheneb karbamasepiini plasmakontsentratsioon ning terapeutiline efektiivsus. Samuti võib CYP3A4 indutseerija-ravi katkestamine vähendada karbamasepiini metabolismi, mille tõttu karbamasepiini plasmakontsentratsioon suureneb.

Karbamasepiin on CYP3A4 ning teiste I ja II faasi ensüümsüsteemide potentsiaalne indutseerija maksas. Seetõttu võivad ensüümsüsteemi induktsiooni tõttu peamiselt CYP3A4-vahendusel metaboliseeruvate teiste ravimite plasmakontsentratsioonid väheneda. Karbamasepiin-10,11-epoksiidi muutumist 10,11-transdioolderivaadiks katalüüsib inimese mikrosomaalne epoksiid-hüdrolaas. Selle ensüümi inhibiitorite samaaegne manustamine võib põhjustada karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni suurenemist

Karbamasepiini plasmakontsentratsiooni võivad suurendada:

Valuvaigistid, põletikuvastased ravimid: dekstropropoksüfeen, ibuprofeen. Anrogeenid: danasool.

Antibiootikumid: makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin, troleandomütsiin, josamütsiin, klaritromütsiin, tsiprofloksatsiin).

Antidepressandid: tõenäoliselt desipramiin, fluoksetiin, fluvoksamiin, nefasodoon, paroksetiin, trasodoon, viloksasiin.

Antiepileptikumid: stiripentool, vigabatriin.

Seenevastased ravimid: asoolid (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, vorikonasool). Vorikonasooli ja itrakonasooli ravi ajal on soovitatav kasutada alternatiivseid krambivastaseid aineid. Antihistamiinikumid: loratadiin, terfenadiin.

Antipsühhootikumid: olansapiin. Tuberkuloosivastased ravimid: isoniasiid.

Viirusvastased ravimid: HIV-ravis kasutatavad proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Karboanhüdraasi inhibiitorid: atsetasoolamiid.

Kardiovaskulaarsed ravimid: verapamiil, diltiaseem. Gastrointestinaalsed ravimid: tõenäoliselt tsimetidiin, omeprasool. Müorelaksandid: oksübutüniin, dantroleen.

Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid: tiklopidiin.

Teised koostoimed: nikotiinamiid (suurtes annustes), greipfruudi mahl.

Ained, mis võivad suurendada aktiivse metaboliidi karbamasepiin-10,11-epoksiidi kontsentratsiooni plasmas

Kuna karbamasepiin-10,11-epoksiidi plasmakontsentratsiooni tõus võib põhjustada kõrvaltoimeid (nt peapööritustunne, uimasus, ataksia, diploopia), tuleb teiste, allpool nimetatud ainete samaaegsel kasutamisel Tegretol CR’i annust vastavalt kohaldada ja/või monitoorida plasmakontsentratsiooni: loksapiin, kvetiapiin, primodoon, progabiid, valproehape, valnoktamiid ja valpromiid.

Kuna suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada kõrvaltoimete (nt pearinglus, uimasus, ataksia, diploopia) teket, tuleb Tegretol CR’i annust kohaldada ja/või plasmakontsentratsioon kindlaks määrata.

Karbamasepiini plasmakontsentratsiooni võivad vähendada:

Allpool nimetatud ainetega kooskasutamisel võib olla vajalik Tegretol CR’i annuse kohaldamine.

Antiepileptikumid: felbamaat, metsuktsimiid, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fensuktsimiid, fenütoiin (enne karbamasepiini lisamist raviskeemi on soovitatav saavutada fenütoiini plasmakontsentratsioon 13 µg/ml, et vältida fenütoiini intoksikatsiooni ja karbamasepiini subterapeutilist kontsentratsiooni) ja fosfenütoiin, primidoon. Tõenäoliselt ka klonasepaam, kuigi andmed on osaliselt vastukäivad. Antineoplastilised ravimid: tsisplatiin või doksorubitsiin.

Tuberkuloosivastased ravimid: rifampitsiin.

Bronhilõõgastid või astmavastsed ravimid: teofülliin, aminofülliin. Dermatoloogilised ravimid: isotretinoiin.

Teised koostoimed: naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid.

Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni mõjutab karbamasepiin:

Maksa ensüümsüsteemi induktsiooni tõttu võib karbamasepiini manustamisel väheneda järgmiste ravimite kontsentratsioon plasmas ning seetõttu võib olla vajalik annuste kohaldamine.

