ATC Kood: J05AR13

Toimeaine: lamivudiin +abakaviir +dolutegraviir

Tootja: Viiv Healthcare B.V.

Artikli sisukord

Näidustus: Triumeq on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüüpi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Enne abakaviiri sisaldavate preparaatidega ravi alustamist tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil, sõltumata rassilisest päritolust, määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt on alleeli HLA-B*5701 kandjad.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Triumeq ja milleks seda kasutatakse

Triumeq on ravim, mis sisaldab kolme toimeainet, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks: abakaviiri, lamivudiini ja dolutegraviiri. Abakaviir ja lamivudiin kuuluvad retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse nukleosiidseteks pöördtranskriptaasi inhibiitoriteks (NRTI-d) ja dolutegraviir kuulub retroviirusvastaste ravimite rühma, mida nimetatakse integraasi inhibiitoriteks (INI-d).

Triumeq’i kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viiruse) nakkuse raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel, kes kaaluvad vähemalt 25 kg.

Enne Triumeq’i määramist teeb arst testi, et kindlaks teha, kas te kannate teatud tüüpi geeni, mille nimetus on HLA-B*5701. Triumeq’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel teadaolevalt esineb HLA-B*5701 geeni kandlus. Selle geeniga patsientidel esineb Triumeq’i kasutamisel oht tõsise ülitundlikkusreaktsiooni (allergilise reaktsiooni) tekkeks (vt „ülitundlikkusreaktsioonid“ lõigus 4).

Triumeq ei ravi HIV-nakkusest terveks; see vähendab viiruse hulka organismis ja hoiab selle taseme madala. Selle tulemusena suureneb ka CD4 rakkude arv teie veres. CD4 rakud on sellist tüüpi vere valgelibled, mis aitavad organismil nakkuse vastu võidelda. Kõik ei reageeri ravile Triumeq’iga ühtemoodi. Arst jälgib teie ravi tõhusust.

2. Mida on vaja teada enne Triumeq’i võtmist

Triumeq’i ei tohi võtta

kui olete dolutegraviiri, abakaviiri (või teiste abakaviiri sisaldavate ravimite) või lamivudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik). Lugege tähelepanelikult kogu teavet ülitundlikkusreaktsioonide kohta lõigus 4.
kui te võtate ravimit, mida nimetatakse fampridiiniks (tuntud ka kui dalfampridiin; kasutatakse hulgiskleroosi raviks).

→ Kui arvate, et midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

TÄHTIS – Ülitundlikkusreaktsioonid Triumeq sisaldab abakaviiri ja dolutegraviiri. Mõlemad nimetatud toimeained võivad põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks. Kui teil on olnud ülitundlikkusreaktsioon, ei tohi te kunagi uuesti võtta abakaviiri ega abakaviiri sisaldavaid preparaate: see võib olla eluohtlik.

Te peate hoolikalt läbi lugema kogu teabe lõigus 4 sisalduvas „Ülitundlikkusreaktsioonide” osas.

Triumeq’i pakendisse kuulub teabekaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkuse ohtu. See kaart tuleb pakendist eemaldada ja endaga kogu aeg kaasas kanda.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Triumeq

Mõnedel inimestel, kes võtavad Triumeq’i või teisi kombineeritud HIV ravimeid, on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks kui teistel. Te peate olema eriti tähelepanelik:

kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus
kui te olete kunagi põdenud maksahaigust, sealhulgas B- või C-hepatiiti (kui teil esineb B-hepatiidi nakkus, ärge lõpetage Triumeq’i võtmist ilma arsti soovituseta, sest hepatiit võib ägeneda)
kui teil on probleeme neerudega

→ Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, pidage enne Triumeq’i kasutamist nõu oma arstiga. Te võite ravimi võtmise ajal vajada lisakontrolli, sh vereanalüüse. Lisateave vt lõik 4.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonid Ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon) võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel. → Lugege hoolikalt kogu ülitundlikkusreaktsioonide kohta käivat teavet selle infolehe lõigus 4.

Südame-veresoonkonna kahjustuste oht Ei saa välistada, et abakaviiri toimel võib suureneda südame-veresoonkonna kahjustuste tekkerisk. → Kui teil esineb südame-veresoonkonna probleeme, kui te suitsetate või põete haigusi, mis suurendavad südame-veresoonkonna haiguste riski (nagu kõrge vererõhk või suhkurtõbi), rääkige sellest oma arstile. Ärge lõpetage Triumeq’i võtmist, kui seda ei ole soovitanud teie arst.

Pöörake tähelepanu olulistele sümptomitele Mõnedel HIV-nakkuse vastaseid ravimeid võtvatel inimestel võivad tekkida muud seisundid, mis võivad olla tõsised. Nendeks on:

infektsioonide ja põletiku sümptomid
liigesvalu, -jäikus ja luuprobleemid

Te peate teadma, millised on olulised nähud ja sümptomid, millele tuleb Triumeq’i võtmise ajal tähelepanu pöörata. → Lugege teavet „HIV kombinatsioonravi muud võimalikud kõrvaltoimed“ käesoleva infolehe lõigus 4.

Lapsed See ravim ei ole mõeldud lastele kehakaaluga alla 25 kg, sest selle ravimi iga komponendi annust ei saa kohandada vastavalt kehakaalule.

Muud ravimid ja Triumeq Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Triumeq’i koos järgmise ravimiga:

fampridiin (tuntud ka kui dalfampridiin), mida kasutatakse hulgiskleroosi raviks.

Mõned ravimid võivad mõjutada Triumeq’i toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Triumeq võib samuti mõjutada teatud teiste ravimite toimet. Teavitage oma arsti sellest, kui võtate mõnda ravimit järgmisest loetelust:

metformiin, mida kasutatakse diabeedi raviks
antatsiidideks nimetatud ravimid, mida kasutatakse seedehäirete ja kõrvetiste raviks. Ärge võtke antatsiidi 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist. (Vt ka lõik 3).
kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavad preparaadid ja multivitamiinid. Kui te võtate Triumeq’i koos toiduga, võite kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta samaaegselt Triumeq’iga. Kui te ei võta Triumeq’i koos toiduga, siis ärge võtke kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist. (Vt ka lõik 3).
emtritsitabiin, etraviriin, efavirens, nevirapiin või tipranaviir/ritonaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks
sorbitooli ja teisi suhkuralkohole (nt ksülitool, mannitool, laktitool või maltitool) sisaldavad ravimid (tavaliselt vedelikud), mida kasutatakse regulaarselt
teised lamivudiini sisaldavad ravimid, mida kasutatakse HIV-nakkuse või B-hepatiidi raviks
kladribiin, mida kasutatakse karvrakulise leukeemia raviks
rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi ja teiste bakteriaalsete infektsioonide raviks
trimetoprim/sulfametoksasool, mis on bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatav antibiootikum
fenütoiin ja fenobarbitaal, mis on epilepsiaravimid
okskarbasepiin ja karbamasepiin, mida kasutatakse epilepsia või bipolaarse häire raviks
liht-naistepuna (Hypericum perforatum), mis on taimne preparaat depressiooni raviks
metadoon, mida kasutatakse heroiini asendusravis. Abakaviir suurendab metadooni organismist eemaldamise kiirust. Kui te võtate metadooni, kontrollitakse teid võõrutusnähtude suhtes. Arst võib teie metadooni annust muuta.
Riotsiguaat, mida kasutatakse kõrge rõhu raviks veresoontes (kopsuarterites), mis viivad verd südamest kopsudesse. Teie arst võib vähendada riotsiguaadi annust, sest abakaviir võib suurendada riotsiguaadi sisaldust veres.

→ Kui te võtate mõnda neist ravimitest, teavitage oma arsti või apteekrit. Teie arst võib otsustada, et kohandab teie annust või et vajate täiendavat kontrolli.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda: → Rääkige oma arstiga Triumeq’i võtmisega seotud ohtudest ja kasust.

Kui te jääte rasedaks või kavatsete rasestuda, teavitage sellest kohe oma arsti. Arst vaatab üle teie ravi. Ärge lõpetage Triumeq’i kasutamist ilma arstiga nõu pidamata, sest see võib olla kahjulik teile ja teie veel sündimata lapsele. Imetamine HIV-positiivsed naised ei tohi last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.

Triumeq’is sisalduvad koostisained võivad väikeses koguses erituda ka rinnapiima.

Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Triumeq võib põhjustada pearinglust ja muid tähelepanuvõimet mõjutavaid kõrvaltoimeid. → Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te ei ole kindel, kuidas Triumeq teie tähelepanuvõimele mõjub.

Triumeq sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Triumeq’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas

Neelake tablett koos vähese vedelikuga. Triumeq’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Lapsed ja noorukid kehakaaluga vähemalt 25 kg võivad võtta täiskasvanu annuse, milleks on üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui te kaalute vähem kui 25 kg, ei saa te Triumeq õhukese polümeerikattega tablette võtta, sest selle ravimi iga komponendi annust ei ole võimalik kohandada vastavalt teie kehakaalule. Arst määrab teile Triumeq dispergeeruvad tabletid või eraldi ravimid.

Triumeq on saadaval õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettidena. Õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvad tabletid ei ole samad. Seetõttu ei tohi te õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvaid tablette vastastikku asendada ilma kõigepealt arstiga nõu pidamata.

Ärge võtke antatsiidi 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist. Teisi mao happesust langetavaid ravimeid (nagu ranitidiin ja omeprasool) võib manustada Triumeq’iga samaaegselt. → Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet antatsiidide kasutamise kohta koos Triumeq’iga.

Kui te võtate Triumeq’i koos toiduga, siis võite kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta samaaegselt Triumeq’iga. Kui te ei võta Triumeq’i koos toiduga, siis ärge võtke kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavat preparaati või multivitamiini 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist. → Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavate preparaatide või multivitamiinide kasutamise kohta koos Triumeq’iga.

Kui te võtate Triumeq’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju Triumeq’i tablette, võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile Triumeq’i pakendit.

Kui te unustate Triumeq’i võtta Kui te unustate annuse võtmata, siis võtke see niipea kui meelde tuleb. Ent kui järgmise annuse võtmiseni on aega vähem kui 4 tundi, siis jätke unustatud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Seejärel jätkake ravi nagu varem. → Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te olete lõpetanud Triumeq’i võtmise Kui olete mis tahes põhjusel lõpetanud Triumeq’i võtmise – eriti kui põhjuseks on kõrvaltoimed või mõni muu haigus: →Enne ravimi uuesti võtmist pidage nõu oma arstiga. Arst kontrollib, kas sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui teie arst on arvamusel, et sümptomid võivad olla seotud ülitundlikkusreaktsiooniga, öeldakse teile, et te ei võtaks enam kunagi Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri või dolutegraviiri sisaldavat ravimit. Tähtis on seda nõuannet järgida. Kui arst ütleb teile, et tohite Triumeq’i võtmist uuesti alustada, võidakse paluda, et võtaksite esimesed annused kohas, kus arstiabi on vajadusel kergesti kättesaadav.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui te saate HIV-nakkuse ravi, võib olla raske öelda, kas mingi sümptomi näol on tegemist Triumeq’i või teiste kasutatavate ravimite kõrvaltoimega või HIV-nakkuse enda ilminguga. Seega on väga tähtis rääkida arstile kõikidest tervisliku seisundi muutustest.

Abakaviir võib põhjustada ülitundlikkusreaktsiooni (rasket allergilist reaktsiooni), eriti inimestel, kes kannavad teatud tüüpi geeni, mille nimetus on HLA-B*5701. Ülitundlikkusreaktsioon võib tekkida isegi ilma HLA-B*5701 geenita patsientidel. Seda kirjeldatakse käesoleva infolehe lõigus pealkirjaga „Ülitundlikkusreaktsioonid”. Väga tähtis on seda tõsist reaktsiooni puudutav teave läbi lugeda ja sellest aru saada.

Lisaks allpool Triumeq’i kohta loetletud kõrvaltoimetele võivad HIV kombineeritud ravi ajal tekkida ka muud haigusseisundid. → Tähtis on lugeda selles lõigus sisalduvat teavet pealkirjaga „HIV kombinatsioonravi muud võimalikud kõrvaltoimed”.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Triumeq sisaldab abakaviiri ja dolutegraviiri. Mõlemad nimetatud toimeained võivad põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks.

Neid ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini täheldatud abakaviiri sisaldavaid ravimeid võtvatel inimestel.

Kellel need reaktsioonid tekivad

Igaühel, kes võtab Triumeq’i, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon, mis võib Triumeq’i võtmise jätkamisel osutuda eluohtlikuks.

Selline reaktsioon tekib suurema tõenäosusega juhul, kui teil esineb geen nimetusega HLA-B*5701 (kuid reaktsioon võib tekkida ka juhul, kui see geen puudub). Enne Triumeq’i väljakirjutamist uuritakse teid selle geeni tuvastamiseks. Kui te teate, et teil esineb see geenitüüp, öelge seda oma arstile.

Millised on sümptomid

Kõige sagedasemad sümptomid on: palavik (kõrge kehatemperatuur) ja nahalööve. Muud sagedased sümptomid on: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, tugev väsimus.

Muud sümptomid on: liiges- või lihasvalu, kaela turse, hingeldus, kurguvalu, köha, aeg-ajalt esinevad peavalud, silmapõletik (konjunktiviit), suuhaavandid, madal vererõhk, käte või jalgade surisemine või tuimus. Millal need reaktsioonid ilmnevad

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad ilmneda igal ajal Triumeq-ravi käigus, kuid suurema tõenäosusega esimese 6 ravinädala vältel.

Võtke kohe ühendust oma arstiga: 1 kui teil tekib nahalööve VÕI 2 kui teil tekivad sümptomid vähemalt kahest järgnevast grupist:

palavik

hingeldus, kurguvalu või köha iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu tugev väsimus või valud või üldine halb enesetunne.

Teie arst võib soovitada teil Triumeq’i võtmise lõpetada. Kui te olete lõpetanud Triumeq’i võtmise

Kui te olete Triumeq’iga ravi lõpetanud ülitundlikkusreaktsiooni tõttu, ei tohi te ENAM KUNAGI kasutada Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit. Kui te seda teete, võib tundide jooksul tekkida eluohtlik vererõhu langus, mis võib lõppeda surmaga. Samuti ei tohi te enam kunagi uuesti kasutada dolutegraviiri sisaldavaid ravimeid.

Kui te olete mis tahes põhjusel lõpetanud Triumeq’i võtmise – eriti kui põhjuseks on kõrvaltoimed või muu haigus:

Enne ravi uuesti alustamist pidage nõu oma arstiga. Arst kontrollib, kas sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui teie arst on arvamusel, et sümptomid võisid olla seotud, öeldakse teile, et te ei võtaks enam kunagi Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit. Samuti võidakse teile öelda, et te ei võtaks enam kunagi ühtegi dolutegraviiri sisaldavat ravimit. Tähtis on seda nõuannet järgida.

Mõnikord on pärast abakaviiri sisaldava ravi taasalustamist ülitundlikkusreaktsioonid tekkinud inimestel, kellel esines enne ravi katkestamist ainult üks infokaardil loetletud sümptomitest.

Väga harva on abakaviiri sisaldava ravi taasalustamisel ülitundlikkusreaktsioon tekkinud patsientidel, kellel ei esinenud abakaviiri sisaldava ravi eelneval kasutamisel ühtegi ülitundlikkuse sümptomit.

Kui arst ütleb teile, et tohite Triumeq’i võtmist uuesti alustada, võidakse paluda, et võtaksite esimesed annused kohas, kus arstiabi on vajadusel kergesti kättesaadav.

Kui te olete Triumeq’i suhtes ülitundlik, tagastage kõik kasutamata Triumeq’i tabletid ohutuks hävitamiseks. Küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Triumeq’i pakendisse kuulub teabekaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkusreaktsioonide ohtu. See kaart tuleb pakendist eemaldada ja endaga kogu aeg kaasas kanda.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel kümnest:

peavalu
kõhulahtisus
iiveldus
unetus
energiapuudus (väsimus).

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel kümnest:

ülitundlikkusreaktsioon (vt „Ülitundlikkusreaktsioonid“ eespool käesolevas lõigus)
isutus
lööve
sügelus
oksendamine
kõhuvalu
ebamugavustunne kõhupiirkonnas
kehakaalu tõus
seedehäire
kõhupuhitus (kõhugaasid)

pearinglus
ebatavalised unenäod
hirmuunenäod
depressioon (sügava kurbuse ja väärtusetuse tunne)
ärevus
väsimus
unisus
palavik (kõrge kehatemperatuur)
köha
ninaärritus või nohu
juuste väljalangemine
lihasvalu või –ebamugavus
liigesvalu
nõrkustunne
üldine halb enesetunne

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
lihastes toodetud ensüümide aktiivsuse suurenemine(kreatiinfosfokinaas)

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel sajast:

enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine (eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme)
maksapõletik (hepatiit)
paanikahoog

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

vere hüübimises osalevate rakkude arvu langus (trombotsütopeenia)
madal punaste vereliblede (aneemia) või valgete vereliblede arv (neutropeenia)
veresuhkru taseme tõus
triglütseriidide (teatud tüüpi rasvad) sisalduse suurenemine veres

Harva esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel tuhandest:

kõhunäärmepõletik (pankreatiit)
lihaskoe lagunemine
maksapuudulikkus (nähtudeks võivad olla naha ja silmavalgete kollasus või ebatavaliselt tume uriin)
enesetapp (eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme).

→ Teatage kohe oma arstile, kui teil esineb ükskõik milliseid vaimse tervise probleeme (lugege ka teiste vaimse tervise probleemide kohta eestpoolt).

Harva esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

bilirubiini (maksafunktsiooni biomarker) tõus veres
amülaasiks nimetatud ensüümi aktiivsuse suurenemine

Väga harva esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel kümnest tuhandest:

tuimus, kihelustunne nahal
nõrkustunne jäsemetes
nahalööve, mis võib kujuneda villideks ja meenutada välimuselt väikeseid märklaudu (keskel tumedad laigud, mida ümbritseb kahvatu ala ja tume ring ümber serva) (multiformne erüteem)

laialdaselt leviv lööve, millega kaasnevad villid ja naha irdumine, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom) ja raskekujulisem vorm, mis põhjustab naha irdumist rohkem kui 30% kehapinnalt (toksiline epidermaalne nekrolüüs)
laktatsidoos (liigne piimhappe kogus veres)

Väga harva esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

luuüdi ei ole võimeline tootma uusi punaseid vereliblesid (isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia).

Esinemissagedus teadmata Ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel:

haigusseisund, mille puhul punased verelibled ei moodustu nii nagu peaks (sideroblastiline aneemia).

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime: → pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

HIV kombinatsioonravi muud võimalikud kõrvaltoimed

HIV kombinatsioonravi (nt Triumeq’i) saavatel inimestel võivad tekkida ka muud kõrvaltoimed.

Infektsiooni- ja põletikunähud Kaugelearenenud HIV-nakkuse ehk AIDS-iga inimestel on nõrk immuunsüsteem ja neil võivad suurema tõenäosusega tekkida tõsised infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid). Sellised reaktsioonid võisid eelnevalt olla „varjatud“, mida nõrk immuunsüsteem enne ravi alustamist ei avastanud. Pärast ravi alustamist muutub immuunsüsteem tugevamaks ja võib hakata infektsioonide vastu võitlema, mille tagajärjel võivad tekkida infektsiooni- ja põletikunähud. Sümptomiteks on tavaliselt palavik pluss mõni järgmistest sümptomitest:

peavalu
kõhuvalu
hingamisraskus

Harvadel juhtudel võib immuunsüsteem pärast tugevamaks muutumist rünnata ka terveid keha kudesid (autoimmuunsed häired). Autoimmuunsete häirete sümptomid võivad tekkida mitu kuud pärast HIV-nakkuse ravi alustamist. Sümptomiteks võivad olla:

südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südametegevus) või värisemine
hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine)
nõrkus, mis saab alguse kätest ja jalgadest ning liigub edasi kehatüve poole

Kui teil tekivad infektsiooni- või põletikunähud või kui te märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest: → Rääkige sellest kohe oma arstile. Ärge võtke ilma arsti soovituseta mingeid infektsioonivastaseid ravimeid.

Liigesvalu, -jäikus ja luuprobleemid Mõnedel HIV kombinatsioonravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. See on luukoe surm, mille põhjuseks on luu kahjustunud verevarustus. See haigus võib suurema tõenäosusega tekkida inimestel:

kui nad on kombinatsioonravi saanud pikka aega
kui nad võtavad samaaegselt põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks
kui nad tarvitavad alkoholi
kui nende immuunsüsteem on väga nõrk
kui nad on ülekaalulised.

Osteonekroosi sümptomid on:

liigesjäikus
valud (eriti puusas, põlves või õlas)
liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni loetletud sümptomitest: → Rääkige oma arstiga.

Kaalu, vere lipiidide ja vere glükoosisisalduse mõju HIV-ravi ajal võib kehakaal ning vere lipiidide ja glükoosisisaldus tõusta. See on osaliselt seotud taastunud tervise ja elustiiliga ning mõnikord ka HIV-ravimitega. Teie arst kontrollib neid muutusi.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Triumeq’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „Kõlblik kuni“ (EXP). Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest.

