Tracleer – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer, 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tracleer, 125mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tracleer, 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5mg bosentaani (bosentanum) (monohüdraadina).

Tracleer, 125mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg bosentaani (bosentanum)(monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid):

Tracleer, 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikasvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk„62,5”.

Tracleer, 125mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikasvalged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk„125”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Efektiivsust on näidatud järgmistel juhtudel:  primaarne (idiopaatiline ja pärilik) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon;  skleroderma korral sekundaarselt tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise interstitsiaalse kopsuhaiguseta;  pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon,mis on seotud kaasasündinud šuntidega süsteemsest vereringest kopsuringesse ja Eisenmengeri sündroomiga.

Teatavat paranemist on näidatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik5.1).

Tracleer on näidustatud ka uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähendamiseks süsteemse skleroosi ja samaaegse sõrme-ja varbahaavandihaigusegapatsientidel (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu hommikuti ja õhtuti, koos söögiga või ilma. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos veega alla neelata.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad valgetes kõrgtihedast polüetüleenist pudelites sisalduvat desikanti alla ei neelaks.

Annustamine

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Ravi peab määrama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusi omav arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalase teabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal Tracleer’iga.

Täiskasvanud Täiskasvanud patsientidel peabTracleer’i algannuseks olema 62,5mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul. Seejärel peaks ravimi annust suurendama säilitusannuseni 125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Tracleer’iga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Lapsed Farmakokineetilised andmed on näidanud, etpulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigalastel vanuses 1aastast kuni 15aastani olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt väiksemad kui täiskasvanud patsientidel ega suurenenud Tracleer’i annuse tõstmisega üle 2mg/kg kehamassi kohta ega annustamise sageduse suurendamisega kahelt korralt ööpäevas kolme korrani ööpäevas (vt lõik5.2). Annuse või annustamissageduse suurendamisega tõenäoliselt ei kaasne täiendavat kliinilist kasu.

Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal on ravimi kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 1-aastastel ja vanematel lastel soovitatav algannus ja säilitusannus 2mg/kg hommikul ja õhtul.

Bosentaani kasulikkust vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel ei ole tavaravi käigus tõestatud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda (vt lõigud5.1 ja5.2). Ravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise halvenemise korral

Juhul, kui Tracleer’i ravi on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kel pole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud Tracleer’i ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat4-kuni 8-nädalast ravikuuri.

Kui hoolimata ravist Tracleer’iga ilmneb hilisem kliinilise seisundi halvenemine (nt pärast mitmekuulist ravi), tulebravi uuesti hinnata. Osal patsientidest, kes pole piisaval määral reageerinud ravile Tracleer’iga annuses 125mg kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse 250mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleb teostada hoolikas kasu ja riski hindamine, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõigud4.4 ja 5.1).

Ravikatkestamine

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel Tracleer’igaravi järsu katkestamise kogemus on piiratud. Haiguse akuutset taaspuhkemist pole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult (alandades annust kolmeks kuni seitsmeks päevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilist halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida. Juhul kui Tracleer’i kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleb seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse skleroosi ravi kogemusega arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalase teabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal Tracleer’iga.

Täiskasvanud Ravi Tracleer’iga tuleb alustadaannusega 62,5mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksulning seejärel suurendadasäilitusannuseni 125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Tracleer’iga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Kontrolliga kliiniliste uuringute kogemused selle näidustusega piirduvad 6 kuuga (vt lõik5.1).

Patsiendi ravivastust ja vajadust ravi jätkata tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Tuleb teha põhjalik kasu/riski analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud4.4 ja 4.8).

Lapsed Andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta alla 18-aastastel patsientidel puuduvad. Andmed Tracleer’i farmakokineetika kohta antud haigusega väikelastel puuduvad.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele on Tracleer vastunäidustatud (vt lõigud4.3, 4.4 ja5.2). Kerge maksakahjustusega (nt Child-Pugh A klass) ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Neerukahjustus

Neerukahjustuse korral ei ole annuste kohandamine vajalik. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseidkohandada.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes  Mõõdukas kuni raske maksakahjustus, nt Child-PughB või C klass (vt lõik5.2)  Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT)) väärtused üle 3 korra suuremad normi ülemisest piirist (ULN; vtlõik 4.4)  Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõik4.5)  Rasedus (vt lõigud4.4 ja 4.6)

 Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud4.4,

4.5 ja 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tracleer’i efektiivsust pole tõestatud raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõik4.2).

Bosentaani kasu/riski suhe pole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

Tracleer-ravi tohib alustada vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui 85mmHg.

Tracleer’i kasulikku toimet olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõendatud.

Maksa funktsioon

Maksa aminotransferaaside (nt aspartaat-ja alaniinaminotransferaas (ASAT ja/või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese 26nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõik4.8). Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksa funktsioneerimise häiretes võivad tõenäoliselt hõlmatud olla ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged. Eivälistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini. Ei saa välistada ka immunoloogiliste mehhanismide mõju. Maksafunktsiooni häire oht võib suureneda ka juhul, kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, nt rifampitsiin, glibenklamiid ja tsüklosporiin A (vt lõigud4.3 ja 4.5), kuid andmed selle kohta on piiratud.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu Tracleer-ravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset mõõta 2 nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT-tasemete tõusu puhul

ALAT/ASAT aktiivsus Soovitused raviks ja jälgimiseks > 3 ja 5ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb > 5 ja 8ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb > 8ULN Ravi tuleb lõpetada ning Tracleer’i taaskasutamist ei peaks enam kaaluma. Juhul, kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid, näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi peatada ja Tracleer’i ei tohi uuesti kasutada.

Ravi taasalustamine Tracleer-ravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui Tracleer-ravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul, kui maksa aminotransferaaside aktiivsuse tase jääb

ravieelse mõõtmise piiridesse. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel tuleks järgida lõigus 4.2 toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb seejärel kontrollida 3päeva möödumisel ravimi uuesti kasutamisest ning seejärel järgmise 2 nädala möödumisel. Pärast seda tuleks mõõtmisi teostada vastavalt eespool toodud soovitustele. ULN = (upper limit of normal)= normi ülempiir

Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõik 4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebokontrolliga uuringutes progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsiooni määrata enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul igal kuul ning seejärel kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse jauuringuid. Turuletulekujärgselt on esinenud aneemia juhte, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik4.8).

Fertiilses eas naised

Kuna Tracleer võib muuta hormonaalsed kontratseptiivid ebaefektiivseteks, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni süvenemise ohtu raseduse ajal, samuti loomadel täheldatud teratogeenseid toimeid:

 võib Tracleer-ravi rasestumisvõimelistele naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse;  ei tohi ravi ajal Tracleer’iga kasutada hormonaalseid kontratseptiive ainsa rasestumisvastase vahendina;  on soovitatav teha ravi ajal igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Lisateavet vt lõikudest 4.5ja4.6.

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Teatatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostatsükliinid), kui neid kasutati pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil Tracleer’i manustamise ajal tekkivate kopsuturse nähtude korral kaaluda seotud venooklusiivse haiguse võimalust. Turuletulekujärgselt on harva teatatud kopsutursest Tracleer’i saavatel patsientidel, kellel oli venooklusiivse haiguse kahtlus.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendid, kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega

Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidega pole eraldi uuringuid läbi viidud. Siiski on teostatud platseebokontrolliga uuring 1611 raske kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 bosentaan-ja 807 platseeboravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1,5 aasta vältel (uuring AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Uuringus ilmnes bosentaaniga ravi esimese 4...8 nädala jooksul suurenenud hospitaliseerimine kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, alanenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja alajäsemetursete suurenenud esinemissagedusena. Uurimuse lõpuks polnud bosentaan-ja platseeboravi saanud rühmade vahel erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes(nt kehakaalu tõus). Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt raske süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul soovitatakse patsiendile määrata diureetikume või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleks kaaluda ka patsientide puhul, kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne Tracleer-ravi algust.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Tracleer’i kasutamisestpatsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega, on kliiniliste uuringute kogemus piiratud(vt lõik5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervetel uuritavatel näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalsetasemega esimesel 4 ravipäeval (vt lõik4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi Tracleer’iga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida Tracleer’i taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviirusvastaste ravimitega ei saa välistada maksatoksilisuseja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Et võivad tekkida koostoimed seoses bosentaani CYP450 süsteemi ensüüme indutseeriva toimega (vt lõik4.5), mis võivad mõjutada retroviirusvastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka HIV infektsiooni suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon

Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti uurimuslikus kontrollrühmata 12-nädalases uuringus 11 patsiendiga, kellel oli raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedam kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Teiste ravimite samaaegne kasutamine

Tracleer’i kasutamine samaaegselt tsüklosporiin A-ga on vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja4.5).

Tracleer’i kasutamine samaaegselt glibenklamiidi, flukonasooli ja rifampitsiiniga ei ole soovitatav. Lisateavet vt lõigust4.5.

Vältida tuleks ensüümide CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegset manustamist Tracleer’iga (vt lõik4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19 induktsioonist. Seega vähenevadTracleer’iga koosmanustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioonid. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib Tracleer’i manustamisel muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb samaaegsel Tracleer’iga ravi alustamisel, annustamise muutmisel või ravi peatamisel korrigeerida. Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9 ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võibpõhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasool). Isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile pole uuritud. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega.

Flukonasool ning teised CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitorid. Tracleer’i manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool või ritonaviir) ning isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite (nt vorikonasool) manustamist koos Tracleer’iga.

Tsüklosporiin A.Tracleer’i ja tsüklosporiinA(kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koosmanustamiseloli bosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani püsikontsentratsioonid olid 3 kuni 4 korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel.

Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiin A (CYP3A4 substraat) kontsentratsioon veres langes ligikaudu 50% võrra. Seda põhjustab väga tõenäoliselt CYP3A4 indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus. Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiin A koosmanustamisega. Kaasnev Tracleer-ravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei olesoovitav Tracleer’i ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida Tracleer’iga seotud kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsioonide suhtes. Glibenklamiid.Kui koosglibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas 125mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon 40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti 29% võrra. Lisaks sellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd. See võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Neid aineid ei tohi koos kasutada. Teiste sulfonüüluurea preparaatidega koostoimete kohta andmed puuduvad.

Rifampitsiin.Bosentaani manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule 7 päeva jooksul annuses 125mg kaks korda ööpäevas koos tugevaCYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu 90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Rifampitsiini ja Tracleer’i samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel süsteemne ekspositsioon bosentaanile. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Lopinaviir+ritonaviir (ja teised ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitorid). Bosentaani manustamisel 125mg kaks korda ööpäevas koos lopinaviir+ritonaviiriga 400+100mg kaks korda ööpäevas 9,5 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele olid bosentaani algsed minimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu 48-kordsed,võrreldes tasemetega, mida mõõdetipärast bosentaani manustamist ainsa ravimina. 9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda toimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või teiste ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitoritega tuleb jälgida patsiendil Tracleer’i taluvust.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga 9,5 päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliselt ebaolulisel määral (vastavalt ligikaudu 14% ja 17%). Kuid bosentaani täielikku indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega (vt lõik4.4).

Teised retroviirusvastased ained. Teiste turustatavate retroviirusvastaste ainete kohta ei saa andmete puudumisel konkreetseid soovitusi anda. Nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib kumuleeruda bosentaani toksilise toimega maksale, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada. Hormonaalsed kontratseptiivid.Bosentaani manustamine annuses 125mg kaks korda ööpäevas 7päeva jooksul koos suukaudse rasestumisvastase vahendiühekordse annusega, mis sisaldas 1mg noretisterooni ja 35mikrogrammi etünüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etünüülöstradiooli AUC-d vastavalt 14% ja 31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt 56% ja 66%. Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (st suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõigud4.4 ja 4.6).

Varfariin. Bosentaani manustamisel annuses 500mg kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9 substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt 29% ja 38% võrra.Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i (International Normalized Ratio) väärtustes ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega). Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või kõrvaltoimete tõttu teostatud varfariini annuse korrigeerimise sagedus bosentaan-ja platseeboravi saanud patsientidelsarnane. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste korrigeerimine, kuid siiski soovitatakse hoolikalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin.Bosentaanigakoosmanustamisel annuses 125mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenesidsimvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selle aktiivse metaboliidi beeta-hüdroksühappe plasmakontsentratsioonidvastavalt 34% ja 46% võrra. Simvastatiini ja bosentaani koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleks kolesteroolitaseme jälgimist ja järgnevat annuste korrigeerimist.

