RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tvamga 500 mg/20 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg naprokseeni ja 20 mg esomeprasooli (magneesiumtrihüdraadina).

INN. Naproxenum, esomeprazolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Kollane, ovaalne (ligikaudu 18,3 mm pikkus ja 9,4 mm laius), toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, mille ühel küljel on musta värviga märgistus „NE2“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kellel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisega seotud mao- ja/või kaksteistsõrmikuhaavandite tekkerisk ja ravi naprokseeni väiksema annusega või mõne teise MSPVA-ga ei ole piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 1 tablett (500 mg/20 mg) kaks korda ööpäevas.

Naprokseeni kõrvaltoimeid saab muuta minimaalseks, kasutades väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4). Kui patsienti ei ole varem ravitud MSPVA-ga, tuleb kaaluda naprokseeni või mõne teise MSPVA väiksemat annust. Selleks eesmärgiks on saadaval mittefikseeritud kombinatsioonid. Kui naprokseeni koguannust 1000 mg ööpäevas (500 mg kaks korda ööpäevas) peetakse mittesobivaks, tuleb kasutada alternatiivset mittefikseeritud kombinatsioonravi väiksemas annuses naprokseeniga või mõne teise MSPVA-ga mittefikseeritud kombinatsioonina.

Ravi tuleb jätkata, kuni individuaalsed ravieesmärgid on saavutatud; regulaarselt jälgida ning toime puudumisel või seisundi halvenemisel katkestada.

Naprokseeni pikenenud vabanemisaja tõttu gastroresistentsest ravimvormist (3...5 tundi) ei ole Tvamga näidustatud ägedate valuseisundite (nt hambavalu) kiireks leevendamiseks. Siiski, Tvamgat kasutatakse osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ägenemise korral.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Tvamgat kasutada ettevaatusega ning patsientide neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida. Naprokseeni ööpäevase koguannuse vähendamise vajadusega tuleb arvestada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui naprokseeni koguannust 1000 mg ööpäevas (500 mg kaks korda ööpäevas) peetakse mittesobivaks, tuleb kasutada alternatiivset mittefikseeritud kombinatsioonravi väiksemas annuses naprokseeniga või mõne teise MSPVA-ga; lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Tvamga on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidele, sest naprokseeni metaboliitide akumuleerumist on täheldatud raske neerupuudulikkusega ning dialüüsil olevatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Tvamgat kasutada ettevaatusega ning patsientide maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida. Tuleb arvestada naprokseeni ööpäevase annuse vähendamise vajadusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni koguannust 1000 mg ööpäevas (500 mg kaks korda ööpäevas) peetakse mittesobivaks, tuleb kasutada alternatiivset mittefikseeritud kombinatsioonravi väiksemas annuses naprokseeniga või mõne teise MSPVA-ga; lisaks tuleb uuesti hinnata vajadust gastroprotektiivse ravi jätkamise järele.

Tvamga on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad (>65-aastased) Eakatel on suurenenud risk ravimi kõrvaltoimete tõsiste tagajärgede tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni koguannust 1000 mg ööpäevas (500 mg kaks korda ööpäevas) peetakse mittesobivaks (nt neerukahjustusega või väikse kehakaaluga eakad patsiendid), tuleb kasutada alternatiivset mittefikseeritud kombinatsioonravi väiksemas annuses naprokseeniga või mõne teise MSPVA-ga; lisaks tuleb uuesti hinnata vajadust gastroprotektiivse ravi jätkamise järele.

Lapsed Naprokseeni/esomeprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Sellekohased andmed puuduvad.

Manustamisviis Tvamga tablett tuleb alla neelata tervena koos veega, seda ei tohi poolitada, närida ega purustada. Soovitatav on manustada Tvamga tablett vähemalt 30 minutit enne söömist (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või asendatud bensimidasoolide suhtes;
• anamneesis atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-de poolt põhjustatud astma, urtikaaria või allergilised reaktsioonid (vt lõik 4.4);
• raseduse kolmas trimester (vt lõik 4.6);
• raske maksakahjustus (nt Childi-Pugh’ skaalal C klass);
• raske südamepuudulikkus;

• raske neerukahjustus;
• aktiivne peptiline haavand (vt lõik 4.4, „Toimed mao-sooletraktile, Naprokseen“);
• mao-sooletrakti veritsus, ajuveresoonkonna veritsus või teised veritsushäired (vt lõik 4.4, „Hematoloogilised toimed“);

• samaaegne kasutamine koos atasanaviiri ja nelfinaviiriga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised märkused Tuleb vältida Tvamga kombineerimist MSPVA-dega, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 (COX-2) selektiivsete inhibiitoritega, kuna kaasneb MSPVA-ga seotud tõsiste kõrvaltoimete kumulatiivne risk. Tvamgat võib kasutada koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (vt ka lõik 4.5).

Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades sümptomite kontrolli all hoidmiseks väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.2 ja „Toimed mao-sooletraktile ja südame- veresoonkonna riskid“ allpool).

Üleravimise vältimiseks tuleb kliiniliselt arvestatavate perioodide järel individuaalset riski ja haiguse iseloomu ning raskusastet arvestades hinnata, kas valu võiks olla kontrolli all väiksemas annuses MSPVA- ga, mida saab manustada mittefikseeritud kombinatsioonravina.

Kui naprokseeni koguannust 1000 mg ööpäevas (500 mg kaks korda ööpäevas) peetakse mittesobivaks, tuleb kasutada alternatiivset mittefikseeritud kombinatsioonravi väiksemas annuses naprokseeniga või mõne teise MSPVA-ga; lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

MSPVA-dega seotud mao-sooletrakti tüsistuste riskiteguriteks on kõrge vanus; antikoagulantide, kortikosteroidide, teiste MSPVA-de, sealhulgas väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine; puuet tekitav südame-veresoonkonna haigus, Helicobacter pylori infektsioon ning mao-ja/või kaksteistsõrmiksoole haavand anamneesis ja seedetrakti ülaosa veritsus.

Järgmiste seisunditega patsientidel võib naprokseeni kasutada ainult pärast riski/kasu suhte ranget kaalumist:

• indutseeritud porfüüriad;
• süsteemne erütematoosne luupus ja segavormiline sidekoehaigus, kuna nendel patsientidel on kirjeldatud aseptilise meningiidi juhtumeid.

Pikaajalisel ravil olevad patsiendid (eriti need, keda ravitakse kauem kui üks aasta) peavad olema pideval jälgimisel.

Eakad Naprokseen: eakatel on kõrvaltoimete esinemissagedus suurem, eriti mao-sooletrakti veritsus ja perforatsioon, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Esomeprasooli komponent Tvamgas vähendas eakatel haavandi tekkeriski.

Toimed seedetraktile Naprokseen: potentsiaalselt surmaga lõppevat seedetrakti veritsust, haavandumist või perforatsiooni esineb kõigi MSPVA-de kasutamise korral ja need tüsistused võivad tekkida ravi käigus mis tahes ajahetkel ning kulgeda asümptomaatiliselt või sümptomitega ning koos eelnevate tõsiste gastrointestinaalsete häiretega anamneesis või ilma. Gastrointestinaalse veritsuse, haavandumise ja mulgustumise risk kasvab MSPVA-de puhul annuse suurenemisel; patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud veritsuse või mulgustumisega (vt lõik 4.3) ning eakatel. Nendel patsientidel tuleb ravi alustada kõige väiksema võimaliku annusega. Nendel patsientidel tuleb kaaluda kombinatsioonravi protektiivsete toimeainetega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), samuti nendel, kes vajavad samaaegset ravi väikses annuses atsetüülsalitsüülhappe või teiste tõenäoliselt mao-sooletrakti riski suurendavate ravimitega (vt allpool ja lõik 4.5). Tvamga koostisosa esomeprasool on prootonpumba inhibiitor.

Patsiendid, kelle anamneesis on gastrointestinaalne toksilisus, eriti eakad, peavad teada andma kõikidest ebatavalistest abdominaalsetest sümptomitest (eriti seedetrakti veritsusest), eriti ravi algstaadiumis.

Ettevaatlik peab olema patsientide korral, kes saavad MSPVA-d koos ravimitega, mis võivad suurendada haavandumise või veritsuse riski, nt suukaudsed kortikosteroidid; antikoagulandid, nt varfariin; selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või trombotsüütide vastase toimega ained, nagu atsetüülsalitsüülhape (teave Tvamga kasutamise kohta koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega vt lõik 4.5).

Naprokseeni/esomeprasooli kliinilistes uuringutes ei uuritud haavandi tüsistusi, nt veritsust, perforatsiooni ja obstruktsiooni.