See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Triumeq sisaldab

Toimeained on dolutegraviir, abakaviir ja lamivudiin. Üks tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.
Teised koostisosad on mannitool (E421), mikrokristalliline tselluloos, povidoon (K29/32), naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat, polü(vinüül)alkohol-osaliselt hüdrolüüsitud, titaandioksiid, makrogool/PEG, talk, must ja punane raudoksiid.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Triumeq välja näeb ja pakendi sisu Triumeq’i õhukese polümeerikattega tabletid on punakaslillad kaksikkumerad ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „572 Trı“. Õhukese polümeerikattega tabletid on pudelites, mis sisaldavad 30 tabletti. Pudelis on kuivatusaine pakike niiskuse sidumiseks. Pärast pudeli avamist tuleb kuivatusaine pakike jätta pudelisse, seda ei tohi eemaldada. Saadaval on ka multipakendid, mis sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolme 30 tabletiga pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis saadaval. Müügiloa hoidja ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Holland

Tootja Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Hispaania või

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Grunwaldzka 189, 60322 Poznan, Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva ViiV Healthcare srl/bv ViiV Healthcare BV Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare srl/bv Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország GlaxoSmithKline, s.r.o. ViiV Healthcare BV Tel: + 420 222 001 111 Tel.: + 36 80088309 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta GlaxoSmithKline Pharma A/S ViiV Healthcare BV Tlf.: + 45 36 35 91 00 Tel: + 356 80065004 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland ViiV Healthcare GmbH ViiV Healthcare BV Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 Tel: + 31 (0)33 2081199 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0

España Polska Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. GSK Services Sp. z o.o. Tel: + 34 900 923 501 Tel.: + 48 (0)22 576 9000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal ViiV Healthcare SAS VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Tel: + 351 21 094 08 01 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Tel: + 40800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited ViiV Healthcare BV Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. ViiV Healthcare BV Sími: +354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland ViiV Healthcare S.r.l GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741600 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος Sverige ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AB Τηλ: + 357 80070017 Tel: + 46 (0)8 638 93 00

Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud {kuu AAAA}.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud lapsele, kelle eest te hoolt kannate. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Triumeq ja milleks seda kasutatakse

Triumeq’i kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viiruse) nakkuse raviks 3 kuu vanusel või vanematel lastel, kes kaaluvad vähemalt 6 kg ja vähem kui 25 kg.

Enne Triumeq’i määramist lapsele, kelle eest te hoolt kannate, teeb arst testi, et kindlaks teha, kas ta kannab teatud tüüpi geeni, mille nimetus on HLA-B*5701. Triumeq’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel teadaolevalt esineb HLA-B*5701 geeni kandlus. Selle geeniga patsientidel esineb Triumeq’i kasutamisel oht tõsise ülitundlikkusreaktsiooni (allergilise reaktsiooni) tekkeks (vt „ülitundlikkusreaktsioonid“ lõigus 4). Triumeq ei ravi HIV-nakkusest terveks; see vähendab viiruse hulka organismis ja hoiab selle taseme madala. Selle tulemusena suureneb ka CD4 rakkude arv veres. CD4 rakud on sellist tüüpi vere valgelibled, mis aitavad organismil nakkuse vastu võidelda.

Kõik ei reageeri ravile Triumeq’iga ühtemoodi. Arst jälgib lapse ravi tõhusust.

2. Mida on vaja teada enne Triumeq’i kasutamist

Triumeq’i ei tohi kasutada

kui laps, kelle eest te hoolt kannate, on dolutegraviiri, abakaviiri (või teiste abakaviiri sisaldavate ravimite) või lamivudiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik). Lugege tähelepanelikult kogu teavet ülitundlikkusreaktsioonide kohta lõigus 4.
kui laps, kelle eest te hoolt kannate, võtab ravimit, mida nimetatakse fampridiiniks (tuntud ka kui dalfampridiin; kasutatakse hulgiskleroosi raviks).

→ Kui arvate, et midagi eespool loetletust kehtib lapse kohta, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

TÄHTIS – Ülitundlikkusreaktsioonid Triumeq sisaldab abakaviiri ja dolutegraviiri. Mõlemad nimetatud toimeained võivad põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks. Kui lapsel, kelle eest te hoolt kannate, on olnud ülitundlikkusreaktsioon, ei tohi ta kunagi uuesti võtta abakaviiri ega abakaviiri sisaldavaid preparaate: see võib olla eluohtlik.

Te peate hoolikalt läbi lugema kogu teabe lõigus 4 sisalduvas „Ülitundlikkusreaktsioonide” osas.

Triumeq’i pakendisse kuulub teabekaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkuse ohtu. See kaart tuleb pakendist eemaldada ja endaga kogu aeg kaasas kanda.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Triumeq

Mõnedel inimestel, kes võtavad Triumeq’i või teisi kombineeritud HIV ravimeid, on suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks kui teistel. Te peate olema eriti tähelepanelik:

kui lapsel, kelle eest te hoolt kannate, on mõõdukas või raske maksahaigus;
kui laps, kelle eest te hoolt kannate, on kunagi põdenud maksahaigust, sealhulgas B- või C-hepatiiti (kui lapsel esineb B-hepatiidi nakkus, ärge lõpetage Triumeq’i kasutamist ilma arsti soovituseta, sest hepatiit võib ägeneda);
kui lapsel, kelle eest te hoolt kannate, on probleeme neerudega.

→ Kui midagi eespool loetletust kehtib lapse kohta, pidage enne Triumeq’i kasutamist nõu oma arstiga. Ta võib ravimi võtmise ajal vajada lisakontrolli, sh vereanalüüse. Lisateave vt lõik 4.

Pöörake tähelepanu olulistele sümptomitele Mõnedel HIV-nakkuse vastaseid ravimeid võtvatel inimestel võivad tekkida muud seisundid, mis võivad olla tõsised. Nendeks on:

infektsioonide ja põletiku sümptomid;
liigesevalu, -jäikus ja luuprobleemid.

Te peate teadma, millised on olulised nähud ja sümptomid, millele tuleb Triumeq’i kasutamise ajal tähelepanu pöörata. → Lugege teavet „HIV kombinatsioonravi muud võimalikud kõrvaltoimed“ käesoleva infolehe lõigus 4.

Lapsed Triumeq ei ole mõeldud kasutamiseks alla 3 kuu vanustel või alla 6 kg kaaluvatel lastel, sest selle ravimi väiksemaid annuseid ei ole nendes rühmades hinnatud.

Lapsed peavad tulema arsti juurde kokkulepitud visiitidele (lisateavet vt lõik 3 „Kuidas Triumeq’i lapsele anda“).

Muud ravimid ja Triumeq Teatage oma arstile, kui laps, kelle eest te hoolt kannate, kasutab, on hiljuti kasutanud või kavatseb kasutada mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada Triumeq’i toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Triumeq võib samuti mõjutada teatud teiste ravimite toimet. Teavitage oma arsti sellest, kui laps, kelle eest te hoolt kannate, võtab mõnda ravimit järgmisest loetelust:

metformiin, mida kasutatakse diabeedi raviks.
antatsiidideks nimetatud ravimid, mida kasutatakse seedehäirete ja kõrvetiste raviks. Ärge võtke antatsiidi 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist. (Vt ka lõik 3).
kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavad preparaadid ja multivitamiinid. Kui Triumeq’i võetakse koos toiduga, võib kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta samaaegselt Triumeq’iga. Kui Triumeq’i ei võeta koos toiduga, siis ei tohi kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta 6 tunni jooksul enne Triumeq’i võtmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i võtmist (vt ka lõik 3).
emtritsitabiin, etraviriin, efavirens, nevirapiin või tipranaviir/ritonaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks.
sorbitooli ja teisi suhkuralkohole (nt ksülitool, mannitool, laktitool või maltitool) sisaldavad ravimid (tavaliselt vedelikud), mida kasutatakse regulaarselt.
teised lamivudiini sisaldavad ravimid, mida kasutatakse HIV-nakkuse või B-hepatiidi raviks.
kladribiin, mida kasutatakse karvrakulise leukeemia raviks.
rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi ja teiste bakteriaalsete infektsioonide raviks.
trimetoprim/sulfametoksasool, mis on bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatav antibiootikum.
fenütoiin ja fenobarbitaal, mis on epilepsiaravimid.
okskarbasepiin ja karbamasepiin, mida kasutatakse epilepsia või bipolaarse häire raviks.

liht-naistepuna (Hypericum perforatum), mis on taimne preparaat depressiooni raviks.
metadoon, mida kasutatakse heroiini asendusravis. Abakaviir suurendab metadooni organismist eemaldamise kiirust. Kui te võtate metadooni, kontrollitakse teid võõrutusnähtude suhtes. Arst võib metadooni annust muuta.
Riociguat, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks veresoontes (kopsuarterites), mis kannavad verd südamest kopsudesse. Teie arst peab ehk vähendama teie Riociguat’i annust, kuna abakaviir võib suurendada Riociguat’i taset veres.

→ Kui laps, kelle eest te hoolt kannate, võtab mõnda neist ravimitest, teavitage oma arsti või apteekrit. Teie arst võib otsustada, et kohandab lapse annust või et laps vajab täiendavat kontrolli.

Rasedus Patsient, kes on rase, arvab end olevat rase või kavatseb rasestuda: → Rääkige oma arstiga Triumeq’i võtmisega seotud ohtudest ja kasust. Kui te jääte rasedaks või kavatsete rasestuda, teavitage sellest kohe oma arsti. Arst vaatab üle teie ravi. Ärge lõpetage Triumeq’i kasutamist ilma arstiga nõu pidamata, sest see võib olla kahjulik teile ja teie veel sündimata lapsele.

Imetamine HIV-positiivsed naised ei tohi last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.

Triumeq’is sisalduvad koostisained võivad väikeses koguses erituda ka rinnapiima. Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Triumeq sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi dispergeeruvas tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Triumeq’i lapsele anda

Andke seda ravimit lapsele alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Arst otsustab, milline on Triumeq’i õige annus lapsele, kelle eest te hoolt kannate, sõltuvalt lapse kehakaalust.

Kui laps, kelle eest te hoolt kannate, on vähem kui 3 kuu vanune või kaalub vähem kui 6 kg, ei ole Triumeq lapsele sobiv, sest ei ole teada, kas Triumeq on ohutu ja tõhusa toimega. Arst määrab lapsele eraldi ravimid.

Triumeq’i võib lapsele anda koos toiduga või ilma.

Dispergeeruvad tabletid tuleb lahustada joogivees. Tabletid tuleb enne allaneelamist täielikult dispergeerida kaasasolevas annustamitopsis. Ärge närige, lõigake ega purustage tablette. Kui teie poolt hooldatav laps ei saa kasutada kaasasolevat annustamistopsi, võite vajada ravimi manustamiseks ka suukaudset süstalt. Rääkige nõu saamiseks oma tervishoiuteenuse osutajaga.

Laste annust tuleb kohandada vastavalt kehakaalule. → See on tähtis, mistõttu peavad lapsed tulema arsti juurde kokkulepitud visiitidele.

Triumeq on saadaval õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettidena. Õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvad tabletid ei ole samad. Seetõttu ei tohi õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvaid tablette vastastikku asendada ilma kõigepealt arstiga nõu pidamata.

Ärge andke lapsele antatsiidi 6 tunni jooksul enne Triumeq’i andmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i andmist. Teisi mao happesust langetavaid ravimeid (nagu ranitidiin ja omeprasool) võib manustada Triumeq’iga samaaegselt. → Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet antatsiidide kasutamise kohta koos Triumeq’iga.

Kui te annate lapsele Triumeq’i koos toiduga, siis võite kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine anda samaaegselt Triumeq’iga. Kui te ei anna Triumeq’i koos toiduga, siis ärge andke kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavat preparaati või multivitamiini 6 tunni jooksul enne Triumeq’i andmist või vähemalt 2 tundi pärast Triumeq’i andmist. → Pidage nõu oma arstiga, et saada lisateavet kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavate preparaatide või multivitamiinide kasutamise kohta koos Triumeq’iga.

Kui te annate lapsele Triumeq’i rohkem, kui ette nähtud Kui te annate lapsele liiga palju Triumeq’i dispergeeruvaid tablette, võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile Triumeq’i pakendit.

Kui te unustate lapsele Triumeq’i anda Kui te unustate annuse lapsele andmata, siis andke see niipea kui meelde tuleb. Ent kui järgmise annuseni on aega vähem kui 4 tundi, siis jätke unustatud annus andmata ja andke järgmine annus tavalisel ajal. Seejärel jätkake lapse ravi nagu varem. → Ärge andke lapsele kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral andmata.

Kui te olete lõpetanud lapsele Triumeq’i andmise Kui olete mis tahes põhjusel lõpetanud lapsele Triumeq’i andmise – eriti kui põhjuseks on kõrvaltoimed või mõni muu haigus: →Enne ravimi uuesti andmist pidage nõu oma arstiga. Arst kontrollib, kas lapse sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui teie arst on arvamusel, et sümptomid võivad olla seotud

ülitundlikkusreaktsiooniga, öeldakse teile, et te ei annaks enam kunagi lapsele Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri või dolutegraviiri sisaldavat ravimit. Tähtis on seda nõuannet järgida. Kui arst ütleb teile, et tohite Triumeq’i andmist uuesti alustada, võidakse paluda, et annaksite esimesed annused lapsele kohas, kus arstiabi on vajadusel kergesti kättesaadav.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui laps saab HIV-nakkuse ravi, võib olla raske öelda, kas mingi sümptomi näol on tegemist Triumeq’i või teiste kasutatavate ravimite kõrvaltoimega või HIV-nakkuse enda ilminguga. Seega on väga tähtis rääkida arstile kõikidest lapse tervisliku seisundi muutustest.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Triumeq sisaldab abakaviiri ja dolutegraviiri. Mõlemad nimetatud toimeained võivad põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone, mida nimetatakse ülitundlikkusreaktsioonideks.

Neid ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini täheldatud abakaviiri sisaldavaid ravimeid võtvatel inimestel.

Kellel need reaktsioonid tekivad

Igaühel, kes võtab Triumeq’i, võib tekkida ülitundlikkusreaktsioon, mis võib Triumeq’i võtmise jätkamisel osutuda eluohtlikuks.

Selline reaktsioon tekib suurema tõenäosusega juhul, kui lapsel esineb geen nimetusega HLA-B*5701 (kuid reaktsioon võib tekkida ka juhul, kui see geen puudub). Enne Triumeq’i väljakirjutamist uuritakse last, kelle eest te hoolt kannate, selle geeni tuvastamiseks. Kui te teate, et tal esineb see geenitüüp, öelge seda oma arstile.

Millised on sümptomid

Kõige sagedasemad sümptomid on: palavik (kõrge kehatemperatuur) ja nahalööve. Teised sagedased sümptomid on: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, tugev väsimus. Teised sümptomid on: liigese- või lihasevalu, kaela turse, hingeldus, kurguvalu, köha, aeg-ajalt esinevad peavalud, silmapõletik (konjunktiviit), suuhaavandid, madal vererõhk, käte või jalgade surisemine või tuimus.

Millal need reaktsioonid ilmnevad

Ülitundlikkusreaktsioonid võivad ilmneda igal ajal Triumeq’iga ravi käigus, kuid suurema tõenäosusega esimese 6 ravinädala vältel.

Võtke kohe ühendust oma arstiga: 1 kui lapsel tekib nahalööve VÕI 2 kui lapsel tekivad sümptomid vähemalt kahest järgnevast grupist:

palavik; hingeldus, kurguvalu või köha; iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu; tugev väsimus või valud või üldine halb enesetunne.

Arst võib soovitada teil Triumeq’i lapsele andmise lõpetada.

Kui te olete lõpetanud lapsele Triumeq’i andmise

Kui te olete lõpetanud lapsele Triumeq’i andmise ülitundlikkusreaktsiooni tõttu, ei tohi ta ENAM KUNAGI võtta Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit. Kui ta seda teeb, võib tundide jooksul tekkida eluohtlik vererõhu langus, mis võib lõppeda surmaga. Samuti ei tohi ta enam kunagi uuesti kasutada dolutegraviiri sisaldavaid ravimeid.

Kui laps on mis tahes põhjusel lõpetanud Triumeq’i võtmise – eriti kui põhjuseks on kõrvaltoimed või muu haigus:

Enne ravi uuesti alustamist pidage nõu oma arstiga. Arst kontrollib, kas lapse sümptomid olid seotud ülitundlikkusreaktsiooniga. Kui teie arst on arvamusel, et sümptomid võisid olla seotud, öeldakse teile, et te ei annaks lapsele enam kunagi Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit. Samuti võidakse teile öelda, et te ei annaks lapsele enam kunagi ühtegi dolutegraviiri sisaldavat ravimit. Tähtis on seda nõuannet järgida.

Mõnikord on pärast abakaviiri sisaldava ravi taasalustamist ülitundlikkusreaktsioonid tekkinud inimestel, kellel esines enne ravi katkestamist ainult üks teabekaardil loetletud sümptomitest.

Kui arst ütleb teile, et tohite Triumeq’i andmist uuesti alustada, võidakse paluda, et annaksite esimesed annused lapsele kohas, kus arstiabi on vajadusel kergesti kättesaadav.

Kui laps on Triumeq’i suhtes ülitundlik, tagastage kõik kasutamata Triumeq’i tabletid ohutuks hävitamiseks. Küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Triumeq’i pakendisse kuulub teabekaart, mis tuletab teile ja meditsiinipersonalile meelde ülitundlikkusreaktsioonide ohtu. See kaart tuleb pakendist eemaldada ja endaga kogu aeg kaasas kanda.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel kümnest:

peavalu;
kõhulahtisus;
iiveldus;
unetus;
energiapuudus (väsimus).

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel kümnest:

ülitundlikkusreaktsioon (vt „Ülitundlikkusreaktsioonid“ eespool käesolevas lõigus);
isutus;
lööve;
sügelus;

oksendamine;
kõhuvalu;
ebamugavustunne kõhupiirkonnas;
kehakaalu tõus;
seedehäire;
kõhupuhitus (kõhugaasid);
pearinglus;
ebatavalised unenäod;
hirmuunenäod;
depressioon (sügava kurbuse ja väärtusetuse tunne);
ärevus;
väsimus;
unisus;
palavik (kõrge kehatemperatuur);
köha;
ninaärritus või nohu;
juuste väljalangemine;
lihasevalu või –ebamugavus;
liigesevalu;
nõrkustunne;
üldine halb enesetunne.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.
lihastes toodetud ensüümide aktiivsuse suurenemine (kreatiinfosfokinaas).

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel sajast:

maksapõletik (hepatiit);
enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine (eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme);
paanikahoog.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

vere hüübimises osalevate rakkude arvu langus (trombotsütopeenia);
madal punaste vereliblede (aneemia) või valgete vereliblede arv (neutropeenia);
veresuhkru taseme tõus:
triglütseriidide (teatud tüüpi rasvad) sisalduse suurenemine veres.

Harva esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel tuhandest:

kõhunäärmepõletik (pankreatiit);
lihaskoe lagunemine;
maksapuudulikkus (nähtudeks võivad olla naha ja silmavalgete kollasus või ebatavaliselt tume uriin);
enesetapp (eriti patsientidel, kellel on varem esinenud depressiooni või vaimse tervise probleeme).

→ Teatage kohe oma arstile, kui lapsel esineb ükskõik milliseid vaimse tervise probleeme (lugege ka teiste vaimse tervise probleemide kohta eestpoolt).

Harva esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

bilirubiini (maksafunktsiooni biomarker) tõus veres;
amülaasiks nimetatud ensüümi aktiivsuse suurenemine.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel kümnest tuhandest:

tuimus, kihelustunne nahal;
nõrkustunne jäsemetes;
nahalööve, mis võib kujuneda villideks ja meenutada välimuselt väikeseid märklaudu (keskel tumedad laigud, mida ümbritseb kahvatu ala ja tume ring ümber serva) (multiformne erüteem);
laialdaselt leviv lööve, millega kaasnevad villid ja naha irdumine, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom) ja raskekujulisem vorm, mis põhjustab naha irdumist rohkem kui 30% kehapinnalt (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
laktatsidoos (liigne piimhappe kogus veres).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed, mis võivad avalduda vereanalüüsides:

luuüdi ei ole võimeline tootma uusi punaseid vereliblesid (isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia).

Esinemissagedus teadmata Ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel:

haigusseisund, mille puhul punased verelibled ei moodustu nii nagu peaks (sideroblastiline aneemia).

Kui lapsel, kelle eest te hoolt kannate, tekib ükskõik milline kõrvaltoime: → pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

HIV kombinatsioonravi muud võimalikud kõrvaltoimed

HIV kombinatsioonravi (nt Triumeq’i) saavatel inimestel võivad tekkida ka muud kõrvaltoimed.

peavalu,
kõhuvalu,
hingamisraskus.

südamepekslemine (kiire või ebakorrapärane südametegevus) või värisemine,
hüperaktiivsus (ülemäärane rahutus ja liikumine),
nõrkus, mis saab alguse kätest ja jalgadest ning liigub edasi kehatüve poole.

Kui lapsel tekivad infektsiooni- või põletikunähud või kui te märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest: → Rääkige sellest kohe oma arstile. Ärge andke lapsele ilma arsti soovituseta mingeid infektsioonivastaseid ravimeid.

Liigesevalu, -jäikus ja luuprobleemid Mõnedel HIV kombinatsioonravi saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos. See on luukoe surm, mille põhjuseks on luu kahjustunud verevarustus. See haigus võib suurema tõenäosusega tekkida inimestel:

kui nad on kombinatsioonravi saanud pikka aega;
kui nad võtavad samaaegselt põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks;
kui nad tarvitavad alkoholi;
kui nende immuunsüsteem on väga nõrk;
kui nad on ülekaalulised.