Ketokonasool.Bosentaani manustamisel 6 päeva jooksul annuses 62,5mg kaks korda ööpäevas koos ketokonasooliga (tugev isoensüümi CYP3A4 inhibiitor) tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. Tracleer’i annuste korrigeerimist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon tõuseb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool või ritonaviir) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9 metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel oht bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Epoprostenool.Piiratud andmed uuringust (AC-052-356, BREATHE-3), kus 10lapsele manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe-kui mitmeannuselise manustamise puhul olid bosentaani C -ja AUC-väärtused sarnased nii pideva epoprostenooliinfusiooniga patsientidel kui ka max ilma selleta (vt lõik5.1). Sildenafiil. Bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele kuue päeva jooksul annuses 125mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluolekus) koos sildenafiiliga annuses 80mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluolekus) tingis sildenafiili AUC 63% vähenemise ja bosentaani AUC 50% suurenemise. Preparaate samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik. Tadalafiil.Bosentaani korduvate annuste (125mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel vähenes tadalafiili (40mg üks kord ööpäevas) süsteemne kontsentratsioon 42% ja C 27%. Tadalafiil bosentaani ega selle metaboliitide kontsentratsiooni (AUC ja C ) ei mõjutanud. Digoksiin.Bosentaani manustamisel 7 päeva jooksul annuses 500mg kaks korda ööpäevas koos digoksiiniga langesid digoksiini AUC, C ja C vastavalt 12%, 9% ja 23% võrra. Selle koosmõju põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koosmõju ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensust, embrüotoksilisust; vt lõik 5.3). Tracleer’i kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad usaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on siiani teadmata. Tracleer on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik4.3).

Fertiilses eas naised

Enne Tracleer'iga ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib,Tracleer pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõik4.5). Seega ei tohi fertiilses eas naised piirduda ainsa vahendina hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid), vaid peavad sinna juurde kasutama mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset meetodit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Tracleer-ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Imetamine

Ühe haigusjuhuandmeteskirjeldataksebosentaani madalakontsentratsioonileidu rinnapiimas. Puudub piisav teavebosentaani toimest rinnaga toidetavale imikule. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.Imetamine ei ole Tracleer’iga ravi ajal soovitatav.

Fertiilsus

Loomkatsed näitasid toimeid munanditele (vt lõik5.3). Kliinilises uuringus, millega uuriti bosentaani toimeid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga meessoost patsientide munandite funktsioonile, vähenes 6patsiendil24-st (25%) pärast 6-kuulist ravi bosentaaniga sperma kontsentratsioon ravieelse tasemegavõrreldes vähemalt 50%. Nende leidude ja mittekliiniliste andmete põhjal ei saa välistada bosentaani võimalikku kahjulikku toimet meestespermatogeneesile. Pärast ravi bosentaaniga ei saa välistada selle pikaajalist toimet poiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tracleer’i otsese toime hindamiseks autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole spetsiaalseid uuringuidläbi viidud. Tracleer võib siiski põhjustada hüpotensiooni pearingluse, häguse nägemise või minestuse sümptomitega ning see võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

20 platseebokontrolliga ja erinevate terapeutiliste näidustustega uuringutesraviti bosentaaniga erinevate näidustustega kokku 2486 patsienti annustes alates 100mg kuni 2000mg ööpäevas ning 1838 patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli 45 nädalat. Kõrvaltoimetena määratleti reaktsioone, mida esines vähemalt 1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt 0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on peavalu (11,5%), turse/vedelikupeetus (13,2%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9%) ja aneemia/ hemoglobiinitaseme langus (9,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside taseme tõuse ja hemoglobiinitaseme vähenemisi (vt lõik4.4).

20 platseebokontrolliga uuringus ja turuletulekujärgselt bosentaaniga esinenud kõrvaltoimeid järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas sagedusgrupis ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimetes ei täheldatud.

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, hemoglobiinitaseme Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusreaktsioonid (sh Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu3 Silma kahjustused Teadmata Hägune nägemine1 Südame häired Sage Palpitatsioonid1,4 Vaskulaarsed häired Sage Õhetus Respiratoorsed, rindkere ja Sage Ninakinnisus1 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Gastroösofageaalne Maksa ja sapiteede häired Väga sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Erüteem Üldised häired ja Väga sage Ödeem, vedelikupeetus5 manustamiskoha reaktsioonid 1 Turuletulekujärgsete kogemuste käigus saadud andmed, esinemissagedus põhineb platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmete statistilisel modelleerimisel. 2 Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati9,9%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja 9,1%-l platseeborühma patsientidest. 3 Peavalust teatati11,5%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 9,8%-lplatseeborühmapatsientidest. 4 Seda tüüpi reaktsioonid võivad olla seotud ka olemasoleva haigusega. 5 Ödeemistvõi vedelikupeetusest teatati 13,2%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 10,9%-lplatseeborühma patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil esines pärast pikaajalist Tracleer-ravi harvadel juhtudel seletamatut maksatsirroosi patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva on teatatud ka maksapuudulikkusest. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust Tracleer-ravi ajal (vt lõik4.4).

Lapsed

Kontrollrühmata kliinilised uuringud lastel

Ohutusprofiilesimeses lastel läbi viidud õhukese polümeerikattega tableti avatud, kontrollrühmata uuringus (BREATHE-3: n=19, mediaanne vanus 10aastat [vahemikus 3–15aastat], bosentaan 2mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus 12 nädalat) oli sarnane näitajatega, mida täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel kesksetes uuringutes.

BREATHE-3 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed õhetus (21%), peavalu ja kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (mõlemad 16%).

Bosentaani 32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga läbiviidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste kontrollrühmata uuringute FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuringu koondanalüüs hõlmas kokku 100last, keda raviti bosentaaniga annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33), 2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31) või 4mg/kg kaks korda ööpäevas (n=36). Uuringusse kaasamisel olid kuus patsienti vanuses 3kuud kuni 1aasta, 15last vanuses 1aasta kuni vähem kui 2aastat ja 79olid vanuses 2kuni 12aastat. Ravi mediaanne kestus oli 71,8nädalat (vahemikus 0,4...258nädalat).

Selle laste kontrollrühmata uuringute koondanalüüsi ohutusprofiil sarnanes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute kesksetes uuringutes täheldatud profiiliga, välja arvatud infektsioonide osas, mida esines sagedamini kui täiskasvanutel (69,0% vs41,3%). See erinevus infektsioonide esinemissageduses võib osaliselt tuleneda ravi pikemast mediaansest kestusest lastel (mediaan 71,8nädalat) võrreldes täiskasvanutega (mediaan 17,4nädalat). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (25%), pulmonaalne (arteriaalne) hüpertensioon (20%), nasofarüngiit (17%), palavik (15%), oksendamine (13%), bronhiit (10%), kõhuvalu (10%) ja kõhulahtisus (10%). Patsientidel vanuses üle või alla 2aasta olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses ei olnud, kuid see põhineb ainult 21lapsel vanuses alla 2aasta, sealhulgas 6lapsel vanuses 3kuust kuni 1aastani. Maksaanalüüside kõrvalekaldeid ja aneemiat / hemoglobiinitaseme langust esines kõrvaltoimetena vastavalt 9% ja 5% patsientidest.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (FUTURE-4) raviti kokku 13vastsündinut bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas (8patsienti said platseebot). Bosentaan-ja platseeboravi mediaanne kestus oli vastavalt 4,5päeva (vahemikus 0,5...10,0 päeva) ja 4,0päeva (vahemikus 2,5...6,5päeva). Kõige sagedamad kõrvaltoimed bosentaani ja platseeboga ravitud patsientidel olid vastavalt aneemia või hemoglobiinitaseme langus (7ja 2patsienti), generaliseerunud turse (3ja 0patsienti) ja oksendamine (2ja 0patsienti).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksafunktsioonide analüüsides

Kliinilises programmis ilmnesid maksa aminotransferaaside tasemete annusest sõltuvad tõusud üldiselt ravi esimese 26 nädala jooksul, tekkisid tavaliselt järk-järgult ja olid enamasti asümptomaatilised. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest.

Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Selline aminotransferaaside aktiivsuse tõus võib ravi jätkamisel Tracleer’i säilitusannusega või pärast annuse vähendamist spontaanselt pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi katkestamine või lõpetamine(vt lõik4.4).

20 integreeritud platseebokontrolliga uuringus täheldati aminotransferaaside aktiivsuse taset ≥3ULN 11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest. Platseebogrupis oli vastav näitaja 2,4%. Tõuse kuni ≥8ULN täheldati 3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja 0,4% platseeboga ravitud patsientidest. Aminotransferaaside tasemete tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga (≥2ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta 0,2% (5patsiendil) bosentaani rühmas ja 0,3% (6patsiendil) platseeborühmas.

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuring täheldati 100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapse andmete koondanalüüsis 2% patsientidest maksa aminotransferaaside taseme tõusu ≥3ULN.

Uuringus FUTURE-4, milles osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 13vastsündinut raviti bosentaaniga annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas vähem kui 10päeva

(vahemikus 0,5–10,0päeva), maksa aminotransferaaside taseme tõusu ravi ajal ≥3ULN ei esinenud, kuid 3päeva möödumiselbosentaanravi lõpetamisest tekkis üks hepatiidijuhtum. Hemoglobiin

Täiskasvanute platseebokontrolliga uuringutes teatati hemoglobiini kontsentratsiooni langusest kuni alla 10g/dl võrreldes lähtetasemega 8,0% bosentaanravi saanud patsientidest ja 3,9% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuring täheldati 100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi andmete koondanalüüsis 10,0% patsientidest hemoglobiinitaseme langust ravieelselt tasemelt alla 10g/dl. Langust alla 8g/dl ei esinenud.

Uuringus FUTURE-4 osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga bosentaaniga ravitud 13vastsündinust langes 6vastsündinul ravieelselt referentsvahemikus olnud hemoglobiinitase ravi ajal alla normaalse taseme alampiiri.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele uurimisalustele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni 2400mg ning kuni 2000mg ööpäevas 2 kuu jooksul patsientidele, kellel esinesid teised haigused kui pulmonaalne hüpertensioon. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kerge kuni mõõduka tugevusega peavalu.

Suur üleannus võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni,mis vajab aktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turuletulekujärgselt on teatatud ühest üleannustamise juhust, mil täiskasvanud meespatsient manustas 10000mg Tracleer’i. Tal tekkisid järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine. Vererõhku toetava ravi abil paranes ta 24 tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA),mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ET ja ET ) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata. Neurohormoon endoteliin-1 (ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Tal on ka proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ET -ja ET -retseptoritega. ET-1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni, skleroderma, ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, süsteemse hüpertensiooni ja ateroskleroosiga). See viitab ET-1 patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori

antagonismi puudumisel ET-1 kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis haiguse raskuse ja prognoosiga.

Bosentaan võistleb ET-1 ja teiste ET-peptiididega nii ET -kui ka ET -retseptoritega seondumises, ilmutades ET -retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ET -retseptorite suhtes (vastavalt A B K =4,1...43nanomolaar ja K =38...730nanomolaar). Bosentaan antagoniseerib ainult ET-retseptoreid i i ega seondu muude retseptoritega. Efektiivsus Loommudelid Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarse pulmonaalse hüpertensiooni või peamiselt sklerodermaga kaasuva sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooni) III...IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat mitmekeskuselist platseebokontrolliga uuringut, millest ühes osales 32 (uuring AC-052-

351) ja teises 213 (uuring AC-052-352, BREATHE-1) isikut. Pärast 4-nädalast bosentaani

manustamist annuses 62,5mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC-052-351 uuritavaks säilitusannuseks 125mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352 oli selleks 250mg kaks korda ööpäevas.

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (ntkaltsiumkanali blokaatorid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja seni kasutatud ravimeid.

Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust 6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus 12nädala möödumisel ja teises uuringus 16nädala möödumisel. Mõlemas uuringus paranes bosentaaniga ravi tulemusel oluliselt füüsiline võimekus. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt 76meetrit (p=0,02; t-test) ja 44meetrit (p=0,0002; Manni-Whitney U- analüüs). Erinevused 125mg kaks korda ööpäevas ja 250mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas. Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav 4nädala ja ilmselge 8nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientidel topeltpimeda ravikuuri käigus kuni 28 nädalat.