Valuvaigistid, põletikuvastased ravimid: buprenorfiin, metadoon, paratsetamool (pikaajaline karbamasepiini ja paratsetamooli kooskasutamine on seostatav hepatotoksilisusega), fenasoon (antipüriin), tramadool.

Antibiootikumid: doksütsükliin, rifabutiin.

Antikoagulandid: suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, fenprokumoon, dikumarool, atsenokumarool, rivaroksabaan, dabigatraan, apiksabaan, edoksabaan). Antidepressandid: bupropioon, tsitalopraam, mianseriin, nefasodoon, sertraliin, trasodoon,

tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, amitriptüliin, nortriptüliin, klomipramiin). Tegretol CR’i ei tohi kasutada koos monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAO-inhibiitorid): MAO-inhiiborite kasutamise peab lõpetama vähemalt kaks nädalat enne Tegretol CR’iga ravi alustamist ning kui kliiniline seisund vähegi võimaldab, siis veelgi varem (vt lõik 4.3).

Antiemeetikumid: aprepitant

Antiepileptikumid: klobasaam, klonasepaam, etosuktsimiid, felbamaat, lamotrigiin, eslikarbasepiin, okskarbasepiin, primidoon, tiagabiin, topiramaat, valproehape, zonisamiid. Enne karbamasepiini lisamist raviskeemi on soovitatav saavutada fenütoiini plasmakontsentratsioon 13 µg/ml, et vältida fenütoiini intoksikatsiooni ja karbamasepiini subterapeutilist kontsentratsiooni Mefenütoiini kontsentratsioon võib mõningatel juhtudel suureneda.

Seenevastased ravimid: itrakonasool, vorikonasool. Vorikonasooli ja itrakonasooli ravi ajal on soovitatav kasutada alternatiivseid krambivastaseid aineid.

Antihelmintikumid: prasikvateel, albendasool.

Antineoplastilised ravimid: imatiniib, tsüklofosfamiid, lapatiniib, temsiroliimus.

Antipsühhootikumid: klosapiin, haloperidool ja bromperidool, olansapiin, kvetiapiin, risperidoon, ziprasidoon, aripiprasool, paliperidoon.

Viirusvastased ravimid: HIV-ravis kasutatavad proteaasi inhibiitorid (nt indinaviir, ritonaviir, sakvinaviir).

Anksiolüütikumid: alprasolaam, midasolaam. Bronhilõõgastid või astmavastsed ravimid: teofülliin.

Kontratseptiivid: hormonaalsed kontratseptiivid (kaaluda tuleks alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid).

Kardiovaskulaarsed ravimid: kaltsiumikanali blokaatorid (dihüdrpüridiini grupp) nt felodipiin, digoksiin, simvastatiin, atorvastatiin, lovastatiin, tserivastatiin, ivabradiin.

Kortikosteroidid: prednisoloon, deksametasoon. Erektsioonihäirete ravimid: tadalafiil. Immuunosuprssandid: tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus. Kilpnäärme ravimid: levotüroksiin.

Teised koostoimed: östrogeene ja/või progesteroone sisaldavad ravimid.

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik eriline ettevaatus:

Koosmanustamisel levetiratsetaamiga võib karbamasepiini toksilisus suureneda.

Isoniasiidi hepatotoksilisus võib suureneda.

Liitiumi kombinatsioon karbamasepiiniga suurendab neurotoksilisuse ohtu. Metoklopramiidi, trankvillisaatorite või neuroleptikumidega (haloperidool, tioridasiin) koosmanustamisel suureneb neuroloogiliste kõrvaltoimete oht.

Furosemiidi või hüdroklorotiasiidi samaaegne kasutamine koos Tegretol CR’iga võib põhjustada hüponatreemiat.

Karbamasepiin võib vähendada mittedepolariseerivate müorelaksantide (pankuroonium) toimet; nende annuseid tuleb vajadusel suurendada ning patsienti tuleb jälgida, sest neuromuskulaarne blokaad võib lõppeda eeldatust varem.

Ravi ajal on soovitatav alkoholi vältida, kuna Tegretol CR võib vähendada patsiendi alkoholitaluvust. Alkoholiga koosmanustamisel on kesknärvisüsteemipoolsete kõrvaltoimete oht suurem.

Karbamasepiini kasutamisel koos koheselt toimivate suukaudsete antikoagulantidega (rivaroksbaan, dabigatraan, apiksabaan ja edoksabaan) võivad koheselt toimivate suukaudsete antikoagulantide plasmasisaldused väheneda, mis põhjustab tromboosiriski tõusu. Juhul kui samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida tromboosi nähtuse ja sümptomite suhtes.