Kui gastrointestinaalne veritsus või haavandumine tekivad Tvamga ravil olevatel patsientidel, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

MSPVA-d tuleb ettevaatusega määrata patsientidele, kellel on anamneesis mao-sooletrakti haigus (haavandiline koliit, Crohni tõbi), sest need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

Esomeprasool: mis tahes muude kasvajale viitavate sümptomite ilmnemisel (nt märkimisväärne kehakaalu langus, korduv oksendamine, neelamisraskus, veriköha või veriroe) ning kui kahtlustatakse või esineb teadaolev maohaavand, tuleb välistada selle pahaloomulisus, sest ravi esomeprasoolmagneesiumiga võib leevendada sümptomeid ja raskendada kasvaja diagnoosimist.

Hoolimata esomeprasooli lisamisest kombineeritud tabletti võib esineda düspepsiat (vt lõik 5.1).

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja Campylobacter, tekkeriski (vt lõik 5.1).

Sarnaselt teistele happetootmist blokeerivatele ravimitele, võib esomeprasool vähendada B -vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist hüpo- või akloorhüdria tõttu. Seda tuleb arvestada vähenenud kehavarude korral või nendel patsientidel, kellel on risk B -vitamiini imendumishäiretele säilitusravil. Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Naprokseen: hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka südame paispuudulikkuse anamneesiga patsiendid vajavad asjakohast jälgimist ja nõu, sest seoses MSPVA raviga on täheldatud vedelikupeetust ja turset. Kliiniline uuring ja epidemioloogilised andmed viitavad, et COX-2 selektiivsed inhibiitorid ja mõned MSPVA-d (eriti suurtes annustes ja pikaajalisel ravil) võivad olla seotud kergelt tõusnud arteriaalse tromboosi tekkeriskiga (nt müokardiinfarkt või insult). Kuigi andmed näitavad, et naprokseen (1000 mg ööpäevas) võib olla seotud väiksema riskiga, ei saa välistada teatud riski taset. Kontrollimatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, väljakujunenud südame isheemiatõve, perifeersete arterite ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsientidele tohib naprokseeni määrata ainult hoolika kaalutluse järel. Samuti tuleb enne pikemaajalise ravi alustamist arvesse võtta patsientide kardiovaskulaarse sündmuse riskitegureid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine).

Renaalsed toimed Naprokseen: pikaajalise MSPVA-de manustamisega kaasneb papillaarne neerukärbus ja muud neerukahjustused. Nefrotoksilist toimet on täheldatud ka patsientidel, kelle renaalsetel prostaglandiinidel on kompensatoorne roll neeruperfusiooni säilitamisel. Nendel patsientidel võib MSPVA-de manustamine esile kutsuda annusest sõltuva prostaglandiinide sünteesi vähenemise ja sekundaarselt neerude verevoolu vähenemise, mis omakorda võib vallandada väljendunud renaalse dekompensatsiooni. Suurim risk

nimetatud reaktsiooni tekkeks on patsientidel, kellel esineb neerufunktsiooni langus, hüpovoleemia, südamepuudulikkus, maksa düsfunktsioon, soolakadu, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE-) inhibiitoreid või angiotensiin-II-retseptori antagoniste ning eakad. MSPVA-dega ravi lõpetamisele järgneb tavaliselt ravieelse seisundi taastumine (vt ka allpool ning lõigud 4.2 ja 4.5).

Esomeprasooli ja naprokseeni sisaldavaid ravimeid kasutavatel patsientidel on täheldatud ägedat tubulointerstitsiaalset nefriiti ja see võib tekkida Tvamga ravimise mis tahes hetkel (vt lõik 4.8). Äge tubulointerstitsiaalne nefriit võib progresseeruda neerupuudulikkuseks.

Tubulointerstitsiaalse nefriidi kahtluse korral tuleb Tvamga kasutamine lõpetada ja alustada viivitamatult sobiva raviga.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Kuna naprokseen ja tema metaboliidid eritatakse suures osas (95%) uriini kaudu glomerulaarfiltratsioonil, tuleb ravimit suure ettevaatusega kasutada neerufunktsiooni langusega patsientidel; nendel patsientidel on soovitatav seerumi kreatiniini sisalduse ja/või kreatiniini kliirensi seire. Tvamga kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kelle kreatiniini kliirensi algväärtus on väiksem kui 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Hemodialüüs ei vähenda naprokseeni kontsentratsiooni plasmas, sest ravim seondub suures ulatuses valkudega.

Patsientidel, kelle neerude läbivoolutus on vähenenud kas rakuvälise vedeliku mahu kahanemise, maksatsirroosi, naatriumi piiratud kättesaadavuse, südame paispuudulikkuse või eelnevalt olemasoleva neeruhaiguse tõttu, tuleb neerufunktsiooni hinnata enne Tvamga ravi alustamist ning selle jooksul. Mõned eakad patsiendid, kellel võib kahtlustada neerufunktsiooni langust, nagu ka diureetikume, AKE- inhibiitoreid või angiotensiin-II-retseptori antagoniste kasutavad patsiendid, kuuluvad samuti eelpool nimetatud kategooriasse. Ööpäevase annuse vähendamist tuleb kaaluda selleks, et vältida nendel patsientidel võimalikku naprokseeni metaboliitide ülemäärast kuhjumist.

Toimed maksale MSPVA-d kasutavatel patsientidel võib tekkida ühe või mitme maksafunktsiooni tulemuse minimaalne tõus. Maksaga seotud häired tulenevad pigem ülitundlikkusest kui otsesest toksilisusest. Siiski on teatatud mõnedest raskete maksareaktsioonide juhtudest, k.a. ikterus ja surmlõppega fulminantne hepatiit, maksanekroos ja maksapuudulikkus, mille korral on registreeritud ka surmlõpet.

Hepatorenaalne sündroom MSPVA-de kasutamine võib olla seotud ägeda neerupuudulikkusega raske maksatsirroosiga patsientidel. Sageli esineb neil patsientidel samaaegne koagulopaatiline häire hüübimisfaktorite puuduliku sünteesi tõttu. Naprokseeni trombotsüütide vastased toimed võivad nendel patsientidel suurendada raske veritsuse riski. Hematoloogilised toimed Naprokseen: hüübimishäiretega või hemostaasi mõjutavat ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima, kui neile on määratud naprokseeni sisaldavaid ravimeid.

Suure veritsusriskiga patsientidel ja neil, kes saavad täielikku hüübimisvastast ravi (nt dikumarooli derivaate), võib veritsuse risk suureneda naprokseeni sisaldavate ravimite samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5).

Naprokseen vähendab trombotsüütide agregatsiooni ja pikendab veritsusaega. Seda toimet peab meeles pidama patsiendi veritsusaja kontrollimisel.

Kui patsientidel, kes on Tvamga ravil, tekib äge ja kliiniliselt oluline mis tahes lokatsiooniga veritsus, tuleb ravi lõpetada.

Toimed silmadele Naprokseen: silma kahjustuste tõttu, mida on registreeritud MSPVA-dega läbiviidud loomkatsetes, on soovitatav, et nägemist puudutava kaebuse tekkimisel tuleb patsient saata oftalmoloogilisele kontrollile.

Dermatoloogilised toimed Naprokseen: MSPVA-de kasutamisega seoses on väga harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh mõnedest surmaga lõppevatest, nt eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). Patsientide risk nimetatud reaktsioonide tekkeks on suurim ravi varajases faasis, reaktsioonid vallanduvad enamikul juhtudest ravi esimese kuu jooksul. MSPVA-sid kasutanud patsientidel on teatatud ravimireaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Tvamga ravi tuleb lõpetada kohe, kui tekivad nahalööve, limaskesta kahjustused või mis tahes teised ülitundlikkuse nähud.

Esomeprasool: prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Tvamga kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekkeriski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.

Naha rasked kõrvaltoimed (severe cutaneous adverse reactions, SCAR-id) Esomeprasooliga saadud raviga seoses on väga harva teatatud naha rasketest kõrvaltoimetest, nagu multiformne erüteem (ME), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga.

Patsiente tuleb teavitada naha raskete kõrvaltoimete ME/SJS/TEN/DRESS nähtudest ja sümptomitest ning nad peavad pöörduma kohe arsti poole, kui täheldavad mis tahes neile viitavaid nähte või sümptomeid. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi esomeprasooliga kohe katkestada ning vajaduse korral osutada täiendavat arstiabi / patsienti hoolikalt jälgida. ME/SJS/TEN/DRESS-iga patsientidel ei tohi ravi uuesti alustada.

Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid Naprokseen: ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida eelsoodumusega isikutel. Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid võivad tekkida nii neil patsientidel, kelle anamneesis ei ole kui ka neil, kelle anamneesis on ülitundlikkus või kokkupuude atsetüülsalitsüülhappe, teiste MSPVA-de või naprokseeni sisaldavate toodetega. Reaktsioonid võivad tekkida ka isikutel, kellel on anamneesis angioödeem, bronhospastiline reaktiivsus (nt astma), riniit või ninapolüübid. Varasemalt diagnoositud astma Naprokseen: atsetüülsalitsüülhappe kasutamine atsetüülsalitsüülhappetundliku astmaga patsientidel võib esile kutsuda raske bronhospasmi, mis võib lõppeda surmaga. Kuna atsetüülsalitsüülhappetundlikel patsientidel on täheldatud ristreaktsioone, sh bronhospasmi, atsetüülsalitsüülhappe ja teiste MSPVA-de vahel, ei tohi Tvamgat manustada patsientidele, kellel esineb nimetatud atsetüülsalitsüülhappe ülitundlikkuse vorm (vt lõik 4.3) ning ravimit tuleb kasutada ettevaatusega varasemalt diagnoositud astmaga patsientidel.

Põletik Naprokseen: naprokseeni palavikku langetav ja põletikuvastane toime võib vähendada palavikku ning muid põletiku sümptomeid, vähendades sellega nende diagnostilist väärtust.

Naiste fertiilsus Sarnaselt teistele tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi pärssivatele ravimitele, võib Tvamga kasutamine kahjustada naiste viljakusvõimet, mistõttu seda ei soovitata kasutada naistel, kes planeerivad rasestuda. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda Tvamga kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6).

Kasutamine koos teiste ravimitega Atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitorite koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitorite kombineeritud manustamine on vältimatu, on soovitatav atasanaviiri annuse tõstmisel kuni 400 mg-ni ja ritonaviiril kuni 100 mg-ni patsienti hoolikalt jälgida (nt viiruse hulk veres); esomeprasooli 20 mg annust ei tohi ületada, mistõttu Tvamgat ei tohi kasutada koos atasanaviiriga (vt lõik 4.3).

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Ravi alustamisel ning lõpetamisel esomeprasooliga tuleb meeles pidada koostoimeid teiste CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Klopidogreeli ja esomeprasooli vahel on täheldatud koostoimet (vt lõik 4.5), kuid selle kliiniline tähendus ei ole teada. Ennetava abinõuna ei peaks esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegselt kasutama.

Hüpomagneseemia Rasket hüpomagneseemiat on kirjeldatud patsientidel, kes on saanud ravi prootonpumba inhibiitoritega, nagu esomeprasool, vähemalt kolme kuu, tavaliselt ühe aasta jooksul. Esineda võivad hüpomagneseemia tõsised tunnused, nagu väsimus, tetaania, deliirium, tõmblused, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, kuid need võivad tähelepanuta jääda hiiliva alguse tõttu. Enamusel hüpomagneseemiaga patsientidel seisund taandus pärast magneesiumi asendusravi ning prootonpumba inhibiitori ravi katkestamist. Patsientidel, keda ravitakse prootonpumba inhibiitoritega eeldatavalt pikema aja jooksul või kes lisaks prootonpumba inhibiitorile kasutavad digoksiini või hüpomagneseemiat potentsiaalselt põhjustavaid ravimeid (nt diureetikumid), tuleb enne ravi alustamist prootonpumba inhibiitoriga ja korrapäraselt ravi jooksul kaaluda magneesiumi taseme mõõtmist seerumis.

Luumurrud Prootonpumba inhibiitorid võivad, eriti kõrgetes annustes ja pikaajalisel (>1 aasta) kasutamisel, mõõdukalt suurendada puusa- ja randmeluude ning lülisamba murdude riski, eriti vanemaealistel või patsientidel, kellel esinevad ka teised riskitegurid. Vaatlusuuringutest ilmneb, et prootonpumba inhibiitorite kasutamisel võib suureneda üldine risk luumurdude tekkeks 10...40%. Kirjeldatud riski suurenemine võib osaliselt olla põhjustatud teistest teguritest. Osteoporoosi riskirühma kuuluvaid patsiente tuleb ravida vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele ning nende D-vitamiini ja kaltsiumi tarbimine peab olema piisav. Mõju laboratoorsetele analüüsidele Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Selle häire vältimiseks tuleb ravi Tvamgaga lõpetada vähemalt viis päeva enne CgA mõõtmist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi lõpetamist.

Tvamga sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Retroviirustevastased ravimid

Omeprasooli, R+S omeprasooli ratsemaadi (esomeprasool), kohta on näidatud, et sel võib esineda koostoime mõnede retroviirustevastaste ravimitega. Nende koostoimete kliiniline tähtsus ja mehhanism ei ole alati teada. Omeprasooli ravi jooksul suurenenud pH-tase maos võib muuta retroviirustevastase ravimi imendumist. Teised võimalikud vastasmõju mehhanismid toimivad CYP2C19 kaudu. Mõnede retroviirustevastaste ravimite, nagu atasanaviiri ja nelfinaviiri korral, on kirjeldatud nende kontsentratsiooni vähenemist seerumis, kui neid manustatakse koos omeprasooliga. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg koosmanustamine tervetele vabatahtlikele andis tulemuseks atasanaviiri plasmakontsentratsiooni olulise languse (ligikaudu 75% langus järgmistes näitajates: AUC, C ja C ). Atasanaviiri annuse tõstmine tasemele 400 mg ei kompenseerinud max min omeprasooli mõju atasanaviiri plasmakontsentratsioonile. Omeprasooli (40 mg ööpäevas) koosmanustamine nelfinaviiriga vähendas keskmist nelfinaviiri AUC, C ja C 36...39% ning farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, C ja C vähenesid 75...92%. Teiste retroviirustevastaste ravimite, nagu sakvinaviir, kohta on teatatud seerumisisalduse suurenemisest. Samuti on mõnede retroviirustevastaste ravimite korral näidatud, et omeprasooliga koosmanustamisel nende kontsentratsioon seerumis ei muutu. Tvamga ja atasanaviiri koostoimete uuringut ei ole läbi viidud. Siiski, omeprasooli ja esomeprasooli sarnase farmakodünaamika ja –kineetika tõttu ei ole atasanaviiri ja nelfinaviiri samaaegne manustamine esomeprasooliga soovitatav, ja samaaegne manustamine Tvamgaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine Teised valuvaigistid, k.a. COX-2 selektiivsed inhibiitorid Kahe või enama MSPVA koosmanustamist tuleb vältida, kuna see suurendab kõrvaltoimete, eriti mao- sooletrakti haavandite ja veritsuse, riski. Tvamga koosmanustamine teiste MSPVA-dega, välja arvatud väikeses annuses atsetüülsalitsüülhape (≤325 mg ööpäevas), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape Tvamgat võib määrata koos atsetüülsalitsüülhappega väikeses annuses (≤325 mg ööpäevas). Kliinilistes uuringutes ei olnud Tvamga ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet kombineeritult kasutavatel patsientidel maohaavandite teke sagenenud, võrreldes ainult Tvamgat kasutavate patsientidega (vt lõik 5.1). Siiski, atsetüülsalitsüülhappe ja Tvamga koosmanustamine võib tõsiste kõrvaltoimete riski suurendada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kliinilised farmakodünaamilised andmed näitavad, et samaaegne naprokseeni kasutamine rohkem kui üks päev järjest võib inhibeerida väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide aktiivsusele ja inhibeerimine võib püsida kuni mitu päeva pärast ravi lõpetamist naprokseeniga. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Takroliimus Sarnaselt kõikide MSPVA-dega, esineb naprokseeni ja takroliimuse koosmanustamisel võimalik risk nefrotoksilisusele. On teatatud takroliimuse taseme tõusust seerumis samaaegsel manustamisel esomeprasooliga. Tvamga ravi jooksul tuleb sagedamini jälgida takroliimuse kontsentratsiooni, samuti neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) ning vajadusel kohandada takroliimuse annust.

Tsüklosporiin Sarnaselt kõikide MSPVA-dega, tuleb nefrotoksilisuse riski tõusu tõttu tsüklosporiini koosmanustamisse suhtuda ettevaatusega.

Diureetikumid Kliinilised uuringud ning samuti turuletulekujärgsed jälgimised on näidanud, et MSPVA-d võivad mõnedel patsientidel vähendada furosemiidi ja tiasiidide natriureetilist toimet. Nimetatud toimet seostatakse renaalse prostaglandiini sünteesi inhibeerimisega. Samaaegse ravi ajal MSPVA-dega peab

patsienti hoolikalt jälgima neerufunktsiooni languse suhtes ning selleks, et veenduda diureetikumide toime tõhususes (vt lõik 4.4).

