Trogran 75mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Trogran 75 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (klopidogreelbesilaadina).

INN. Clopidogrelum

Abiaine: üks tablett sisaldab 2,6 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Trogran 75 mg on roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks müokardiinfarkti
(tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva kuni 6 kuud tagasi)
või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

·
Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

·
Farmakogeneetika
CYP2C19 nõrk metaboliseerimisvõime on seotud klopidogreeli vähenenud toimega. Nõrkadele
metaboliseerijatele ei ole optimaalset annustamisreziimi kindlaks tehtud (vt lõik 5.2)

·
Pediaatrilised patsiendid
Klopidogreeli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud.

·
Neerukahjustus
kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõik 4.4).

·
Maksakahjustus
Kasutamise kogemus mõõduka maksahaigusega patsientidel, kellel võib olla hemorraagiline
diatees (vt lõik 4.4), on piiratud.

4.3 Vastunäidustused
1

·
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb määrata vererakkude arvu ja/või teha
muid vajalikke analüüse otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teistele trombotsüütide agregatsiooni pärssivatele ainetele tuleb ka
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht suurenenud ja patsientide puhul, keda ravitakse
ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega
(MSPVAd), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid, kaasa arvatud
varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset
protseduuri või kirurgiat, tuleb väga hoolikalt jälgida. Klopidogreeli ei soovitata kasutada samaaegselt
suukaudsete antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutada esimese 7 päeva jooksul pärast
ägedat isheemilist insulti.

Farmakogeneetika: Kirjanduse andmete põhjal on geneetiliselt nõrgenenud CYP2C19 funktsiooniga
patsientidel klopidogreeli aktiivsete metaboliitide süsteemne kontsentratsioon madalam ja
antitrombotsüütiline toime vähem väljendunud kui normaalse CYP2C19 funktsiooniga patsientidel,
mistõttu esineb nendel patsientidel pärast müokardiinfarkti ka sagedamini kardiovaskulaarseid
nähtusid (vt lõik 5.2).

Kuna klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle
ensüümi inhibiitorite kasutamisel oodatav klopidogreeli aktiivse metaboliidi madalam tase ja kliinilise
toime vähenemine. Samaaegset CYP2C19 ihnibiitorite kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.5 CYP2C19
inhibiitorite nimekirja, vt ka lõik 5.2).

Kuigi andmed prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate ravimite CYP2C19 pärssiva toime kohta on
erinevad, viitavad kliinilised uuringud võimalikule koostoimele klopidogreeli ja kõikide sellesse klassi
kuuluvate ravimite vahel. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega vältida, välja
arvatud kindla näidustuse puhul. Puuduvad andmed, et teised maohappesust alandavad ravimid, nagu
H2-blokaatorid või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.

2
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nende
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
hemorraagiline diatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Trogran 75 mg sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp-laktaasi
puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli ei soovitata kasutada samaaegselt suukaudsete
antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide
puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud
verejooksu oht ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei mõjutanud klopidogreeli ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet
kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne
manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei võimandanud klopidogreeli poolt esile kutsutud
veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline
koostoime, mis suurendab verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel
kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni
ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine
hepariini annuse muutmist ega mõjutanud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne
manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimisele. Klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik
(vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite
ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste
ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA): tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises
uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust
seedetraktist. Kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas
suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi MSVPA-dega. Klopidogreeli tuleb koos
MSVPA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:
Kuna klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle
ensüümi inhibiitorite samaaegsel kasutamisel oodatav klopidogreeli aktiivse metaboliidi madalam tase
ja kliinilise toime vähenemine. Samaaegset CYP2C19 inhibiitorite kasutamist tuleks vältida (vt lõigud
4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibiitorid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid,
vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja
klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid:
3
Kuigi tõendid prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate ravimite CYP2C19 pärssiva toime kohta on
erinevad, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli ja kõikide sellesse klassi kuuluvate ravimite
vahelisele võimalikule koostoimele. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega
vältida, välja arvatud kindla näidustuse puhul. Puuduvad andmed, et teised maohappesust alandavad
ravimid, nagu H2-blokaatorid või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema ­ atenolooli ja nifedipiiniga.
Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust ei mõjutanud oluliselt samaaegne fenobarbitaali,
tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Andmed uuringutest inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli
karboksüülhappe metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada
tsütokroom P450 2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-
de plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi
võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Paljude aterotrombootiliste haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite koostoimete
kohta klopidogreeliga ei ole veel uuringuid teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud
patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid,
beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad
ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised
ravimid, hormoonasendusravi ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi
koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli raseduse ajal kasutada.