Osteonekroosi sümptomid on:

liigesjäikus;
valud (eriti puusas, põlves või õlas);
liikumisraskused.

Kui teil tekib mõni loetletud sümptomitest: → Rääkige oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Triumeq’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudeli sildil pärast „Kõlblik kuni“ (EXP). Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada desikandi pakikest. Desikanti mitte alla neelata.

See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Triumeq sisaldab

Toimeained on dolutegraviir, abakaviir ja lamivudiin. Üks tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 5 mg dolutegraviirile, 60 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 30 mg lamivudiini.
Teised koostisosad on kaaliumatsesulfaam, krospovidoon, mannitool (E421), mikrokristalliline tselluloos, povidoon, mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos; kolloidne veevaba ränidioksiid), naatriumtärklisglükolaat, naatriumstearüülfumaraat, maasikakreemi maitse- ja lõhnaaine, sukraloos, osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, makrogool, talk, titaandioksiid (171) ja kollane raudoksiid (E172).
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi dispergeeruvad tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Triumeq välja näeb ja pakendi sisu Triumeq dispergeeruvad tabletid on kollased kaksikkumerad kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „SV WTU“. Dispergeeruvad tabletid on pudelites, mis sisaldavad 90 tabletti. Pudelis on desikandi pakike niiskuse sidumiseks. Pärast pudeli avamist tuleb desikandi pakike jätta pudelisse, seda ei tohi eemaldada. Pakendisse kuulub annustamistops.

Müügiloa hoidja ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Holland

Tootja Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva ViiV Healthcare srl/bv ViiV Healthcare BV Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: + 370 80000334

България Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare srl/bv Teл.: + 359 80018205 Belgique/Belgien

Eesti Norge ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AS Tel: + 372 8002640 Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα Österreich GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Τηλ: + 30 210 68 82 100 Tel: + 43 (0)1 97075 0

Hrvatska România ViiV Healthcare BV ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089 Tel: + 40800672524

Ireland Slovenija GlaxoSmithKline (Ireland) Limited ViiV Healthcare BV Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 80688869

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. ViiV Healthcare BV Sími: +354 535 7000 Tel: + 421 800500589

Italia Suomi/Finland ViiV Healthcare S.r.l GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 7741600 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Κύπρος Sverige ViiV Healthcare BV GlaxoSmithKline AB Τηλ: + 357 80070017 Tel: + 46 (0)8 638 93 00

Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045

Infoleht on viimati uuendatud {kuu AAAA}.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

7. Üksikasjalik kasutusjuhend

Enne lapsele ravimi annuse andmist lugege läbi kasutusjuhend. Järgige siin toodud samme, kasutades puhast joogivett annuse valmistamiseks ja lapsele andmiseks.

Tähtis teave

Andke seda ravimit lapsele alati täpselt nii, nagu tervishoiutöötaja on selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma tervishoiutöötajaga.

Tablette ei tohi närida, poolitada ega purustada. Kui te unustate ravimi annuse lapsele anda, siis andke see niipea kui meelde tuleb. Ent kui järgmise annuseni on aega vähem kui 4 tundi, siis jätke unustatud annus andmata ja andke järgmine annus tavalisel ajal. Seejärel jätkake ravi nagu varem. Ärge andke korraga kahekordset annust ega rohkem, kui arst on määranud.

Kui laps ei võta või ei saa võtta täisannust, helistage oma tervishoiutöötajale.

Kui annate lapsele liiga palju ravimit, pöörduge kohe erakorralise meditsiiniabi saamiseks.

Pudel

Pakendisse kuuluvad:

pudel 90 tabletiga.

annustamistops.

Lisaks vajate:

puhast joogivett.
kui teie laps ei saa kasutada annustamistopsi, võite vajada ravimi manustamiseks ka suukaudset süstalt. Rääkige nõu saamiseks oma tervishoiuteenuse osutajaga.

Ettevalmistus .

1. Kallake vesi topsi

Vee koguse juhend Tablettide Vee kogus arv 3 15 mL 5 20 mL

Kallake topsi puhas joogivesi. Ülaltoodud vee koguse juhend näitab, millist veekogust on vaja määratud annuse valmistamiseks.

Kasutage ainult joogivett.

Ärge kasutage annuse valmistamiseks ühtegi teist jooki ega toitu.

2. Valmistage ravim

Lisage veele määratud arv tablette.

Keerutage topsi ettevaatlikult 1 – 2 minuti jooksul, et tablett (tabletid) lahustuksid. Ravim muutub häguseks. Olge

ettevaatlik, et ravim maha ei loksuks.

Kontrollige, kas ravim on valmis. Kui näete tableti tükke, keerutage topsi, kuni need on kadunud.

Kui ravim loksub maha, koristage see ära.

Allesjäänud valmistatud ravim tuleb minema visata ja valmistada uus annus.

Ravimi annus tuleb lapsele anda 30 minuti jooksul pärast valmistamist. Kui möödunud on üle 30 minuti, visake ära kogu topsis olev annus ja valmistage uus ravimi annus.

Ravimi lapsele andmine

3. Andke ravim lapsele

Veenduge, et laps on püstises asendis. Andke lapsele kogu valmistatud ravim.
Lisage topsi veel 15 ml või väiksem kogus joogivett, keerutage ja andke see kõik lapsele.
Korrake, kui ravimit on jäänud alles, et tagada kogu annuse andmine lapsele.

Puhastamine

4. Puhastage annustamistarvikud

Peske tops veega puhtaks.

Tops tuleb puhtaks pesta enne järgmise annuse valmistamist.

Säilitamisteave

Hoidke tablette pudelis. Hoidke pudel tihedalt suletuna.

Pudelis on desikandi pakike, mis aitab hoida tabletid kuivana. Ärge desikanti sööge. Ärge eemaldage desikanti pudelist.

Hoidke kõiki ravimeid lastele kättesaamatus kohas.

Hävitamisteave

Kui kõik pudelis olnud tabletid on kasutatud või neid ei ole enam vaja, visake ära pudel ja tops. Hävitage need vastavalt kohalikele majapidamisjäätmete käitluse eeskirjadele.

Järgmises pakendis on uus tops.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Punakaslillad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega ovaalsed tabletid (ligikaudu 22 x 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „572 Trı“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Triumeq on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüüpi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne abakaviiri sisaldavate preparaatidega ravi alustamist tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil, sõltumata rassilisest päritolust, määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt on alleeli HLA-B*5701 kandjad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib välja kirjutada HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg) Triumeq’i soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Triumeq õhukese polümeerikattega tablette ei tohi manustada alla 25 kg kehakaaluga täiskasvanutele, noorukitele ega lastele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist. Lastele vanuses vähemalt 3 kuud, kes kaaluvad vähemalt 6 kg kuni vähem kui 25 kg, tuleb manustada Triumeq dispergeeruvaid tablette.

Ainult dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse korrigeerimine. Neil juhtudel peab arst tutvuma nimetatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Ainult dolutegraviiri sisaldav preparaat (õhukese polümeerikattega tabletid või dispergeeruvad tabletid) on kohaldatav juhul, kui on näidustatud annuse kohandamine koostoimete tõttu teiste ravimitega, nt rifampitsiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna, etraviriin (ilma võimendatud proteaasi inhibiitoriteta), efavirens, nevirapiin või tipranaviir/ritonaviir (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Dispergeeruvad tabletid Patsientide jaoks vanuses vähemalt 3 kuud, kes kaaluvad vähemalt 6 kg kuni vähem kui 25 kg, on Triumeq saadaval dispergeeruvate tablettidena. Dolutegraviiri biosaadavus õhukese polümeerikattega tablettidest ja dispergeeruvatest tablettidest ei ole võrreldav; seetõttu ei tohi neid kasutada teineteise otseseks asendamiseks (vt lõik 5.2). Vahelejäänud annused Kui patsiendil jääb Triumeq’i annus manustamata, tuleb see sisse võtta niipea kui võimalik, eeldusel et järgmise annuse manustamiseni on aega üle 4 tunni. Kui järgmise annuse manustamiseni on aega alla 4 tunni, peab patsient jätma unustatud annuse võtmata ning jätkama ravimi manustamist tavalise skeemi järgi.

Patsientide erirühmad

Eakad Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on saadud piiratud hulgal andmeid. Puuduvad tõendid selle kohta, et eakad patsiendid vajaksid erinevat annust kui nooremad täiskasvanud patsiendid (vt lõik 5.2). Selle vanuserühma ravimisel on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus Triumeq’i ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski suureneb lamivudiini ekspositsioon märkimisväärselt patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <50 ml / min (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad ja seetõttu soovitatakse Triumeq’i kasutada ainult hädavajadusel. Kerge maksakahjustusega patsiente (Child-Pugh skoor 5...6) tuleb hoolikalt jälgida, sealhulgas kontrollida abakaviiri sisaldust plasmas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Triumeq’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses vähem kui 3 kuud või kehakaaluga alla 6 kg ei ole veel tõestatud.

Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne Triumeq’i võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Manustamine koos kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis on orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2) substraadid, sealhulgas (kuid mitte ainult) fampridiin (tuntud ka kui dalfampridiin; vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.8)

ülitundlikkusreaktsioon on tingitud abakaviirist või dolutegraviirist. Ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini kirjeldatud abakaviiri kasutamisel ning mõned neist on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudub asjakohane ravi. Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on suur patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioone väikese sagedusega esinenud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad. Seetõttu tuleb alati kinni pidada järgnevast:

Enne ravi alustamist tuleb alati kindlaks määrata HLA-B*5701 alleeli staatus.

Ravi Triumeq’iga ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli

kandlus, ega ilma HLA-B*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.

Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLA-B*5701 alleeli puudumisel ravi Triumeq’iga

viivitamatult lõpetada. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist viibib ravi lõpetamine Triumeq’iga, võib kiiresti tekkida eluohtlik reaktsioon. Jälgida tuleb kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaase ja bilirubiinisisaldust.

Pärast ravi lõpetamist Triumeq’iga ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu, ei tohi Triumeq’i ega ühegi

teise abakaviiri või dolutegraviiri sisaldava ravimi kasutamist kunagi uuesti alustada.

Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakviiriga seotud

ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.

Vältimaks abakaviiri ja dolutegraviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud

ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad viskaksid ära allesjäänud Triumeq’i tabletid.

Ülitundlikkusreaktsioonide kliiniline kirjeldus

Kliinilistes uuringutes on ülitundlikkusreaktsioone kirjeldatud vähem kui 1%-l dolutegraviiriga ravitud patsientidest ja neile olid iseloomulikud lööve, süsteemsed ilmingud ja mõnikord organite funktsiooni häired, kaasa arvatud rasked maksareaktsioonid.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast abakaviiriga ravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul.

Peaaegu kõikide abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide puhul tekib palavik ja/või lööve. Lõigus 4.8 (valitud kõrvaltoimete kirjeldus) on üksikasjalikult kirjeldatud muid nähtusid ja sümptomeid, mida on täheldatud osana abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonist, sealhulgas respiratoorsed ja seedetrakti sümptomid. Need sümptomid võivad viia ülitundlikkusreaktsiooni asemel respiratoorse haiguse (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidi valediagnoosini. Selle ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid halvenevad ravi jätkamisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad tavaliselt abakaviiriga ravi lõpetamise järgselt.

Harva on patsientidel, kes on ravi abakaviiriga lõpetanud muudel põhjustel kui ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite tõttu, samuti tekkinud eluohtlikud reaktsioonid tundide jooksul pärast abakaviiriga ravi taasalustamist (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Abakaviiriga ravi taasalustamine peab nendel patsientidel toimuma tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine.

Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide ja kehakaalu puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Maksahaigus

Väljendunud maksahaigusega patsientidel ei ole Triumeq’i ohutus ja efektiivsus tõestatud. Triumeq’i ei soovitata kasutada keskmise raskusega kuni raske maksakahjustuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksafunktsiooni häirega, kaasa arvatud kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui nimetatud patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsiendid

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusvastast kombinatsioonravi, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusvastast ravi, palun tutvuge ka nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Triumeq sisaldab lamivudiini, mis toimib B-hepatiidi vastu. Abakaviiril ja dolutegraviiril seda toimet ei ole. Lamivudiini monoteraapia ei ole üldjuhul piisav B-hepatiidi raviks, sest esineb suur risk B-hepatiidi resistentsuse tekkeks. Kui Triumeq’i kasutatakse patsientidel, kellel esineb samaaegselt B-hepatiidi infektsioon, on üldjuhul vajalik täiendav viirusvastane ravi. Järgida tuleb vastavaid ravijuhiseid.

Kui Triumeq jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt B-hepatiidi infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiiniga ravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii-pneumoonia (mida sageli nimetatakse Pneumocystis carinii-pneumooniaks, PCP). Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist. Dolutegraviiriga ravi alguses täheldati mõnedel B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomile vastavat maksa biokeemiliste näitajate tõusu. B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel on soovitatav kontrollida maksa biokeemilisi näitajaid. (Vt käesolevas lõigus eespool asuvat „Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsiendid“ ja vt ka lõik 4.8).

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero ja kellel esinevad teadmata etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta riiklikke soovitusi retroviirusvastase ravi kasutamise kohta rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet lapsele.

Kardiovaskulaarsed tüsistused

Kuigi abakaviiri kliinilistest ja vaatlusuuringutest saadud andmed näitavad vastuolulisi tulemusi, viitavad mitmed uuringud kardiovaskulaarsete tüsistuste (eriti müokardiinfarkti) suurenenud riskile abakaviiriga ravi saavate patsientide seas. Seetõttu tuleb Triumeq’i määramisel viia miinimumini kõik mõjutatavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Lisaks tuleb suure kardiovaskulaarse riskiga patsientide ravimisel kaaluda muid ravivõimalusi abakaviiri sisaldava raviskeemi asemel.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmab kortikosteroidide ja bisfosfonaatide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrgemat kehamassiindeksit), on haigusjuhtudest teatatud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada, et liigesvalu, -jäikuse või liikumisraskuste tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole. Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et Triumeq või muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

Manustamine mõõduka neerukahjustusega patsientidele

Triumeqi saavatel patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30 kuni 49 ml/min, võib lamivudiini ekspositsioon (AUC) olla 1,6 kuni 3,3 korda suurem kui patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥50 ml/min. Puuduvad ohutusandmed randomiseeritud, kontrolliga uuringutest, kus Triumeqi võrreldi patsientidel üksikute komponentidega, kelle kreatiniini kliirens oli vahemikus 30 kuni 49 ml/min ja kes said kohandatud annusega lamivudiini. Esialgsetes lamivudiini registreerimisuuringutes kombinatsioonis zidovudiiniga seostati lamivudiini suuremat ekspositsiooni suurema hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia ja aneemia) määraga, ehkki nii neutropeenia kui aneemia tõttu katkestasid <1% katsealustest. Võib esineda teisi lamivudiiniga seotud kõrvaltoimeid (näiteks seedetrakti ja maksa häired).

Patsiente, kellel on püsiv kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 49 ml/min ja kes saavad Triumeqi, tuleb jälgida lamivudiiniga seotud kõrvaltoimete, eriti hematoloogilise toksilisuse suhtes. Uue või süveneva neutropeenia või aneemia tekkimisel on näidustatud lamivudiini annuse kohandamine vastavalt lamivudiini ravimi omaduste kokkuvõttele, mida Triumeq’iga ei ole võimalik saavutada. Triumeq tuleb katkestada ja raviskeemi koostamiseks kasutada üksikuid komponente.

Ravimresistentsus

Integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsuse korral ei ole Triumeq’i kasutamine soovitatav, sest dolutegraviiri soovitatav annus integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsusega täiskasvanutele on 50 mg kaks korda ööpäevas ning puuduvad piisavad andmed, et soovitada dolutegraviiri annust integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsusega noorukitele, lastele ja imikutele.

Ravimite koostoimed

Koos rifampitsiini, karbamasepiini, okskarbasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, liht-naistepuna, etraviriini (ilma võimendatud proteaasi inhibiitoriteta), efavirensi, nevirapiini või tipranaviiri/ritonaviiriga kasutamisel on dolutegraviiri soovitatav annus 50 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.5). Triumeq’i ei tohi manustada koos polüvalentseid katioone sisaldavate antatsiididega. Triumeq’i ei ole soovitatav manustada 2 tundi enne või 6 tundi pärast nende ravimite manustamist (vt lõik 4.5).

Koos toiduga manustamisel võib Triumeq’i ja kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta samaaegselt. Kui Triumeq’i manustatakse tühja kõhuga, on soovitatav kaltsiumi, rauda või magneesiumi sisaldavaid preparaate või multivitamiine võtta 2 tundi pärast või 6 tundi enne Triumeq’i (vt lõik 4.5).

Dolutegraviiri toimel suurenes metformiini kontsentratsioon. Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda juhul, kui alustatakse või lõpetatakse dolutegraviiri samaaegne manustamine koos metformiiniga, et säilitada glükeemiline kontroll (vt lõik 4.5). Metformiin eritub neerude kaudu ja seetõttu on samaaegse dolutegraviiriga ravi ajal tähtis jälgida neerufunktsiooni. Selle kombinatsiooni kasutamisel võib mõõduka neerukahjustusega patsientidel (IIIa staadium, kreatiniini kliirens [CrCl] 45...59 ml/min) suureneda laktatsidoosi tekkeoht ning soovitatav on ettevaatlik lähenemine. Kindlasti tuleks kaaluda metformiini annuse vähendamist.

Lamivudiini kombineerimine kladribiiniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Triumeq’i ei tohi manustada koos teiste dolutegraviiri, abakaviiri, lamivudiini või emtritsitabiini sisaldavate ravimitega, välja arvatud juhul, kui koostoimete tõttu on näidustatud dolutegraviiri annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Abiained

Triumeq sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Triumeq sisaldab dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini, seetõttu võivad kõikide nende ravimite puhul tuvastatud koostoimed tekkida ka Triumeq’i kasutamisel. Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini vahel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Teiste ravimite toime dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetikale

Dolutegraviiri eliminatsioon toimub peamiselt uridiindifosfaatglükuronosüültransferaas (UGT) 1A1 vahendusel toimuva metabolismi kaudu. Dolutegraviir on ka UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. Triumeq’i manustamisel koos teiste UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ja/või P-gp-d indutseerivate ravimitega võib seetõttu väheneda dolutegraviiri plasmakontsentratsioon. Neid ensüüme või transportereid indutseerivad ravimid võivad põhjustada dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni ja seeläbi terapeutilise toime vähenemist (vt tabel 1).

Teatud happesust vähendavate ravimite toimel väheneb dolutegraviiri imendumine (vt tabel 1).

Abakaviir metaboliseerub UGT (UGT2B7) ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin ja fenütoiin) või inhibiitoritega (nt valproehape) või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ravimitega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri kontsentratsioon.

Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad OCT2 ning MATE1 ja MATE-2K (multidrug and toxin extrusion transporters). On näidatud, et trimetoprimi (nende ravimitransporterite inhibiitor) toimel suureneb lamivudiini plasmakontsentratsioon, kuid mitte kliiniliselt olulisel määral (vt tabel 1). Dolutegraviir on OCT2 ja MATE1 inhibiitor, kuid ristuva ülesehitusega uuringu põhjal oli lamivudiini kontsentratsioon sarnane manustamisel koos dolutegraviiriga ja ilma , mis näitab, et dolutegraviir ei mõjuta lamivudiini kontsentratsiooni in vivo. Lamivudiin on ka maksa tagasihaarde transporteri OCT1 substraat. Kuna maksa kaudu toimuval eliminatsioonil on lamivudiini kliirensis vähetähtis roll, ei ole OCT1 inhibeerimisest tingitud ravimite koostoimed suure tõenäosusega kliiniliselt olulised.

Kuigi in vitro on abakaviir ja lamivudiin BCRP ja P-gp substraadid, siis teades abakaviiri ja lamivudiini suurt absoluutset biosaadavust (vt lõik 5.2), ei ole nende väljavoolutransporterite inhibiitoritel tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju abakaviiri või lamivudiini kontsentratsioonile.

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro ei indutseerinud dolutegraviir ensüüme CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. In vivo ei omanud dolutegraviir toimet CYP3A4 substraadile midasolaamile. In vivo ja/või in vitro andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet ühegi peamise ensüümi või transporteri nagu CYP3A4, CYP2C9 ja P-gp substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (täiendavat teavet vt. lõik 5.2).

In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalseid transportereid OCT2 ja MATE1. In vivo täheldati patsientidel kreatiniini kliirensi vähenemist 10...14% võrra (sekretsioon sõltub OCT2 ja MATE1 transpordist). In vivo võib dolutegraviiri toimel suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OCT2-st ja/või MATE1-st (nt fampridiin [tuntud ka kui dalfampridiin], metformiin) (vt tabel 1).

In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalseid orgaanilisi anioontransportereid (OAT1 ja OAT3). OAT substraadi tenofoviiri in vivo farmakokineetikale avaldatava toime puudumise alusel ei ole OAT1 in vivo inhibeerimine tõenäoline. OAT3 inhibeerimist ei ole in vivo uuritud. Dolutegraviiri toimel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OAT3-st.

In vitro võib abakaviir inhibeerida CYP1A1, kuid ei inhibeeri olulisel määral CYP3A4 kaudu toimuvat metabolismi ega inhibeeri CYP2C9 ega CYP2D6 ensüüme. In vitro oli abakaviir MATE1 inhibiitor; selle kliinilised tagajärjed on teadmata.

In vitro oli lamivudiin OCT1 ja OCT2 inhibiitor; selle kliinilised tagajärjed on teadmata.