Seroloogilised testid

Karbamasepiin võib anda valepositiivse tulemuse perfenasiini kontsetratsiooni määramisel HPLC analüüsis.

Karbamasepiin ja tema metaboliit karbamasepiin-10,11-epoksiid võivad anda valepositiivse tulemuse tritsükliliste antidepressantide kontsentratsiooni määramisel fluorestsentsipolarisatsioon- immuunanalüüsi meetodiga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Riski kokkuvõte

Karbamasepiini on seostatud loote skeleti arenguhäiretega (spina bifida, suulaelõhe, südamerikked), kuid epilepsiahaigete naiste lastel on ka üldiselt sagedamini arenguhäireid täheldatud. Põhja-Ameerika rasedusregistri andmete põhjal on leitud, et 12 nädala jooksul pärast sündi diagnoositud tõsiste kaasasündinud väärarengute (olulise kirurgilise, meditsiinilise või kosmeetilise tähtsusega) levimusmäär oli esimesel trimestril karbamasepiini monoteraapiat saanud naistel 3,0% (95% CI 2,1 kuni 4,2%) ja naistel, kes ei saanud antiepileptilist ravi 1,1% (95% CI 0,32 kuni 2,5%) (suhteline risk 2,7, 95% CI 1,1 kuni 7,0).

Kliinilised kaalutlused

•Tegretol CR-ravil olevaid rasedaid naisi tuleb jälgida.

•Patsiendi rasestumise korral või ravi alustamise vajadusel raseduse ajal tuleb hoolikalt kaaluda riski/kasu vahekorda, eriti raseduse esimesel kolmel kuul; kui ravimi kasutamine on hädavajalik, tuleb manustada võimalikult väikesi annuseid (eriti raseduse 20...40 päeval).

•Teiste ravimite (sh krambivastaste) manustamisest koos karbamasepiiniga tuleb hoiduda. Väärarengute risk on suurem polüteraapia korral ja võib varieerida sõltuvalt kombineeritavast ravimist ning suurem risk võib esineda kombineerides ravi valproaadiga.

•Karbamasepiini plasmakontsentratsiooni tuleks hoida terapeutilises vahemikus 4 kuni 12 µg/ml eeldusel, et säilitatakse adekvaatne krambihoogude kontroll. On tõendeid, et

arenguhäirete teke on karbamasepiini annusest sõltuv, annuses < 400 mg päevas on väärarengute esinemise sagedus madalam kui suuremate karbamasepiini annuste korral.

•Patsientidele tuleb soovitada antenataalset skriiningut, et välja selgitada loote võimalikke väärarenguid.

•Raseduse ajal ei tohi efektiivset epilepsiavastast ravi katkestada, kuna haiguse ägenemine on kahjulik nii emale kui ka lapsele.

Jälgimine ja ennetustegevus

Antiepileptikumid võivad põhjustada foolhappe defitsiiti, eriti raseduse ajal. Foolhappe defitsiit võib põhjustada sünnidefektide esinemissageduse suurenemist epilepsiavastast ravi saanud naiste lastel. Seetõttu on soovitatav enne rasedust ja raseduse ajal täiendavalt foolhapet manustada.

Vastsündinud

Antiepileptikumide manustamisel emale võib vastsündinul tekkida hemorraagia, mille vältimiseks on soovitatav emale raseduse viimastel nädalatel ja vastsündinule manustada K-vitamiini preparaate.

Üksikjuhtudel on teatatud neonataalsete krampide ja/või hingamisdepressiooni esinemisest seoses Tegretol CR ja mõne teise krambivastase ravimi kasutamisega emal. Mõnel juhul on vastsündinul esinenud oksendamist, kõhulahtisust ja/või vähenenud isu seoses Tegretol CR kasutamisega emal. Need reaktsioonid võivad olla seotud neonataalse ärajätusündroomiga.

Imetamine

Karbamasepiini kontsentratsioon rinnapiimas on 25...60% sellest, mis plasmas. Tegretol CR’i kasutavad emad võivad oma lapsi rinnaga toita tingimusel, et imikut jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes (ülemäärane unisus, ülitundlikkus karbamasepiini suhtes).

On teatatud kolestaatilise hepatiidi juhtumitest vastsündinutel, kes on sünnieelselt ja/või imetamise ajal kokku puutunud karbamasepiiniga. Rinnapiimatoidul olevatel imikutel tuleb jälgida võimalike hepatobiliaarsete kõrvaltoimete ilmnemist.