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) MSPVA-de, sh COX-2 selektiivsete inhibiitorite, ja SSRI-de samaaegsel manustamisel suureneb seedetrakti veritsuse risk (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid Gastrointestinaalse veritsuse risk suureneb, kui kortikosteroide kasutatakse koos MSPVA-dega, sh COX-2 selektiivsete inhibiitoritega. Ettevaatusega tuleb suhtuda MSPVA-de ja kortikosteroidide samaaegsesse kasutusse (vt lõik 4.4).

AKE-inhibiitorid/angiotensiin-II-retseptori antagonistid Uuringute andmed kinnitavad, et MSPVA-d võivad vähendada AKE-inhibiitorite ja angiotensiin-II- retseptorite antihüpertensiivset toimet. MSPVA-d võivad ka suurendada AKE-inhibiitorite või angiotensiin-II-retseptoritega seotud neerukahjustuse riski. MSPVA-de kombinatsiooni AKE-inhibiitorite või angiotensiin-II-retseptoritega tuleb ettevaatusega kasutada eakatel, rakuvälise vedeliku mahu kahanemisega patsientidel või neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Digoksiin MSPVA-d võivad koosmanustamisel südameglükosiididega, nagu digoksiin, suurendada südameglükosiidide plasmataset.

Liitium MSPVA-d suurendavad liitiumi sisaldust plasmas ja vähendavad liitiumi renaalset kliirensit. Nimetatud toimeid seostatakse renaalsete prostaglandiinide sünteesi pärssimisega MSPVA-de poolt. Kui MSPVA-sid ja liitiumi siiski manustatakse koos, tuleb patsiente hoolikalt jälgida liitiumist tingitud toksilisuse suhtes.

Metotreksaat Mõnedel patsientidel on teatatud metotreksaadi taseme tõusust koosmanustamisel prootonpumba inhibiitoritega. Loomkatsetes on näidatud, et MSPVA-d vähendavad metotreksaadi sekretsiooni tuubulites. See viitab, et nii esomeprasool kui ka naprokseen võivad tugevdada metotreksaadi toksilist toimet. Selle kliiniline tähendus on tõenäoliselt olulisem kõrgeid metotreksaadi annuseid saavatel patsientidel ning neerukahjustusega patsientidel. Tvamga koosmanustamisel metotreksaadiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Metotreksaadi kõrgete annuste manustamise ajal on soovitav ravi Tvamgaga ajutiselt katkestada. Sulfonüüluuread, hüdantoiinid Naprokseeni seondumise tase albumiiniga on kõrge, sellepärast on naprokseenil teoreetiliselt suur potentsiaal koostoimeteks teiste albumiin-seostuvate ravimitega, nagu sulfonüüluuread ja hüdantoiinid. Samaaegselt naprokseeni ja hüdantoiini, sulfoonamiidi või sulfonüüluureat saavaid patsiente tuleb jälgida, et vajadusel kohandada ravimite annust.

Klopidogreel Tervetel isikutel läbiviidud uuringutes on tõestatud farmakokineetiline (pharmacokinetic, PK)/ farmakodünaamiline (pharmacodynamic, PD) koostoime klopidogreeli (300 mg algannus/75 mg ööpäevane säilitusannus) ja esomeprasooli (40 mg suu kaudu ööpäevas) vahel, mis annab tulemuseks klopidogreeli aktiivse metaboliidi kontsentratsioonitaseme languse keskmiselt 40% võrra ja (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni inhibitsiooni maksimumi languse keskmiselt 14% võrra.

Tervetel isikutel läbiviidud uuringus leiti klopidogreeli aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni langus peaaegu 40% fikseeritud annuses 20 mg esomeprasooli ja 81 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni kasutamisel koos klopidogreeliga võrreldes ainult klopidogreeli kasutajatega. (ADP indutseeritud)

trombotsüütide agregatsiooni inhibitsiooni maksimum oli siiski sarnane mõlemas rühmas.

Kliinilisi uuringuid klopidogreeli ja fikseeritud annuses naprokseeni ja esomeprasooli (Tvamga) kombinatsiooni koostoime kohta ei ole läbi viidud.

Nii vaatlusuuringutest kui kliinilistest uuringutest saadud andmed on ebapiisavad, et määrata PK/PD koostoimete kliinilist väljundit, eriti seotust suuremate kardiovaskulaarsete sündmustega. Seetõttu ei ole Tvamga ja klopidogreeli samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid MSPVA-d võivad soodustada suukaudsete antikoagulantide (nt varfariin, dikumarool), hepariinide ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite toimet (vt lõik 4.4).

40 mg esomeprasooli manustamine varfariini ravil olevatele patsientidele näitas, et vaatamata plasmas väiksema tõhususega varfariini R-isomeeride kontsentratsiooni mõningasele suurenemisele jäid veritsusajad lubatud piiridesse. Kuid ravimi turuletulekujärgses kasutuses on siiski teatatud kliiniliselt oluliselt suurenenud INR juhtumitest samaaegse ravi korral varfariiniga. Ravi alustamisel ja lõpetamisel varfariini või teiste kumariini derivaatidega on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Beetablokaatorid Naprokseeni ja teiste MSPVA-de kasutamine võib vähendada propranolooli ja teiste beetablokaatorite antihüpertensiivset toimet.

Probenetsiid Samaaegselt kasutatav probenetsiid suurendab naprokseeni anioonisisaldust ja pikendab selle poolestusaega plasmas märgatavalt.

Mao pH-st sõltuva imendumisega ravimid Maohappe pärssimine esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitorite ravi ajal võib vähendada või suurendada teiste mao pH tasemest sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Sarnaselt teiste maohappe sisaldust vähendavate ravimitega võib esomeprasooli samaaegsel manustamisel selliste ravimite, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja erlotiniib, imendumine väheneda, samal ajal kui nt digoksiini imendumine võib suureneda. Samaaegset posakonasooli ja erlotiniibi kasutamist tuleb vältida. Samaaegne ravi omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga suurendas tervetel isikutel digoksiini biosaadavust 10% võrra (kuni 30% kahel isikul kümnest).

Muu teave ravimi koostoimete kohta Esomeprasooli ja kas naprokseeni (mitteselektiivne MSPVA) või rofekoksiibi (selektiivne COX-2 MSPVA) samaaegse manustamise hindamise uuringutes ei leitud ühtegi kliiniliselt olulist koostoimet. Nagu teiste MSPVA-de korral, võib kolestüramiini samaaegne manustamine naprokseeni imendumist aeglustada.

Tervetel vabatahtlikel andis 40 mg esomeprasooli koosmanustamine tulemuseks tsisapriidi AUC 32% tõusu ja poolväärtusaja (t ) 31% pikenemise, kuid mitte maksimaalsete plasmakontsentratsioonide olulist suurenemist. Pärast monoravina manustatud tsisapriidi ilmnenud QTc-intervalli kerge pikenemine ei süvenenud tsisapriidi ja esomeprasooli koosmanustamisel (vt ka lõik 4.4). Esomeprasoolil ei ole kliiniliselt olulisi toimeid amoksitsilliini ja kinidiini farmakokineetikale.

Esomeprasool inhibeerib CYP2C19, põhilist esomeprasooli metaboliseerivat ensüümi. Ka CYP3A4 metaboliseerib esomeprasooli. Nende ensüümide suhtes on kindlaks tehtud järgmist.

• Samaaegse 30 mg esomeprasooli manustamisega kaasnes CYP2C19 substraadi diasepaami kliirensi

45%-line vähenemine. Nimetatud koostoimel puudub tõenäoliselt kliiniline tähendus.

• Samaaegse 40 mg esomeprasooli manustamisega epileptilistel patsientidel kaasnes fenütoiini plasmakontsentratsiooni 13%-line suurenemine.
• Esomeprasooli ning kombineeritud CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitori, nt vorikonasool, samaaegse manustamisega võib kaasneda esomeprasooliga kokkupuutetaseme enam kui kahekordne suurenemine.
• Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori, klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamisega kaasnes esomeprasooliga kokkupuutetaseme (AUC) kahekordistumine.

Esomeprasooli annust ei pea ühelgi neist juhtudest korrigeerima.

CYP2C19, CYP3A4 või mõlemat ensüümi indutseerivad ravimid (näiteks rifampitsiin ja naistepuna) võivad kiirendada esomeprasooli ainevahetust, põhjustades esomeprasooli taseme languse seerumis.