Tabelis 1 on toodud tuvastatud ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitteretroviirusvastaste ravimitega.

Koostoimete tabel

Dolutegraviiri, abakaviiri, lamivudiini ja samaaegselt manustatavate ravimite koostoimed on loetletud tabelis 1 (tõus on tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutumatu kui “↔”, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kui “AUC”, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui “Cmax”, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „Cτ“). Tabel ei ole kõikehõlmav, vaid esindab uuritud ravimrühmi.

Tabel 1: Ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Retroviirusvastased ravimid Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Mitte-NRTI-d) Etraviriin ilma Dolutegraviir ↓ Etraviriin ilma võimendatud proteaasi võimendatud proteaasi AUC ↓ 71% inhibiitoriteta vähendas dolutegraviiri inhibiitoriteta/dolutegraviir C ↓ 52% plasmakontsentratsiooni. Dolutegraviiri Lopinaviir+ritonaviir+ Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin/ dolutegraviir AUC ↑ 11% Darunaviir+ritonaviir+ Dolutegraviir ↓ Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin/ dolutegraviir AUC ↓ 25% Efavirens/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Koos efavirensiga manustamisel on Nevirapiin/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Ensüüminduktsiooni tõttu võib nevirapiini

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Rilpiviriin Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Tenofoviir Dolutegraviir ↔ Kui Triumeq’i kasutatakse kombinatsioonis Emtritsitabiin, didanosiin, Koostoimeid ei ole uuritud. Triumeq’i ei ole soovitatav kasutada koos stavudiin, zidovudiin. emtritsitabiini sisaldavate ravimitega, kuna nii Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/dolutegraviir Dolutegraviir ↑ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Atasanaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↑ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir AUC ↑ 62% Tipranaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↓ Koos tipranaviiri/ritonaviiriga manustamisel dolutegraviir AUC ↓ 59% on dolutegraviiri soovitatav annus 50 mg kaks

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Fosamprenaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↓ Fosamprenaviiri/ritonaviiri toimel väheneb dolutegraviir AUC ↓ 35% dolutegraviiri kontsentratsioon, kuid piiratud Lopinaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir AUC ↓ 4% Lopinaviir+ritonaviir/ Abakaviir abakaviir AUC ↓ 32% Darunaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↓ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir AUC ↓ 22% Muud viirusvastased ained Daklatasviir/dolutegraviir Dolutegraviir ↔ Daklatasviiri toimel ei muutunud dolutegraviiri Infektsioonivastased ravimid Trimetoprim/ Koostoimeid ei ole uuritud Triumeq’i annust ei ole vaja muuta, välja sulfametoksasool arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus /abakaviir (vt lõik 4.2). Trimetoprim/ Lamivudiin: sulfametoksasool AUC ↑43% / lamivudiin Cmax ↑7% (160 mg/800 mg üks kord ööpäevas 5 päeva Trimetoprim: jooksul/300 mg ühekordse AUC ↔ annusena)

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Antimükobakteriaalsed ravimid Rifampitsiin/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Koos rifampitsiiniga manustamisel on Rifabutiin Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Antikonvulsandid Karbamasepiin/ Dolutegraviir ↓ Koos karbamasepiiniga manustamisel on dolutegraviir AUC ↓ 49% dolutegraviiri soovitatav annus 50 mg kaks Fenobarbitaal/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Metabolismi indutseerivate ravimitega Fenütoiin/dolutegraviir (ei ole uuritud, UGT1A1 ja koosmanustamisel on dolutegraviiri soovitatav Okskarbasepiin/ CYP3A ensüümide annus 50 mg kaks korda ööpäevas. Kuna dolutegraviir indutseerimise tõttu on Triumeq on fikseeritud annustega tablett, tuleb Antihistamiinid (histamiini H2-retseptorite blokaatorid) Ranitidiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsimetidiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Tsütotoksilised ravimid Kladribiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud Triumeq’i ja kladribiini samaaegne kasutamine Opioidid Metadoon/abakaviir Abakaviir: Enamikel patsientidel ei ole tõenäoliselt vaja (40...90 mg üks kord AUC ↔ metadooni annust kohandada; mõnikord võib ööpäevas 14 päeva Cmax ↓35% olla vajalik metadooni annuse uuesti tiitrimine. jooksul/600 mg ühekordse annusena, seejärel 600 mg Metadoon: kaks korda ööpäevas CL/F ↑22% 14 päeva jooksul) Retinoidid Retinoidid Koostoimeid ei ole uuritud Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada (nt isotretinoiin) annuse kohandamist. Muud Alkohol Etanool/dolutegraviir Koostoimeid ei ole uuritud Annuse kohandamine ei ole vajalik. Etanool/lamivudiin (alkoholdehüdrogenaasi Etanool/abakaviir Abakaviir: (0,7 g/kg ühekordne AUC ↑ 41% annus/600 mg ühekordne Etanool: annus) AUC ↔ Sorbitool Sorbitooli lahus (3,2 g, Lamivudiini suukaudse Võimaluse korral vältida sorbitooli või muid 10,2 g, 13,4 g) / lamivudiin lahuse üksikannus 300 mg osmootset rõhku mõjutavaid polüalkohole või Kaltsiumikanali blokaatorid Fampridiin (tuntud ka kui Fampridiin ↑ Dolutegraviiri samaaegne manustamine võib dalfampridiin)/ põhjustada krampe OCT2 transporteri dolutegraviir inhibeerimisest tingitud fampridiini

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Antatsiidid ja toidulisandid Magneesiumi/alumiiniumi Dolutegraviir ↓ Magneesiumi/ alumiiniumi sisaldavat antatsiidi sisaldavad antatsiidid/ AUC ↓ 74% ja Triumeq’i tuleb manustada teatud ajalise dolutegraviir C ↓ 72% vahega (minimaalselt 2 tundi pärast või 6 tundi Kaltsiumipreparaadid/ Dolutegraviir ↓ - Koos toiduga manustamisel võib Triumeq’i dolutegraviir AUC ↓ 39% ja kaltsiumi, rauda või magneesiumi Rauapreparaadid/ Dolutegraviir ↓ pärast või 6 tundi enne Triumeq’i võtmist. dolutegraviir AUC ↓ 54% Multivitamiinid (mis Dolutegraviir ↓ sisaldavate preparaatide samaaegse sisaldavad kaltsiumi, rauda AUC ↓ 33% manustamise järgselt tekkinud ekspositsiooni ja magneesiumi)/ C ↓ 35% muutusi toidu mõju, mille tulemusena oli dolutegraviir C ↓ 32% ekspositsioon sarnane dolutegraviiri tühja Kortikosteroidid Prednisoloon Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Diabeediravimid Metformiin/dolutegraviir Metformiin ↑ Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda Taimsed preparaadid Liht-naistepuna/ Dolutegraviir ↓ Koos liht-naistepunaga manustamisel on dolutegraviir (ei ole uuritud, UGT1A1 ja dolutegraviiri soovitatav annus 50 mg kaks

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Suukaudsed kontratseptiivid Etünüülöstradiool (EE) ja Dolutegraviiri toime: Dolutegraviiril ei olnud farmakodünaamilist norgestromiin (NGMN)/ EE ↔ toimet luteiniseerivale hormoonile (LH), dolutegraviir AUC ↑ 3% folliikuleid stimuleerivale hormoonile (FSH) ja Antihüpertensiivsed ravimid Riotsiguaat/abakaviir Riotsiguaat ↑ Riotsiguaadi annust võib olla vajalik Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Triumeq’i võib kasutada raseduse ajal, kui see on kliiniliselt vajalik.

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et dolutegraviiri kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et abakaviir ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et lamivudiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Kolmikkombinatsiooni kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Kaks suurt sünnitulemuste seireuuringut (rohkem kui 14 000 raseda andmed) Botswanas (Tsepamo) ja Eswatinis ning muud allikad ei näita neuraaltoru defektide riski suurenemist pärast dolutegraviiri kasutamist.

Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis jääb vahemikku 0,5...1 juht 1000 elussünni kohta (0,05...0,1%).

Tsepamo uuringust saadud andmed ei näita neuraaltoru defektide levimuse (0,11%) olulist erinevust rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 9400 raseda andmed) ja rasestumise ajal dolutegraviiri mittesisaldanud raviskeeme saanud naiste laste (0,11%) või ilma HIV-ta naiste laste (0,07%) vahel.

Eswatini uuringust saadud andmed näitavad neuraaltoru defektide ühesugust levimust (0,08%) rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 4800 raseda andmed) ja ilma HIV-ta naiste laste seas (0,08%).

Retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) andmete analüüs rohkem kui 1000 raseda andmetega dolutegraviiri kasutamise kohta esimesel trimestril, rohkem kui 1000 raseda andmetega abakaviiri kasutamise kohta esimesel trimestril ja rohkem kui 1000 raseda andmetega lamivudiini kasutamise kohta esimesel trimestril ei näidanud suurte väärarengute riski suurenemist dolutegraviiri, lamivudiini või abakaviiri kasutamisel võrreldes baasesinemuse või HIV-ga naistega. Dolutegraviiri + lamivudiini + abakaviiri kasutamise kohta rasedatel APR-i andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed ravimite kasutamise kohta esimesel trimestril).

Dolutegraviiri reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes ei tuvastatud arenguhäireid, kaasa arvatud neuraaltoru defekte (vt lõik 5.3).

Inimestel läbib dolutegraviir platsentat. HIV-infektsiooniga elavatel rasedatel naistel oli dolutegraviiri kontsentratsiooni mediaan loote nabaväädis ligikaudu 1,3 korda suurem võrreldes ema plasmakontsentratsiooniga. On näidatud, et abakaviir ja/või selle metaboliidid läbivad inimestel platsentat. On näidatud, et lamivudiin läbib inimestel platsentat. Dolutegraviiri toime kohta vastsündinutele ei ole piisaval hulgal andmeid.

Loomkatsed abakaviiriga on näidanud toksilist toimet arenevale embrüole ja lootele rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3).

Abakaviir ja lamivudiin võivad pärssida rakkudes DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Mitokondriaalne düsfunktsioon In vitro ja in vivo on näidanud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Dolutegraviir eritub inimese rinnapiima väikeses koguses (on näidatud dolutegraviiri sisalduse mediaani suhet 0,033 rinnapiimas/ema plasmas). Teave dolutegraviiri mõju kohta vastsündinutele/imikutele on ebapiisav.

Abakaviir ja tema metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima.

see järjest väheneb mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24 nädala vanuseks. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus Puuduvad andmed dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Triumeq ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et dolutegraviiriga ravi ajal on kirjeldatud pearingluse esinemist. Hinnates patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta tema kliinilist seisundit ja Triumeq’i kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mis on seotud dolutegraviiri või abakaviiri/lamivudiiniga, olid iiveldus (12%), unetus (7%), pearinglus (6%) ja peavalu (6%).

Paljusid allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimeid esineb sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) abakaviiriga seotud ülitundlikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomi ilmnemisel hinnata patsienti hoolikalt ülitundlikkuse suhtes (vt lõik 4.4). Väga harva on multiformset erüteemi, Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermise nekrolüüsi kirjeldatud juhul, kui abakaviiriga seotud ülitundlikkust ei õnnestunud välistada. Sellistel juhtudel tuleb abakaviiri sisaldavate ravimite kasutamine püsivalt lõpetada.

Kõige tõsisem kõrvaltoime, mis on seotud dolutegraviiri ja abakaviiri/lamivudiini raviga ning mida on täheldatud üksikutel patsientidel, oli ülitundlikkusreaktsioon, mis avaldus lööbe ja raskete maksareaktsioonidena (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ käesolevas lõigus).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsete andmete põhjal saadud Triumeq’i toimeainete kõrvaltoimed. Esinemissagedused on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2: Dolutegraviiri + abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooniga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina, mis põhineb IIb kuni IIIb faasi kliinilistest uuringutest või turuletulekujärgselt saadud kombineeritud andmete analüüsil ning dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kliinilistest uuringutest saadud ja turuletulekujärgsetel andmetel, kui neid kasutati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt: neutropeenia1, aneemia1, trombotsütopeenia1 Väga harv: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia1

Teadmata sideroblastiline aneemia2

Immuunsüsteemi häired: Sage: ülitundlikkus (vt lõik 4.4)

Aeg-ajalt: immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom (vt lõik 4.4) Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: isutus1 Aeg-ajalt: hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia

Väga harv: laktatsidoos1 Psühhiaatrilised häired:

Väga sage: unetus Sage: ebanormaalsed unenäod, depressioon, ärevus1,

Aeg-ajalt: Suitsiidimõtted või –katse (eriti patsientidel, kellel on

Harv: sooritatud suitsiid (eriti patsientidel, kellel on anamneesis Närvisüsteemi häired:

Väga sage: peavalu Sage: pearinglus, unisus, letargia1

Väga harv: perifeerne neuropaatia1, paresteesia1 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: köha1, ninasümptomid1 Seedetrakti häired:

Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus Sage: oksendamine, kõhupuhitus, kõhuvalu, ülakõhuvalu,

Harv: pankreatiit1 Maksa ja sapiteede häired:

Sage: Alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja/või Aeg-ajalt: hepatiit1

Harv: äge maksapuudulikkus1, bilirubiini tõus3 Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: lööve, sügelus, alopeetsia1 Väga harv: multiformne erüteem1, Stevensi-Johnsoni sündroom1,

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Sage: liigesvalu1, lihassümptomid1 (sealhulgas lihasvalu1)

Harv: rabdomüolüüs1 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage: väsimus Sage: asteenia, palavik1, halb enesetunne1

Uuringud: Sage: kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine,

Harv: amülaasi taseme tõus1 1See kõrvaltoime tuvastati dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt, kui neid kasutati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega, või Triumeq’i turuletulekujärgse kasutamise käigus. 2Dolutegraviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel on teatatud mööduvast

sideroblastilisest aneemiast. Dolutegraviiri roll nende juhtude tekkes on ebaselge. 3Kombinatsioonis transaminaaside tõusuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid Nii abakaviiri kui dolutegraviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, mida täheldati sagedamini abakaviiri puhul. Kumbagi ravimi puhul täheldatud ülitundlikkusreaktsiooni (kirjeldatud allpool) ühisteks ilminguteks on näiteks palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Aeg nii abakaviiri kui dolutegraviiriga seotud reaktsiooni tekkimiseni oli tüüpiliselt 10...14 päeva, kuigi abakaviiriga seotud reaktsioonid võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul. Kui ülitundlikkusreaktsiooni ei ole võimalik kliiniliselt välistada, tuleb ravi Triumeq’iga viivitamatult lõpetada ning Triumeq’i või teiste abakaviiri või dolutegraviiri sisaldavate ravimite kasutamist ei tohi kunagi uuesti alustada. Täiendav teave patsiendi käsitluse kohta, kui esineb Triumeq’i suhtes tekkinud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, vt lõik 4.4.

Dolutegraviiriga seotud ülitundlikkus Sümptomitena on tekkinud lööve, süsteemsed ilmingud ja mõnikord organite funktsiooni häired, kaasa arvatud rasked maksareaktsioonid.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus Järgnevalt on loetletud selle ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Tumedas kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10%-l ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne)

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom,

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede suurenemine,

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia

Verepilt Lümfopeenia

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit, maksapuudulikkus

Lihased ja luustik Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ning võivad olla eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppeda isegi surmaga. Abakaviiriga ravi taasalustamine pärast abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib olla tegemist eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Abakaviiriga ravi taasalustamise järgselt on harva sarnased reaktsioonid tekkinud ka patsientidel, kellel esines enne abakaviiriga ravi lõpetamist ainult üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (vt eespool). Väga harvadel juhtudel on sarnaste reaktsioonide teket kirjeldatud pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele ei eelnenud mingeid ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-infektsioon või kes on pikka aega saanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Kirjeldatud on ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Laboratoorsete biokeemiliste näitajate muutused

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine tekkis dolutegraviiriga ravi esimese nädala jooksul ja püsis muutumatuna 96 nädala vältel. Uuringus SINGLE oli pärast 96 ravinädalat täheldatud keskmine muutus ravieelse väärtusega võrreldes 12,6 µmol/l. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks, sest need ei peegelda glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutust.

Dolutegraviiriga ravi puhul on kirjeldatud ka kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse asümptomaatilist suurenemist, peamiselt seoses kehalise aktiivsusega.

B- või C-hepatiidi koinfektsioon

B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel oli lubatud dolutegraviiri III faasi uuringutega liituda juhul, kui ravieelsed maksa biokeemilised näitajad ei ületanud normivahemiku ülempiiri (ULN) rohkem kui 5-kordselt. Üldiselt oli B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel ohutusprofiil sarnane ilma koinfektsioonita patsientidel täheldatuga, kuigi ASAT ja ALAT kõrvalekallete sagedus oli suurem B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientide alarühmas.

Lapsed Tuginedes IMPAACT 2019 uuringu andmetele, milles osales 57 HIV-1 nakatunud last (vanuses alla 12 aasta ja kaaluga vähemalt 6 kg), kes said Triumeqi õhukese polümeerikattega tablette või dispergeeruvaid tablette soovitatavas annuses, ei esinenud täiendavaid ohutusprobleeme lisaks täiskasvanute populatsioonis täheldatud probleemidele. Dolutegraviiri kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega imikutelt, lastelt ja noorukitelt saadud andmete põhjal ei tuvastatud neil täiendavaid ohutusega seotud probleeme peale nende, mida täheldati täiskasvanud patsientidel.

Abakaviiri ja lamivudiini eraldi preparaate on uuritud eraldi ja kaksikravina osana kombineeritud retroviirusvastasest ravist varem retroviirusvastast ravi saanud ja mittesaanud HIV-infektsiooniga lastel (andmeid abakaviiri ja lamivudiini kasutamise kohta alla kolme kuu vanustel imikutel on piiratud hulgal). Ei ole ilmnenud täiendavaid kõrvaltoimeid peale nende, mida on kirjeldatud täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest. Triumeq’i üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi koos vajaliku jälgimisega. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on eemaldatav peritoneaal- või hemodialüüsi teel. Kuna dolutegraviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline selle märkimisväärne eemaldamine dialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR13 Toimemehhanism

Abakaviir ja lamivudiin on selektiivsed HIV-1 ja HIV-2 inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad rakusiseste kinaaside toimel järjestikku vastavateks 5’-trifosfaatideks (TP), aktiivseteks metaboliitideks, millel on üks kord ööpäevas manustamist toetav pikendatud rakusisene poolväärtusaeg (vt lõik 5.2). Lamivudiin-TP (tsütidiini analoog) ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm, guanosiini analoog) on HIV pöördtranskriptaasi (RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusvastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviir- ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesraku DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane toime in vitro Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini puhul on näidatud replikatsiooni inhibeerivat toimet HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ning aktiveeritud perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Toimeaine kontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (IC – pool maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist), varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist. Dolutegraviiri IC erinevate laboritüvede puhul oli perifeerse vere mononukleaarseid rakke (PBMC) kasutades 0,5 nM ja MT-4 rakke kasutades vahemikus 0,7...2 nM. Sarnaseid IC väärtusi täheldati kliiniliste isolaatide puhul ilma olulise erinevuseta alatüüpide vahel; A-, B-, C-, D-, E-, F- ja G-klaadi ning O-grupi 24 HIV-1 isolaadi seas oli keskmine IC väärtus 0,2 nM (vahemik 0,02...2,14). 3 HIV-2 isolaadi puhul oli keskmine IC 0,18 nM (vahemik 0,09...0,61). Abakaviiri keskmine IC väärtus HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede puhul oli vahemikus 1,4...5,8 µM. Lamivudiini IC mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007...2,3 µM. Abakaviiri keskmine IC HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57...7,5 µM ja lamivudiini korral vahemikus 0,16...0,51 µM. Abakaviiri IC väärtused HIV-1 M-rühma alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,002...1,179 µM, O-rühma korral vahemikus 0,022...1,21 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024...0,49 µM. Lamivudiini IC väärtused HIV-1 alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,001...0,170 µM, O-rühma korral vahemikus 0,030...0,160 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002...0,120 µM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. 37 ravimata Aafrika ja Aasia patsiendilt isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n=13) olid tundlikud abakaviiri (IC kordsed muutused < 2,5) ja lamivudiini (IC kordsed muutused < 3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millel esinesid abakaviiri suhtes kordsed muutused 2,9 ja 3,4. O-rühma isolaadid viirusvastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud. Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusvastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatide ja HIV-2 isolaatide rakukultuuris kui B-alatüübi isolaatide rakukultuuris. Viirusvastane toime kombinatsioonis teiste viirusvastaste ainetega In vitro ei täheldatud antagonistlikke toimeid dolutegraviiri ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (uuritud ravimid: stavudiin, abakaviir, efavirens, nevirapiin, lopinaviir, amprenaviir, enfuvirtiid, maravirok, adefoviir ja raltegraviir). Lisaks puudus ribaviriinil väljendunud toime dolutegraviiri aktiivsusele. Abakaviiri viirusvastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI-d) didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini või zidovudiiniga, mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) nevirapiiniga või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga. In vitro ei täheldatud antagonistlikke toimeid lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (uuritud ravimid: abakaviir, didanosiin, nevirapiin, zaltsitabiin ja zidovudiin). Inimese seerumi mõju 100% inimese seerumis oli dolutegraviiri aktiivsuse keskmine kordne nihe 75-kordne, mille tulemuseks oli valgu järgi kohandatud IC väärtus 0,064 µg/ml. Plasmavalkudega seonduvuse uuringud in vitro näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul on abakaviiri seonduvus inimese plasmavalkudega vähene kuni mõõdukas (∼49%). Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning seonduvus plasmavalkudega on vähene (alla 36%).