Kõrvaltoimete tekkimisel tuleks rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Kontratseptsioon

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal Tegretol CR’iga ja 2 nädalat pärast viimast annust. Ensüümi induktsiooni tõttu võib Tegretol põhjustada östrogeeni ja/või progesterooni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toime kadumist. Seetõttu tuleb rasestumisvõimelistel naistel soovitada kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid vahendeid Tegretol CR-ravi jooksul.

Infertiilsus

Väga harva on teatatud meeste viljakuse vähenemisest ja/või spermatogeneesi häiretest.

Toime reaktsioonikiirusele

Tegretol CR võib põhjustada pearinglust ja uimasust ning seetõttu reaktsioonikiiruse vähenemist, eriti ravi alustamisel ja annuste muutmisel. Patsiendid peavad autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olema ettevaatlikud.

Kõrvaltoimed

Teatud tüüpi kõrvaltoimed tekivad väga sageli või sageli ravi algul, eriti liialt suurte algannuste kasutamisel, ning samuti eakatel. Nendeks kõrvaltoimeteks on nt KNS kõrvaltoimed (pearinglus,

peavalu, ataksia, uimasus, väsimus, diploopia); seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine) ja allergilised nahareaktsioonid.

Annusest sõltuvad kõrvaltoimed vähenevad tavaliselt mõne päeva jooksul kas spontaanselt või pärast ajutist annuse vähendamist. KNS kõrvaltoimete ilmnemisel võib oletada suhtelist üleannustamist või märkimisväärset plasmakontsentratsiooni kõikumist. Sellistel juhtudel on otstarbekas määrata plasmakontsentratsioon.

Tabelis 1 on igas esinemissageduse grupis kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), kaasa arvatud üksikjuhtumid.

* Mõnedes Aasia maades kirjeldatud harvana. Vt ka lõik 4.4.

Üha rohkem tõendeid viitab seosele geneetiliste markerite esinemise ja nahareaktsioonide (SJS, TEN, DRESS, AGEP ja makulopapuloosne lööve) tekke vahel. Jaapanlaste ja eurooplaste seas on selliseid reaktsioone seostatud karbamasepiini kasutamise ja HLA-A*3101 alleeli esinemisega. HLA-B*1502 alleeli seostatakse SJS ja TEN tekkega hanide (Hiina Hani dünastia järeltulijad), Tai ja mõningate teiste Aasia päritolu patsientide seas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid on tavaliselt seotud kesknärvi-, kardiovaskulaar- ja hingamissüsteemiga ning teiste mainitud ravimi kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Kesknärvisüsteem. Kesknärvisüsteemi depressioon, desorientatsioon, teadvuse alanemine, somnolentsus, agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma; nägemishäired, ebaselge kõne, düsartria, nüstagmid, ataksia, düskineesia; algul hüperrefleksia ja hiljem hüporefleksia, krambid, psühhomotoorsed häired, müokloonused, hüpotermia, müdriaas.

Hingamissüsteem. Hingamisdepressioon, kopsuturse.

Kardiovaskulaarsüsteem. Tahhükardia, vererõhumuutused (hüpotensioon, mõnikord hüpertensioon), rütmihäired, ülejuhtehäired, EKGs QRS-kompleksi laienemine, minestus.

Seedetrakt: oksendamine, peristaltika aeglustumine.

Lihas-skeletisüsteem: karbamasepiini mõrgistusega seoses on esinenud mõningaid rabdomüolüüsi juhtumeid.

Urogenitaaltrakt. Uriinipeetus, oliguuria või anuuria; vedeliku retentsioon, veeintoksikatsioon. Laboratoorne leid. Hüponatreemia, võimalik metaboolne atsidoos, hüperglükeemia; kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine.

Ravi: spetsiifiline antidoot puudub. Maoloputus ja aktiivsöe manustamine, sümptomaatiline ravi intensiivravipalatis kardiomonitooringu ja elektrolüütide sisalduse korrigeerimisega (hüponatreemia oht!). Krambihoo korral manustada bensodiasepiini (nt diasepaam), teist antikonvulsanti (nt fenobarbitaal) või paraldehüüdi. Ettevaatust hingamise pärssumise suhtes!

Soovitatakse hemoperfusiooni aktiveeritud söega. Hilinenud ravimi imendumise tõttu võivad sümptomid korduda ja raskeneda 2. ja 3. päeval pärast üleannustamist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AF01

Karbamasepiin on iminostilbeeni derivaat, mis keemilistelt omadustelt on sarnane tritsükliliste antidepressantidega. Epilepsia ravis kasutatakse karbamasepiini järgmistel juhtudel: partsiaalsed krambid (lihtsad või komplekssed) sekundaarse generalisatsiooniga või ilma, generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (grand mal).