Vastuste retrospektiivne analüüs, mis põhines 95 patsiendi käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel ning kes olid randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutesse ja said 125 mg bosentaani 2 korda ööpäevas, näitas, et 8. nädalal olid 66 patsienti paranenud, 22 patsienti stabiilsedja 7 patsiendi seisundolihalvenenud. Neist 22-st, kelle seisund oli 8. nädalalstabiilne, 6 patsienti paranesid12./16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist 7-st, kelle seisund oli 8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti 12. kuni 16. nädalal paranemise märke ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid hinnati ainult esimeses uuringus. Ravi bosentaaniga viis südameindeksi olulise suurenemiseni, mida seostatikopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise alanemisega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352 alguses klassifitseeriti 92% 213-st patsiendist WHO III funktsionaalsesse klassi ja 8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass 42,4%-l patsientidest (platseeborühmas 30,4%-l). Üldinemuutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt parem. 28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise halvenemise määra vähenemisega (vastavalt 10,7% ja 37,1%; p=0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AC-052-364 [EARLY]) manustati 185 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6-minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62,5mg bosentaani kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125mg kaks korda ööpäevas (n = 93) või platseebot (n = 92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni varem ravitud (n = 156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n = 29). Esmased kaastulemusnäitajad olid kopsuringe vaskulaarse resistentsuse muutus protsentides ja 6-minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes 6 kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Ravi algul; keskmine 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) (standardhälve) Muutus ravi algusega 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) võrreldes; keskmine (standardhälve) Raviefektid -22.6% 19 95% usaldusvahemik -34, -10 -4, 42 P-väärtus < 0,0001 0,0758

Ravi bosentaaniga seostati haiguse kliinilise süvenemise aeglustumisega, mida määratleti kompleksseltsümptomite progresseerumise, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu hospitaliseerimise ja surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine 77%, 95% usaldusvahemik [CI] 20–94%, p = 0,0114). Raviefekti näitas sümptomiteprogresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisega seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolmhospitaliseerimist. Kummaski grupis esines 6-kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Pikaajalised andmed koostati kõigi 173patsiendi põhjal, keda raviti bosentaaniga kontrollitud faasis ja/või kes viidi uuringu EARLY avatud jätkufaasis platseebolt bosentaanile üle. Bosentaanravi keskmine kestus oli 3,6 1,8aastat (kuni 6,1aastat), kusjuures 73% patsientidest raviti vähemalt 3aastat ja 62% vähemalt 4aastat. Avatud jätkufaasis võisid patsiendid saada vajaduse korral täiendavat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Enamikul patsientidest oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (61%). Kokku jäiWHO järgi IIfunktsionaalsesse klassi 78% patsientidest. Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja oli 3ja 4aasta möödumisel ravi algusest vastavalt 90% ja 85%. Samadel ajahetkedel ei olnud 88% ja 79% patsientidest pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon süvenenud (määratletud surmana ükskõik millisel põhjusel, kopsusiirdamisena, kodade septostoomiana või intravenoosse või subkutaanse ravi alustamisena prostanoididega). Topeltpimedas faasis toimunud varasema platseeboravi ja muude avatud jätkuperioodil alustatud ravimite suhteline panus ei ole teada. Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus (AC-052-405 [BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri sündroomiga patsientidele bosentaani

62,5mg kaks korda ööpäevas 4nädala jooksul, seejärel 125mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul (n=37, kellest 31-l oli valdavalt paremalt vasakule kulgev kahesuunaline šunt). Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast 16 nädalat oli hapniku keskmine saturatsioon bosentaani-grupis võrreldes platseebo-grupiga (n = 17) suurenenud 1,0% võrra (95% CI –0,7%...2,8%), näidates, et bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Keskmine pulmonaarne vaskulaarne resistentsus vähenes oluliselt bosentaanigrupis (parimat toimet täheldati patsientide grupis, kellel oli kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast 16-nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud 6-minuti käimistesti tulemus paranenud 53 meetri võrra (p=0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist. 26patsienti jätkasid bosentaani kasutamist uuringu BREATHE-5 24-nädalases avatud jätkufaasis (AC-052-409) (ravi keskmine kestus 24,42,0nädalat), mil efektiivsus üldjuhul püsis.

16 HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga(WHO III funktsionaalne klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mittevõrdleva uuringu (AC-052-362 [BREATHE-4]) raames bosentaani 62,5mg kaks korda ööpäevas4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala kestel 125mg kaks korda ööpäevas. Pärast 16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6-minutiline kõndimiskaugus algtaseme 332,6 meetrilt 91,4 meetri võrra (p<0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusvastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik4.4).

Tracleer-ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on kahte kesksesse platseebokontrolliga kliinilisse uuringusse (AC-052-351 ja AC-052-352) ning/võinende kahte kontrollgrupita avatud jätku-uuringusse lülitatud kõigi 235 patsiendipuhul,keda raviti bosentaaniga, dokumenteeritud pikaajaline elulemus. Keskmine bosentaan-ravi pikkus oli 1,9 aastat  0,7 aastat (minimaalne 0,1aastat; maksimaalne 3,3 aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt 2,0 0,6 aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli 1 ja 2 aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt 93% ja 84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine 43 patsiendil 235-st.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste uuringud

BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentaani õhukese polümeerikattega tablette hinnati avatud kontrollrühmata uuringus, kus osales 19 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga last vanuses 3kuni 15aastat. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetikauuring (vt lõik5.2). Patsientidel oli primaarne pulmonaalne hüpertensioon (10patsienti) või kaasasündinud südamehaigustega seostuv pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (9patsienti) ja nad kuulusid uuringu alguses WHO II (n=15, 79%) või III (n=4, 21%) funktsionaalsesse klassi. Patsiendid jaotati 12 nädalaks kolme kaalukategooriasse ja neile annustati bosentaani ligikaudu 2mg/kg kaks korda ööpäevas. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks. Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti 17 patsiendil. Südameindeksi keskmine tõus lähtetasemega võrreldes oli 0,5l/min/m2, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli 8 mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus vähenes keskmiselt 389 düüni·sek·cm-5võrra. Need hemodünaamilised näitajad paranesid võrreldes algväärtusega sarnaselt nii epoprostenooliga koosmanustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid 12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud statistiliselt oluline.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 oli avatud, kontrollrühmata uuring, mis viidi läbi bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga, mida manustati säilitusannuses 4mg/kg kaks korda ööpäevas 36patsiendile vanuses 2kuni 11aastat. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetikauuring (vt lõik5.2).Ravi algul oli patsientidel idiopaatiline(31patsienti [86%]) või perekondlik(5patsienti [14%]) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioonja nad kuulusidWHO II (n=23, 64%) või III(n=13, 36%)

funktsionaalsesse klassi. Uuringus FUTURE 1 oli mediaanne uuringuravi kestus 13,1nädalat (vahemik: 8,4 kuni21,1).33neist patsientidest said jätkuravi bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 4mg/kg kaks korda ööpäevasFUTURE 2 kontrollrühmata jätkufaasis mediaanse kogukestusega 2,3aastat (vahemikus: 0,2kuni 5,0aastat). Uuringus FUTURE 1 kasutasid ravi algul 9patsienti epoprostenooli. 9patsiendil alustati alles uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) Kaplan-Meieri järgi tehtud hindamise kohaselt oli nähtudeta püsimise tõenäosus 2aasta möödumisel 78,9%. Kaplan-Meieri järgi arvutatud hinnanguline üldine elulemus 2aasta möödumisel oli 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373) Selles avatud randomiseeritud uuringus bosentaani 32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga randomiseeriti 64last stabiilse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga vanuses3kuust kuni 11aastani 24nädalaks rühma, kes sai bosentaanravi 2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33) või 2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31). 43(67,2%) olid ≥2aasta kuni 11aasta vanused, 15(23,4%) olid vanuses1kuni 2aastat ja 6(9,4%) olid vanuses 3kuud kuni 1aasta. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetikauuring (vt lõik5.2) ning efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid ainult uurimuslikud. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni etioloogiaDana Pointi liigituse järgi oli idiopaatiline (46%), pärilik (3%), pärast korrigeerivat südameoperatsiooni tekkinud ja sellega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(38%) ning šundiga süsteemsest ringest kopsuringesse seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon seoses kaasasündinud südamehaigusega, sealhulgas Eisenmengeri sündroom(13%). Patsiendid kuulusid uuringuravi algul WHOI (n=19, 29%), II(n=27, 42%) või III(n=18, 28%) funktsionaalsesse klassi. Uuringusse kaasamisel said patsiendid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimeid (enamasti fosfodiesteraasi tüüp 5 inhibiitorit [sildenafiil] ainsa ravimina [35,9%], bosentaani ainsa ravimina [10,9%] ja bosentaani, iloprosti ja sildenafiili kombinatsioonravi [10,9%]) ja jätkasid uuringu ajaloma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Uuringu algul said vähem kui pooled kaasatud patsientidest (45,3% [29/64]) bosentaani ainsa ravimina ilma teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimiteta. 40,6% (26/64) jätkas bosentaani kasutamist ainsa ravimina uuringuravi 24nädala jooksul ilma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemiseta. Kogu kaasatud populatsiooni (64patsienti) analüüsi põhjal püsis enamiku haigus ravi ajal vähemalt stabiilsena (s.t halvenemiseta), lähtudes laste jaoks mittespetsiifilisestWHO funktsionaalse klassi hindamisest (ravi kaks korda ööpäevas 97%, ravi kolm korda ööpäevas 100%) ja arsti kliinilisest üldhinnangust (ravi kaks korda ööpäevas 94%, ravi kolm korda ööpäevas 93%). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõenäosuseKaplan-Meieri järgi tehtud analüüsi kohaselt (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) oli nähtudeta püsimise tõenäosus 24nädala möödumisel kaks korda ööpäevas annusega rühmas 96,9% ja kolm korda ööpäevas annusega rühmas 96,7%.

Annus 2mg/kg kolm korda ööpäevas ei olnud kliiniliselt kasulikum võrreldes annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas .

Vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinute uuring:

FUTURE 4 (AC-052-391) See oli topeltpime, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuring enneaegsetel või ajalistel vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel(raseduse kestus 36...42nädalat). Patsiente, kellel oli suboptimaalne ravivastus inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO) hoolimata vähemalt 4-tunnilisest pidevast ravist, raviti bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas (N=13) või platseeboga (N=8) nasogastraalse toru kaudu lisaks iNO manustamisele kuni täieliku võõrutamiseni iNO-st või kuni ravi ebaõnnestumiseni (mida määratleti kehavälise membraanoksügenatsiooni [extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] või alternatiivse pulmonaalse vasodilataatori kasutusele võtmisena) ja maksimaalselt 14päeva jooksul.

Uuringuravi mediaanne kestus oli 4,5 (vahemikus: 0,5…10,0)päeva bosentaani rühmas ja 4,0(vahemikus: 2,5…6,5)päeva platseebo rühmas.

Tulemused ei näidanud bosentaani täiendavat tõhusust selles populatsioonis:  Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseniiNO-st oli 3,7päeva (95% usaldusintervall 1,17;6,95) bosentaani rühmas ja 2,9päeva (95% usaldusintervall 1,26;4,23) platseeborühmas (p=0,34).  Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni mehaanilisest ventileerimisest oli 10,8päeva (95% usaldusintervall 3,21;12,21päeva) bosentaani rühmas ja 8,6päeva (95% usaldusintervall 3,71; 9,66päeva) platseeborühmas (p=0,24).  Ühel patsiendil bosentaani rühmas ravi ebaõnnestus (vajas ECMO-d vastavalt uuringuplaanis esitatud kriteeriumidele), mis registreeriti oksügenatsiooni indeksi väärtuste tõusu põhjal 8tunni jooksul pärast esimest uuringuravimi annust. See patsient paranes 60-päevasel järelkontrolli perioodil.

Kombinatsioon epoprostenooliga

Bosentaani ja epoprostenooli kombinatsiooni uuriti kahes uuringus: AC-052-355 (BREATHE-2) ja AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli multitsentriline randomiseeritud topeltpime paralleelsete gruppidega (bosentaan vsplatseebo) uuring 33-l raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil, kes said samal ajal ravi epoprostenooliga. AC-052-356 oli avatud platseebokontrollita uuring; 12-nädalase uuringu ajal sai 10 last 19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole teaduslikult tõestatud. Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega

Kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus osales 122 (uuringu AC-052-401 [RAPIDS-1]) ja 190 (uuring AC-052-331 [RAPIDS-2]) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne skleroos ja (kas samaaegselt või viimase aasta jooksul) sõrmehaavandihaigus. Uuringus AC-052-331 oli patsientidel vähemalt üks hiljuti tekkinud sõrmehaavand ja kahes uuringus kokku oli 85%-l patsientidest uuringu algul samaaegselt sõrmehaavandihaigus. Pärast bosentaani kasutamist 4 nädala jooksul 62,5mg kaks korda päevas oli mõlemas uuringus säilitav annus 125mg kaks korda päevas. Topeltpimeda ravi kestus oli uuringus AC-052-401 16 nädalat ja uuringus AC-052- 331 24nädalat.

Süsteemse skleroosi ja sõrmehaavandite taustravi lubati kasutada, kui see oli sama vähemalt 1 kuu enne ravi algust ja topeltpimeda uuringu ajal.

Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli uute sõrme-ja varbahaavandite arv uuringu algusest kuni lõpuni. Ravi tulemusena bosentaaniga tekkis platseeboga võrreldes ravi ajal vähem uusi sõrmehaavandeid. Uuringus AC-052-401 tekkis bosentaani ravirühmas topeltpimeda ravi 16 nädala ajal patsientidel keskmiselt 1,4 uut sõrmehaavandit ja platseeborühmas 2,7uut sõrmehaavandit (p = 0,0042). Uuringus AC-052-331 olid vastavad arvud topeltpimeda ravi 24 nädala jooksul vastavalt 1,9ja 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0351). Mõlemas uuringus tekkis bosentaani saanud patsientidel mitu uut sõrmehaavandit väiksema tõenäosusega ning iga uus sõrmehaavand tekkis aeglasemalt kui platseeborühmas. Bosentaani toime uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähenemisele oli märgatavam mitme sõrme-ja varbahaavandiga patsientidel.