Resistentsus

Resistentsus in vitro: (dolutegraviir) In vitro kasutatakse resistentsuse tekke uurimiseks järjestikuse ülekande meetodit. Kui ülekande ajal kasutati 112 päeva jooksul laboritüve HIVIII, ilmusid selekteeritud mutatsioonid aeglaselt asendustega positsioonides S153Y ja F. Need mutatsioonid ei selekteerunud dolutegraviiriga ravitud patsientidel kliinilistes uuringutes. Kasutades tüve NL432, selekteerusid mutatsioonid E92Q (kordne muutus 3) ja G193E (kordne muutus 3). Need mutatsioonid selekteerusid olemasoleva raltegraviir-resistentsusega patsientidel, keda raviti seejärel dolutegraviiriga (liigitatakse dolutegraviiri sekundaarseteks mutatsioonideks). Edasistes selektsiooni katsetes, kus kasutati B-alatüübi kliinilisi isolaate, täheldati mutatsiooni R263K kõigis viies isolaadis (pärast 20 nädalat ja edasi). C-alatüübi (n=2) ja A/G-alatüübi (n=2) isolaatides selekteerus mutatsioon R263K ühes isolaadis ja G118R kahes isolaadis. Kliinilises programmis kirjeldati R263K olemasolu kahel retroviirusvastast ravi, kuid mitte integraasi inhibiitorit saanud viiruse B- ja C-alatüübiga patsiendil, samas puudus toime dolutegraviiri tundlikkusele in vitro. G118R vähendab tundlikkust dolutegraviiri suhtes aktiivtsentrile suunatud mutantides (kordne muutus 10), kuid seda ei leitud III faasi kliinilistes uuringutes dolutegraviiri saanud patsientidel.

Raltegraviiri/elvitegraviiri puhul tekkinud primaarsed mutatsioonid (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ei mõjuta in vitro tundlikkust dolutegraviiri suhtes üksikmutatsioonidena. Kui aktiivtsentrile suunatud mutantidega teostatud katsetes lisatakse primaarsetele mutatsioonidele (välja arvatud Q148) integraasi inhibiitoriga (raltegraviiri/elvitegraviiriga) seotud sekundaarsed mutatsioonid, püsib tundlikkus dolutegraviiri suhtes metsikut tüüpi tasemel või selle lähedal. Q148-mutatsiooniga viiruste puhul on suurenevat dolutegraviiri kordset muutust näha sekundaarsete mutatsioonide arvu suurenemise järgi. Q148-mutatsioonide (H/R/K) toime oli kooskõlas ka aktiivtsentrile suunatud mutantidega läbi viidud in vitro ülekande katsetes. Tüve NL432 järjestikuse passeerimise puhul, milleks kasutati N155H või E92Q mutatsiooni sisaldavaid aktiivtsentrile suunatud mutante, resistentsuse edasist selektsiooni ei täheldatud (kordne muutus ligikaudu 1 püsis muutumatuna). Ent kui passaaži alustati mutatsiooni Q148H (kordne muutus 1) sisaldavate mutantidega, täheldati mitmesuguseid raltegraviiriga seotud sekundaarseid mutatsioone kordse muutuse järgneva tõusuga väärtusteni >10. Kliiniliselt olulist fenotüübilist cut-off väärtust (kordne muutus vs. metsikut tüüpi viirus) ei ole kindlaks tehtud; genotüübiline resistentsus oli parem ravitulemust prognoosiv tegur.

Tundlikkust dolutegraviiri suhtes analüüsiti 705-s raltegraviiriga ravitud patsientidelt saadud raltegraviiri suhtes resistentses isolaadis. 705-st kliinilisest isolaadist 94% puhul on dolutegraviiri kordne muutus <10.

Resistentsus in vivo: (dolutegraviir) Varem ravi mittesaanud patsientidel, kes said IIb ja III faasi uuringutes dolutegraviiri + 2 nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI-d), ei täheldatud resistentsuse teket integraasi inhibiitorite või NRTI-de suhtes (n=876, järelkontroll 48...96 nädalat).

Patsientidel, kellel eelnev ravi osutus ebaefektiivseks, kuid kes ei olnud saanud integraasi inhibiitorit (uuring SAILING), täheldati integraasis mutatsioone 4 patsiendil 354-st (järelkontroll 48 nädalat), kes said ravi dolutegraviiriga, mida kasutati koos uurija valitud foonraviga. Nendest neljast uuritavast kahel oli ainulaadne R263K integraasi mutatsioon maksimaalse kordse muutusega 1,93, ühel uuritaval oli polümorfne V151V/I mutatsioon maksimaalse kordse muutusega 0,92 ja ühel uuritaval olid olemasolevad integraasi mutatsioonid ning oletatakse, et ta oli saanud integraasi inhibiitorit või nakatunud integraasi inhibiitori suhtes resistentse viirusega. R263K mutatsioon tekkis samuti in vitro (vt eespool).

Resistentsus in vitro ja in vivo: (abakaviir ja lamivudiin) In vitro ja in vivo on selekteerunud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate, mis on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT koodoni piirkonnas (koodonid M184V, K65R, L74V ja Y115F). In vitro abakaviiri selektsiooni ajal tekkis esinesena M184V mutatsioon ja põhjustas IC umbes kahekordse suurenemise, alla abakaviiri kliinilist cut-off väärtust 4,5 (kordne muutus). Ravimikontsentratsioonide jätkuv suurenemine põhjustas topelt-RT-mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT-mutantide 74V/115Y/184V

selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7...8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See variant tekib nii in vitro kui HIV-1 infektsiooniga patsientidel lamivudiini sisaldava retroviirusvastase ravi kasutamisel. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ja langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. M184V on seotud abakaviir-resistentsuse ligikaudu 2-kordse suurenemisega, kuid ei põhjusta kliinilist resistentsust abakaviiri suhtes. Abakaviiri suhtes resistentsetel isolaatidel võib olla ka väiksem tundlikkus lamivudiini suhtes. Abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni suhtes on näidatud vähenenud tundlikkust K65R mutatsiooniga ja M184V/I mutatsiooniga või mutatsiooniga viiruste puhul, ning L74V pluss M184V/I mutatsiooniga viiruste puhul.

Ristuv resistentsus dolutegraviiri või abakaviiri või lamivudiini ja teistesse ravimrühmadesse kuuluvate retroviirusvastaste ravimite (nt PI-de või NNRTI-de) vahel ei ole tõenäoline.

Mõju elektrokardiogrammile

Dolutegraviiri annuste puhul, mis ületasid kliiniliselt kasutatavat annust ligikaudu kolmekordselt, ei täheldatud olulist toimet QTc-intervallile. Abakaviiri või lamivudiiniga ei ole sarnaseid uuringuid läbi viidud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Triumeq’i efektiivsus HIV-infektsiooniga varem ravi mittesaanud isikutel põhineb mitmest uuringust saadud andmete analüüsidel. Analüüsid hõlmasid kahte randomiseeritud rahvusvahelist topeltpimedat aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringut SINGLE (ING114467) ja SPRING-2 (ING113086), rahvusvahelist avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringut FLAMINGO (ING114915) ning randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuselist samaväärsuse uuringut ARIA (ING117172).

Uuring STRIIVING (201147) oli randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuseline ravivahetusega mittehalvemuse uuring viroloogilise supressiooniga isikutel, kellel puudus anamneesis dokumenteeritud resistentsus mis tahes ravimiklassi suhtes.

Uuringus SINGLE said 833 patsienti raviks dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas ja fikseeritud annustes abakaviiri-lamivudiini (DTG + ABC/3TC) või fikseeritud annustes efavirensi-tenofoviiri-emtritsitabiini (EFV/TDF/FTC). Ravieelselt oli patsientide keskmine vanus 35 aastat, 16% olid naised, 32% mitte valge rassi esindajad, 7%-l esines samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning 4%-l oli CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon, need tunnused olid sarnased ravirühmade vahel. Tabelis 3 on toodud 48. nädala tulemused (sh tulemused põhiliste ravieelsete ühismuutujate järgi).

Tabel 3: Randomiseeritud ravi uuringus SINGLE saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal (Snapshot algoritm)

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 88% 81% Ravierinevus* 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%) Viroloogilise ravivastuse 5% 6% puudumine† Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise 2% 10% kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise 5% 3% muudel põhjustel§ Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab uuringus HIV-1 RNA <50 koopiat/ml ravieelsete ühismuutujate järgi Ravieelne viiruse hulk plasmas (koopiat/ml) ≤100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) Ravieelne CD4+ rakkude arv (rakku/ mm3) <200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 kuni <350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) ≥350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) Sugu Mees 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Naine 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%) Rass Valge 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afroameeriklane/aafriklane Päritolu/muu Vanus (aastad) <50 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%) ≥50 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%) * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥50 koopiat. ‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrolli katkemine, kolimine, uuringuplaanist kõrvalekaldumine. Märkused: ABC/3TC = abakaviir 600 mg, lamivudiin 300 mg Kivexa/Epzicom fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsiooni (FDC) kujul EFV/TDF/FTC = efavirens 600 mg, tenofoviirdisoproksiil 245 mg, emtritsitabiin 200 mg Atripla FDC kujul.

Esmase 48. nädala analüüsi põhjal oli viroloogilise supressiooni saavutanud patsientide osakaal suurem dolutegraviiri + ABC/3TC rühmas kui EFV/TDF/FTC rühmas (p=0,003); sama ravierinevust täheldati ravieelse HIV RNA taseme järgi (< või > 100 000 koopiat/ml) määratletud patsientidel. Aja mediaan viiruse supressioonini oli lühem ABC/3TC + DTG rühmas (28 vs. 84 päeva, p<0,0001). CD4+ T-rakkude arvu kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes oli vastavalt 267 rakku vs. 208 rakku/mm3 (p<0,001). Nii aeg viiruse supressioonini kui muutus ravieelsete analüüsidega võrreldes oli ettemääratud ja kohandatud kordsuse järgi. 96. nädalal oli ravivastuse määr vastavalt 80% ja 72%. Erinevus tulemusnäitaja osas jäi statistiliselt oluliseks (p=0,006). Statistiliselt suurem ravivastuse määr DTG+ABC/3TC rühmas oli tingitud suuremast kõrvaltoimete tõttu katkestamise määrast EFV/TDF/FTC rühmas, olenemata viiruse hulga kihist. Üldine ravierinevus 96. nädalal kehtib nii kõrge kui madala ravieelse viiruse hulgaga patsientide kohta. Uuringu SINGLE avatud faasis püsis 144. nädalal viroloogiline supressioon, mis DTG + ABC/3TC rühmas (71%) oli parem kui EFV/TDF/FTC rühmas (63%); ravierinevus oli 8,3% (2,0, 14,6).

Uuringus SPRING-2 said 822 patsienti raviks kas dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas või raltegraviiri 400 mg kaks korda ööpäevas (pimeravi), mõlemat koos fikseeritud annustes ABC/3TC (ligikaudu 40%) või TDF/FTC-ga (ligikaudu 60%) avatud ravina. Tabelis 4 on toodud kokkuvõte ravieelsetest demograafilistest andmetest ja tulemustest. Dolutegraviir oli samaväärne raltegraviiriga, kaasa arvatud abakaviiri/lamivudiini foonravi saanud patsientide alarühmas.

Tabel 4: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused uuringus SPRING-2 (snapshot algoritm)

Demograafilised andmed Vanuse mediaan (aastad) 37 35 Naissugu 15% 14% Muu kui valge rass 16% 14% B- ja/või C-hepatiit 13% 11% CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon 2% 2% ABC/3TC foonravi 41% 40%

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 88% 85% Ravierinevus* 2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%) Viroloogilise ravivastuse puudumine† 5% 8% Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal 7% 7% Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise muudel põhjustel§ 5% 6% HIV-1 RNA <50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanud uuritavatel 86% 87%

96. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 81% 76% Ravierinevus* 4,5% (95% CI: -1,1%, 10,0%) HIV-1 RNA <50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanutel 74% 76% * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥50 koopiat.

‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu uuringuplaanist kõrvalekaldumine, järelkontrolli katkemine ja nõusoleku tagasivõtmine. Märkused: DTG = dolutegraviir, RAL = raltegraviir. Uuringus FLAMINGO said 485 patsienti raviks dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas või darunaviiri/ritonaviiri (DRV/r) 800 mg/100 mg üks kord ööpäevas, mõlemat koos ABC/3TC (ligikaudu 33%) või TDF/FTC-ga (ligikaudu 67%) avatud ravina. Tabelis 5 on toodud kokkuvõte põhilistest demograafilistest andmetest ja tulemustest.

Tabel 5: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal uuringus FLAMINGO (snapshot algoritm)

Demograafilised andmed Vanuse mediaan (aastad) 34 34 Naissugu 13% 17% Muu kui valge rass 28% 27% B- ja/või C-hepatiit 11% 8% CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon 4% 2% ABC/3TC foonravi 33% 33%

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 90% 83% Ravierinevus* 7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%) Viroloogilise ravivastuse puudumine† 6% 7% Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal 4% 10% Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise muudel põhjustel§ Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab uuringus <1% 2% HIV-1 RNA <50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanud uuritavatel 90% 85% Aja mediaan viiruse supressioonini** 28 päeva 85 päeva * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi, p=0,025. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥50 koopiat ‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrolli katkemine, uuringuplaanist kõrvalekaldumine. ** p<0,001. Märkused: DRV+RTV =darunaviir + ritonaviir, DTG = dolutegraviir. 96. nädalal oli dolutegraviiri rühmas saavutatud viroloogiline supressioon (80%) parem kui DRV/r rühmas (68%) (kohandatud ravierinevus [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). 96. nädalal oli ravivastuse määr 82% DTG+ABC/3TC ja 75% DRV/r+ABC/3TC puhul.

Randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuselises paralleelsete rühmadega mittehalvemuse uuringus ARIA (ING117172) randomiseeriti 499 HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud naist vahekorras 1:1 saama kas DTG/ABC/3TC FDC õhukese polümeerikattega tablette 50 mg/600 mg/300 mg või atasanaviiri 300 mg pluss ritonaviiri 100 mg pluss tenofoviirdisoproksiili/emtritsitabiini 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), mida kõiki manustati üks kord ööpäevas.

Tabel 6: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal uuringus ARIA (snapshot algoritm)

Demograafilised andmed Vanuse mediaan (aastad) 37 37 Naissugu 100% 100% Mittevalge rass 54% 57% B- ja/või C-hepatiit 6% 9% CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon 4% 4%

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 82% 71% Ravierinevus 10,5 (3,1...17,8%) [p=0,005]. Viroloogilise ravivastuse puudumine 6% 14% Põhjused Sellel perioodil saadud tulemused ei olnud 2% 6% madalamad piirväärtusest 50 koopiat/ml Katkestas efektiivsuse puudumise tõttu 2% <1% Katkestas muul põhjusel, samal ajal kui tulemused 3% 7% ei olnud madalamad piirväärtusest Viroloogiliste andmete puudumine 12% 15% Katkestas AE või surma tõttu 4% 7% Katkestas muudel põhjustel 6% 6% Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab 2% 2% uuringus AE = kõrvaltoime. HIV-1 – inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viirus DTG/ABC/3TC FDC - abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsioon ATV+RTV+TDF/FTC FDC - atasanaviiri pluss ritonaviiri pluss tenofoviirdisoproksiili/emtritsitabiini fikseeritud annuste kombinatsioon

STRIIVING (201147) on 48-nädalane randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuseline mittehalvemuse uuring patsientidel, kellel ei olnud ükski eelnev ravi ebaõnnestunud ja puudusid tõendid resistentsuse kohta ükskõik millise ravimiklassi suhtes. Viroloogilise supressiooni saavutanud isikud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) randomiseeriti (1:1) jätkama hetkel kasutatavat retroviirusvastast raviskeemi (2 NRTId pluss PI, NNRTI või INI) või vahetama ravi ABC/DTG/3TC FDC õhukese polümeerikattega tablettide vastu üks kord ööpäevas (varajane ravivahetus). B-hepatiidi samaaegne esinemine oli üks põhilisi uuringust väljajätmise kriteeriume.

Patsiendid olid peamiselt valge rassi esindajad (66%) või mustanahalised (28%) ja meessoost (87%). Põhilised viiruse ülekande teed olid homoseksuaalne (73%) või heteroseksuaalne (29%) kontakt. Positiivse HCV seroloogiaga isikute osakaal oli 7%. Aja mediaan retroviirusvastase ravi alustamisest oli ligikaudu 4,5 aastat.

Tabel 7: Randomiseeritud raviga saavutatud tulemused uuringus STRIIVING (snapshot algoritm)

Uuringu tulemused (plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 24. ja 48. nädalal – Snapshot analüüs (ITT-E Tulemuse hindamise Päev 1 kuni N24 Päev 1 kuni N24 Päev 1 kuni N48 N24 kuni N48 periood Viroloogilise ravivastuse 85% 88% 83% 92% saavutamine Viroloogilise ravivastuse 1% 1% <1% 1% puudumine Põhjused Selle perioodil saadud 1% 1% <1% 1% tulemused ei olnud madalamad piirväärtusest Viroloogiliste andmete 14% 10% 17% 7% puudumine Katkestas AE või surma 4% 0% 4% 2% tõttu Katkestas muudel põhjustel 9% 10% 12% 3% Puuduvad andmed sellel 1% <1% 2% 2% perioodil, kuid jätkab uuringus ABC/DTG/3TC FDC = abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsioon; AE = kõrvaltoime; ART = retroviirusvastane ravi; HIV-1 = inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüüp 1; ITT-E = intent-to-treat exposed; N = nädal. 24. nädalal oli viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) ABC/DTG/3TC FDC rühmas (85%) statistiliselt mittehalvem hetkel kasutatava retroviirusvastase ravi rühmadega (88%). Kohandatud osakaalude erinevus ja 95% CI [ABC/DTG/3TC vs hetkel kasutatav ART] oli 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Pärast 24 nädalat vahetasid kõik ülejäänud uuringus osalejad ravi ABC/DTG/3TC FDC vastu (hiline ravivahetus). 48. nädalal püsis sarnane viroloogilise supressiooni tase nii varajase kui hilise ravivahetuse rühmas.

De novo resistentsus patsientidel, kellel kadus ravivastus uuringutes SINGLE, SPRING-2 ja FLAMINGO

Kolmes ülalnimetatud uuringus ei avastatud de novo resistentsust integraasi inhibiitorite või NRTI-de suhtes ühelgi patsiendil, keda raviti dolutegraviiri + abakaviiri/lamivudiiniga. Võrdlusravimite puhul avastati tüüpiline resistentsus TDF/FTC/EFV (SINGLE; kuus NNRTI-ga seotud resistentsuse juhtu ja üks oluline NRTI-ga seotud resistentsuse juht) ja 2 NRTI + raltegraviiri puhul (SPRING-2; neli olulist NRTI-ga seotud resistentsuse juhtu ja üks raltegraviirresistentsuse juht), samal ajal kui de novo resistentsust ei avastatud 2 NRTI + DRV/RTV-ga ravi saanud patsientidel (FLAMINGO).

Lapsed

I/II faasi 48-nädalases, avatud, mitmekeskuselises, annuse leidmise kliinilises uuringus (IMPAACT P1093/ING112578) hinnati dolutegraviiri farmakokineetilisi parameetreid, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega ravimata või ravitud, INSTI-ga ravimata, HIV-1 nakatunud isikutel vanuses ≥ 4 nädalat kuni < 18 aastat. Uuritavad stratifitseeriti vanusekohordi alusel: 12 kuni alla 18 aasta vanused uuritavad kaasati kohorti I ja 6 kuni 12 aasta vanused uurtavad kohorti IIA. Mõlemas kohordis oli 67% (16/24) soovitatavat annust (määrati kehakaalu ja vanuse järgi) saanud uuritavatest saavutanud 48. nädalal HIV-1 RNA alla 50 koopia/ml (Snapshot algoritm).

DTG/ABC/3TC FDC õhukese polümeerikattega tablette ja dispergeeruvaid tablette hinnati avatud mitmekeskuselises kliinilises uuringus varem ravimata või varem ravitud HIV-1 nakatunud isikutel vanuses <12 aastat ja kehakaaluga ≥6 kuni <40 kg. (IMPAACT 2019). 57 vähemalt 6 kg kaaluvat isikut, kes said soovitatavat annust ja ravimvormi (määratud kaaluvahemiku järgi), osalesid 48. nädalal efektiivsuse analüüsides. Üldiselt saavutas 79% (45/57) ja 95% (54/57) vähemalt 6 kg kaaluvatest isikutest 48. nädalal HIV-1 RNA alla 50 koopia/ml ja alla 200 koopia/ml (Snapshot algoritm). Randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus (ARROW) hinnati abakaviiri ja lamivudiini kasutamist üks kord ööpäevas kombinatsioonis kolmanda retroviirusvastase ravimiga HIV-1 infektsiooniga varem ravi mittesaanud uuritavatel. Uuritavad randomiseeriti saama ravi üks kord ööpäevas (n = 331) ja vähemalt 25 kg kaaluvad uuritavad said 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini kas eraldi preparaatide või fikseeritud annuste kombinatsioonina. 96. nädalal oli 69%-l uuritavatest, kes said abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas kombinatsioonis kolmanda retroviirusvastase ravimiga, HIV-1 RNA alla 80 koopia/ml.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Triumeq õhukese polümeerikattega tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud ainult dolutegraviiri sisaldava õhukese polümeerikattega tableti ja fikseeritud annustes abakaviiri/lamivudiini sisaldava kombineeritud tabletiga (ABC/3TC). Seda on uuritud ühekordse annusega 2-rühmaga ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n=66) manustatud Triumeq’i (tühja kõhuga) võrreldes 1 x 50 mg dolutegraviiri tableti pluss 1 x 600 mg abakaviiri/300 mg lamivudiini tabletiga (tühja kõhuga).