Nii omeprasool kui esomeprasool toimivad CYP2C19 inhibiitoritena. 40 mg omeprasooli, mida manustati tervetele isikutele ristuuringus, suurendas tsilostasooli C ja AUC vastavalt 18% ja 26% võrra ning samu näitajaid ühel selle aktiivsel metaboliidil vastavalt 29% ja 69%. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et MSPVA-d võivad tõsta kinoloonirühma antibiootikumidega seotud krambiriski. Kinoloone võtvatel patsientidel võib risk krampide tekkeks olla tõusnud.

Ravimi mõju laboriuuringute tulemustele Naprokseen võib vähendada trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega. Seda toimet peab arvestama veritsusaja määramisel.

Naprokseeni manustamisega võib kaasneda 17-ketosteroidide sisalduse suurenemine uriinis ravimi ja/või tema metaboliitide ning laboriuuringuks kasutatava m-di-nitrobenseeni koostoimel. Kuigi 17-hüdroksü- kortikosteroidide sisalduse mõõtmise (Porter-Silberi test) tulemus ei muutu ebausaldusväärseks, soovitatakse siiski ravi naprokseeniga ajutiselt 72 tunniks katkestada enne adrenaalset funktsiooni hindavate uuringute tegemist, kui kavatsetakse kasutada Porter-Silberi testi.

Naprokseen võib mõjutada mõningaid 5-hüdroksüindoolhappe (5HIAA) uriinist määramise teste.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Naprokseen Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib avaldada kahjulikku mõju rasedusele ja/või embrüonaalsele/fetaalsele arengule. Epidemioloogilistest uuringutest pärinevad andmed viitavad iseenesliku abordi ning kardiaalse väärarengu ja gastroskiisi riski suurenemisele pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitori kasutamist raseduse varajases järgus. Absoluutne risk südame-veresoonkonna väärarengu tekkeks suurenes vähem kui 1%-lt ligikaudu 1,5%-le. Risk suureneb arvatavasti annuse ja ravi kestuse tõustes. Loomadel on prostaglandiinide sünteesi inhibiitori manustamine tekitanud loote irdumist enne ja pärast implantatsioonifaasi ja embrüofetaalset surma. Lisaks on teatatud erinevate väärarengute, k.a. südame-veresoonkonna, sagenemisest loomadel, kellele on manustatud prostaglandiinide sünteesi inhibiitorit organogeensel perioodil (vt lõik 5.3). Naistel, kes soovivad rasestuda või raseduse esimesel ja teisel trimestril tohib Tvamgat kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile kaalub üles võimaliku riski lootele. Alates 20. rasedusnädalast võib Tvamga kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril, mis enamasti pärast ravi lõpetamist taandus. Kui naprokseeni kasutab naine, kes proovib rasestuda või raseduse esimesel ja teisel

trimestril, peab kasutatav annus olema võimalikult väike ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Tvamgaga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb Tvamga kasutamine lõpetada.

Kõigi prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite toimel võivad raseduse kolmandal trimestril avalduda lootel:

• kardiopulmonaalne toksilisus (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häire (vt eespool).

Raseduse lõpus emal ja vastsündinul:

• võimalik veritsusaja pikenemine, trombotsüütide agregatsioonivastane toime, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste juures;
• emaka kokkutõmmete pärssimine, mis võib põhjustada sünnitegevuse hilinemist või venimist. Seetõttu on Tvamga kasutamine raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Esomeprasool Esomeprasooli kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud andmed. Epidemioloogilistest uuringutest pärinevatest andmetest omeprasooli (ratsemaatide segu) kasutamise kohta suure hulga raseduste ajal ei ilmne väärarengut ega lootetoksilisust põhjustavaid toimeid. Loomkatsetes ei avaldanud esomeprasool otsest ega kaudset kahjulikku mõju embrüonaalsele/fetaalsele arengule. Loomkatsetes ratsemaatide seguga ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku mõju rasedusele, sünnitusele või postnataalsele arengule.

Imetamine Naprokseeni eritub vähestes kogustes rinnapiima. Esomeprasooli kohta ei ole teada, kas seda eritub rinnapiima. Avaldatud haigusjuhu kirjeldus omeprasooli ratseemilise segu kohta näitas eritumist rinnapiima vähestes kogustes (kehakaalule kohandatud annus <7%). Tvamgat ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus MSPVA-de, k.a. naprokseeni kasutamine võib kahjustada naiste fertiilsust. Naistel ei soovitata Tvamgat kasutada rasestumiseks planeeritud ajal (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tvamga mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, mida näitab, et mõned Tvamga manustamise järgselt avalduvad kõrvaltoimed (nt pearinglus) võivad vähendada reaktsioonikiirust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte Tablett sisaldab kiiresti vabanevat esomeprasooli naprokseenist tingitud mao-sooletrakti kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks. On näidatud, et Tvamga vähendab oluliselt maohaavandite teket ning MSPVA-dega seotud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimeid, võrreldes ainult naprokseeni kasutamisega (vt lõik 5.1). Uuringu rühmas (n=1157) ei kirjeldatud Tvamga ravi ajal uusi ohutusalaseid tulemusi võrreldes toimeainete naprokseeni ja esomeprasooli nende eraldi kasutamisel hästi teadaolevate ohutusprofiilidega.

Kõrvaltoimete kokkuvõte Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele. Esinemissagedus on määratletud kokkuleppeliselt järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni 1<1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Naprokseen/esomeprasool Järgmised kõrvaltoimed on registreeritud naprokseeni/esomeprasooli kasutanud patsientidel kliinilistes uuringutes

Infektsioonid ja infektsioon divertikuliit infestatsioonid Vere ja eosinofiilia, lümfisüsteemi leukopeenia häired Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioonid Ainevahetus- ja söögiisu häired vedelikupeetus, toitumishäired hüperkaleemia, Psühhiaatrilised ärevus, segasus, häired depressioon, unetus ebanormaalsed Närvisüsteemi häired pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, treemor

Kõrva ja labürindi tinnitus, vertiigo kahjustused Südame häired arütmia, müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired hüpertensioon

Respiratoorsed, astma, rindkere ja bronhospasm, mediastiinumi õhupuudus häired Seedetrakti häired düspepsia kõhuvalu, kõhukinnisus, suukuivus, röhitsus, glossiit, veriroe, Naha ja nahaaluskoe nahalööbed dermatiit, alopeetsia, kahjustused liighigistamine, ekhümoosid Lihaste, luustiku ja artralgia müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede proteinuuria, häired neerupuudulikkus Reproduktiivse menstruaaltsükli süsteemi ja häired rinnanäärme häired

Üldised häired ja turse asteenia, väsimus, manustamiskoha palavik reaktsioonid Uuringud maksanäitajate *diagnoositud rutiinsel endoskoopilisel protseduuril

Naprokseen Järgmised kõrvaltoimed on registreeritud naprokseeni kasutanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Infektsioonid ja divertikuliit aseptiline meningiit, infektsioon, sepsis infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi agranulotsütoos, aplastiline aneemia, eosinofiilia, häired granulotsütopeenia, hemolüütiline aneemia,

Immuunsüsteemi anafülaktilised reaktsioonid, anafülaktoidsed häired reaktsioonid, ülitundlikkusreaktsioonid Ainevahetus- ja söögiisu häire, vedelikupeetus, hüperglükeemia, toitumishäired hüperkaleemia, hüperurikeemia, hüpoglükeemia, Psühhiaatrilised depressioon, unetus agiteeritus, ärevus, segasus, ebanormaalsed unenäod, häired hallutsinatsioonid, närvilisus Närvisüsteemi häired pearinglus, unisus, peavalu, kognitiivne düsfunktsioon, kooma, krambid, Silma kahjustused nägemishäired hägune nägemine, konjunktiviit, sarvkesta Kõrva ja labürindi tinnitus, kuulmishäired kuulmiskahjustus kahjustused Südame häired südamepekslemine arütmia, südame paispuudulikkus, müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired hüpertensioon, hüpotensioon, vaskuliit Respiratoorsed, õhupuudus astma, bronhospasm, eosinofiilne pneumoniit, rindkere ja pneumoonia, kopsuturse, hingamisraskused mediastiinumi häired Seedetrakti häired düspepsia, kõhuvalu, suukuivus, ösofagiit, maohaavandid, gastriit, glossiit, Maksa ja sapiteede kolestaas, hepatiit, ikterus, maksapuudulikkus häired

Naha ja nahaaluskoe sügelus, ekhümoosid, alopeetsia, eksanteem, urtikaaria, bulloossed kahjustused purpura, nahalööbed reaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja Lihaste, luustiku ja lihasnõrkus, müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede glomerulaarne nefriit, hematuuria, häired tubulointerstitsiaalne nefriit (võimaliku Reproduktiivse infertiilsus, menstruaaltsükli häired süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja väsimus, turse, higistamine, asteenia, ebamugavustunne, palavik manustamiskoha janu reaktsioonid Uuringud maksanäitajate kõrvalekalded, veritsusaja

Esomeprasool Järgmised kõrvaltoimed on kindlaks tehtud või nende olemasolu kahtlustatakse enterokattega kaetud esomeprasooli kliiniliste uuringute programmi ja/või turuletulekujärgse kogemuse alusel. Ükski kõrvaltoimetest ei olnud annusest sõltuv.