Kummaski uuringus ei täheldatud bosentaani mõju sõrmehaavandite paranemisajale.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on peamiselt dokumenteeritud tervetel isikutel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani toime on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes ligikaudu kaks korda suurem.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni 500mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad C -ja AUC-tasemed aga proportsionaalsest vähem. Imendumine

Tervetel isikutel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50% ning toit seda ei mõjuta. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 3...5 tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub ulatuslikult (>98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast 250mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (V ) ligikaudu 18 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordset 250mg intravenoosset annust oli kliirens 8,2l/h. Eritumise lõplik poolväärtusaeg (t ) on 5,4tundi. 1/2 Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult 50...65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. Seelangus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3...5päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning eritatakse organismist sapiga. Vähem kui 3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil moodustub kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientidelon ekspositsioon aktiivselemetaboliidilesuurem kui tervetel isikutel. Patsientidel, kellel on tõendatud kolestaasi olemasolu, võib aktiivse metaboliidi toime suureneda.

Bosentaan on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 ning võimalik, et ka isoensüümi CYP2C19 ja p- glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitrouuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade ekspordipumba tööle. In vitroandmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP- isoensüümidele (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Seega ei ole põhjust arvata, et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides

Tuginedes iga muutuja osas uuritud grupile ei ole põhjust eeldada, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis.

Lapsed

Farmakokineetikat lastel uuriti 4kliinilises uuringus (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 ja FUTURE-4; vt lõik5.1). Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud, mistõttu sellel vanuserühmal ei ole farmakokineetikat veel hästi iseloomustatud.

UuringusAC-052-356 (BREATHE-3) hinnati bosentaani õhukese polümeerikattega tablettide ühe-ja mitmekordse suukaudse annustamise farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 19lapsel vanuses 3kuni 15aastat, kelle annus oli kehakaalust sõltuvalt 2mg/kg kaks korda ööpäevas. Selles uuringus bosentaani toime vähenes aja jooksul kooskõlas teadaolevate bosentaani autoinduktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas 31,25mg, 62,5mg või 125mg bosentaani saanud lapspatsientide keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt 3496 (49), 5428 (79) ja 6124 (27) ng·h/ml ning madalam kui 8149 (47) ng·h/ml, mis on kaks korda ööpäevas 125mg bosentaani saavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10…20kg, 20…40kg ja >40kg kaaluvatele lastele vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Uuringus AC-052-365 (FUTURE 1) manustati dispergeeruvaid tablette 36 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapsele vanuses 2kuni 11 aastat. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud, sest püsiseisundis bosentaani plasmakontsentratsioon ja AUC-väärtused olid sarnased suu kaudu võetud 2 ja 4 mg/kg annuste puhul (vastavalt AUC: 3577ng·h/ml ja 3371ng·h/ml annuse 2mg/kgmanustamisel kaks korda ööpäevas ja 4mg/kgannuse manustamisel kaks korda ööpäevas). Nende laste keskmine bosentaani plasmakontsentratsioon oli umbkaudu pool täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioonist kaks korda ööpäevas manustatud 125 mg säilitusannuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattumist täiskasvanute plasmakontsentratsioonidega. Uuringus AC-052-373 (FUTURE3), milles kasutati dispergeeruvaid tablette, oli bosentaani kontsentratsioon patsientidel, keda raviti annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas, võrreldav kontsentratsiooniga uuringus FUTURE1. Üldises populatsioonis (n=31) saavutati annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas ööpäevane kontsentratsioon 8535 ng·h/ml; AUC oli 4268ng·h/ml (variatsioonikordaja: 61%). Patsientidel vanuses 3kuud kuni 2aastat oli ööpäevane kontsentratsioon 7879ng·h/ml; AUC oli 3939ng·h/ml (variatsioonikordaja: 72%). Patsientidel vanuses3kuust kuni  1aastani (n=2) oli AUC 5914ng·h/ml (variatsioonikordaja: 85%) japatsientidel vanuses 1kuni 2aastani (n=7) oliAUC 3507ng·h/ml (variatsioonikordaja: 70%). Patsientidel vanuses üle 2aasta (n=22) oli ööpäevane kontsentratsioon 8820ng·h/ml; AUC oli 4410ng·h/ml (variatsioonikordaja: 58%). Bosentaani annustamine 2mg/kg kolm korda ööpäevas kontsentratsiooni ei suurendanud; ööpäevane kontsentratsioon oli 7275ng·h/ml (variatsioonikordaja: 83%,n=27). Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3, FUTURE1 ja FUTURE 3 leitu, selgub, et bosentaan jõuab lastel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et suuremad annused kui 2mg/kg kaks korda ööpäevas (4mg/kg kaks korda ööpäevas või 2mg/kg kolm korda ööpäevas) ei anna lastel tulemuseks suuremat ekspositsiooni bosentaanile. Vastsündinutega läbiviidud uuringus AC-052-391 (FUTURE 4) suurenesid bosentaani kontsentratsioonid aeglaselt ja pidevalt esimese annustamisintervalli jooksul, mille tulemusena oli kontsentratsioon väike(AUC täisveres: 164ng·h/ml, n=11). Püsikontsentratsioonil oli AUC 6165ng·h/ml (variatsioonikordaja: 133%, n=7),mis sarnaneb kontsentratsiooniga pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati125mg kaks korda ööpäevas, ja võttes arvesse vere/plasma jaotumistegurit 0,6. Nende leidude tähendus seoses hepatotoksilisusega on teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh'A-klass) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksakahjustusega patsientide bosentaani AUC-väärtus 9% ning aktiivse metaboliidi Ro48-5033 AUC-väärtus 33% kõrgem kui tervetel indiviididel. Maksafunktsiooni mõõduka kahjustuse (Child-Pugh'B-klass) mõju bosentaani ja selle peamise metaboliidi Ro 48-5033 farmakokineetikale uuriti uuringus, milles osales 5 patsienti pulmonaalse

hüpertensiooniga ja Child-Pugh'B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega, ning 3 patsienti pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga muudel põhjustel ja normaalse maksafunktsiooniga. Child-Pugh'B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli bosentaani keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil 360 (212...613) ng·h/ml, s.t 4,7 korda kõrgem, ja aktiivse metaboliidi Ro 48- 5033 keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil oli 106 (58,4...192) ng·h/ml, s.t 12,4 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (bosentaan: keskmine [95%usaldusvahemik] AUC: 76,1 [9,07...638] ng·h/ml; Ro48-5033: keskmine [95% usaldusvahemik] AUC 8,57 [1,28...57,2] ng·h/ml). Kuigi kaasatud patsientide arv oli piiratud ja varieeruvus oli suur, näitavad need andmed bosentaani ja selle põhilise metaboliidi Ro48...5033 kontsentratsiooni märgatavat tõusu mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh' klass B).

Bosentaani farmakokineetikat pole Child-Pugh'C-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. Tracleer on mõõduka kuni raske, s.t Child-Pugh'B või C klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...30ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonid on nendel patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ligikaudu kaks korda suuremad. Neerukahjustuse korral pole annuste korrigeerimine vajalik. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliiniline kogemuspuudub. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, pole tõenäoline, et bosentaan dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldatakse (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastane kantserogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist ligikaudu 2kuni 4 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9...14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed.Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme funktsiooni (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite funktsioonile pole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 1,5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeenne mõju (sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud) sõltus annuse suurusest. Väärarengute sarnasus muude ET- retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleb kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.6).

Endoteliini retseptori antagonistide korduvat manustamist närilistele on seostatud munandijuhade atroofia tekkimise ja fertiilsuse halvenemisega.

Isastel ja emastel rottidel teostatud viljakusealastes uuringutes pole ilmnenud mingit mõju spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõulisusele ega ka paaritumistegevusele või viljakusele inimeste raviannustest vastavalt 21 ja 43 korda kõrgemate eeldatavate plasmakontsentratsioonide juures. Samuti ei täheldatud mingit soovimatut mõju implanteerumata lootele ega loote implantatsioonile.

Munandijuhade veidi sagedamat atroofiat täheldati rottidel, kellele manustati suukaudselt bosentaani väikestes annustes 125mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest ja väikseimad testitud annused) kahe aasta jooksul, kuid mitte suuremates annustes 1500mg/kg ööpäevas (ligikaudu 50korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) 6kuu jooksul. Rotipoegade toksilisuse uuringus, milles raviti rotte alates 4.päevast post partumkuni täiskasvanueani, vähenes pärast võõrutamist munandite ja munandimanuste absoluutne kaal ja spermatosoidide arv munandimanustes. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase oli vastavalt 21korda (21.päeval post partum) ja 2,3korda (69.päeval post partum) inimese raviannuse kontsentratsioonist suurem.

Siiski ei täheldatud 21.päeval post partum toimeid üldisele arengule, kasvule, tundlikkusele ning kognitiivsele funktsioonile ja reproduktsioonivõimele7-kordsete (isastel) ja 19-kordsete (emastel) inimestele ette nähtud raviannuste korral. Täiskasvanueas (69.päeval post partum) pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste raviannuse kontsentratsiooni 1,3 (isastel) ja 2,6(emastel) korda ületavate annuste korral bosentaani toimeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: maisitärklis; eelželatiniseeritud tärklis; naatriumtärklisglükolaat (tüüp A); povidoon; glütserooldibehenaat; magneesiumstearaat.

Õhuke polümeerikate: hüpromelloos; glütserooltriatsetaat; talk; titaandioksiid (E171); kollane raudoksiid (E172); punane raudoksiid (E172); etüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat Valgetes kõrgtihedast polüetüleenist pudelites ravim kasutada ära 30päeva jooksul pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

PVE-/PE-/PVDC-/alumiiniumblistrid: Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Valged kõrgtihedast polüetüleenist pudelid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tracleer, 62,5mg õhukesepolümeerikattega tabletid PVC/PE/PVDC/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis sisaldub 14, 56 või 112 õhukese polümeerikattegatabletti.

Silikageelkuivatusainega valged suure tihedusega polüetüleenist pudelid, milles on 56 õhukese polümeerikattega tabletti Karbid sisaldavad 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Tracleer, 125mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PE/PVDC/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis sisaldub 56 või 112 õhukese polümeerikattegatabletti.

Silikageelkuivatusainega valged suure tihedusega polüetüleenist pudelid, milles on 56 õhukese polümeerikattega tabletti Karbid sisaldavad 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Tracleer, 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003 EU/1/02/220/007 Tracleer, 125mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005 EU/1/02/220/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. aprill 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selleravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer, 32mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 32mg bosentaani (bosentanum) (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 3,7mg aspartaami (E951).

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett:

Kahvatukollase kuni valkja värvusega ristikukujulised tabletid, mille ühele küljele on markeeritud neli murdejoont ja teisel küljel on pimetrükk„32“. Dispergeeruva tableti saab jagada neljaks võrdseks osaks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Efektiivsust on näidatud järgmistel juhtudel:  primaarne (idiopaatiline ja pärililik) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon;  skleroderma korral sekundaarselt tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise interstitsiaalse kopsuhaiguseta;  pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on seotud kaasasündinud šuntidega süsteemsest vereringest kopsuringesse ja Eisenmengeri sündroomiga.

Teatavat paranemist on näidatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik 5.1). Tracleer on näidustatud ka uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähendamiseks süsteemse skleroosi ja samaaegse sõrme-ja varbahaavandihaigusega patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu hommikuti ja õhtuti, koos söögiga või ilma.

Dispergeeruv tablett tuleks panna lusikale, sinna pisut vett lisada, mille järgselt tuleks vedelikku enne alla neelamist lahustumise kiirendamiseks segada. Seejärel tuleks veel pisut vett lisada ja ravim alla neelata veendumaks, et kogu ravim on manustatud. Võimaluse korral tuleks kogu raviannuse sissevõtu

tagamiseks veel klaas vett juua. Dispergeeruvat tabletti saab vajadusel piki murdekohti poolitada (vt lõik 6.6).

Dispergeeruvat tabletti on uuritud ainult lastel. Biosaadavuse võrdlus dispergeeruvate ja õhukese polümeerikattega tablettide vahel täiskasvanud uuringus osalejatel näitas dispergeeruva tableti madalamat ekspositsiooni bosentaanile (vt lõik5.2). Seetõttu tuleks neid kasutada vaid neil täiskasvanud patsientidel, kellele ei saaõhukesepolümeerikattega tablette manustada.

Annustamine

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Ravi peab määrama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusi omav arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalaseteabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal Tracleer’iga.

Täiskasvanud Täiskasvanud patsientidel peabTracleer’i algannuseks olema 62,5mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul. Seejärel peaks ravimi annust suurendama säilitusannuseni 125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Tracleer’iga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Lapsed Farmakokineetilised andmed on näidanud, et pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigalastel vanuses 1aastast kuni 15aastani olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt väiksemad kui täiskasvanud patsientidel ega suurenenud Tracleer’i annuse tõstmisega üle 2mg/kg kehamassi kohta ega annustamise sageduse suurendamisega kahelt korralt ööpäevas kolme korrani ööpäevas (vt lõik 5.2). Annuse või annustamissageduse suurendamisega tõenäoliselt ei kaasne täiendavat kliinilist kasu.

Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal võib järeldada, et ravimi kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 1-aastastel ja vanematel lastel soovitatav algannus ja säilitusannus 2mg/kg hommikul ja õhtul.

Bosentaani kasulikkust vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel ei ole tavaravi käigus tõestatud. Soovitusi annustamise kohta ei olevõimalik anda (vt lõigud5.1 ja5.2).

Ravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise halvenemise korral Juhul, kui Tracleer’i ravi on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kel pole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud Tracleer’i ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat 4-kuni 8-nädalast ravikuuri.

Kui hoolimataravistTracleer’igailmnebhilisemkliinilise seisundi halvenemine (nt pärast mitmekuulist ravi), tulebravi uuesti hinnata. Osal patsientidest, kes pole piisaval määral reageerinud ravile Tracleer’iga annuses 125mg kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse 250mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleb teostada hoolikas kasu ja riski hindamine, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravi katkestamine

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel Tracleer’igaravi järsu katkestamise kogemus on piiratud. Haiguse akuutset taaspuhkemist pole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult (alandades annust kolmeks kuni seitsmeks päevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi

efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilist halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida. Juhul kui Tracleer’i kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleb seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse skleroosi ravi kogemusega arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalase teabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal Tracleer’iga.

Täiskasvanud Ravi Tracleer’iga tuleb alustada annusega 62,5mg kakskorda ööpäevas 4 nädala jooksulningseejärel suurendada säilitusannuseni 125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka Tracleer’iga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Kontrolliga kliiniliste uuringute kogemused selle näidustusega piirduvad 6 kuuga (vt lõik5.1).

Patsiendi ravivastust ja vajadust ravi jätkata tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Tuleb teha põhjalik kasu/riski analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud4.4 ja 4.8).

Lapsed Andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta alla 18-aastastel patsientidel puuduvad. Andmed Tracleer’i farmakokineetika kohta antud haigusega väikelastel puuduvad.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele on Tracleer vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega (nt Child-Pugh A klass) ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõiku 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustuse korral ei ole annuste kohandamine vajalik. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes  Mõõdukas kuni raske maksakahjustus, nt Child-PughB või C klass (vt lõik 5.2)  Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT)) väärtused üle 3 korra suuremad normi ülemisest piirist (ULN; vt lõik 4.4)  Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõik4.5)  Rasedus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)  Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4,

4.5 ja 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tracleer’i efektiivsust pole tõestatud raske pulmonaalsearteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2).

Bosentaani kasu/ riski suhe pole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

Tracleer-ravi tohib alustada vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui 85mmHg.

Tracleer’i kasulikku toimet olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõendatud.

Maksa funktsioon

Maksa aminotransferaaside (nt aspartaat-ja alaniinaminotransferaas (ASAT ja/või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese 26nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõik 4.8). Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksa funktsioneerimise häiretes võivad tõenäoliselt hõlmatud olla ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged. Ei välistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini. Ei saa välistada ka immunoloogiliste mehhanismide mõju. Maksafunktsiooni häire oht võib suureneda ka juhul, kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, nt rifampitsiin, glibenklamiid ja tsüklosporiin A (vt lõigud 4.3 ja 4.5), kuid andmed selle kohta on piiratud.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu Tracleer-ravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset mõõta2 nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT-tasemete tõusu puhul

ALAT/ASAT aktiivsusSoovitused raviks ja jälgimiseks > 3 ja 5ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb teha > 5 ja 8ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb > 8ULN Ravi tuleb lõpetada ning Tracleer’i taaskasutamist ei peaks enam kaaluma. Juhul, kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid, näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi peatada ja Tracleer’i ei tohi uuesti kasutada.

Ravi taasalustamine Tracleer-ravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui Tracleer-ravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul, kui maksa aminotransferaaside aktiivsuse tase jääb ravieelse mõõtmise piiridesse. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel tuleks järgida lõigus 4.2 toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb

seejärel kontrollida 3päeva möödumisel ravimi uuesti kasutamisest ning seejärel järgmise 2 nädala möödumisel. Pärast seda tuleks mõõtmisi teostada vastavalt eespool toodud soovitustele.

ULN = (upper limit of normal) = normi ülempiir Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõik 4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebokontrolliga uuringutes progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsiooni määrata enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul igal kuul ning seejärel kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse ja uuringuid. Turuletulekujärgselt on esinenud aneemia juhte, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik 4.8).

Fertiilses eas naised

Kuna Tracleer võib muuta hormonaalsed kontratseptiivid ebaefektiivseteks, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni süvenemise ohtu raseduse ajal, samuti loomadel täheldatud teratogeenseid toimeid:

 võib Tracleer-ravi rasestumisvõimelistele naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse;  ei tohi ravi ajal Tracleer’iga kasutada hormonaalseid kontratseptiive ainsa rasestumisvastase vahendina;  on soovitatav teha ravi ajal igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Lisateavet vt lõikudest 4.5ja4.6.

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus

Teatatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostatsükliinid), kui neid kasutati pulmonaalse veno-oklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil Tracleer’i manustamise ajal tekkivate kopsuturse nähtude korral kaaluda seotud venooklusiivse haiguse võimalust. Turuletulekujärgselt on harva teatatud kopsutursest Tracleer’i saavatel patsientidel, kellel oli veno-oklusiivse haiguse kahtlus.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsiendid

Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidega pole eraldi uuringuid läbi viidud. Siiski on teostatud platseebokontrolliga uuring 1611 raske kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 bosentaan-ja 807 platseeboravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1,5 aasta vältel (uuring AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Uuringus ilmnes bosentaaniga ravi esimese 4...8 nädala jooksul suurenenud hospitaliseerimine kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, alanenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja alajäsemetursete suurenenud esinemissagedusena. Uurimuse lõpuks polnud bosentaan-ja platseeboravi saanud rühmade vahel erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes (nt kehakaalu tõus). Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt raske süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul soovitatakse patsiendile määrata diureetikume või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleks kaaluda ka patsientide puhul, kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne Tracleer-ravi algust.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Tracleer’i kasutamisestpatsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega, on kliiniliste uuringute kogemus piiratud(vt lõik 5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervetel uuritavatel näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalse tasemega esimesel 4 ravipäeval (vt lõik 4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi Tracleer’iga,tuleb patsienti hoolikalt jälgida Tracleer’i taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviirusvastaste ravimitega ei saa välistada maksatoksilisuseja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Et võivad tekkida koostoimed, eelkõige seoses bosentaani CYP450 süsteemi ensüüme indutseeriva toimega (vt lõik 4.5), ja mõjutada retroviirusvastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka HIV infektsiooni ravi tulemuste suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon

Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti uurimuslikus kontrollrühmata 12-nädalases uuringus 11 patsiendiga, kellel oli raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedam kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Teiste ravimite samaaegne kasutamine

Tracleer’i kasutamine samaaegselt tsüklosporiin A-ga on vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja4.5).

Tracleer’i kasutamine samaaegselt glibenklamiidi, flukonasooli ja rifampitsiiniga ei ole soovitatav. Lisateavet vt lõigust4.5.

Vältida tuleks ensüümide CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegset manustamist Tracleer’iga (vt lõik4.5).

Abiaine

Tracleer’i 32mg dispergeeruvad tabletid sisaldavad fenüülalaniini allikat (aspartaam -E951). See võib olla kahjulik fenüülketonuuria põdejatele.Prekliinilised ja kliinilised andmed puuduvad, et hinnata aspartaami kasutamist alla 12nädala vanustel imikutel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19 induktsioonist. Seega vähenevadTracleer’iga koosmanustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioonid. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib Tracleer’i manustamisel muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb samaaegsel Tracleer’igaravi alustamisel, annustamise muutmisel või ravi peatamisel korrigeerida.

Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9 ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasool). Isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile pole uuritud. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega.

Flukonasool ning teised CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitorid.Tracleer’i manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool,

itrakonasool või ritonaviir) ning isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite (nt vorikonasooli) manustamist koos Tracleer’iga.

Tsüklosporiin A.Tracleer’i ja tsüklosporiinA(kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõiku 4.3). Koosmanustamisel olibosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani püsikontsentratsioonid olid 3 kuni 4 korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel. Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiin A (CYP3A4 substraat) kontsentratsioon veres langes ligikaudu 50% võrra. Seda põhjustab väga tõenäoliselt CYP3A4 indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus. Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid Tracleer’i ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiin A koosmanustamisega. Kaasnev Tracleer-ravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitav Tracleer’i ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida Tracleer’iga seotud kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsioonide suhtes.

Glibenklamiid.Kui koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas 125mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon 40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti 29% võrra. Lisaks sellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd. See võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Neid aineid ei tohi koos kasutada. Teiste sulfonüüluurea preparaatidega koostoimete kohta andmed puuduvad.

Rifampitsiin.Bosentaani manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule 7 päeva jooksul annuses 125mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegipeaaegu 90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Rifampitsiini ja Tracleer’i samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel süsteemne ekspositsioon bosentaanile. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Lopinaviir+ritonaviir (ja teised ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitorid). Bosentaani manustamisel 125mg kaks korda ööpäevas koos lopinaviir+ritonaviiriga 400+100mg kaks korda ööpäevas 9,5 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele olid bosentaani algsed minimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu 48-kordsed,võrreldes tasemetega,mida mõõdeti pärast bosentaani manustamist ainsa ravimina. 9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda toimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või teiste ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitoritegatuleb jälgida patsiendil Tracleer’i taluvust.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga 9,5 päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliselt ebaolulisel määral (vastavalt ligikaudu 14% ja 17%). Kuid bosentaani täielikku indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Teised retroviirusvastased ained. Teiste turustatavate retroviirusvastaste ainete kohta ei saa andmete puudumisel konkreetseid soovitusi anda. Nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib kumuleeruda bosentaani toksilise toimega maksale, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada.

Hormonaalsed kontratseptiivid.Bosentaani manustamine annuses 125mg kaks korda ööpäevas 7päeva jooksul koos suukaudse rasestumisvastase vahendiühekordse annusega, mis sisaldas 1mg noretisterooni ja 35mikrogrammi etünüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etünüülöstradiooli AUC-d vastavalt 14% ja 31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt 56% ja 66%. Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (s.t suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin. Bosentaani manustamisel annuses 500mg kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9 substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt 29% ja 38% võrra. Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i (International Normalized Ratio) väärtustes ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega). Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või kõrvaltoimetetõttu teostatud varfariini annuse korrigeerimise sagedus bosentaan-ja platseeboravi saanud patsientidelsarnane. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste korrigeerimine, kuid siiski soovitatakse hoolikalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin.Bosentaanigakoosmanustamisel annuses 125mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenesidsimvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selleaktiivse metaboliidi beeta-hüdroksühappe plasmakontsentratsioonidvastavalt 34% ja 46% võrra. Simvastatiini ja bosentaani koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleks kolesteroolitaseme jälgimist ja järgnevat annuste korrigeerimist.

Ketokonasool.Bosentaani manustamisel 6 päeva jooksul annuses 62,5mg kaks korda ööpäevas koos ketokonasooliga (tugev isoensüümi CYP3A4 inhibiitor) tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. Tracleer’i annuste korrigeerimist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon tõuseb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool või ritonaviir) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9 metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel oht bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Epoprostenool.Piiratud andmed uuringust (AC-052-356,BREATHE-3), kus 10lapsele manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe-kui mitmeannuselise manustamise puhul olid bosentaani C -ja AUC-väärtused sarnased nii pideva epoprostenooliinfusiooniga patsientidel kui ka max ilma selleta (vtlõiku 5.1). Sildenafiil. Bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele kuue päeva jooksul annuses 125mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluolekus) koos sildenafiiliga annuses 80mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluolekus) tingis sildenafiili AUC 63% vähenemise ja bosentaani AUC 50% suurenemise. Preparaate samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik. Tadalafiil.Bosentaani korduvate annuste (125mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel vähenes tadalafiili (40mg üks kord ööpäevas) süsteemne kontsentratsioon 42% ja C 27%. Tadalafiil bosentaani ega selle metaboliitide kontsentratsiooni (AUC ja C ) ei mõjutanud. Digoksiin.Bosentaani manustamisel 7 päeva jooksul annuses 500mg kaks korda ööpäevas koos digoskiiniga langesid digoksiini AUC, C ja C vastavalt 12%, 9% ja 23% võrra. Selle koosmõju põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koosmõju ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensust, embrüotoksilisust; vt lõik 5.3). Tracleer’i kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad usaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on siiani teadmata. Tracleer onvastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Enne Tracleer'iga ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib,Tracleer pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõik 4.5). Seega ei tohi fertiilses eas naised piirduda ainsa vahendina hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid), vaid peavad sinna juurde kasutama mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset meetodit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Tracleer-ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Imetamine

Ühe haigusjuhu andmetes kirjeldatakse bosentaani madalakontsentratsiooni leidu rinnapiimas. Puudub piisav teavebosentaani toimest rinnaga toidetavale imikule. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.Imetamine ei ole Tracleer’iga ravi ajal soovitatav.

Fertiilsus

Loomkatsed näitasid toimeid munanditele (vt lõik5.3). Kliinilises uuringus, millega uuriti bosentaani toimeid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga meessoost patsientide munandite funktsioonile, vähenes 6patsiendil 24-st (25%) pärast 6-kuulist ravi bosentaaniga sperma kontsentratsioon ravieelse tasemegavõrreldes vähemalt 50%. Nende leidude ja mittekliiniliste andmete põhjal ei saa välistada bosentaani võimalikku kahjulikku toimet meeste spermatogeneesile. Pärast ravi bosentaaniga ei saa välistada selle pikaajalist toimet poiste fertiilsusele.