Tegretol CR toimib idiopaatilise kolmiknärvi neuralgia korral valuvastaselt, vähendab suurenenud krambivalmidust ja leevendab alkoholiabstinentsisündroomi (ülierutuvus, treemor, kõnnakuhäired jm), samuti on leitud mõningast toimet uriinihulga ja janutunde vähendamisel magediabeedi korral, maania ravis ja maniakaal-depressiivsete häirete profülaktikas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega.

Karbamasepiini toimemehhanism ei ole täielikult selge. Ta stabiliseerib ülestimuleeritud närvimembraane, vähendab sünapsides ärritusimpulsside levimist. Võimalik, et üheks toimemehhanismiks on -kanalite+Na blokaad. Karbamasepiini antiepileptilise toime aluseks on tõenäoliselt glutamaadi vabanemise vähenemine ja närvimembraanide stabiliseerimine, maaniavastase toime aluseks dopamiini ja noradrenaliini vabanemise inhibeerimine.

Farmakokineetilised omadused

Karbamasepiin imendub suhteliselt aeglaselt ja täielikult, toit imendumist ei mõjuta. Biosaadavus on peaaegu 100%, retardtabletil 15% vähem. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 12 tunni pärast, retardtableti korral 24 tunni pärast. Plasmavalkudega seondub ravim 70...80% ulatuses. Tserebrospinaalvedelikus ja süljes esineb 20...30% ning rinnapiimas 25...60% karbamasepiini plasmakontsentratsiooniga võrreldes. Karbamasepiin läbib ka platsentaarbarjääri. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ühekordset manustamist on 36 tundi; korduval manustamisel on poolväärtusaeg maksaensüümide autoinduktsiooni tõttu 16...24 tundi. Manustamisel koos maksaensüüme indutseerivate ravimitega (fenütoiin, fenobarbitaal) on poolväärtusaeg 9...10 tundi.

Karbamasepiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, 40% eritub glükuroniididena, millest on farmakoloogiliselt aktiivne ainult karbamasepiinepoksiid (võib moodustada 30% veres tsirkuleerivast toimivast karbamasepiinist). Ainult 3% ravimist eritub aktiivse vormina (muutumatult ja epoksiidina). Karbamasepiin-10,11-epoksiidi muutumist 10,11-transdioolderivaadiks katalüüsib inimese mikrosomaalne epoksiid-hüdrolaas. Pärast ühekordset 400 mg annust leiti 72% eritunud ravimist uriinis ja 28% sapis. Maksafunktsiooni raske häire korral võib ravimi metabolism aeglustuda. Lastele on kiire metabolismi tõttu vajalikud suuremad annused.

Prekliinilised ohutusandmed

Karbamasepiini manustamisel rottidele kahe aasta jooksul täheldati maksatuumorite esinemise sagenemist. Nende tähelepanekute seos karbamasepiini manustamisel inimesele pole hetkel teada. Mutageensuse uuringute tulemused bakterite ja imetajatega osutusid negatiivseteks.

Reproduktiivne toksilisus

Hiirtel, rottidel ja küülikutel läbiviidud katsetest ilmneb, et karbamasepiini suukaudne manustamine organite moodustumise ajal ööpäevaste annuste juures, mis on seotud emapoolse toksilisusega (enam kui 200 mg /kg/ööpäevas), suurendas üsasisest suremust ja loote arengupeetust. Karbamasepiin oli mitmes uuringus teratogeense toimega, eriti hiirtel, kuid inimestele oluliste annuste juures teratogeenset toimet ei ilmnenud või ilmnes tühisel määral. Rottidel läbiviidud viljakusuuringus, milles emastele rottidele manustati ravimit annuses 192 mg/kg/ööpäevas, ilmnes järeltulijatel kehakaalulangus.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkarboksümetüültselluloos

Etüültselluloos

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Polüakrülaat

Talk

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat

Punane raudoksiid

Kollane raudoksiid

Talk

Titaandioksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ˚C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

200 mg retardtabletid, 50 tk pakendis. 400 mg retardtabletid, 30 tk pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76

LV-1039 Rīga

Läti

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Tegretol CR 200 mg: 066094

Tegretol CR 400 mg: 066194

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Tegretol CR 200 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/08/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/04/2010

Tegretol CR 400 mg:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/08/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/04/2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018