Vere ja leukopeenia, agranulotsütoos, lümfisüsteemi trombotsüto- pantsütopeenia häired peenia Immuun-süsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioonid, nt

Ainevahetus-ja perifeerne hüponatreemia hüpomagne- toitumishäired turse seemia, raske

Psühhiaatrilised unetus agiteeritus, agressiivsus, häired segasus, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi peavalu pearinglus, maitsetundlik- häired paresteesia, kuse muutus Silma hägune kahjustused nägemine Kõrva ja vertiigo labürindi kahjustused Respiratoorsed, bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti kõhuvalu, suukuivus stomatiit, mikroskoopiline häired kõhulahtisus, gastrointesti- koliit Maksa ja maksa- hepatiit maksapuudulik- sapiteede häired ensüümide ikterusega või kus, hepaatiline Naha ja dermatiit, alopeetsia, multiformne naha nahaaluskoe sügelus, fotosensitiivsus erüteem, Stevensi- subakuutne kahjustused urtikaaria, Johnsoni erütematoosne

Lihaste, luustiku puusaluu, artralgia, lihasenõrkus ja sidekoe randme- müalgia kahjustused luude või Neerude ja tubulo- kuseteede häired interstitsiaalne Reproduktiivse günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja halb manustamiskoha enesetunne, reaktsioonid liighigistamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Naprokseen Kliiniline uuring ja epidemioloogilised andmed viitavad, et COX-2 selektiivsed inhibiitorid ja mõned MSPVA-d (eriti suurtes annustes ja pikaajalisel ravil) võivad olla seotud kergelt tõusnud arteriaalse tromboosi tekkeriskiga (nt müokardiinfarkt või insult). Kuigi andmed näitavad, et naprokseen (1000 mg ööpäevas) võib olla seotud väiksema riskiga, ei saa teatud riski välistada (vt lõik 4.4). MSPVA raviga seoses on teatatud tursete, hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse tekkest.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on mao-seedetrakti päritoluga. Tekkida võivad peptilised haavandid, mulgustumine või mao-sooletrakti veritsus, mis, eriti eakatel, võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Manustamise järgselt on teatatud järgmistest toimetest: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhukinnisus, düspepsia, kõhuvalu, veriroe, veriokse, haavandiline suupõletik, koliidi ja Crohni tõve ägenemine (vt lõik 4.4). Harvem on teatatud gastriiti.

Tvamga koostisesse kuulub esomeprasool, et vähendada naprokseenist tekkida võivate mao-seedetrakti kõrvaltoimete hulka ning on näidatud, et Tvamga vähendab oluliselt mao ja/või duodeenumi haavandite ning MSPVA-dega seotud ülemiste mao-sooletrakti kõrvaltoimete sagedust võrreldes naprokseeni kasutamisega monoravimina.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed naprokseeni/esomeprasooli üleannustamise kohta puuduvad.

Võib eeldada, et naprokseeni/esomeprasooli üleannustamise mis tahes mõjud sarnanevad naprokseeni üleannustamise mõjudega.

Sümptomid Naprokseeni üleannustamise sümptomid Olulist naprokseeni üleannustamist iseloomustavad letargia, pearinglus, unisus, epigastraalne valu, ebamugavustunne kõhus, kõrvetised, seedehäired, iiveldus, mööduvad muutused maksafunktsioonis, hüpoprotrombineemia, neerude talitlushäired, metaboolne atsidoos, apnoe, düsorienteeritus või oksendamine.

Võib tekkida gastrointestinaalne veritsus. Võivad tekkida hüpertensioon, äge neerupuudulikkus, hingamisraskused ja kooma, kuid need on harvad. Anafülaktoidseid reaktsioone on tuvastatud MSPVA-de kasutamisel terapeutilises annustes ning võib tekkida üleannustamise tagajärjel. Mõnedel patsientidel on esinenud krampe, kuid ei ole selge, kas need olid ravimiga seotud või mitte. Ei ole teada, milline ravimi annus oleks eluohtlik.

Esomeprasooli üleannustamise sümptomid Sümptomid, mida on kirjeldatud seoses tahtliku esomeprasooli üleannustamisega (piiratud kogemus annusega rohkem kui 240 mg ööpäevas) on mööduvad. 80 mg esomeprasooli üksikannustel ei olnud kliinilisi tagajärgi.

Ravi Naprokseeni üleannustamise korral Pärast MSPVA-de üleannustamist tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi, eriti gastrointestinaalseid sündmusi ja neerukahjustust silmas pidades. Spetsiifilised antidoodid puuduvad.

Hemodialüüs ei vähenda naprokseeni kontsentratsiooni plasmas, sest ravimil on kõrge valkudega seostumise potentsiaal. Oksendamine ja/või aktiveeritud süsi (60...100 g täiskasvanutele, 1...2 g/kg kohta lastele) ja/või osmootne lahtisti võivad olla näidustatud sümptomitega patsientidele kuni 4 tundi pärast ravimi sissevõtmist või suure üleannustamise korral. Forsseeritud diurees, uriini leelistamine või hemoperfusioon võivad osutuda kasutuks suure seostumise tõttu proteiinidega. Esomeprasooli üleannustamise korral Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Esomeprasool seostub suures hulgas plasmavalkudega ning ei ole sellepärast kuigi hästi dialüüsitav. Nagu mis tahes üleannustamise korral, peab ravi olema sümptomaatiline ning tuleb kasutada üldtugevdavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: naprokseen ja esomeprasool, ATC-kood: M01AE52.

Toimemehhanism Tvamga on välja töötatud kui toimeainet järjestikuselt vabastav tablett, milles on kombineeritud

esomeprasoolmagneesiumi kohe vabastav kiht ja enterokattega toimeainet aeglaselt vabastav naprokseeni tuum. Tulemusena vabaneb esomeprasool maos enne naprokseeni lahustumist peensooles. Enterokate hoiab ära naprokseeni vabanemise pH tasemel alla 5, tagades kaitse naprokseeni võimaliku paikse gastrotoksilisuse vastu.

Naprokseeni aeglase vabanemise tõttu ei ole naprokseen/esomeprasool näidustatud, ning seda ei ole uuritud, ägeda valu korral.

Naprokseen on MSPVA, millel on analgeetiline ja antipüreetiline toime. Naprokseeni aniooni toimemehhanism ei ole sarnaselt teistele MSPVA-dele täielikult teada, kuid võib olla seotud prostaglandiinide sünteesi pärssimisega.

Esomeprasool on omeprasooli S-enantiomeer ning ta vähendab happe sekretsiooni maos spetsiifiliste suunatud toimemehhanismide kaudu. Esomeprasool on nõrk alus ning kontsentreeritakse ja konverteeritakse aktiivseks vormiks parietaalrakkude kanalikeste väga happelises keskkonnas, kus esomeprasool inhibeerib H+K+-ATPaasi, nn prootonpumpa, ning pärsib sellega happe nii basaal- kui stimuleeritud sekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Toime maohappe sekretsioonile Optimaalne toime (mao kõrge pH taseme säilitamine) saavutati 20 mg esomeprasooli sisaldava naprokseeni/esomeprasooli ravimvormiga. Pärast 9-päevast naprokseeni/esomeprasooli annuse võtmist kaks korda ööpäevas, jäi pH maos tervetel vabatahtlikel kõrgemaks kui 4 keskmiselt 17,1 tunniks (SD 3,1). 20 mg esomeprasooli vastav väärtus oli 13,6 tundi (SD 2,4).

Muud happe pärssimisega seotud toimed Antisekretoorsete ravimitega ravi ajal suureneb seerumi gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.