4.7 Toimereaktsioonikiirusele

Tracleer’i otsese toime hindamiseks autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Tracleer võib siiski põhjustada hüpotensiooni pearingluse, häguse nägemise või minestuse sümptomitega ning see võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

20 platseebokontrolliga ja erinevate terapeutiliste näidustustega uuringutesraviti bosentaaniga erinevate näidustustega kokku 2486 patsienti annustes alates 100mg kuni2000 mg ööpäevas ning 1838 patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli 45 nädalat. Kõrvaltoimetena määratleti reaktsioone, mida esines vähemalt 1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt 0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on peavalu (11,5%), turse/vedelikupeetus (13,2%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9%) ja aneemia / hemoglobiinitaseme langus (9,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside taseme tõuse ja hemoglobiinitaseme vähenemisi (vt lõik4.4).

20 platseebokontrolliga uuringus ja turuletuleku järgselt bosentaaniga esinenud kõrvaltoimeid järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (1/10);

sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas sagedusgrupis ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimetes ei täheldatud.

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, hemoglobiinitaseme Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusreaktsioonid (sh Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu3 Silma kahjustused Teadmata Hägune nägemine1 Südame häired Sage Palpitatsioonid1, 4 Vaskulaarsed häired Sage Õhetus Respiratoorsed, rindkere ja Sage Ninakinnisus1 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Gastroösofageaalne Maksa ja sapiteede häired Väga sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Erüteem Üldised häired ja Väga sage Ödeem, vedelikupeetus5 manustamiskoha reaktsioonid 1 Turuletulekujärgsete kogemuste käigus saadud andmed, esinemissagedus põhineb platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmete statistilisel modelleerimisel. 2 Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati9,9%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja 9,1%-l platseeborühma patsientidest. 3 Peavalust teatati11,5%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 9,8%-lplatseeborühmapatsientidest. 4 Seda tüüpi reaktsioonid võivad olla seotud ka olemasoleva haigusega. 5 Ödeemistvõi vedelikupeetusest teatati 13,2%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 10,9%-lplatseeborühma patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil esines pärast pikaajalist Tracleer-ravi harvadel juhtudel seletamatut maksatsirroosi patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva on teatatud ka maksapuudulikkusest. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust Tracleer-ravi ajal (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kontrollrühmata kliinilised uuringud lastel

Ohutusprofiilesimeses lastel läbi viidud õhukese polümeerikattega tableti avatud, kontrollrühmata uuringus (BREATHE-3: n=19, mediaanne vanus 10aastat [vahemikus 3–15aastat], bosentaan 2mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus 12 nädalat) oli sarnane näitajatega, mida täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel kesksetes uuringutes. BREATHE-3 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed õhetus (21%), peavalu ja kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (mõlemad 16%).

Bosentaani 32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga läbiviidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste kontrollrühmata uuringute FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuringu koondanalüüs hõlmas kokku 100last, keda raviti bosentaaniga annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33), 2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31) või 4mg/kg kaks korda ööpäevas (n=36). Uuringusse kaasamisel olid kuus patsienti vanuses 3kuud kuni 1aasta, 15last vanuses 1aasta kuni vähem kui 2aastat ja 79olid vanuses 2kuni 12aastat. Ravi mediaanne kestus oli 71,8nädalat (vahemikus 0,4…258nädalat).

Selle laste kontrollrühmata uuringute koondanalüüsi ohutusprofiil sarnanes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute kesksetes uuringutes täheldatud profiiliga, välja arvatud infektsioonide osas, mida esines sagedamini kui täiskasvanutel (69,0% vs41,3%). See erinevus infektsioonide esinemissageduses võib osaliselt tuleneda ravi pikemast mediaansest kestusest lastel (mediaan 71,8nädalat) võrreldes täiskasvanutega (mediaan 17,4nädalat). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (25%), pulmonaalne (arteriaalne) hüpertensioon (20%), nasofarüngiit (17%), palavik (15%), oksendamine (13%), bronhiit (10%), kõhuvalu (10%) ja kõhulahtisus (10%). Patsientidel vanuses üle või alla 2aasta olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses ei olnud, kuid see põhineb ainult 21lapsel vanuses alla 2aasta, sealhulgas 6lapsel vanuses 3kuust kuni 1aastani. Maksaanalüüside kõrvalekaldeid ja aneemiat / hemoglobiinitaseme langust esines kõrvaltoimetena vastavalt 9% ja 5% patsientidest.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (FUTURE-4) raviti kokku 13vastsündinut bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga annuses 2mg/kgkaks korda ööpäevas (8patsienti said platseebot). Bosentaan-ja platseeboravi mediaanne kestus oli vastavalt 4,5päeva (vahemikus 0,5…10,0 päeva) ja 4,0päeva (vahemikus 2,5…6,5päeva). Kõige sagedamad kõrvaltoimed bosentaani ja platseeboga ravitud patsientidel olid vastavalt aneemia või hemoglobiinitaseme langus (7ja 2patsienti), generaliseerunud turse (3ja 0patsienti) ja oksendamine (2ja 0patsienti).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksafunktsioonide analüüsides

Kliinilises programmisilmnesid maksa aminotransferaaside tasemete annusest sõltuvad tõusud üldiselt ravi esimese 26 nädala jooksul, tekkisid tavaliselt järk-järgult ja olid enamasti asümptomaatilised. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Selline aminotransferaaside aktiivsuse tõus võib ravi jätkamisel Tracleer’i säilitusannusega või pärast annuse vähendamist spontaanselt pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi katkestamine või lõpetamine(vt lõik 4.4).

20 integreeritud platseebokontrolliga uuringus täheldati aminotransferaaside aktiivsuse taset  3ULN 11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest. Platseebogrupis oli vastav näitaja 2,4%. Tõuse kuni ≥8ULN täheldati 3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja 0,4% platseeboga ravitud

patsientidest. Aminotransferaaside tasemete tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga (≥2ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta 0,2% (5patsiendil) bosentaani rühmas ja 0,3% (6patsiendil) platseeborühmas.

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuring täheldati 100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapse andmete koondanalüüsis 2% patsientidest maksa aminotransferaaside taseme tõusu ≥3ULN.

Uuringus FUTURE-4, milles osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 13vastsündinut raviti bosentaaniga annuses 2mg/kg kaks korda ööpäevas vähem kui 10päeva (vahemikus 0,5–10,0päeva), maksa aminotransferaaside taseme tõusu ravi ajal ≥3ULN ei esinenud, kuid 3päeva möödumiselbosentaanravi lõpetamisest tekkis üks hepatiidijuhtum.

Hemoglobiin

Täiskasvanute platseebokontrolliga uuringutes teatati hemoglobiini kontsentratsiooni langusest kuni alla 10g/l võrreldes lähtetasemega 8,0% bosentaanravi saanud patsientidest ja 3,9% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE 1/2 ja FUTURE 3/jätku-uuring täheldati 100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi andmete koondanalüüsis 10,0% patsientidest hemoglobiinitaseme langust ravieelselt tasemelt alla 10g/dl. Langust alla 8g/dl ei esinenud.

Uuringus FUTURE-4 osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga bosentaaniga ravitud 13vastsündinust langes 6vastsündinul ravieelselt referentsvahemikus olnud hemoglobiinitase ravi ajal alla normaalse taseme alampiiri.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele uurimisalustele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni 2400mg ning kuni 2000mg ööpäevas 2 kuu jooksul patsientidele, kellel esinesid teised haigused kui pulmonaalne hüpertensioon. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kerge kuni mõõduka tugevusega peavalu. Suurüleannus võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, misvajabaktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turuletulekujärgselt on teatatud ühest üleannustamise juhust, mil täiskasvanud meespatsient manustas 10000mg Tracleer’i. Tal tekkisid järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine. Vererõhku toetava ravi abil paranes ta 24 tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA), mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ET ja ET ) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata. Neurohormoon endoteliin-1 (ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Tal on ka

proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ET -ja ET -retseptoritega. ET-1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni, skleroderma, ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, süsteemse hüpertensiooni ja ateroskleroosiga). See viitab ET-1 patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori antagonismi puudumisel ET-1 kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis haiguse raskuse ja prognoosiga. Bosentaan võistleb ET-1 ja teiste ET-peptiididega nii ET -kui ka ET -retseptoritega seondumises, ilmutades ET -retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ET -retseptorite suhtes (vastavalt A B K =4,1…43nanomolaar ja K =38…730nanomolaar). Bosentaan antagoniseerib ainult ET-retseptoreid i i ega seondu muude retseptoritega. Efektiivsus Loommudelid Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarse pulmonaalse hüpertensiooni või peamiselt sklerodermaga kaasuva sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooni) III…IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat mitmekeskuselist platseebokontrolliga uuringut, millest ühes osales 32 (uuring AC-052-351) ja teises 213 (uuring AC-052-352, BREATHE-1) isikut. Pärast 4-nädalast bosentaani manustamist annuses 62,5mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC-052-351 uuritavaks säilitusannuseks 125mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352 oli selleks 250mg kaks korda ööpäevas.

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (ntkaltsiumkanali blokaatorid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja seni kasutatud ravimeid. Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust 6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus 12nädala möödumisel ja teises uuringus 16nädala möödumisel. Mõlemas uuringus paranes bosentaaniga ravi tulemusel oluliselt füüsiline võimekus. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt 76meetrit (p=0,02; t-test) ja 44meetrit (p=0,0002; Manni-Whitney U- analüüs). Erinevused 125mg kaks korda ööpäevas ja 250mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas.

Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav 4nädala ja ilmselge 8nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientidel topeltpimeda ravikuuri käigus kuni 28 nädalat.

Vastuste retrospektiivne analüüs, mis põhines 95 patsiendi käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel ning kes olid randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutesse ja said 125 mg bosentaani 2 korda ööpäevas, näitas, et 8. nädalal olid 66 patsienti paranenud, 22 patsienti stabiilsed ja 7 patsiendi seisund oli halvenenud. Neist 22-st, kelle seisund oli 8. nädalal stabiilne, 6 patsienti paranesid12./16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist 7-st, kelle seisund oli 8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti 12. kuni 16. nädalal paranemise märke ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid hinnati ainult esimeses uuringus. Ravi bosentaaniga viis südameindeksi olulise suurenemiseni, mida seostatikopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise alanemisega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352 alguses klassifitseeriti 92% 213-st patsiendist WHO III funktsionaalsesse klassi ja 8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass 42,4%-l patsientidest (platseeborühmas 30,4%-l). Üldine muutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt parem. 28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise halvenemise määra vähenemisega (vastavalt 10,7% ja 37,1%; p=0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AC-052-364 [EARLY]) manustati 185 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6-minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62,5mg bosentaani kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125mg kaks korda ööpäevas (n = 93) või platseebot (n= 92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni varem ravitud (n = 156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n = 29). Esmased kaastulemusnäitajad olid kopsuringe vaskulaarse resistentsusemuutus protsentides ja 6-minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes 6 kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Ravi algul; keskmine 802 (365) 851(535) 431 (92) 443 (83) (standardhälve) Muutus ravi algusega 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) võrreldes; keskmine (standardhälve) Raviefektid -22.6% 19 95% usaldusvahemik -34, -10 -4, 42 P-väärtus < 0,0001 0,0758

Ravi bosentaaniga seostati haiguse kliinilise süvenemise aeglustumisega, mida määratleti kompleksselt sümptomite progresseerumise, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu hospitaliseerimise ja surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine 77%, 95% usaldusvahemik [CI] 20–94%, p = 0,0114). Raviefekti näitas sümptomiteprogresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisega seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolmhospitaliseerimist. Kummaski grupis esines 6-kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Pikaajalised andmed koostati kõigi 173patsiendi põhjal, keda raviti bosentaaniga kontrollitud faasis ja/või kes viidi uuringu EARLY avatud jätkufaasis platseebolt bosentaanile üle. Bosentaanravi keskmine kestus oli 3,6 1,8aastat (kuni 6,1aastat), kusjuures 73% patsientidest raviti vähemalt 3aastat ja 62% vähemalt 4aastat. Avatud jätkufaasis võisid patsiendid saada vajaduse korral täiendavat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Enamikul patsientidest oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (61%). Kokku jäi WHO järgi IIfunktsionaalsesse klassi 78% patsientidest. Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja oli 3ja 4aasta möödumisel ravi algusest vastavalt 90% ja 85%. Samadel ajahetkedel ei olnud 88% ja 79% patsientidest pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon süvenenud (määratletud surmana ükskõik millisel põhjusel, kopsusiirdamisena, kodade septostoomiana või intravenoosse või subkutaanse ravi

alustamisena prostanoididega). Topeltpimedas faasis toimunud varasema platseeboravi ja muude avatud jätkuperioodil alustatud ravimite suhteline panus ei ole teada.

Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AC- 052-405 [BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri sündroomiga patsientidele bosentaani 62,5mg kaks korda ööpäevas 4nädala jooksul, seejärel 125mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul (n=37, kellest 31-l oli valdavalt paremalt vasakule kulgev kahesuunaline šunt). Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast 16 nädalat oli hapniku keskmine saturatsioon bosentaani-grupis võrreldes platseebo-grupiga (n = 17) suurenenud 1,0% võrra (95% CI – 0,7%...2,8%), näidates, et bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Keskmine pulmonaarne vaskulaarne resistentsusvähenes oluliselt bosentaanigrupis(parimat toimet täheldati patsientide grupis, kellel oli kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast 16-nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud 6-minuti käimistesti tulemus paranenud 53 meetri võrra (p=0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist. 26patsienti jätkasid bosentaani kasutamist uuringu BREATHE-5 24-nädalases avatud jätkufaasis (AC-052-409) (ravi keskmine kestus 24,42,0nädalat), mil efektiivsus üldjuhul püsis.

16 HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga(WHO III funktsionaalne klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mittevõrdleva uuringu (AC-052-362 [BREATHE-4]) raames bosentaani 62,5mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala kestel 125mg kaks korda ööpäevas. Pärast 16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6-minutiline kõndimiskaugus algtaseme 332,6 meetrilt 91,4 meetri võrra (p<0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusvastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik 4.4).

Tracleer-ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on kahte kesksesse platseebokontrolliga kliinilisse uuringusse (AC-052-351 ja AC-052-352) ning/võinende kahtekontrollgrupita avatud jätku-uuringusse lülitatud kõigi 235 patsiendipuhul, keda raviti bosentaaniga, dokumenteeritudpikaajaline elulemus. Keskmine bosentaan-ravi pikkus oli 1,9 aastat  0,7 aastat (minimaalne 0,1 aastat ja maksimaalne 3,3 aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt 2,0 0,6 aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli 1 ja 2 aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt 93% ja 84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine 43 patsiendil 235-st.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste uuringud

BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentaani õhukese polümeerikattega tablette hinnati avatud kontrollrühmata uuringus, kus osales 19 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga last vanuses 3kuni 15aastat. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik5.2). Patsientidel oli primaarne pulmonaalse hüpertensioon (10patsienti) või kaasasündinud südamehaigustega seostuv pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (9patsienti) ja nad kuulusid uuringu alguses WHO II (n=15, 79%) või III (n=4, 21%) funktsionaalsesse klassi. Patsiendid jaotati 12 nädalaks kolme kaalukategooriasse ja neile annustati bosentaani ligikaudu 2mg/kg kaks korda ööpäevas. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks. Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti 17 patsiendil. Südameindeksi keskmine tõus lähtetasemega võrreldes oli 0,5l/min/m2, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli 8 mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus vähenes keskmiselt 389 düüni·sek·cm-5võrra. Need hemodünaamilised näitajad paranesid võrreldes algväärtusega sarnaselt nii epoprostenooliga koosmanustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid 12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud statistiliselt oluline.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 oli avatud, kontrollrühmata uuring, mis viidi läbi bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga, mida manustati säilitusannuses 4mg/kg kaks korda ööpäevas 36patsiendile vanuses 2kuni 11aastat. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetilistenäitajate uurimiseks (vt lõik5.2). Ravi algul oli patsientidel idiopaatiline(31patsienti [86%]) või perekondlik(5patsienti [14%]) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioonja nad kuulusidWHO II (n=23, 64%) või III(n=13, 36%) funktsionaalsesse klassi. Uuringus FUTURE 1 oli mediaanne uuringuravi kestus 13,1nädalat (vahemik: 8,4 kuni21,1).33neist patsientidest said jätkuravi bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 4mg/kg kaks korda ööpäevas FUTURE 2 kontrollrühmata jätkufaasis mediaanse kogukestusega 2,3aastat (vahemikus: 0,2kuni 5,0aastat). Uuringus FUTURE 1 kasutasid ravi algul 9patsienti epoprostenooli. 9patsiendil alustati alles uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) Kaplan-Meieri järgi tehtud hindamise kohaselt oli nähtudeta püsimise tõenäosus 2aasta möödumisel 78,9%. Kaplan-Meieri järgi arvutatud hinnanguline üldine elulemus 2aasta möödumisel oli 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373) Selles avatud randomiseeritud uuringus bosentaani 32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga randomiseeriti 64last stabiilse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga vanuses3kuust kuni 11aastani 24nädalaks rühma, kes sai bosentaanravi 2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33) või 2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31). 43(67,2%) olid ≥2aasta kuni 11aasta vanused, 15(23,4%) olid vanuses 1kuni 2aastat ja 6(9,4%) olid vanuses 3kuud kuni 1aasta. See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik5.2) ning efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid ainult uurimuslikud. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni etioloogiateksDana Pointi liigituse järgi olididiopaatiline (46%), pärilik (3%), pärast korrigeerivat südameoperatsiooni tekkinud ja sellega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(38%) ning süsteemsete kopsudesse viidud šuntidega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon seoses kaasasündinud südamehaigusega, sealhulgas Eisenmengeri sündroom(13%). Patsiendid kuulusid uuringuravi algul WHOI (n=19, 29%), II(n=27, 42%) või III(n=18, 28%) funktsionaalsesse klassi. Uuringusse kaasamisel said patsiendid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimeid (enamasti fosfodiesteraasi tüüp 5 inhibiitorit [sildenafiil] ainsa ravimina [35,9%], bosentaani ainsa ravimina [10,9%] ja bosentaani, iloprosti ja sildenafiili kombinatsioonravi [10,9%]) ja jätkasid uuringu ajal oma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Uuringu algul said vähem kui pooled kaasatud patsientidest (45,3% [29/64]) bosentaanina ainsa ravimina ilma teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimiteta. 40,6% (26/64) jätkas bosentaani kasutamist ainsa ravimina uuringuravi 24nädala jooksul ilma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemiseta. Kogu kaasatud populatsiooni (64patsienti) analüüsi põhjal püsis enamiku haigus ravi ajal vähemalt stabiilsena (s.t halvenemiseta), lähtudes laste jaoks mittespetsiifilisestWHO funktsionaalse klassi hindamisest (ravi kaks korda ööpäevas 97%, ravi kolm korda ööpäevas 100%) ja arsti kliinilisest üldhinnangust (ravi kaks korda ööpäevas 94%, ravi kolm korda ööpäevas 93%).Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõenäosuseKaplan-Meieri järgi tehtud analüüsi kohaselt (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) oli nähtudeta püsimise tõenäosus 24nädala möödumisel vastavalt kaks korda ööpäevas annusega rühmas 96,9% ja kolm korda ööpäevas annusega rühmas 96,7%.

Annus 2mg/kg kolm korda ööpäevas ei olnud annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas võrreldes kliiniliselt kasulikum.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinute uuring:

FUTURE 4 (AC-052-391) See oli topeltpime, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuring enneaegsetel või ajalistel vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel(raseduse kestus 36–42nädalat). Patsiente, kellel oli suboptimaalne ravivastus inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO) hoolimata vähemalt 4-tunnilisest pidevast ravist, raviti bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses 2mg/kg

kaks korda ööpäevas (N=13) või platseeboga (N=8) nasogastraalse toru kaudu lisaks iNO manustamisele kuni täieliku võõrutamiseni iNO-st või kuni ravi ebaõnnestumiseni (mida määratleti kehavälise membraanoksügenatsiooni [ECMO] või alternatiivse pulmonaalse vasodilataatori kasutusele võtmisena) ja maksimaalselt 14päeva jooksul.

Uuringuravi mediaanne kestus oli 4,5 (vahemikus: 0,5…10,0)päeva bosentaani rühmas ja 4,0(vahemikus: 2,5…6,5)päeva platseebo rühmas.

Tulemused ei näidanud bosentaani täiendavat tõhusust selles populatsioonis:  Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni iNO-st oli 3,7päeva (95% usaldusintervall 1,17;6,95) bosentaani rühmas ja 2,9päeva (95% usaldusintervall 1,26;4,23) platseeborühmas (p=0,34).  Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni mehaanilisest ventileerimisest oli 10,8päeva (95% usaldusintervall 3,21;12,21päeva) bosentaani rühmas ja 8,6päeva (95% usaldusintervall 3,71; 9,66päeva) platseeborühmas (p=0,24).

 Ühel patsiendil bosentaani rühmas ravi ebaõnnestus (vajas ECMO-d vastavalt uuringuplaanis esitatud kriteeriumidele), mis registreeriti oksügenatsiooni indeksi väärtuste tõusu põhjal 8tunni jooksul pärast esimest uuringuravimi annust. See patsient paranes 60-päevasel järelkontrolli perioodil. Kombinatsioon epoprostenooliga

Bosentaani ja epoprostenooli kombinatsiooni uuriti kahes uuringus: AC-052-355 (BREATHE-2) ja AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli multitsentriline randomiseeritud topeltpime paralleelsete gruppidega(bosentaan vsplatseebo)uuring 33-l raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil, kes said samal ajal ravi epoprostenooliga. AC-052-356 oli avatud platseebokontrollita uuring; 12-nädalase uuringu ajal sai 10 last 19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole teaduslikult tõestatud.

Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega

Kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus osales 122 (uuringu AC-052-401 [RAPIDS-1]) ja 190(uuring AC-052-331 [RAPIDS-2]) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne skleroos ja (kas samaaegselt või viimase aasta jooksul) sõrmehaavandihaigus. Uuringus AC-052-331 oli patsientidel vähemalt üks hiljuti tekkinud sõrmehaavand ja kahes uuringus kokku oli 85%-l patsientidest uuringu algul samaaegselt sõrmehaavandihaigus. Pärast bosentaani kasutamist 4 nädala jooksul 62,5mg kaks korda päevas oli mõlemas uuringus säilitav annus 125mg kaks korda päevas. Topeltpimeda ravi kestus oli uuringus AC-052-401 16 nädalat ja uuringus AC-052- 331 24nädalat.

Süsteemse skleroosi ja sõrmehaavandite taustravi lubati kasutada, kui see oli sama vähemalt 1 kuu enne ravi algust ja topeltpimeda uuringu ajal.

Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli uute sõrme-ja varbahaavandite arv uuringu algusest kuni lõpuni. Ravi tulemusena bosentaaniga tekkis platseeboga võrreldes ravi ajal vähem uusi sõrmehaavandeid. Uuringus AC-052-401 tekkis bosentaani ravirühmas topeltpimeda ravi 16 nädala ajal patsientidel keskmiselt 1,4 uut sõrmehaavandit ja platseeborühmas 2,7uut sõrmehaavandit (p = 0,0042). Uuringus AC-052-331 olid vastavad arvud topeltpimeda ravi 24nädala jooksul vastavalt 1,9ja 2,7 uut sõrmehaavandit (p = 0,0351). Mõlemas uuringus tekkis bosentaani saanud patsientidel mitu uut sõrmehaavandit väiksema tõenäosusega ning iga uus sõrmehaavand tekkis aeglasemalt kui platseeborühmas. Bosentaani toime uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähenemisele oli märgatavam mitme sõrme-ja varbahaavandiga patsientidel.

Kummaski uuringus ei täheldatud bosentaani mõju sõrmehaavandite paranemisajale.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on peamiselt dokumenteeritud tervetel isikutel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani toime on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes umbes kahekordne.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni 500mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad C -ja AUC-tasemed aga proportsionaalsest vähem. Imendumine

Tervetel isikutel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50% ning toit seda ei mõjuta. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 3...5 tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub ulatuslikult (>98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast 250mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (V ) ligikaudu 18 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordset 250mg intravenoosset annust oli kliirens 8,2l/h. Eritumise lõplik poolväärtusaeg (t ) on 5,4tundi. 1/2 Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult 50...65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. See langus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3...5päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning eritatakse organismist sapiga. Vähem kui 3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil moodustub kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientidelon ekspositsioon aktiivselemetaboliidilesuurem kui tervetel isikutel. Patsientidel, kellel on tõendatud kolestaasi olemasolu, võib aktiivse metaboliidi toime suureneda. Bosentaan on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 ning võimalik, et ka isoensüümi CYP2C19 ja p- glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitrouuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade ekspordipumba tööle.

In vitroandmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP- isoensüümidele (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Seega ei ole põhjust arvata, et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Ravimvormide võrdlus

Farmakokineetilises ristuvuuringus (AC-052-116) manustati 16tervele täiskasvanud uuringus osalejale 62,5mg bosentaani, kasutades 62,5mg õhukese polümeerikattega tableti ravimvormi, või 64mg bosentaani, kasutades 32mg dispergeeruva tableti ravimvormi. Pärast ravi dispergeeruva tabletiga oli bosentaani kontsentratsioon madalam kui õhukese polümeerikattega tableti puhul

(AUC geomeetriliste keskmiste suhe oli 0,87 [90% usaldusvahemik: 0,78, 0,97]). Bosentaani T -i 0- max ja t ravimvorm oluliselt ei mõjutanud. 1/2 Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides Tuginedes iga muutuja osas uuritud grupileei ole põhjust eeldada, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis. Lapsed

Farmakokineetikat lastel uuriti 4kliinilises uuringus (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 ja FUTURE-4; vt lõik5.1). Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud, mistõttu sellel vanuserühmal ei ole farmakokineetikat veel hästi iseloomustatud.