Dispergeeruvate tablettidena manustatud abakaviiri ja lamivudiini suhteline biosaadavus on võrreldav õhukese polümeerikattega tablettidega. Dispergeeruvate tablettidena manustatud dolutegraviiri suhteline biosaadavus on ligikaudu 1,7 korda suurem kui õhukese polümeerikattega tablettidel. Seetõttu ei ole Triumeq dispergeeruvad tabletid ja Triumeq õhukese polümeerikattega tabletid otseselt vastastikku asendatavad (vt lõik 4.2).

Järgnevalt on kirjeldatud dolutegraviiri, lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imenduvad dolutegraviir, abakaviir ja lamivudiin kiiresti. Dolutegraviiri absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt umbes 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) on ligikaudu 2...3 tundi (pärast tableti manustamist), 1,5 tundi ja 1,0 tund vastavalt dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini puhul. Dolutegraviiri kontsentratsioon oli üldjuhul sarnane tervetel uuritavatel ja HIV-1 infektsiooniga isikutel. HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud uuritavatel olid pärast dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablettide üks kord ööpäevas manustamist tasakaaluseisundi farmakokineetilised näitajad (geomeetrilised keskmised väärtused [%CV]) populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal AUC = 53,6 (27) µg.h/ml, C = 3,67 (20) µg/ml ja C = 1,11 (46) µg/ml. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse max min manustamist on keskmine (CV) C 4,26 µg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC 11,95 µg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaaluseisundi C 2,04 µg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC 8,87 µg.h/ml (21%). Üksikannuse 2-suunalises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus hinnati uuritavate alarühmas (n = 12) suure rasvasisaldusega eine mõju Triumeq õhukese polümeerikattega tabletile. Pärast Triumeq õhukese polümeerikattega tablettide manustamist koos suure rasvasisaldusega einega olid dolutegraviiri C ja AUC vastavalt 37% ja 48% suuremad kui pärast Triumeq õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tühja kõhuga. Abakaviiri puhul täheldati C vähenemist 23% võrra, samal ajal kui AUC püsis

muutumatuna. Lamivudiini kontsentratsioon oli sarnane koos toiduga ja ilma manustamisel. Need tulemused näitavad, et Triumeq õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Dolutegraviiri näiline jaotusruumala (pärast suspensiooni suukaudset manustamist, Vd/F) on hinnanguliselt 12,5 l. Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamisega uuringute põhjal olid näilise jaotusruumala keskmised väärtused vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg.

In vitro andmete põhjal seondub dolutegraviir ulatuslikult (> 99%) inimese plasmavalkudega. Dolutegraviiri seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi kontsentratsioonide suhe täisveres ja plasmas oli keskmiselt 0,441...0,535, mis näitab minimaalset seonduvust vere rakuliste komponentidega. Dolutegraviiri seondumata fraktsioon plasmas suureneb seerumi albumiini madala taseme (<35 g/l) juures, mida täheldati keskmise maksakahjustusega uuritavatel. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või keskmisel määral (∼49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (< 36%).

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini leidub tserebrospinaalvedelikus.

13-l varem ravi mittesaanud isikul, kes said püsiannuses dolutegraviiri koos abakaviiri/lamivudiiniga, oli dolutegraviiri keskmine kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus (TSV) 18 ng/ml (võrreldav seondumata ravimi plasmakontsentratsiooniga ja suurem kui IC ). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg kaks korda ööpäevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC (0,08 µg/ml või 0,26 µM). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata. Dolutegraviiri leidub naiste ja meeste genitaaltraktis. AUC emakakaela/tupe sekreedis, emakakaela kudedes ja tupe kudedes moodustas 6...10% tasakaaluseisundi plasma AUC-st. AUC spermas moodustas 7% ja pärasoole kudedes 17% tasakaaluseisundi plasma AUC-st. Biotransformatsioon

Dolutegraviir metaboliseerub peamiselt UGT1A1 ja vähesel määral CYP3A kaudu (9,7% massitasakaalu uuringus manustatud koguannusest). Dolutegraviir on valdav komponent plasmas; muutumatul kujul toimeaine eritumine neerude kaudu on vähene (< 1% annusest). 53% suukaudsest koguannusest eritub muutumatul kujul roojaga. Ei ole teada, kas kõik või osa sellest on tingitud imendumata toimeainest või glükuronidaat-konjugaadi eritumisest sapiga; viimane võib edasi laguneda ja moodustada lähteühendi soolevalendikus. 32% suukaudsest koguannusest eritub uriiniga dolutegraviiri glükuroniideetri (18,9% koguannusest), N-dealküülmetaboliidi (3,6% koguannusest) ja bensüülsüsiniku oksüdatsioonil moodustuva metaboliidina (3,0% koguannusest).

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja glükuronisatsiooni teel 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad umbes 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga.

Lamivudiini eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Ravimite koostoimed

In vitro puudus dolutegraviiril otsene või ilmnes nõrk (IC >50 μM) tsütokroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ensüüme, UGT1A1 või UGT2B7 või transportereid Pgp, BCRP, BSEP, orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, hulgiravimresistentsusega seotud valku 2 (MRP2) või MRP4 inhibeeriv toime. In vitro ei indutseerinud dolutegraviir ensüüme CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. In vivo ei näi dolutegraviiril olevat toimet CYP3A4 substraadile midasolaamile, kuid nõrka inhibeerimist ei saa välistada. Nende andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet peamiste ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (vt. lõik 4.5). In vitro ei olnud dolutegraviir inimese OATP1B1, OATP1B3 või OCT1 substraat.

In vitro ei inhibeerinud ega indutseerinud abakaviir CYP ensüüme (välja arvatud CYP1A1 ja mitte olulisel määral CYP3A4, vt lõik 4.5) ning sellel puudub või on nõrk OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP ja P-gp või MATE2-K inhibeeriv toime. Seetõttu ei ole oodata abakaviiri mõju nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsioonile.

Abakaviir ei metaboliseerunud olulisel määral CYP ensüümide kaudu. In vitro ei olnud abakaviir OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 või MRP4 substraat, mistõttu ei ole oodata neid transportereid moduleerivate ravimite mõju abakaviiri plasmakontsentratsioonile.

In vitro ei inhibeerinud ega indutseerinud lamivudiin CYP ensüüme (nagu CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) ning sellel puudus või oli nõrk OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 või MATE2-K inhibeeriv toime. Seetõttu ei ole oodata lamivudiini mõju nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsioonile.

Lamivudiin ei metaboliseerunud olulisel määral CYP ensüümide kaudu.

Eritumine

Dolutegraviiri terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 14 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on näiline oraalne kliirens (CL/F) HIV-infektsiooniga patsientidel ligikaudu 1 l/h.

Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 1,5 tundi. Rakusisese aktiivse metaboliidi karboviirtrifosfaadi (TP) geomeetriline keskmine poolväärtusaeg tasakaaluseisundis on 20,6 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda ööpäevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul ligikaudu 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 18...19 tundi. Lamivudiini manustamisel annuses 300 mg üks kord ööpäevas oli lamivudiin-TP terminaalne rakusisene poolväärtusaeg 16...19 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 L/h/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (> 70%), mis toimub OCT kaudu. Neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Annuseid tuleb vähendada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 4.2). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Randomiseeritud erinevate annustega uuringus (ING111521) avaldus dolutegraviiri monoteraapiat saanud HIV-1 infektsiooniga isikutel kiire ja annusest sõltuv viirusvastane toime HIV-1 RNA keskmise langusega 2,5 log 11. päeval 50 mg annuse kasutamisel. Viirusvastane toime püsis 3...4 päeva pärast viimase annuse manustamist 50 mg rühmas.

Rakusisene farmakokineetika

Geomeetriline keskmine karboviir-TP terminaalne rakusisene poolväärtusaeg tasakaaluseisundis oli 20,6 tundi võrreldes abakaviiri geomeetrilise keskmise plasma poolväärtusajaga 2,6 tundi. Lamivudiin-TP terminaalne rakusisene poolväärtusaeg pikenes 16...19 tunnini, mis toetab ABC ja 3TC üks kord ööpäevas manustamist.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kohta.

Dolutegraviiri metabolism ja eliminatsioon toimuvad peamiselt maksa kaudu. Dolutegraviiri ühekordne 50 mg annus manustati 8-le keskmise maksakahjustusega (Child-Pugh aste B) patsiendile ja 8-le sobivale tervele täiskasvanud kontrollisikule. Samal ajal kui dolutegraviiri üldkontsentratsioon plasmas oli sarnane, täheldati keskmise maksakahjustusega patsientidel seondumata dolutegraviiri kontsentratsiooni 1,5...2-kordset suurenemist tervete kontrollisikutega võrreldes. Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustuse mõju dolutegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud.

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri kontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda annuse vähendamise soovitust.

Keskmise kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Abakaviiri kohta saadud andmete põhjal ei soovitata Triumeq’i kasutada keskmise raskusega või raske maksakahjustuse korral.

Neerukahjustus Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kohta. Muutumatul kujul toimeaine renaalne kliirens on dolutegraviiri vähetähtis eliminatsioonitee. Dolutegraviiri

farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min). Ei täheldatud farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja sobivate tervete kontrollisikute vahel. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole dolutegraviiri kasutamist uuritud, kuigi kontsentratsiooni erinevusi ei ole oodata. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga.

Abakaviiri farmakokineetika lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu.

Lamivudiini kohta saadud andmete põhjal ei soovitata Triumeq’i kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, milles kasutati HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutelt saadud dolutegraviiri andmeid, näitas, et vanusel puudus kliiniliselt oluline toime dolutegraviiri kontsentratsioonile.

Üle 65-aastastelt inimestelt saadud andmeid dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetika kohta on vähesel hulgal.

Lapsed Kahes käimasolevas uuringus (IMPAACT P1093/ING112578 ja ODYSSEY/201296) hinnati dolutegraviiri õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide farmakokineetikat HIV-1 infektsiooniga imikutel, lastel ja noorukitel vanuses ≥ 4 nädalat kuni < 18 aastat. Dolutegraviiri keskmised AUC ja C väärtused vähemalt 6 kg kaaluvatel HIV-1 infektsiooniga lastel olid võrreldavad täiskasvanutel pärast 50 mg üks kord ööpäevas või 50 mg kaks korda ööpäevas manustamist saadud väärtustega. Keskmine C on suurem lastel, kuid suurenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks, sest ohutusprofiilid olid sarnased lastel ja täiskasvanud uuritavatel. Uuringus (IMPAACT 2019) hinnati Triumeq’i õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide farmakokineetikat HIV-1 nakatunud, ravimata või ravitud lastel vanuses < 12 aastat. Keskmised dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini AUC , C ja C Triumeq’i õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide soovitatud annuste puhul HIV-1 nakatunud lastel, kes kaalusid vähemalt 6 kg kuni alla 40 kg, olid täheldatud ekspositsioonivahemike piires, kui need olid individuaalsete ravimite soovitatud annustes täiskasvanutel ja lastel. Abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetilised andmed on olemas suukaudse lahuse ja tablettide soovitatavaid annuseid saavate laste ja noorukite kohta. Farmakokineetilised näitajad on võrreldavad täiskasvanutel saadud näitajatega. Lastel ja noorukitel, kes kaaluvad 6 kg kuni alla 25 kg, jäävad soovitatavate annuste kasutamisel abakaviiri ja lamividiini eeldatavad ekspositsiooni (AUC ) väärtused populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal Triumeq dispergeeruvate tablettide puhul samasse eeldatavasse ekspositsioonivahemikku üksikkomponentidega. Ravimeid metaboliseerivate ensüümide polümorfism Puuduvad tõendid selle kohta, et ravimeid metaboliseerivate ensüümide sageli esinev polümorfism muudaks kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri farmakokineetikat. Metaanalüüsi põhjal, milleks kasutati kliinilistes uuringutes tervetelt isikutelt kogutud farmakogenoomika proove, oli dolutegraviiri metabolismi langusega seotud UGT1A1 genotüüpidega isikutel (n=7) 32% aeglasem dolutegraviiri kliirens ja 46% suurem AUC kui isikutel, kellel esinevad genotüübid on seotud normaalse UGT1A1 kaudu toimuva metabolismiga (n=41). Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid kombineeritud farmakokineetiliste andmetega IIb ja III faasi täiskasvanute uuringutest näitavad, et sool puudub kliiniliselt oluline mõju dolutegraviiri kontsentratsioonile. Puuduvad tõendid, et soo mõju tõttu farmakokineetilistele parameetritele oleks vaja dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini annust kohandada.

Rass Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid kombineeritud farmakokineetiliste andmetega IIb ja III faasi täiskasvanute uuringutest näitavad, et rassil puudub kliiniliselt oluline mõju dolutegraviiri kontsentratsioonile. Dolutegraviiri farmakokineetika pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist jaapanlastele tundub olevat sarnane lääne (USA) patsientidel täheldatud näitajatega. Puuduvad tõendid, et rassi mõju tõttu farmakokineetilistele parameetritele oleks vaja dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini annust kohandada.

B- või C-hepatiidi koinfektsioon Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et C-hepatiidi viiruse koinfektsioonil puudus kliiniliselt oluline mõju dolutegraviiri kontsentratsioonile. B-hepatiidi koinfektsiooniga patsientide kohta saadud farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Välja arvatud negatiivse tulemusega in vivo roti mikrotuumade test, kus hinnati abakaviiri ja lamivudiini mõju, ei ole andmeid dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamise kohta katseloomadel. Mutageensus ja kartsinogeensus

Dolutegraviir ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Dolutegraviir ei olnud kartsinogeenne hiirte ja rottidega läbi viidud pikaajalistes uuringutes. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole suukaudse lamivudiini kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mitte-pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli 330 mg/kg/ööpäevas ja rottidel 600 mg/kg/ööpäevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemse kontsentratsiooni väärtused hiirtel ja rottidel, mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski inimestele.

Korduvtoksilisus

Dolutegraviiri suurte annuste pikaajalise igapäevase kasutamise toimet on hinnatud suukaudsete annustega korduvtoksilisuse uuringutes rottidel (kuni 26 nädalat) ja ahvidel (kuni 38 nädalat). Dolutegraviiri esmane toime oli seedetrakti talumatus või ärritus rottidel ja ahvidel annuste juures, mille puhul saavutatakse süsteemse kontsentratsiooni väärtused, mis on vastavalt ligikaudu 38 ja 1,5 korda suuremad 50 mg kaks korda ööpäevas manustamisel inimesel saavutatavast kliinilisest kontsentratsioonist AUC alusel. Kuna seedetrakti talumatus arvatakse olevat tingitud toimeaine paiksest toimest, on sobiv selle toksilise toime ohutuspiire määrata mg/kg või mg/m2 baasil. Seedetrakti talumatus tekkis ahvidel inimese mg/kg baasil ekvivalentsest annusest (50 kg kaaluv inimene, kes manustab 50 mg ööpäevas) 30 korda suuremate ja inimese mg/m2 baasil ekvivalentsest annusest 11 korda suuremate annuste kasutamisel.

Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviiri toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimestel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist.

Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemse kontsentratsiooni väärtused olid 7...21 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid dolutegraviir, lamivudiin ja abakaviir platsentat. Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele rottidele annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas 6.-17. gestatsioonipäevani ei olnud toksiline emasloomale ega põhjustanud arengutoksilisust või teratogeensust (50 kordne inimesele 50 mg manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatav kliiniline kontsentratsioon AUC alusel).

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele küülikutele annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas 6.-18. gestatsioonipäevani ei põhjustanud arengutoksilisust ega teratogeensust (0,74 kordne inimesele 50 mg manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatav kliiniline kontsentratsioon AUC alusel). Küülikutel täheldati 1000 mg/kg manustamisel (0,74-kordne inimesele 50 mg manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatavt kliiniline kontsentratsioon AUC alusel) toksilist toimet emasloomale (vähenenud toidu tarbimine, harv roojamine/urineerimine või selle puudumine, kaaluiibe pärssimine).

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madalate süsteemse kontsentratsiooni väärtuste juures, mis on võrreldavad inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et dolutegraviiril, abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- ja emasloomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Povidoon (K29/32) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polü(vinüül)alkohol Titaandioksiid Makrogool Talk Must raudoksiid Punane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged HDPE (suure tihedusega polüetüleenist) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutamisel suletud polüetüleenkattega.

Igas pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja kuivatusaine pakike.

Multipakendis on 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolm 30 tabletiga pakendit). Iga 30 õhukese polümeerikattega tabletiga pakend sisaldab kuivatusaine pakikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/001 EU/1/14/940/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 1. september 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 60 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 30 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett

Kollased kaksikkumerad kapslikujulised dispergeeruvad tabletid (ligikaudu 14 x 7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „SV WTU“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Triumeq on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüüpi viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks lastel vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 6 kg kuni alla 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.3 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib välja kirjutada HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Lapsed (vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 6 kg kuni alla 25 kg) Triumeq dispergeeruvate tablettide soovitatav annus määratakse kehakaalu alusel (vt tabel 1).

Tabel 1 Dispergeeruvate tablettide annustamissoovitused lastele vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 6 kg kuni alla 25 kg

Kehakaal (kg) Ööpäevane annus Tablettide arv 6 kuni alla 10 15 mg DTG, 180 mg ABC, Kolm

10 kuni alla 14 20 mg DTG, 240 mg ABC, Neli 14 kuni alla 20 25 mg DTG, 300 mg ABC, Viis

20 kuni alla 25 30 mg DTG, 360 mg ABC, Kuus

DTG = dolutegraviir, ABC = abakaviir, 3TC = lamivudiin.

Lapsed (vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 6 kg kuni alla 25 kg), samaaegne manustamine koos tugevate ensüümindutseerijatega Dolutegraviiri soovitatavat annust tuleb muuta, kui Triumeq dispergeeruvaid tablette manustatakse koos etraviriini (ilma võimendatud proteaasi inhibiitoriteta), efavirensi, nevirapiini, rifampitsiini, tipranaviiri/ritonaviiri, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja liht-naistepunaga (vt tabel 2).

Tabel 2 Dispergeeruvate tablettide annustamissoovitused lastele vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 6 kg kuni alla 25 kg, kui neid manustatakse samaaegselt koos tugevate ensüümindutseerijatega

Kehakaal (kg) Ööpäevane annus Tablettide arv 6 kuni alla 10 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg Kolm

10 kuni alla 14 20 mg DTG, 240 mg ABC, Neli

14 kuni alla 20 25 mg DTG, 300 mg ABC, Viis

20 kuni alla 25 30 mg DTG, 360 mg ABC, Kuus

*Nimetatud juhtudel peab arst tutvuma dolutegraviiri eraldi ravimiteabega.

Õhukese polümeerikattega tabletid Patsientide jaoks, kes kaaluvad vähemalt 25 kg, on Triumeq saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena. Dolutegraviiri biosaadavus õhukese polümeerikattega tablettidest ja dispergeeruvatest tablettidest ei ole võrreldav; seetõttu ei tohi neid kasutada teineteise otseseks asendamiseks (vt lõik 5.2). Vahelejäänud annused Kui patsiendil jääb Triumeq’i annus manustamata, tuleb see sisse võtta niipea kui võimalik, eeldusel et järgmise annuse manustamiseni on aega üle 4 tunni. Kui järgmise annuse manustamiseni on aega alla 4 tunni, peab patsient jätma unustatud annuse võtmata ning jätkama ravimi manustamist tavalise skeemi järgi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Puuduvad andmed lamivudiini kasutamise kohta neerukahjustusega lastel, kes kaaluvad vähem kui 25 kg. Seetõttu ei soovitata Triumeq’i kasutada noorukitel ja lastel kehakaaluga 6 kg kuni alla 25 kg, kelle kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad ja seetõttu soovitatakse Triumeq’i nendel patsientidel kasutada ainult hädavajadusel. Kerge maksakahjustusega patsiente (Child-Pugh skoor 5...6) tuleb hoolikalt jälgida, sealhulgas kontrollida abakaviiri sisaldust plasmas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Triumeq’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses vähem kui 3 kuud või kehakaaluga alla 6 kg ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne Triumeq’i võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Triumeq tuleb lahustada joogivees. Tabletid tuleb enne allaneelamist täielikult dispergeerida 20 ml joogivees (kui kasutate 4, 5 või 6 tabletti) või 15 ml joogivees (kui kasutate 3 tabletti) kaasasolevas doseerimistopsis. Tablette ei tohi närida, poolitada ega

purustada. Ravimi annus tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast valmistamist. Kui möödunud on üle 30 minuti, tuleb annus ära visata ja valmistada uus annus (vt lõik 6.6 ja üksikasjalik kasutusjuhend). Kui lapsed ei saa kaasasolevat doseerimistopsi kasutada, võib kasutada sobiva suurusega süstalt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.8)

Nii abakaviiri kui dolutegraviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8), mille ühisteks ilminguteks on näiteks palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Kliiniliselt ei ole võimalik kindlaks teha, kas Triumeq’i kasutamisel tekkinud ülitundlikkusreaktsioon on tingitud abakaviirist või dolutegraviirist. Ülitundlikkusreaktsioone on sagedamini kirjeldatud abakaviiri kasutamisel ning mõned neist on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudub asjakohane ravi. Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on suur patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioone väikese sagedusega esinenud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad.