Loomkatsetes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel kahjulikke toimeid tiinusele,
embrüonaalsele/loote arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Trogran 75 mg-ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on kliiniliste uuringute käigus uuritud enam kui 42000 patsiendil, kellest enam
kui 9000 patsienti raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes
esinenud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus
klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest,
soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus oli kõige sagedasem kõrvaltoime nii kliinilistes uuringutes kui ka turustamisjärgselt, enamasti
teatati sellest ravi esimese kuu jooksul.

4
CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE uuringus sõltus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, väiksed
ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud
(klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9 kuud
(klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas oli suurte verejooksude esinemissagedus 7 päeva jooksul pärast
koronaarsunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni väiksem kui
platseebo + ASH rühmas (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3% platseebo + ASH). Patsientidel, kes
jätkasid viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemissagedus 9,6%
klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo + ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel + ASH grupis versus 1,1% platseebo + ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel kohandatud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus sarnaselt madal mõlemas grupis (0,6% klopidogreel + ASH grupis versus 0,5%
platseebo + ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaansete kõrvaltoime teatiste kogumise käigus registreeritud teised
kõrvaltoime on loetletud alljärgnevas tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage
(1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000); väga harv
(<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüstee
Sage Aeg-ajalt Harv Väga
harv
mi
klass
Vere ja
Trombotsütopeenia,
Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
raske neutropeenia trombotsütopeenilin
häired
eosinofiilia

e purpur (TTP) (vt

lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüstee

Seerumtõbi,
mi häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilise
Hallutsinatsioonid,
d häired
segasus
Närvisüsteemi Koljusisene
Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes

surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
5
Silma
Veritsused
silmast


kahjustused
(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja

Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom

Tõsine
hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorse
Ninaverejooks

Respiratoorse
trakti
d, rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand ja
Retroperitoneaalne Letaalse lõppega
häired
veritsus,
duodenaalhaavand,
veritsus
seedetrakti ja
kõhulahtisus,
gastriit,

retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja

Äge
maksakahjustus,
sapiteede
hepatiit,
häired
maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalum Lööve,
sügelemine,
Bulloosne
dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline epidermise
kahjustused
(purpur)
nekrolüüs, Stevens-
Johnsoni sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti,

Lihas-skeleti
sidekoe ja
veritsus
luude
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja
Hematuuria
Glomerulonefriit,
kuseteede
kreatiniini tõus veres
häired
Üldised häired Süstekoha

Palavik
ja
veritsus
manustamisko
ha
reaktsioonid
6
Uuringud
Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide arvu
langus

4.9 Üleannustamine

Klopidogreeli üleannustamine võib põhjustada veritsusaja pikenemist ja teisi veritsustüsistusi.
Veritsuse tekkimisel tuleb vajadusel kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei ole teada. Kui vajalik on kohene pikenenud
veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood:
B01AC04.

Klopidogreel on eelravim, mille üks metabiliitidest üks on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Et
toota aktiivset metaboliiti, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, metaboliseeritakse
klopidogreel CYP450 ensüümide abil. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt
adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide P2Y12 retseptoritel ja sellele järgnevat ADP
vahendusel toimuvat glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Pöördumatu toime tõttu mõjutab ravim trombotsüüte kuni nende eluea
lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva), mistõttu taastub trombotsüütide normaalne funktsioon taastub alles
uute trombotsüütide tekkel. Teiste agonistide kui ADP poolt indutseeritud trombotsüütide
agregatsioon on samuti inhibeeritud, kuna vabanenud ADP blokeerib trombotsüütide aktivatsiooni
amplifikatsiooni.

Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide toimel, millest mõned on polümorfsed või
inhibeeritavad teiste ravimite poolt, ei saavutata kõikidel patsientidel adekvaatset trombotsüütide
inhibeerimist.

Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide
agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis
tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega
75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja ravieelsed väärtused
taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4-s topeltpimeda uuringus, milles osales kokku üle
80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, kusjuures mõlemat ravimit manustati koos ASH ja muu
standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringus osales 19185 patsienti aterotromboosiga patsienti, kellel oli hiljuti esinenud
müokardiinfarkt (<35 päeva tagasi), isheemiline insult (7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või kellel oli
perifeersete arterite haigus (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, millest ühes hakati saama
klopidogreeli 75 mg/ööpäevas ja teises ASH-d 325 mg/ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat.
Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsiente ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari
päeva jooksul ASH-ga.
7

Võrreldes ASH-ga vähendas klopidogreel oluliselt uute isheemiliste tüsistuste esinemist
(kombineeritud tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel).
Ravikavatsuse (intention to treat) alusel tehtud analüüsis esines 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja
1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis
tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue
isheemilise tüsistuse teket. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei olnud
klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis oli
kõige suurem efekt (statistiliselt oluline, p=0,003) patsientidel, kellel oli PAD (eriti neil, kellel oli oli
anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), kõige väiksem efekt (ei erinenud
oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7 [p=0,258]).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti tõttu, oli klopidogreel vähem
efektiivne kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7
[p=0,639]). Alarühmade analüüs vanuse näitas, et klopidogreeli efekt oli üle 75-aastastel patsientidel
nõrgem kui patsientidel vanuses 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski vähenemine erinevates patsiendirühmades on tõeline või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat 75 mg/ööpäevas suukaudset manustamist.
Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saavutati ligikaudu 45 minutit pärast
manustamist. Manustatud annusest imendub vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide
eritumisest uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja selle peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
kogu laia kontsentratsioonivahemiku ulatuses.

Metabolism
Klopidogreel metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Nii in vitro kui in vivo metaboliseeritakse
klopidogreel kahe peamise metaboolse raja kaudu: esimest vahendavad esteraasid, mis viib hüdrolüüsi
kaudu inaktiivsete karboksüülhappe derivaatide (85% tsirkuleerivatest metaboliitidest) tekkeni, teine
rada kulgeb erinevate P450 tsütokroomide vahendusel. Klopidogreel metaboliseeritakse esmalt
vahepealseks metaboliidiks 2-okso-klopidogreeliks. Edasine 2-okso-klopidogreeli metabolism viib
aktiivse metaboliidi, klopidogreeli tiool-derivaadi, tekkeni. See metaboolne rada on in vitro
vahendatud CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6 kaudu. In vitro isoleeritud aktiivne tiool-
metaboliit seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega ja inhibeerib trombotsüütide
agregatsiooni.

Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% manustatud annusest uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast ühekordse
suukaudse 75 mg annuse manustamist oli klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise
tsirkuleeriva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg nii ühekordsel kui ka korduval
manustamisel oli 8 tundi.

Farmakogeneetika
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 on haaratud nii
aktiivse metaboliidi kui vaheastme 2-okso-klopidogreeli moodustumisel. Klopidogreeli aktiivse
8
metaboliidi farmakokineetika ja antitrombotsüütiline toime erinevad vastavalt CYP2C19 genotüübile,
mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni testides. CYP2C19*1 alleel vastab täies ulatuses
funktsioneerivale metabolismile, samas kui CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad alanenud
metabolismile. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on alanenud funktsiooniga alleelide põhjuseks
85% kaukaaslastel ja 99% asiaatidel. Teised alanenud metabolismiga seotud alleelid on CYP2C19*4,
*5, *6, *7 ja *8, kuid esineb üldpopulatsioonis harvemini. Kirjanduses avaldatud andmed sagedamini
esinevate CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide kohta on esitatud järgmises tabelis.

CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide sagedus









Sagedus (%)
Musta-
Kaukaaslase
nahalised
Asiaadid

d (n=1356)
(n=966)
(n=573)
Kiire metabolism: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Vahepealne metabolism: CYP2C19*1/*2 või
26
29
50
*1/*3
Aeglane metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3 või
2
4
14
*3/*3

CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetikale on uuritud 227
inimesel 7 uuringus. Alanenud CYP2C19 metabolism vahepealsetel ja kehvadel metaboliseerijatel
vähendas aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC 30...50 % pärast 300 või 600 mg algannuse ja 75 mg
säilitusannuse manustamist. Alanenud ekspositsioon aktiivsele metaboliidile viib alanenud
trombotsüütide agregatsioonile või kõrgemale trombotsüütide residuaalsele reaktiivsusele.
Klopidogreeli manustamisele järgnenud alanenud antitrombotsüütilist reaktsiooni on kirjeldatud
kehvadel ja vahepealsetel metaboliseerijatel 21 avaldatud uuringus kokku 4520 patsiendil.
Antitrombotsüütilise toime suhteline erinevus erinevate genotüüpide sõltuvalt toime hindamise
meetodist, kuid tavaliselt siiski suurem kui 30%.

CYP2C19 genotüübi ja klopidogreelravi tulemuslikkuse seost uuriti kahe kliinilise uuringu
(CLARITY alluuring [n=465] ja TRITON-TIMI 38 [n=1477]) ning viie kohortuuringu (kogu n=6489)
post hoc analüüsis. CLARITY uuringus ja ühes kohortuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud
kardiovaskulaarsete juhtude sagedus oluliselt eri genotüüpide vahel. TRITON-TIMI 38 ja kolmes
kohortuuringus (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) esines alanenud metaboliseerimisvõimega (kehvad ja
vahepealsed metaboliseerijad) patsientidel rohkem kardiovaskulaarseid tüsistusi (surm, müokardi
infarkt, insult) stendi tromboosi, võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Viiendas kohortuuringus
(n=2208; Simon) esines kardiovaskulaarsete juhtude sageduse tõus ainult kehvade metaboliseerijate
grupis.

Farmakogeneetiline analüüs võimaldab määrata erineva aktiivsusega CYP2C19-ga seotud genotüüpe.

Esineda võib ka teiste CYP450 ensüümide geneetilisi variante, mis mõjutavad klopidogreeli aktiivse
metaboliidi teket.

Eripopulatsioonid

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ei ole eripopulatsioonides teada.

Neerukahjustus
Pärast klopidogreeli 75 mg/ööpäevas korduvannuste manustamist raske neeruhaigusega (kreatiniini
kliirens 5 kuni 15 ml/min) patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon
madalam (25%) kui tervetel. Veritsusaja pikenemine oli sarnane tervetega, kellele manustati 75 mg
klopidogreeli ööpäevas. Kliiniline taluvus oli kõikidel patsientidel hea.
9

Maksakahjustus
Pärast klopidogreeli 75 mg/ööpäevas korduval manustamisel 10 päeva jooksul raske
maksakahjustusega patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerimine sarnane tervetega. Keskmise veritsusaja pikenemine oli samuti mõlemas grupis sarnane.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemine, mis põhjustab vahepealset ja kehva CYP2C19 metabolismi, erineb
sõltuvalt rassist/rahvusest (vt Farmakogeneetika). Kirjanduses on avaldatud piiratud andmeid asiaatide
populatsiooni kohta, kus on hinnatud selle CYP genotüübi kliinilist osalust kliiniliste sündmuste
tekkes.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud uuringutes täheldati kõige sagedamini muutusi maksanäitajates.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatud mõju
metabolismis osalevate maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kuni 77 mg/kg klopidogreeli manustamisel ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg ööpäevas) hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul kantserogeenset
toimet ei ilmnenud.

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Lakteerivatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Mannitool
Hüdroksüpropüültselluloos
Krospovidoon (tüüp A)
Sidrunhappe monohüdraat
Makrogool 6000
Steariinhape
Talk

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Punane raudoksiid (E172)
Triatsetiin (E1518)
10
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28, 84 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/Alumiinium blistrites või PA/Al/PVC-
Alumiiniumfooliumist (Alu-Alu) blistrites, mis on pakendatud kartongkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvzdova 1716/2b
140 78 Praha 4
Tsehhi Vabariik


8. MÜÜGILOA
NUMBER

662109


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22/12/2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2010.

11