Mõnel patsiendil on täheldatud pikaajalise ravi korral esomeprasooliga suurenenud enterokromafiinsete rakkude hulka, mis on tõenäoliselt seotud suurenenud gastriini tasemega seerumis. Kirjeldatud leid ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Pikaajalise ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega on teatatud mõnevõrra sagenenud maonäärmete tsüstide esinemisest. Need muutused on happe sekretsiooni tugeva pärssimise füsioloogiline tagajärg, on healoomulised ning näivad olevat pöörduvad. Maohappesuse vähenemine igasugusel põhjusel, kaasa arvatud prootonpumba inhibiitorite kasutamine, suurendab mao-sooletrakti normaalsesse mikrofloorasse kuuluvate bakterite hulka. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide tekkeriski, nagu Salmonella ja Campylobacter, ning haiglapatsientidel tõenäoliselt ka Clostridium difficile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kõikides kliinilistes uuringutes kokku kasutas naprokseeni/esomeprasooli491 patsienti 6 kuu ning 135 patsienti 12 kuu jooksul. Kahes randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga uuringutes oli mao ja duodeeniumi haavandite esinemine märgatavalt väiksem naprokseeni/esomeprasooli ravi järgselt, võrreldes enterokattega kaetud naprokseeniga annuses 500 mg kaks korda ööpäevas (ilma esomeprasooli või teise PPI-ta) 6-kuulise raviperioodi jooksul. Need osalejad olid algusest peale kõrgenenud riskiga MSPVA-ga seotud haavandite tekkeks vanuse või varasemalt diagnoositud mao- või duodenaalhaavandi tõttu. Uuringutest jäid välja H. pylori testile positiivsed patsiendid.

Naprokseeni/esomeprasooli rühmas oli maohaavandi tekkesagedus 5,6% ning enterokattega kaetud naprokseeni rühmas 23,7% (kuue kuu andmed kahest endoskoopia uuringust). Naprokseeni/esomeprasooli vähendas oluliselt ka duodenaalhaavandite esinemist võrreldes enterokattega kaetud naprokseeniga (vastavalt 0,7% ja 5,4%) (kuue kuu andmed kahest endoskoopia uuringust).

Naprokseeni/esomeprasooli vähendas nendes uuringutes oluliselt ka eelnevalt defineeritud MSPVA-ga seotud ülemisi mao-sooletrakti kõrvaltoimeid võrreldes enterokattega kaetud naprokseeniga (vastavalt 53,3% ja 70,4%) (summeeritud andmed).

Naprokseeni/esomeprasooli uuringutesse võeti ainult neid patsiente, kellel oli suurenenud risk MSPVA-ga seotud mao-duodenaalhaavandite tekkeks, nagu > 50-aastased või varasema tüsistumata haavandiga; lubati ka väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe kasutajaid. Alarühmiti tehtud analüüsid kinnitasid sama suundumust, mis ilmneb üldpopulatsioonis Naprokseeni/esomeprasooli võime kohta ennetada mao- sooletrakti haavandite teket. Väikeses annuses aspiriini kasutajate hulgas oli mao-duodeenumi haavandite sagedus 4,0% (95% usaldusvahemik: 1,1...10,0%) naprokseeni/esomeprasooli rühmas (n=99) ning 32,4% (95% usaldusvahemik: 23,4...42,3%) enterokattega kaetud naprokseeni rühmas (n=102). Eakate, ≥60- aastaste hulgas oli mao-duodeenumi haavandite sagedus 3,3% (95% usaldusvahemik: 1,3...6,7%) naprokseeni/esomeprasoolirühmas (n=212) võrreldes 30,1% (95% usaldusvahemik: 24,0...36,9%) enterokattega kaetud naprokseeni rühmas (n=209).

Kahes kliinilises uuringus tekitas naprokseeni/esomeprasooli 6 kuu jooksul vähem ülakõhuvaevusi kui enterokattega kaetud naprokseen, mõõdetuna düspepsia sümptomite järgi. Oluliselt vähem patsiente naprokseeni/esomeprasooli rühmas katkestas enneaegselt kõrvaltoimete tõttu uuringu võrreldes ainult enterokattega kaetud naprokseeni rühmaga (vastavalt 7,9% ja 12,5%); vastavalt 4,0% ja 12,0% katkestustest olid tingitud ülemiste maoga seotud kõrvaltoimete tõttu, kaasa arvatud kaksteistsõrmiksoole haavandid.

Kahes 12-nädalases uuringus põlve osteoartroosiga patsientidel, andis naprokseeni/esomeprasooli (500 mg/20 mg kaks korda ööpäevas) sarnase tulemuse tselekoksiibiga (200 mg üks kord ööpäevas) järgmistes näitajates: valu leevenemine, funktsiooni paranemine, valu leevenemise algus ning ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama uuringute tulemusi võrdlusravimiga, mis sisaldab naprokseeni ja esomeprasooli.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Naprokseen Pärast üksikannuse manustamist saabub suurim kontsentratsioon plasmas 3 kuni 5 tunni pärast, kuid samaaegne söömine võib seda perioodi pikendada kuni 8 tunnini ja enam. Tasakaalukontsentratsioonis pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas saavutatakse naprokseeni maksimaalne plasmakontsentratsioon mediaanaja 3 tunni jooksul pärast nii hommikust kui ka õhtust annust.

Uuringutes on näidatud naprokseeni/esomeprasooli ja enterokattega kaetud naprokseeni bioekvivalentsust nii kontsentratsiooni ja aja kõveraaluse pindala (AUC) kui ka naprokseeni maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) suhtes. Naprokseen imendub mao-sooletraktist kiiresti ja täielikult in vivo biosaadavusega 95%. Naprokseeni statsionaarse oleku tase saavutatakse 4...5 päevaga.

Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas imendub esomeprasool kiiresti ning suurim kontsentratsioon plasmas saavutatakse mediaanajaga 0,5...0,75 tundi pärast hommikuse ja õhtuse annuse manustamist nii esimesel päeval kui ka statsionaarses olekus. Pärast naprokseeni/esomeprasooli korduvat kaks korda ööpäevas annustamist on C 2...3 korda ja AUC 4...5 korda kõrgem, võrreldes kasutamise esimese päevaga. See tuleneb tõenäoliselt maosisese pH tõusust tingitud osaliselt suurenenud imendumisest, mis on esomeprasooli farmakodünaamilise toime tagajärg ja mille tõttu väheneb esomeprasooli lagunemine maohappe toimel. Esomeprasooli esmase ainevahetuse ja süsteemse kliirensi vähenemine koos korduva annustamisega annab samuti oma panuse esomeprasooli statsionaarse oleku kontsentratsiooni suurenemiseks plasmas (vt „Lineaarsus/mittelineaarsus“). Kuigi AUC vahemik tasakaalukontsentratsioonis oli 20 mg esomeprasooli manustatuna üks kord ööpäevas ja naprokseeni/esomeprasooli manustatuna kaks korda ööpäevas võrreldav (vastavalt 292,0...2279,0 ng/ml ja 189,0...2931,0 ng/ml), oli naprokseeni/esomeprasooli keskmine plasmatase 60% kõrgem (usaldusvahemik: 1,28...1,93). See oli oodatav, kuna esomeprasooli koguannus naprokseeni/esomeprasooli oli suurem kui esomeprasooli (vastavalt 40 ja 20 mg). Naprokseeni/esomeprasooli C oli 60% kõrgem (usaldusvahemik: 1,27...2,02), mis on toimeainet kohe vabastava ravimvormi puhul oodatav. Samaaegne manustamine toiduga Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei mõjuta naprokseeni imendumise ulatust, kuid aeglustab imendumist oluliselt, ligikaudu 8 tunni võrra, ning vähendab suurimat plasmakontsentratsiooni ligikaudu 12%.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei aeglusta esomeprasooli imendumist, kuid vähendab oluliselt imendumise ulatust, millega kaasneb vastavalt 52%- ja 72%-line kontsentratsiooni ja aja graafiku kõveraaluse pindala ning plasmakontsentratsiooni vähenemine.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamisel 30 minutit enne söömist on ainult minimaalne mõju naprokseeni imendumise tasemele ja ajale või see puudub üldse ning sel ei ole olulist mõju esomeprasooli imendumise kiirusele või tasemele võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Naprokseen Naprokseeni jaotusruumala on 0,16 l/kg. Terapeutilises kontsentratsioonis on enam kui 99% naprokseenist seondunud albumiiniga. Naprokseeni aniooni on tuvastatud imetavate naiste rinnapiimas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu ekvivalentne 1% naprokseeni suurima kontsentratsiooniga plasmas (vt lõik 4.6).

Esomeprasool Tasakaalukontsentratsiooni juures on näiv jaotusruumala tervetel isikutel ligikaudu 0,22 l/kg kehakaalu kohta. 97% esomeprasoolist seondub plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Naprokseen 30% naprokseenist metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi vahendusel (CYP), eelkõige CYP2C9 vahendusel, kuni 6-0-demetüülnaprokseenini. Ravim ise ega selle metaboliidid ei indutseeri metaboliseerivaid ensüüme. Mõlemad, naprokseen ja 6-0-demetüülnaprokseen, lõhustatakse edasi vastavate atsüülglükuroniididega konjugeeritud metaboliitideni. Esomeprasool Esomeprasool metaboliseerub täielikult CYP-süsteeemi vahendusel. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis on vastutav esomeprasooli hüdroksü- ja demetüülmetaboliitide tekke eest. Ülejäänud osa sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4st, mille

osalusel tekib esomeprasoolsulfoon, peamine metaboliit plasmas. Esomeprasooli põhimetaboliidid ei mõjuta maomahla sekretsiooni.

Eritumine Naprokseen Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on naprokseeni eliminatsiooni keskmine poolestusaeg ligikaudu 9 tundi ja 15 tundi vastavalt pärast hommikust ja õhtust annust ning see ei muutu ravimi korduval manustamisel.

Naprokseeni kliirens on 0,13 ml/min/kg kohta. Ligikaudu 95% mis tahes annusega saadud naprokseenist eritatakse uriiniga, peamiselt naprokseenina (< 1%), 6-0-demetüülnaprokseenina (< 1%) või nende konjugaatidena (66%...92%). Väike hulk naprokseenist, 3% või vähem manustatud annusest, eritatakse väljaheites. Neerupuudulikkusega patsientidel võivad metaboliidid akumuleeruda (vt lõik 4.4).

Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on esomeprasooli eliminatsiooni keskmine poolestusaeg ligikaudu 1 tund ühtviisi pärast mõlemat, hommikust ja õhtust annust ravi 1. päeval, kuid statsionaarse oleku eliminatsiooni keskmine poolestusaeg on mõnevõrra suurem (1,2 kuni 1,5 tundi).

Esomeprasooli kogukliirens plasmast on ligikaudu 17 l/h pärast üksikut annust ja ligikaudu 9 l/h pärast korduvat manustamist.

Peaaegu 80% suu kaudu võetud esomeprasoolist eritatakse metaboliitidena uriini, ülejäänud väljaheitega. Vähem kui 1% esialgsest ravimist on määratav uriinist.

Lineaarsus/mittelineaarsus Naprokseen Annuses, mis on suurem kui 500 mg ööpäevas, on naprokseeni plasmasisalduse suurenemine väiksem kui proportsionaalne suurenemine, sest suuremate annustega kaasnev küllastunud seondumine plasmavalkudega suurendab kliirensit (keskmine naprokseeni kliirens 36,5; 49,2 ja 56,4 mg/l vastavalt 500, 1000 ja 1500 mg naprokseeni annuse korral ööpäevas).

Esomeprasool Esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala suureneb naprokseeni/esomeprasooli korduval manustamisel. Suurenemine on annusest sõltuv ja sellega kaasneb annuse ja kõveraaluse pindala mittelineaarne suhe pärast ravimi korduvat manustamist. See sõltuvus ajast ja annusest on osaliselt seletatav esmase metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemisega, mis on tõenäoselt tingitud CYP2C19 ensüümi pärssimisest esomeprasooli ja/või tema sulfoonmetaboliidi kaudu. Esomeprasooli suurenenud imendumine koos korduva naprokseeni/esomeprasooli manustamisega annab tõenäoliselt oma panuse sõltuvusse ajast ja annusest (vt Imendumine). Erirühmad Neerukahjustus Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Naprokseen: naprokseeni farmakokineetikat neerukahjustusega isikutel ei ole kindlaks tehtud.

Arvestades, et naprokseen, selle metaboliidid ja konjugaadid eritatakse eelkõige neerude kaudu, on olemas võimalus, et naprokseeni metaboliidid võivad kuhjuda neerupuudulikkuse korral. Naprokseeni eliminatsioon on vähenenud raske neerukahjustusega patsientidel. Naprokseeni/esomeprasooli kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Esomeprasool: esomeprasooli ei ole uuritud neerufunktsiooni langusega patsientidel. Kuna neerude kaudu toimub esomeprasooli metaboliitide eritumine, kuid mitte esialgse ravimi elimineerimine, siis ei eeldata, et esomeprasooli metabolism muutuks langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustus Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikat ei ole kindlaks tehtud maksafunktsiooni langusega patsientidel.

Naprokseen: naprokseeni farmakokineetikat ei ole kindlaks tehtud maksakahjustusega isikutel.

Krooniline alkohoolne maksahaigus ja tõenäoliselt ka muud tsirroosi vormid vähendavad naprokseeni üldkontsentratsiooni plasmas, kuid naprokseeni vaba fraktsiooni (valkudega mitteseondunud) kontsentratsioon seevastu suureneb. Selle leiu tähendus naprokseeni osa kohta naprokseen/esomeprasool on teadmata, kuid soovitav on kasutada väikseimat efektiivset annust.

Esomeprasool: kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla langenud. Raske maksakahjustusega patsientidel on metabolismi kiirus vähenenud, millega kaasneb esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala kahekordistumine.

Raske maksapuudulikkusega patsientidele ei tohi naprokseeni/esomeprasooli määrata (vt lõik 4.3).

Eakad Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikast puuduvad andmed üle 65-aastaste patsientide kohta.

Naprokseen: uuringud näitavad, et kuigi naprokseeni üldkontsentratsioon plasmas ei muutu, suureneb eakatel naprokseeni vaba fraktsioon, kuid vaba fraktsiooni kontsentratsioon on siiski <1% naprokseeni üldkontsentratsioonist. Selle kliiniline tähendus on ebaselge, kuigi on võimalik, et vaba naprokseeni kontsentratsiooni suurenemine võib olla seotud kõrvaltoimete määra suurenemisega nimetatud annuse korral mõnedel eakatel patsientidel.

Esomeprasool: esomeprasooli metabolism ei ole eakatel (71...80-aastased) märkimisväärselt muutunud.

Aeglased CYP2C19 metaboliseerijad Esomeprasool: ligikaudu 3% populatsioonist esineb funktsionaalse CYP2C19 ensüümi vaegus ning neid nimetatakse seetõttu aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel patsientidel toimub esomeprasooli metabolism tõenäoliselt peamiselt CYP3A4 vahendusel. Pärast korduvat ühekordset 40 mg esomeprasooli manustamist oli keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 100% kõrgem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas oli ligikaudu 60% kõrgem. Need tulemused ei mõjuta Tvamga annustamist. Sugu Esomeprasool: pärast 40 mg esomeprasooli ühekordset manustamist on selle plasmakontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala ligikaudu 30% suurem naistel kui meestel. Soolisi erinevusi ei täheldata pärast ravimi korduvat üks kord ööpäevas manustamist. Need tulemused ei mõjuta Tvamga annustamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilisi andmeid ei ole toimeainete kombinatsiooni kohta saadaval. Teadaolevalt puudub naprokseeni ja esomeprasooli vahel vastasmõju, mis võiks osutada toimeainete kombinatsioonist tingitud mis tahes uudsele või sünergistlikule kõrvaltoimele, farmako-/toksikokineetikale, toksilisusele, füüsikalisele/keemilisele koostoimele või talutavuse probleemidele.

Naprokseen Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, embrüo-fetaalse toksilisuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suukaudsed suurte korduvannuste toksilisuse uuringud loomadel näitasid peamiselt gastrointestinaalset ärritust ja neerukahjustust, mida seostati prostaglandiinide sünteesi pärssimisega. Naprokseeni suukaudne manustamine rottidele tiinuse kolmanda trimestri ajal peri- ja postnataalsetes uuringutes põhjustas rasket poegimist. Selles ravimiklassis on see teadaolev toime.

Esomeprasool Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised seostamisuuringud ei näidanud erilist ohtu inimesele. Kartsinogeensuse uuringutes rottidel on ratsemaatide segu kasutamisel tuvastatud enterokromafiinsete rakkude hüperplaasiat ja kartsinoide. Nimetatud toimed roti maole on pideva, tugeva hüpergastrineemia tulemus, mis on sekundaarne maohappe tekke vähenemise suhtes ning mida täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni inhibiitoritega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos 2910 Makrogool 8000 Metakrüülhappe-etüülakrüüli kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon Trietüültsitraat Titaandioksiid (E171) Polüdekstroos Polüsorbaat 80 Glütseroolmonostearaat 40-55 Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha Trükitint Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudel: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC//Alu blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 30 või 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.

HDPE pudel lastekindla polüpropüleenist keeratava korgi ja silikageeliga kuivatuskapsliga, mis sisaldab 10, 30 või 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited KW20A, Corradino Park Paola PLA 3000 Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER

1269426

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026