Seetõttu tuleb alati kinni pidada järgnevast:

Enne ravi alustamist tuleb alati kindlaks määrata HLA-B*5701 alleeli staatus.

Ravi Triumeq’iga ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli

kandlus, ega ilma HLA-B*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.

Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLA-B*5701 alleeli puudumisel ravi Triumeq’iga

Pärast ravi lõpetamist Triumeq’iga ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu, ei tohi Triumeq’i ega ühegi

teise abakaviiri või dolutegraviiri sisaldava ravimi kasutamist kunagi uuesti alustada.

Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakviiriga seotud

ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.

Vältimaks abakaviiri ja dolutegraviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud

ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad viskaksid ära allesjäänud Triumeq’i tabletid. Ülitundlikkusreaktsioonide kliiniline kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast ravi alustamist abakaviiriga, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mis tahes

ajal ravi jooksul.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide ja kehakaalu puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Maksahaigus

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsiendid

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist. Dolutegraviiriga ravi alguses täheldati mõnedel B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroomile vastavat maksa biokeemiliste näitajate tõusu. B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel on soovitatav kontrollida maksa biokeemilisi näitajaid. (Vt käesolevas lõigus eespool asuvat „Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsiendid“ ja vt ka lõik 4.8).

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused olid sageli mööduvad. Harva on kirjeldatud hilise algusega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero ja kellel esinevad teadmata etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta riiklikke soovitusi retroviirusvastase ravi kasutamise kohta rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet lapsele.

Kardiovaskulaarsed tüsistused

Osteonekroos

Oportunistlikud infektsioonid

Ravimresistentsus

Integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsuse korral ei ole Triumeq’i kasutamine soovitatav, sest puuduvad piisavad andmed, et soovitada dolutegraviiri annust integraasi inhibiitorite suhtes esineva resistentsusega noorukitele, lastele ja imikutele.

Ravimite koostoimed

Koos rifampitsiini, karbamasepiini, okskarbasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, liht-naistepuna, etraviriini (ilma võimendatud proteaasi inhibiitoriteta), efavirensi, nevirapiini või tipranaviiri/ritonaviiriga kasutamisel tuleb dolutegraviiri soovitatavat annust kohandada (vt lõik 4.5). Triumeq’i ei tohi manustada koos polüvalentseid katioone sisaldavate antatsiididega. Triumeq’i ei ole soovitatav manustada 2 tundi enne või 6 tundi pärast nende ravimite manustamist (vt lõik 4.5).

Lamivudiini kombineerimine kladribiiniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiained

Triumeq sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetikale

Teatud happesust vähendavate ravimite toimel väheneb dolutegraviiri imendumine (vt tabel 3).

Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad OCT2 ning MATE1 ja MATE-2K (multidrug and toxin extrusion transporters). On näidatud, et trimetoprimi (nende ravimitransporterite inhibiitor) toimel suureneb lamivudiini plasmakontsentratsioon, kuid mitte kliiniliselt olulisel määral (vt tabel 3). Dolutegraviir on OCT2 ja MATE1 inhibiitor, kuid ristuva ülesehitusega uuringu põhjal oli lamivudiini kontsentratsioon sarnane manustamisel koos dolutegraviiriga ja ilma , mis näitab, et dolutegraviir ei mõjuta lamivudiini kontsentratsiooni in vivo. Lamivudiin on ka maksa tagasihaarde transporteri OCT1 substraat. Kuna maksa kaudu toimuval eliminatsioonil on lamivudiini kliirensis vähetähtis roll, ei ole OCT1 inhibeerimisest tingitud ravimite koostoimed suure tõenäosusega kliiniliselt olulised.

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro oli lamivudiin OCT1 ja OCT2 inhibiitor; selle kliinilised tagajärjed on teadmata.

Tabelis 3 on toodud tuvastatud ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitteretroviirusvastaste ravimitega.

Koostoimete tabel

Dolutegraviiri, abakaviiri, lamivudiini ja samaaegselt manustatavate ravimite koostoimed on loetletud tabelis 3 (tõus on tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutumatu kui “↔”, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kui “AUC”, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui “C ”, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „Cτ“). Tabel ei ole kõikehõlmav, vaid esindab uuritud ravimrühmi.

Tabel 3: Ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Retroviirusvastased ravimid Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Mitte-NRTI-d) Etraviriin ilma Dolutegraviir ↓ Etraviriin ilma võimendatud proteaasi võimendatud proteaasi AUC ↓ 71% inhibiitoriteta vähendas dolutegraviiri inhibiitoriteta/dolutegraviir C ↓ 52% plasmakontsentratsiooni. Dolutegraviiri Lopinaviir+ritonaviir+ Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin/ dolutegraviir AUC ↑ 11% Darunaviir+ritonaviir+ Dolutegraviir ↓ Annuse kohandamine ei ole vajalik. etraviriin/ dolutegraviir AUC ↓ 25% Efavirens/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Koos efavirensiga manustamisel tuleb Nevirapiin/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Ensüüminduktsiooni tõttu võib nevirapiini

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Fosamprenaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↓ Fosamprenaviiri/ritonaviiri toimel väheneb dolutegraviir AUC ↓ 35% dolutegraviiri kontsentratsioon, kuid piiratud Lopinaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir AUC ↓ 4% Lopinaviir+ritonaviir/ AUC ↓ 32% abakaviir Darunaviir+ritonaviir/ Dolutegraviir ↓ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir AUC ↓ 22% Muud viirusvastased ained Daklatasviir/dolutegraviir Dolutegraviir ↔ Daklatasviiri toimel ei muutunud dolutegraviiri Infektsioonivastased ravimid Trimetoprim/ Koostoimeid ei ole uuritud Triumeq’i annust ei ole vaja muuta, välja sulfametoksasool/ arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus abakaviir (vt lõik 4.2). Trimetoprim/ Lamivudiin: sulfametoksasool/ AUC ↑43% lamivudiin Cmax ↑7% (160 mg/800 mg üks kord ööpäevas 5 päeva Trimetoprim: jooksul/300 mg ühekordse AUC ↔ annusena)

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Antimükobakteriaalsed ravimid Rifampitsiin/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Koos rifampitsiiniga manustamisel tuleb Rifabutiin Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Antikonvulsandid Karbamasepiin/ Dolutegraviir ↓ Koos karbamasepiiniga manustamisel tuleb dolutegraviir AUC ↓ 49% dolutegraviiri soovitatavat annust kohandada. Fenobarbitaal/dolutegraviir Dolutegraviir ↓ Metabolismi indutseerivate ravimitega Fenütoiin/dolutegraviir (ei ole uuritud, UGT1A1 ja koosmanustamisel tuleb dolutegraviiri Okskarbasepiin/ CYP3A ensüümide soovitatavat annust kohandada. dolutegraviir indutseerimise tõttu on Antihistamiinid (histamiini H2-retseptorite blokaatorid) Ranitidiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsimetidiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ravimid terapeutilise Koostoime geomeetriline Soovitused koosmanustamiseks rühma järgi keskmine muutus (%) Antatsiidid ja toidulisandid Magneesiumi/alumiiniumi Dolutegraviir ↓ Magneesiumi/alumiiniumi sisaldavat antatsiidi sisaldavad antatsiidid/ AUC ↓ 74% ja Triumeq’i tuleb manustada teatud ajalise dolutegraviir C ↓ 72% vahega (minimaalselt 2 tundi pärast või 6 tundi Kaltsiumipreparaadid/ Dolutegraviir ↓ - Koos toiduga manustamisel võib Triumeq’i dolutegraviir AUC ↓ 39% ja kaltsiumi, rauda või magneesiumi Rauapreparaadid/ Dolutegraviir ↓ pärast või 6 tundi enne Triumeq’i võtmist. dolutegraviir AUC ↓ 54% Multivitamiinid (mis Dolutegraviir ↓ sisaldavate preparaatide samaaegse sisaldavad kaltsiumi, rauda AUC ↓ 33% manustamise järgselt tekkinud ekspositsiooni ja magneesiumi)/ C ↓ 35% muutusi toidu mõju, mille tulemusena oli dolutegraviir C ↓ 32% ekspositsioon sarnane dolutegraviiri tühja Kortikosteroidid Prednisoloon Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. Diabeediravimid Metformiin/dolutegraviir Metformiin ↑ Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda Taimsed preparaadid Liht-naistepuna/ Dolutegraviir ↓ Koos liht-naistepunaga manustamisel tuleb dolutegraviir (ei ole uuritud, UGT1A1 ja dolutegraviiri soovitatavat annust kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Triumeq’i võib kasutada raseduse ajal, kui see on kliiniliselt vajalik.

Kolmikkombinatsiooni kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis jääb vahemikku 0,5...1 juht 1000 elussünni kohta (0,05...0,1%).

Dolutegraviiri reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes ei tuvastatud arenguhäireid, kaasa arvatud neuraaltoru defekte (vt lõik 5.3).

Abakaviir ja lamivudiin võivad pärssida rakkudes DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Imetamine

Abakaviir ja tema metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima.

Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see järjest väheneb mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24 nädala vanuseks. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Triumeq ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et dolutegraviiriga ravi ajal on kirjeldatud pearingluse esinemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mis on seotud dolutegraviiri või abakaviiri/lamivudiiniga, olid iiveldus (12%), unetus (7%), pearinglus (6%) ja peavalu (6%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsete andmete põhjal saadud Triumeq’i toimeainete kõrvaltoimed. Esinemissagedused on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4: Dolutegraviiri + abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooniga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina, mis põhineb IIb kuni IIIb faasi kliinilistest uuringutest või turuletulekujärgselt saadud kombineeritud andmete analüüsil ning dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kliinilistest uuringutest saadud ja turuletulekujärgsetel andmetel, kui neid kasutati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt: neutropeenia1, aneemia1, trombotsütopeenia1 Väga harv: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia1

Teadmata sideroblastiline aneemia2 Immuunsüsteemi häired:

Sage: ülitundlikkus (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt: immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom (vt lõik 4.4)

Ainevahetus- ja toitumishäired: Sage: isutus1

Aeg-ajalt: hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia Väga harv: laktatsidoos1

Psühhiaatrilised häired: Väga sage: unetus

Sage: ebanormaalsed unenäod, depressioon, ärevus1, Aeg-ajalt: Suitsiidimõtted või –katse (eriti patsientidel, kellel on

Harv: sooritatud suitsiid (eriti patsientidel, kellel on anamneesis

Närvisüsteemi häired: Väga sage: peavalu

Sage: pearinglus, unisus, letargia1 Väga harv: perifeerne neuropaatia1, paresteesia1

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: Sage: köha1, ninasümptomid1

Seedetrakti häired: Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus

Sage: oksendamine, kõhupuhitus, kõhuvalu, ülakõhuvalu, Harv: pankreatiit1

Maksa ja sapiteede häired: Sage: Alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja/või

Aeg-ajalt: hepatiit1 Harv: äge maksapuudulikkus1, bilirubiini tõus3

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Sage: lööve, sügelus, alopeetsia1

Väga harv: multiformne erüteem1, Stevensi-Johnsoni sündroom1, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused:

Sage: liigesvalu1, lihassümptomid1 (sealhulgas lihasvalu1) Harv: rabdomüolüüs1

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage: väsimus

Sage: asteenia, palavik1, halb enesetunne1 Uuringud:

Sage: kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine, Harv: amülaasi taseme tõus1

1See kõrvaltoime tuvastati dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt, kui neid kasutati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega, või Triumeq’i turuletulekujärgse kasutamise käigus. 2Dolutegraviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel on teatatud mööduvast sideroblastilisest aneemiast. Dolutegraviiri roll nende juhtude tekkes on ebaselge. 3Kombinatsioonis transaminaaside tõusuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapuloosne või urtikaarne)

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom,

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede suurenemine,

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia

Verepilt Lümfopeenia

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit, maksapuudulikkus

Lihased ja luustik Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Laboratoorsete biokeemiliste näitajate muutused

Dolutegraviiriga ravi puhul on kirjeldatud ka kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse asümptomaatilist suurenemist, peamiselt seoses kehalise aktiivsusega.

B- või C-hepatiidi koinfektsioon

Lapsed

Tuginedes IMPAACT 2019 uuringu andmetele, milles osales 57 HIV-1 nakatunud last (vanuses alla 12 aasta ja kaaluga vähemalt 6 kg), kes said Triumeqi õhukese polümeerikattega tablette või dispergeeruvaid tablette

soovitatavas annuses, ei esinenud täiendavaid ohutusprobleeme lisaks täiskasvanute populatsioonis täheldatud probleemidele. Dolutegraviiri kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega imikutelt, lastelt ja noorukitelt saadud andmete põhjal ei tuvastatud neil täiendavaid ohutusega seotud probleeme peale nende, mida täheldati täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR13

Toimemehhanism

Dolutegraviir inhibeerib HIV integraasi, seondudes integraasi aktiivtsentriga ja blokeerides retroviiruse deoksüribonukleiinhappe (DNA) integratsiooni protsessis ahela ülekande etapi, mis on vajalik HIV replikatsioonitsükliks. Abakaviir ja lamivudiin on selektiivsed HIV-1 ja HIV-2 inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad rakusiseste kinaaside toimel järjestikku vastavateks 5’-trifosfaatideks (TP), aktiivseteks metaboliitideks, millel on üks kord ööpäevas manustamist toetav pikendatud rakusisene poolväärtusaeg (vt lõik 5.2). Lamivudiin-TP (tsütidiini analoog) ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm, guanosiini analoog) on HIV pöördtranskriptaasi (RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusvastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviir- ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesraku DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane toime in vitro Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini puhul on näidatud replikatsiooni inhibeerivat toimet HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ning aktiveeritud perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Toimeaine kontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (IC – pool maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist), varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist. Dolutegraviiri IC erinevate laboritüvede puhul oli perifeerse vere mononukleaarseid rakke (PBMC) kasutades 0,5 nM ja MT-4 rakke kasutades vahemikus 0,7...2 nM. Sarnaseid IC väärtusi täheldati kliiniliste isolaatide puhul ilma olulise erinevuseta alatüüpide vahel; A-, B-, C-, D-, E-, F- ja G-klaadi ning O-grupi 24 HIV-1 isolaadi seas oli keskmine IC väärtus 0,2 nM (vahemik 0,02...2,14). 3 HIV-2 isolaadi puhul oli keskmine IC 0,18 nM (vahemik 0,09...0,61). Abakaviiri keskmine IC väärtus HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede puhul oli vahemikus 1,4...5,8 µM. Lamivudiini IC mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007...2,3 µM. Abakaviiri keskmine IC HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57...7,5 µM ja lamivudiini korral vahemikus 0,16...0,51 µM. Abakaviiri IC väärtused HIV-1 M-rühma alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,002...1,179 µM, O-rühma korral vahemikus 0,022...1,21 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024...0,49 µM. Lamivudiini IC väärtused HIV-1 alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,001...0,170 µM, O-rühma korral vahemikus 0,030...0,160 µM ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002...0,120 µM perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. 37 ravimata Aafrika ja Aasia patsiendilt isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n = 13) olid tundlikud abakaviiri (IC kordsed muutused < 2,5) ja lamivudiini (IC kordsed muutused < 3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millel esinesid abakaviiri suhtes kordsed muutused 2,9 ja 3,4. O-rühma isolaadid viirusvastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud. Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusvastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatide ja HIV-2 isolaatide rakukultuuris kui B-alatüübi isolaatide rakukultuuris. Viirusvastane toime kombinatsioonis teiste viirusvastaste ainetega In vitro ei täheldatud antagonistlikke toimeid dolutegraviiri ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (uuritud ravimid: stavudiin, abakaviir, efavirens, nevirapiin, lopinaviir, amprenaviir, enfuvirtiid, maravirok, adefoviir ja raltegraviir). Lisaks puudus ribaviriinil väljendunud toime dolutegraviiri aktiivsusele. Abakaviiri viirusvastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI-d) didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini või zidovudiiniga, mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) nevirapiiniga või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga. In vitro ei täheldatud antagonistlikke toimeid lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (uuritud ravimid: abakaviir, didanosiin, nevirapiin, zaltsitabiin ja zidovudiin). Inimese seerumi mõju 100% inimese seerumis oli dolutegraviiri aktiivsuse keskmine kordne nihe 75-kordne, mille tulemuseks oli valgu järgi kohandatud IC väärtus 0,064 µg/ml. Plasmavalkudega seonduvuse uuringud in vitro näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul on abakaviiri seonduvus inimese plasmavalkudega vähene kuni mõõdukas (∼49%). Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning seonduvus plasmavalkudega on vähene (alla 36%).

Resistentsus

Resistentsus in vitro: (dolutegraviir) In vitro kasutatakse resistentsuse tekke uurimiseks järjestikuse ülekande meetodit. Kui ülekande ajal kasutati 112 päeva jooksul laboritüve HIVIII, ilmusid selekteeritud mutatsioonid aeglaselt asendustega positsioonides S153Y ja F. Need mutatsioonid ei selekteerunud dolutegraviiriga ravitud patsientidel kliinilistes uuringutes. Kasutades tüve NL432, selekteerusid mutatsioonid E92Q (kordne muutus 3) ja G193E (kordne muutus 3). Need mutatsioonid selekteerusid olemasoleva raltegraviir-resistentsusega patsientidel, keda raviti seejärel dolutegraviiriga (liigitatakse dolutegraviiri sekundaarseteks mutatsioonideks). Edasistes selektsiooni katsetes, kus kasutati B-alatüübi kliinilisi isolaate, täheldati mutatsiooni R263K kõigis viies isolaadis (pärast 20 nädalat ja edasi). C-alatüübi (n = 2) ja A/G-alatüübi (n = 2) isolaatides selekteerus mutatsioon R263K ühes isolaadis ja G118R kahes isolaadis. Kliinilises programmis kirjeldati R263K olemasolu kahel retroviirusvastast ravi, kuid mitte integraasi inhibiitorit saanud viiruse B- ja C-alatüübiga patsiendil, samas puudus toime dolutegraviiri tundlikkusele in vitro. G118R vähendab tundlikkust dolutegraviiri suhtes aktiivtsentrile suunatud mutantides (kordne muutus 10), kuid seda ei leitud III faasi kliinilistes uuringutes dolutegraviiri saanud patsientidel.

Raltegraviiri/elvitegraviiri puhul tekkinud primaarsed mutatsioonid (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ei mõjuta in vitro tundlikkust dolutegraviiri suhtes üksikmutatsioonidena. Kui aktiivtsentrile suunatud mutantidega teostatud katsetes lisatakse primaarsetele mutatsioonidele (välja arvatud Q148) integraasi inhibiitoriga (raltegraviiri/elvitegraviiriga) seotud sekundaarsed mutatsioonid, püsib tundlikkus dolutegraviiri suhtes metsikut tüüpi tasemel või selle lähedal. Q148-mutatsiooniga viiruste puhul on suurenevat dolutegraviiri kordset muutust näha sekundaarsete mutatsioonide arvu suurenemise järgi. Q148-mutatsioonide (H/R/K) toime oli kooskõlas ka aktiivtsentrile suunatud mutantidega läbi viidud in vitro ülekande katsetes. Tüve NL432 järjestikuse passeerimise puhul, milleks kasutati N155H või E92Q mutatsiooni sisaldavaid aktiivtsentrile suunatud mutante, resistentsuse edasist selektsiooni ei täheldatud (kordne muutus ligikaudu 1 püsis muutumatuna). Ent kui passaaži alustati mutatsiooni Q148H (kordne muutus 1) sisaldavate mutantidega, täheldati mitmesuguseid raltegraviiriga seotud sekundaarseid mutatsioone kordse muutuse järgneva tõusuga väärtusteni > 10. Kliiniliselt olulist fenotüübilist cut-off väärtust (kordne muutus vs. metsikut tüüpi viirus) ei ole kindlaks tehtud; genotüübiline resistentsus oli parem ravitulemust prognoosiv tegur.

selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7...8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks.

Ristuv resistentsus dolutegraviiri või abakaviiri või lamivudiini ja teistesse ravimrühmadesse kuuluvate retroviirusvastaste ravimite (nt PI-de või NNRTI-de) vahel ei ole tõenäoline.

Mõju elektrokardiogrammile

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringus SINGLE said 833 patsienti raviks dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas ja fikseeritud annustes abakaviiri-lamivudiini (DTG + ABC/3TC) või fikseeritud annustes efavirensi-tenofoviiri-emtritsitabiini (EFV/TDF/FTC). Ravieelselt oli patsientide keskmine vanus 35 aastat, 16% olid naised, 32% mitte valge rassi esindajad, 7%-l esines samaaegselt C-hepatiidi infektsioon ning 4%-l oli CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon, need tunnused olid sarnased ravirühmade vahel. Tabelis 5 on toodud 48. nädala tulemused (sh tulemused põhiliste ravieelsete ühismuutujate järgi).