UuringusAC-052-356 (BREATHE-3) hinnati bosentaani õhukese polümeerikattega tablettide ühe-ja mitmekordse kehakaalust sõltuva suukaudse annustamise 2mg/kg kaks korda ööpäevas farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 19lapsel vanuses 3kuni 15aastat. Selles uuringus bosentaani toime vähenes aja jooksul kooskõlas teadaolevate bosentaani autoinduktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas 31,25mg, 62,5mg või 125mg bosentaani saanud lapspatsientide keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt 3496 (49), 5428 (79) ja 6124 (27) ng·h/ml ning madalam kui 8149 (47) ng·h/ml, mis on kaks korda ööpäevas 125mg bosentaani saavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10-20 kg, 20-40 kg ja >40kg kaaluvatele lastele vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Uuringus AC-052-365 (FUTURE 1) manustati dispergeeruvaid tablette 36 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapsele vanuses 2kuni11 aastat. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud, sestüsiseisundis olis bosentaani plasmakontsentratsioon ja AUC-väärtused sarnased suu kaudu võetud 2 ja 4 mg/kg annuste puhul (vastavalt AUC 3577ng·h/ml ja 3371 ng·h/ml annuse 2mg/kgmanustamisel kaks korda ööpäevas ja 4mg/kgannuse manustamisel kaks korda ööpäevas). Nende laste keskmine ekspositsioon bosentaanile oli umbkaudu pool täiskasvanud patsientide ekspositsioonist kaks korda ööpäevas manustatud 125mg jooksva annuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattumist täiskasvanute ekspositsioonidega. Uuringus AC-052-373 (FUTURE3), milles kasutati dispergeeruvaid tablette, oli bosentaani kontsentratsioon patsientidel, keda raviti annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas, võrreldav kontsentratsiooniga uuringus FUTURE1. Üldises populatsioonis (n=31) saavutati annusega 2mg/kg kaks korda ööpäevas ööpäevane kontsentratsioon 8535 ng·h/ml; AUC oli 4268ng·h/ml (variatsioonikordaja: 61%). Patsientidel vanuses 3kuud kuni 2aastat oli ööpäevane kontsentratsioon 7879ng·h/ml; AUC oli 3939ng·h/ml (variatsioonikordaja: 72%). Patsientidel vanuses3kuust kuni  1aastani (n=2) oli AUC 5914ng·h/ml (variatsioonikordaja: 85%) japatsientidel vanuses 1kuni 2aastani (n=7) oli AUC 3507ng·h/ml (variatsioonikordaja: 70%). Patsientidel vanuses üle 2aasta (n=22) oli ööpäevane kontsentratsioon 8820ng·h/ml; AUC oli 4410ng·h/ml (variatsioonikordaja: 58%). Bosentaani annustamine 2mg/kg kolm korda ööpäevas kontsentratsiooni ei suurendanud; ööpäevane kontsentratsioon oli 7275ng·h/ml (variatsioonikordaja: 83%,n=27). Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3, FUTURE1 ja FUTURE 3 leitu, selgub, et bosentaan jõuab lastel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et suuremad annused kui 2mg/kg kaks korda ööpäevas (4mg/kg kaks korda ööpäevas või 2mg/kg kolm korda ööpäevas) ei anna lastel tulemuseks suuremat ekspositsiooni bosentaanile. Vastsündinutega läbiviidud uuringus AC-052-391 (FUTURE 4) suurenesid bosentaani kontsentratsioonid aeglaselt ja pidevalt esimese annustamisintervalli jooksul, milletulemusena oli kontsentratsioon väike(AUC täisveres: 164ng·h/ml, n=11). Püsikontsentratsioonil oli AUC 6165ng·h/ml (variatsioonikordaja: 133%, n=7),mis sarnaneb kontsentratsiooniga pulmonaalse

arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati125mg kaks korda ööpäevas, ja võttes arvesse vere/plasma jaotumistegurit 0,6.

Nende leidude tähendus seoses hepatotoksilisusega on teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh'A-klass) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksakahjustusega patsientide bosentaani AUC-väärtus 9% ning aktiivse metaboliidi Ro48-5033 AUC-väärtus 33% kõrgem kui tervetel indiviididel.

Maksafunktsiooni mõõduka kahjustuse (Child-Pugh'B-klass) mõju bosentaani ja selle peamise metaboliidi Ro 48-5033 farmakokineetikale uuriti uuringus,milles osales 5 patsienti pulmonaalse hüpertensiooniga ja Child-Pugh'B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega, ning3 patsienti pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga muudel põhjustel ja normaalse maksafunktsiooniga. Child-Pugh'B-klassi maksafunktsioonikahjustusega patsientidel oli bosentaani keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil 360 (212…613) ng·h/ml, s.t 4,7 korda kõrgem, ja aktiivse metaboliidi Ro 48- 5033 keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil oli 106 (58,4…192)ng·h/ml, s.t 12,4 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (bosentaan: keskmine [95%usaldusvahemik] AUC: 76,1 [9,07…638] ng·h/ml; Ro48-5033: keskmine [95% usaldusvahemik] AUC 8,57 [1,28…57,2] ng·h/ml). Kuigi kaasatud patsientide arv oli piiratud ja varieeruvus oli suur, näitavad need andmed bosentaani ja selle põhilise metaboliidi Ro48-5033 kontsentratsiooni märgatavat tõusu mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B).

Bosentaani farmakokineetikat pole Child-Pugh'C-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud.Tracleer on mõõduka kuni raske, s.t Child-Pugh'B või C klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...30ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonid on nendel patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ligikaudu kaks korda suuremad. Neerukahjustuse korral pole annuste korrigeerimine vajalik. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliiniline kogemuspuudub. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, pole tõenäoline, et bosentaan dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldatakse (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastane kantserogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist ligikaudu 2kuni 4 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9...14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed.Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme funktsiooni (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite funktsioonile pole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 1,5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeenne mõju (sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud) sõltus annuse suurusest. Väärarengute sarnasus muude ET- retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleb kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõigud4.3, 4.4 ja 4.6).

Endoteliini retseptori antagonistide korduvat manustamist närilistele on seostatud munandijuhade atroofia tekkimise ja fertiilsuse halvenemisega.

Isastel ja emastel rottidel teostatud viljakusealastes uuringutes pole ilmnenud mingit mõju spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõulisusele ega ka paaritumistegevusele või viljakusele inimeste raviannustest vastavalt 21 ja 43korda kõrgemate eeldatavate plasmakontsentratsioonide juures. Samuti ei täheldatud mingit soovimatut mõju implanteerumata lootele ega loote implantatsioonile.

Munandijuhade veidi sagedamat atroofiat täheldati rottidel, kellele manustati bosentaani suukaudselt väikestes annustes 125mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest ja väikseimad testitud annused) kahe aasta jooksul, kuid mitte suuremates annustes 1500mg/kg ööpäevas (ligikaudu 50korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) 6kuu jooksul. Rotipoegade toksilisuse uuringus, milles raviti rotte alates 4.päevast post partumkuni täiskasvanueani, vähenes munandite ja munandimanuste absoluutne kaal ja spermatosoidide arv munandimanustes pärast võõrutamist. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase oli vastavalt 21korda (21.päeval post partum) ja 2,3korda (69.päeval post partum) inimese raviannuse kontsentratsioonist suurem.

Siiski ei täheldatud 21.päeval post partum toimeid üldisele arengule, kasvule, tundlikkusele ning kognitiivsele funktsioonile ja reproduktsioonivõimele7-kordsete (isastel) ja 19-kordsete (emastel) inimestele ette nähtud raviannuste korral. Täiskasvanueas (69.päeval post partum) pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste raviannuse kontsentratsiooni 1,3 (isastel) ja 2,6(emastel) korda ületavate annuste korral bosentaani kasutamisel toimeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Viinhape Puuvilja maitseaine Aspartaam (E951) Kaaliumatsesulfaam Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

Tükkideks jagatud dispergeeruva tableti allesjäänud osi võib säilitada toatemperatuuril. Need tuleb ära kasutada 7 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad 14 dispergeeruvat tabletti. Karbis sisaldub 56 dispergeeruvat tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dispergeeruv tablett asub lastekindlas blistris.

Iga dispergeeruvat tabletti võib sellest vedela ravimi valmistamiseks vees lahustada. Selleks asetage tablett lusikale, lisage piisavalt vett, et tablett oleks kaetud. Tableti täielikul lahustumisel andke lusikas patsiendile.

Dispergeeruvat tabletti saab vajadusel piki murdekohti poolitada. Hoidke tabletist pöidla ja nimetissõrmega mõlemalt poolt murdejoont kinni, veenduge, et murdejoon on suunaga üles ja murdke tablett piki murdejoont pooleks (vt alltoodud joonist).

Tükkideks jagatud dispergeeruva tableti allesjäänud osi võib säilitada toatemperatuuril. Need tuleks 7 päeva jooksul ära kasutada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/220/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. aprill 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete (sh maksa aruannete) esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliset mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Teavitusprogramm sisaldab patsiendi hoiatuskaarti, mis antakse patsiendile alleshoidmiseks. Patsiendi hoiatuskaardi üldine eesmärk on anda patsientidele olulist ohutusalast informatsiooni, millest nad peavad olema teadlikud enne ravi alustamist ja ravi ajal Tracleer’iga.

Patsiendi hoiatuskaardil, mis on pakendis kaasas, onjärgmisedeesmärgid:  tõsta patsientide teadlikkust regulaarsete maksafunktsiooni vereanalüüside vajalikkusest;  teavitada patsiente vajadusest rasedust vältida ja tagada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 14, 56 JA 112 TABLETTI SISALDAV KARP

KARP/BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid

bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 112 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tracleer 62,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNEIDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56 JA 112 TABLETTI SISALDAV KARP

KARP/BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 125mg õhukese polümeerikattega tabletid

bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti 112 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tracleer 125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56 TABLETTI SISALDAV KARP

KARP/BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 32mg dispergeeruvad tabletid

bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 32mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Aspartaam (E951), edasise teabe saamiseks lugege pakendi infolehte. Aspartaam (E951) võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 dispergeeruvat tabletti (14 x 4)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/220/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tracleer 32mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56 TABLETTI SISALDAV KARP

KARP JA PUDELI ETIKETT / PUDELID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5mg bosentaani (monohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA} Kasutada 30päeva jooksul pärast esmast avamist.

Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/220/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)(AINULT KARBIL)

Tracleer 62,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD(AINULT KARBIL)

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED(AINULT

KARBIL)

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56 TABLETTI SISALDAV KARP

KARP JA PUDELI ETIKETT / PUDELID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 125mg õhukese polümeerikattega tabletid bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA} Kasutada 30päeva jooksul pärast esmast avamist.

Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/220/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)(AINULT KARBIL)

Tracleer 125 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD(AINULT KARBIL)

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED(AINULT

KARBIL)

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 62,5mg tabletid

bosentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 125mg tabletid

bosentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tracleer 32mg dispergeeruvad tabletid

bosentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP{KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

PATSIENDI HOIATUSKAART

((Esikaas)) ((Tagakaas)) Olulised ohutusalased hoiatused Tracleer-ravi (bosentaani) Käesolev kaart sisaldab tähtsat teavet Tracleer'ikohta. Palun lugege see kaart enne ravi alustamist Tracleer'iga hoolikalt läbi. Teie nimi: __________________________________________________ Ravi määranud arst: __________________________________________ Kui teil on Tracleer’i kohta küsimusi, pöörduge oma arsti poole. Janssen-Cilag International NV meetodeid. ((Siseleht 1)) ((Siseleht 2)) Kui olete rasestumiseas naine, lugege käesolev lehekülg hoolikalt läbi Maksatalitluse vereproov Rasedus Tracleer võib kahjustada loote arengut. Seepärast ei tohi raseduse ajal Tracleer'i kasutada ega rasestuda Tracleer'i kasutamise ajal. Peale selle, kui teil on pulmonaalne hüpertensioon, võivad selle sümptomid rasestumisel tugevalt süveneda. Kui arvate, et võite olla rase, rääkige sellest oma arstile või günekoloogile. Rasestumisvastased vahendid Hormoonidel põhinevad rasestumisvastased vahendid –näiteks suukaudsed rasestumisvastased vahendid ehk rasestumisvastased tabletid, hormoonsüstid, Teie igakuiste maksa vereanalüüside kuupäevad: implantaadid või rasestumisvastased plaastrid –ei hoia ravi ajal Tracleer'iga rasestumist usaldusväärselt ära. Seetõttu tuleb kasutada lisaks mõnele sellisele hormonaalsele rasestumisvastasele vahendile rasestumisvastast barjäärimeetodit –näiteks kondoomi, pessaari või vaginaalkäsna. Küsimuste korral pöörduge kindlasti oma arsti või günekoloogi poole–täitke käesoleva kaardi tagaküljel olevad andmed ja võtke see järgmisele arsti või günekoloogi visiidile kaasa. Enne ravi alustamist Tracleer'iga ja ravi ajal on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, isegi kui te ei usu, et võite olla rase. Esimese igakuise testi kuupäev: _________________________________