Tabel 5: Randomiseeritud ravi uuringus SINGLE saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal (snapshot algoritm)

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 88% 81% Ravierinevus* 7,4% (95% CI: 2,5% 12,3%) Viroloogilise ravivastuse 5% 6% puudumine† Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal

Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise 2% 10% kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise 5% 3% muudel põhjustel§ Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab uuringus HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ravieelsete ühismuutujate järgi Ravieelne viiruse hulk plasmas (koopiat/ml) ≤ 100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) > 100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) Ravieelne CD4+ rakkude arv (rakku/ mm3) < 200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 kuni < 350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) ≥ 350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) Sugu Mees 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Naine 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%) Rass Valge 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afroameeriklane/aafriklane Päritolu/muu Vanus (aastad) <50 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%) ≥50 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%) * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥ 50 koopiat. ‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrolli katkemine, kolimine, uuringuplaanist kõrvalekaldumine. Märkused: ABC/3TC = abakaviir 600 mg, lamivudiin 300 mg Kivexa/Epzicom fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsiooni (FDC) kujul EFV/TDF/FTC = efavirens 600 mg, tenofoviirdisoproksiil 245 mg, emtritsitabiin 200 mg Atripla FDC kujul. Esmase 48. nädala analüüsi põhjal oli viroloogilise supressiooni saavutanud patsientide osakaal suurem dolutegraviiri + ABC/3TC rühmas kui EFV/TDF/FTC rühmas (p = 0,003); sama ravierinevust täheldati ravieelse HIV RNA taseme järgi (< või > 100 000 koopiat/ml) määratletud patsientidel. Aja mediaan viiruse supressioonini oli lühem ABC/3TC + DTG rühmas (28 vs. 84 päeva, p < 0,0001). CD4+ T-rakkude arvu kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes oli vastavalt 267 rakku vs. 208 rakku/mm3 (p < 0,001). Nii aeg viiruse supressioonini kui muutus ravieelsete analüüsidega võrreldes oli ettemääratud ja kohandatud kordsuse järgi. 96. nädalal oli ravivastuse määr vastavalt 80% ja 72%. Erinevus tulemusnäitaja osas jäi statistiliselt oluliseks (p = 0,006). Statistiliselt suurem ravivastuse määr DTG+ABC/3TC rühmas oli tingitud suuremast kõrvaltoimete tõttu katkestamise määrast EFV/TDF/FTC rühmas, olenemata viiruse hulga kihist. Üldine ravierinevus 96. nädalal kehtib nii kõrge kui madala ravieelse viiruse hulgaga patsientide kohta. Uuringu SINGLE avatud faasis püsis 144. nädalal viroloogiline supressioon, mis DTG + ABC/3TC rühmas (71%) oli parem kui EFV/TDF/FTC rühmas (63%); ravierinevus oli 8,3% (2,0, 14,6).

Uuringus SPRING-2 said 822 patsienti raviks kas dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas või raltegraviiri 400 mg kaks korda ööpäevas (pimeravi), mõlemat koos fikseeritud annustes ABC/3TC (ligikaudu 40%) või TDF/FTC-ga (ligikaudu 60%) avatud ravina. Tabelis 6 on toodud kokkuvõte ravieelsetest demograafilistest andmetest ja tulemustest. Dolutegraviir oli samaväärne raltegraviiriga, kaasa arvatud abakaviiri/lamivudiini foonravi saanud patsientide alarühmas.

Tabel 6: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused uuringus SPRING-2 (snapshot algoritm)

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 88% 85% Ravierinevus* 2,5% (95% CI: -2,2%; 7,1%) Viroloogilise ravivastuse puudumine† 5% 8% Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal 7% 7% Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise muudel põhjustel§ HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanud uuritavatel 86% 87%

96. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 81% 76% Ravierinevus* 4,5% (95% CI: -1,1%; 10,0%) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanutel 74% 76% * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥ 50 koopiat. ‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu uuringuplaanist kõrvalekaldumine, järelkontrolli katkemine ja nõusoleku tagasivõtmine. Märkused: DTG = dolutegraviir, RAL = raltegraviir. Uuringus FLAMINGO said 485 patsienti raviks dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablette üks kord ööpäevas või darunaviiri/ritonaviiri (DRV/r) 800 mg/100 mg üks kord ööpäevas, mõlemat koos ABC/3TC (ligikaudu 33%) või TDF/FTC-ga (ligikaudu 67%) avatud ravina. Tabelis 7 on toodud kokkuvõte põhilistest demograafilistest andmetest ja tulemustest.

Tabel 7: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal uuringus FLAMINGO (snapshot algoritm)

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 90% 83% Ravierinevus* 7,1% (95% CI: 0,9%; 13,2%) Viroloogilise ravivastuse puudumine† 6% 7% Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal 4% 10% Põhjused Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise kõrvaltoime või surma tõttu‡ Katkestas uuringu/uuringuravimi võtmise muudel põhjustel§ Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab uuringus <1% 2% HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ABC/3TC-ravi saanud uuritavatel Aja mediaan viiruse supressioonini** 28 päeva 85 päeva * Kohandatud ravieelsete kihistamisfaktorite järgi, p = 0,025. † Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid enne 48. nädalat toime puudumise või kadumise tõttu ja uuritavaid, kellel on 48. nädalal viiruse hulk ≥ 50 koopiat ‡ Hõlmab uuritavaid, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. uuringupäevast kuni 48. nädala analüüsini, kui selle tõttu puudusid raviaegsed viroloogilised andmed analüüsi ajal. § Hõlmab põhjuseid nagu nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrolli katkemine, uuringuplaanist kõrvalekaldumine. ** p < 0,001. Märkused: DRV+RTV = darunaviir + ritonaviir, DTG = dolutegraviir. 96. nädalal oli dolutegraviiri rühmas saavutatud viroloogiline supressioon (80%) parem kui DRV/r rühmas (68%) (kohandatud ravierinevus [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). 96. nädalal oli ravivastuse määr 82% DTG+ABC/3TC ja 75% DRV/r+ABC/3TC puhul. Randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga mitmekeskuselises paralleelsete rühmadega mittehalvemuse uuringus ARIA (ING117172) randomiseeriti 499 HIV-1 infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud naist vahekorras 1:1 saama kas DTG/ABC/3TC FDC õhukese polümeerikattega tablette 50 mg/600 mg/300 mg või atasanaviiri 300 mg pluss ritonaviiri 100 mg pluss tenofoviirdisoproksiili/emtritsitabiini 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Tabel 8: Demograafilised andmed ja randomiseeritud raviga saavutatud viroloogilised tulemused 48. nädalal uuringus ARIA (snapshot algoritm)

Demograafilised andmed Vanuse mediaan (aastad) 37 37 Naissugu 100% 100% Mittevalge rass 54% 57% B- ja/või C-hepatiit 6% 9% CDC klassifikatsiooni järgi C-kategooria infektsioon 4% 4%

48. nädala efektiivsuse tulemused

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 82% 71% Ravierinevus 10,5 (3,1...17,8%) [p = 0,005]. Viroloogilise ravivastuse puudumine 6% 14% Põhjused Sellel perioodil saadud tulemused ei olnud 2% 6% madalamad piirväärtusest 50 koopiat/ml Katkestas efektiivsuse puudumise tõttu 2% < 1% Katkestas muul põhjusel, samal ajal kui tulemused 3% 7% ei olnud madalamad piirväärtusest Viroloogiliste andmete puudumine 12% 15% Katkestas AE või surma tõttu 4% 7% Katkestas muudel põhjustel 6% 6% Puuduvad andmed sellel perioodil, kuid jätkab 2% 2% uuringus AE = kõrvaltoime. HIV-1 – inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viirus DTG/ABC/3TC FDC - abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsioon ATV+RTV+TDF/FTC FDC - atasanaviiri pluss ritonaviiri pluss tenofoviirdisoproksiili/emtritsitabiini fikseeritud annuste kombinatsioon

Tabel 9: Randomiseeritud raviga saavutatud tulemused uuringus STRIIVING (snapshot algoritm)

Uuringu tulemused (plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 24. ja 48. nädalal – snapshot analüüs (ITT-E Tulemuse hindamise Päev 1 kuni N24 Päev 1 kuni N24 Päev 1 kuni N48 N24 kuni N48 periood Viroloogilise ravivastuse 85% 88% 83% 92% saavutamine Viroloogilise ravivastuse 1% 1% < 1% 1% puudumine Põhjused Selle perioodil saadud 1% 1% < 1% 1% tulemused ei olnud madalamad piirväärtusest Viroloogiliste andmete 14% 10% 17% 7% puudumine Katkestas AE või surma 4% 0% 4% 2% tõttu Katkestas muudel põhjustel 9% 10% 12% 3% Puuduvad andmed sellel 1% < 1% 2% 2% perioodil, kuid jätkab uuringus ABC/DTG/3TC FDC = abakaviiri/dolutegraviiri/lamivudiini fikseeritud annuste kombinatsioon; AE = kõrvaltoime; ART = retroviirusvastane ravi; HIV-1 = inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüüp 1; ITT-E = intent-to-treat exposed; N = nädal. 24. nädalal oli viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) ABC/DTG/3TC FDC rühmas (85%) statistiliselt mittehalvem hetkel kasutatava retroviirusvastase ravi rühmadega (88%). Kohandatud osakaalude erinevus ja 95% CI [ABC/DTG/3TC vs hetkel kasutatav ART] oli 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Pärast 24 nädalat vahetasid kõik ülejäänud uuringus osalejad ravi ABC/DTG/3TC FDC vastu (hiline ravivahetus). 48. nädalal püsis sarnane viroloogilise supressiooni tase nii varajase kui hilise ravivahetuse rühmas.

De novo resistentsus patsientidel, kellel kadus ravivastus uuringutes SINGLE, SPRING-2 ja FLAMINGO

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Järgnevalt on kirjeldatud dolutegraviiri, lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imenduvad dolutegraviir, abakaviir ja lamivudiin kiiresti. Dolutegraviiri absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt umbes 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) on ligikaudu 2...3 tundi (pärast tableti manustamist), 1,5 tundi ja 1,0 tund vastavalt dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini puhul. Dolutegraviiri kontsentratsioon oli üldjuhul sarnane tervetel uuritavatel ja HIV-1 infektsiooniga isikutel. HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud uuritavatel olid pärast dolutegraviiri 50 mg õhukese polümeerikattega tablettide üks kord ööpäevas manustamist tasakaaluseisundi farmakokineetilised näitajad (geomeetrilised keskmised väärtused [%CV]) populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal AUC = 53,6 (27) µg.h/ml, C = 3,67 (20) µg/ml ja C = 1,11 (46) µg/ml. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse max min manustamist on keskmine (CV) C 4,26 µg/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC 11,95 µg.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaaluseisundi C 2,04 µg/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC 8,87 µg.h/ml (21%). Üksikannuse 2 kohordiga ristuva ülesehitusega uuringus hinnati suure rasvasisaldusega eine mõju Triumeq dispergeeruvale tabletile. Pärast Triumeq dispergeeruvate tablettide manustamist koos suure rasvasisaldusega einega vähenesid dolutegraviiri (29%), abakaviiri (55%) ja lamivudiini (36%) maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtused. Toit ei mõjutanud 3 komponendi AUC väärtuseid. Need tulemused näitavad, et Triumeq dispergeeruvaid tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini leidub tserebrospinaalvedelikus.

OATP1B3, OCT1, MATE2-K, hulgiravimresistentsusega seotud valku 2 (MRP2) või MRP4 inhibeeriv toime. In vitro ei indutseerinud dolutegraviir ensüüme CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. In vivo ei näi dolutegraviiril olevat toimet CYP3A4 substraadile midasolaamile, kuid nõrka inhibeerimist ei saa välistada. Nende andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet peamiste ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (vt lõik 4.5).

In vitro ei olnud dolutegraviir inimese OATP1B1, OATP1B3 või OCT1 substraat.

Lamivudiin ei metaboliseerunud olulisel määral CYP ensüümide kaudu.

Eritumine

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini kohta.

Keskmise kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat.

Abakaviiri kohta saadud andmete põhjal ei soovitata Triumeq’i kasutada keskmise raskusega või raske maksakahjustuse korral.

farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min). Ei täheldatud farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja sobivate tervete kontrollisikute vahel. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole dolutegraviiri kasutamist uuritud, kuigi kontsentratsiooni erinevusi ei ole oodata. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, ligikaudu 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga.

Abakaviiri farmakokineetika lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu.

Lamivudiini kohta saadud andmete põhjal ei soovitata Triumeq dispergeeruvaid tablette kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min (vt lõik 4.2). Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis kasutas HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutelt saadud dolutegraviiri andmeid, näitas, et vanusel puudus kliiniliselt oluline toime dolutegraviiri kontsentratsioonile.

Üle 65-aastastelt inimestelt saadud andmeid dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetika kohta on vähesel hulgal.

väärtused vähemalt 6 kg kaaluvatel HIV-1 infektsiooniga lastel olid võrreldavad täiskasvanutel pärast 50 mg üks kord ööpäevas või 50 mg kaks korda ööpäevas manustamist saadud väärtustega. Keskmine C on suurem lastel, kuid suurenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks, sest ohutusprofiilid olid sarnased lastel ja täiskasvanud uuritavatel. Uuringus (IMPAACT 2019) hinnati Triumeq’i õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide farmakokineetikat HIV-1 nakatunud, ravimata või ravitud lastel vanuses < 12 aastat. Keskmised dolutegraviiri, abakaviiri ja lamivudiini AUC , C ja C Triumeq’i õhukese polümeerikattega ja dispergeeruvate tablettide soovitatud annuste puhul HIV-1 nakatunud lastel, kes kaalusid vähemalt 6 kg kuni alla 40 kg, olid täheldatud ekspositsioonivahemike piires, kui need olid individuaalsete ravimite soovitatud annustes täiskasvanutel ja lastel. Abakaviiri ja lamivudiini farmakokineetilised andmed on olemas suukaudse lahuse ja tablettide soovitatavaid annuseid saavate laste ja noorukite kohta. Farmakokineetilised näitajad on võrreldavad täiskasvanutel saadud näitajatega. Lastel ja noorukitel, kes kaaluvad 6 kg kuni alla 25 kg, jäävad soovitatavate annuste kasutamisel abakaviiri ja lamividiini eeldatavad ekspositsiooni (AUC ) väärtused populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni põhjal Triumeq dispergeeruvate tablettide puhul samasse eeldatavasse ekspositsioonivahemikku üksikkomponentidega. Ravimeid metaboliseerivate ensüümide polümorfism Puuduvad tõendid selle kohta, et ravimeid metaboliseerivate ensüümide sageli esinev polümorfism muudaks kliiniliselt olulisel määral dolutegraviiri farmakokineetikat. Metaanalüüsi põhjal, milleks kasutati kliinilistes uuringutes tervetelt isikutelt kogutud farmakogenoomika proove, oli dolutegraviiri metabolismi langusega seotud UGT1A1 genotüüpidega isikutel (n = 7) 32% aeglasem dolutegraviiri kliirens ja 46% suurem AUC kui isikutel, kellel esinevad genotüübid on seotud normaalse UGT1A1 kaudu toimuva metabolismiga (n = 41).

Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid kombineeritud farmakokineetiliste andmetega IIb ja III faasi täiskasvanute uuringutest näitavad, et sool puudub kliiniliselt oluline mõju dolutegraviiri kontsentratsioonile. Puuduvad tõendid, et soo mõju tõttu farmakokineetilistele parameetritele oleks vaja dolutegraviiri, abakaviiri või lamivudiini annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus ja kartsinogeensus

Dolutegraviir ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis.

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel teostatud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga teostatud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed. In vivo uuringutes ei ole lamivudiini genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Korduvtoksilisus

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid dolutegraviir, lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele rottidele annustes kuni 1000 mg/kg/ööpäevas 6.-17. gestatsioonipäevani ei olnud toksiline emasloomale ega põhjustanud arengutoksilisust või teratogeensust (50 kordne inimesele 50 mg manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatav kliiniline kontsentratsioon AUC alusel).

manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatav kliiniline kontsentratsioon AUC alusel). Küülikutel täheldati 1000 mg/kg manustamisel (0,74-kordne inimesele 50 mg manustamisel kombinatsioonis abakaviiri ja lamivudiiniga saavutatavt kliiniline kontsentratsioon AUC alusel) toksilist toimet emasloomale (vähenenud toidu tarbimine, harv roojamine/urineerimine või selle puudumine, kaaluiibe pärssimine). Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madalate süsteemse kontsentratsiooni väärtuste juures, mis on võrreldavad inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et dolutegraviiril, abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- ja emasloomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kaaliumatsesulfaam Krospovidoon Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (mikrokristalliline tselluloos; kolloidne veevaba ränidioksiid) Naatriumtärklisglükolaat Naatriumstearüülfumaraat Maasikakreemi maitse- ja lõhnaaine Sukraloos

Tableti kate Kollane raudoksiid (E172) Makrogool Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada desikandi pakikest. Desikanti mitte alla neelata.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.6 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud valged HDPE (suure tihedusega polüetüleenist) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutamisel suletud polüetüleenkattega. Igas pudelis on 90 dispergeeruvat tabletti ja desikandi pakike.

Pakendis on plastmassist annustamistops 5 ml gradueeringuga vahemikus 15…40 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Dispergeeruv tablett tuleb lahustada joogivees. Tablett(id) tuleb enne allaneelamist täielikult dispergeerida 20 ml joogivees (4, 5 või 6 tableti kasutamisel) või 15 ml joogivees (3 tableti kasutamisel) kaasasolevas annustamitopsis ja seda tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast valmistamist (vt lõik 4.2 ja üksikasjalik kasutusjuhend).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 1. september 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Õhukese polümeerikattega tabletid: GLAXO WELLCOME, S.A. Avda. Extremadura, 3 Pol. Ind. Allendeduero Aranda de Duero Burgos 09400 Hispaania või

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Grunwaldzka 189, 60322 Poznan, Poola

Dispergeeruvad tabletid: GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura, 3 Pol. Ind. Allendeduero Aranda de Duero Burgos, 09400 Hispaania

Trükitud ravimi pakendi infolehes peab olema vastava partii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded (PSUR)

Nõuded asjaomase ravimi PSURi esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus

Igas abakaviiri sisaldava ravimi pakendis on infokaart, mida patsiendid peavad endaga alati kaasas kandma. Selles kirjeldatakse allergilise reaktsiooni sümptomeid ja hoiatatakse patsiente, et abakaviiri sisaldava ravimiga ravi jätkamisel võivad need reaktsioonid olla eluohtlikud. Infokaart sisaldab ka hoiatust selle kohta, et kui ravi abakaviiri sisaldava ravimiga lõpetatakse sellist tüüpi reaktsioonide tõttu, ei tohi patsient kunagi uuesti kasutada seda ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit, sest see võib lõppeda eluohtliku vererõhu languse või sumaga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP (AINULT ÜKSIKPAKENDID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 300 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Eemaldage pakendist teabekaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet.

HOIATUS

Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel võtke KOHE ühendust oma arstiga.

Rebi siit (kui teabekaart ei ole eemaldatud)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Triumeq 50 mg:600 mg:300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP (AINULT MULTIPAKENDID – BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 300 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolm 30 tabletiga pakendit)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel võtke KOHE ühendust oma arstiga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Triumeq 50 mg:600 mg:300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA – MULTIPAKENDI KOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 300 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti. Multipakendi komponent, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Eemaldage pakendist teabekaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet.

HOIATUS

Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel võtke KOHE ühendust oma arstiga.

Rebi siit (kui teabekaart ei ole eemaldatud)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Triumeq 50 mg:600 mg:300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 300 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada kuivatusaine pakikest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/001 EU/1/14/940/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP 5 mg/60 mg/30 mg dispergeeruvad tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergeeruvad tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

Lastele alates 3 kuu vanusest (6 kg kuni alla 25 kg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 60 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 30 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Dispergeeruv tablett 90 dispergeeruvat tabletti

Pakendis on annustamistops.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Eemaldage pakendist teabekaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet.

HOIATUS

Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel võtke KOHE ühendust oma arstiga.

Rebi siit (kui teabekaart ei ole eemaldatud)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada desikandi pakikest. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

triumeq 5 mg:60 mg:30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 5 mg/60 mg/30 mg dispergeeruvad tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergeeruvad tabletid dolutegraviir/abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg dolutegraviiri (naatriumdolutegraviirina), 60 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina), 30 mg lamivudiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Dispergeeruv tablett 90 dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Mitte eemaldada desikandi pakikest. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/940/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

TRIUMEQ TABLETTIDE JA DISPERGEERUVATE TABLETTIDE PATSIENDI TEABEKAART

POOL 1

Kuna Triumeq sisaldab abakaviiri, võib mõnedel Triumeq’i kasutavatel patsientidel tekkida ülitundlikkusreaktsioon (raske allergiline reaktsioon). See reaktsioon võib olla eluohtlik, kui ravi Triumeq’iga jätkatakse. VÕTKE KOHE ÜHENDUST OMA ARSTIGA, et küsida nõu Triumeq’iga ravi lõpetamise kohta juhul, kui:

1) teil tekib nahalööve VÕI

2) teil tekib üks või enam sümptomit vähemalt KAHEST järgnevast grupist

palavik
hingeldus, kurguvalu või köha
iiveldus või oksendamine või kõhulahtisus või kõhuvalu
tugev väsimus või valud või üldine halb enesetunne

Kui te olete Triumeq’i ravi lõpetanud selle reaktsiooni tõttu, EI TOHI TE ENAM KUNAGI KASUTADA Triumeq’i ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit, kuna tundide jooksul võib tekkida eluohtlik vererõhu langus või surm.

POOL 2

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui te arvate, et teil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon Triumeq’i suhtes. Märkige siia oma arsti kontaktandmed:

Doktor: .......................……………… Tel: ...................……………………………….

Kui te ei saa oma arstiga ühendust, pöörduge kohe lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Küsimuste tekkimisel Triumeq’i kohta kontakteeruge: