Näidustus: Mitteväikerakk-kopsuvähk Tevimbra kombinatsioonis plaatinat sisaldava keemiaraviga neoadjuvantravina, millele järgneb adjuvantravi Tevimbraga monoteraapiana, on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on suure retsidiveerumisriskiga resetseeritav mitteväikerakk-kopsuvähk (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). Tevimbra kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinat sisaldava keemiaraviga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kelle kasvajatel on PD-L1 ekspressioon >= 50% kasvajarakkudest ning puuduvad EGFR või ALK positiivsed mutatsioonid ja kellel on * lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk, mille korral ei ole raviplaanis kirurgiline resektsioon ega plaatinapõhine kemoradioteraapia, või * metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk. Tevimbra kombinatsioonis karboplatiiniga ja kas paklitakseeli või nab-paklitakseeliga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kellel on * lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk, mille korral ei ole raviplaanis kirurgiline resektsioon ega plaatinapõhine kemoradioteraapia, või * metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk. Tevimbra monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks pärast eelnevat plaatinapõhist ravi. EGFR-mutantse või ALK-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid peavad enne tislelizumabi manustamist olema saanud ka sihtmärkravi. Väikerakk-kopsuvähk Tevimbra kombinatsioonis etoposiidi ja plaatinapõhise keemiaraviga on näidustatud kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanutel. Mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom Tevimbra, koos plaatina- ja fluoropürimidiinil põhineva keemiaraviga, on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on HER-2-negatiivne lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritav või metastaatiline mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom ja kelle kasvajad ekspresseerivad PD-L1 valku tuumoripiirkonna positiivsuse (tumour area positivity, TAP) skooriga >= 5% (vt lõik 5.1) Söögitoru lamerakk-kartsinoom Tevimbra kombinatsioonis plaatinapõhise kemoteraapiaga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise söögitoru lamerakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvaja ekspresseerib PD-L1 TAP skooriga >= 5% kasvajarakkudest (vt lõik 5.1). Tevimbra monoteraapiana on näidustatud mitteresetseeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise söögitoru lamerakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel pärast eelnevat plaatinapõhist keemiaravi. Nasofarüngeaalne kartsinoom Tevimbra kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on retsidiveeruv, kuratiivsele kirurgilisele või kiiritusravile mitte alluv või metastaatiline nasofarüngeaalne kartsinoom

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne kui seda ravimit teile antakse, lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• On tähtis, et kannaksite ravi ajal patsiendi kaarti alati endaga kaasas.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tevimbra ja milleks seda kasutatakse

Tevimbra on vähkkasvaja vastane ravim, mis sisaldab toimeainet tislelizumabi. See on monoklonaalne antikeha, teatud tüüpi valk, mis on välja töötatud organismis ära tundma ja kinnituma konkreetsele sihtmärgile, mida nimetatakse programmeeritud rakusurm-1 retseptoriks (PD-1) ja mida leidub B- ja T-rakkude pinnal (teatud tüüpi vere valgelibled, mis on osa immuunsüsteemist ehk kehaomasest kaitsevõimest). Vähirakkude poolt aktiveeritud PD-1 võib T-rakkude tegevuse lõpetada. Blokeerides PD-1, väldib Tevimbra teie T-rakkude tegevuse lõpetamist, mis omakorda aitab immuunsüsteemil vähkkasvaja vastu võidelda.

Tevimbrat kasutatakse täiskasvanutel järgmiste haiguste raviks:

• kopsuvähi tüüp, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks
• kopsuvähi tüüp, mida nimetatakse kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähiks
• maovähi tüüp, mida nimetatakse mao või söögitoru ühenduskoha adenokartsinoomiks (maovähk)
• söögitoruvähi tüüp, mida nimetatakse söögitoru lamerakk-kartsinoomiks
• pea- ja kaelapiirkonna vähi tüüp, mida nimetatakse ninaneelu kartsinoomiks ehk nasofarüngeaalseks kartsinoomiks

Tevimbrat saavad inimesed, kelle vähk on edasi levinud või kelle vähkkasvajat ei saa välja opereerida.

Mitteväikerakk-kopsuvähi raviks saavad inimesed Tevimbrat enne operatsiooni (neoadjuvantravi), seejärel saavad nad Tevimbrat pärast operatsiooni (adjuvantravi), et takistada vähi taastekkimist.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Tevimbra toimib või miks see ravim on teile kirjutatud, küsige oma arstilt.

Tevimbrat võib manustada kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. On tähtis, et te loeksite ka nende teiste ravimite pakendite infolehti. Kui teil on nende ravimite kohta küsimusi, pidage nõu oma

arstiga.

2. Mida on vaja teada enne, kui teile manustatakse Tevimbrat

Tevimbrat ei tohi teile manustada,

• kui olete tislelizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne, kui Tevimbrat teile antakse, pidage nõu oma arstiga, kui teil on või on olnud:

• autoimmuunhaigus (haigus, mille korral organismi enda kaitsevõime ründab normaalseid rakke);
• maksapõletik (hepatiit) või muud maksaprobleemid;
• neerupõletik (nefriit);
• pneumoonia või kopsupõletik (pneumoniit);
• jämesoolepõletik (koliit);
• tõsine lööve;
• probleemid hormoone tootvate näärmetega (sealhulgas neerupealised, hüpofüüs ja kilpnääre);
• 1. tüüpi suhkurtõbi;
• siiratud elund;
• infusiooniga seotud reaktsioon;
• harvaesinev seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju muidu normaalseid infektsioonidega võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks. See võib põhjustada maksa ja/või põrna suurenemist, südameprobleeme ja neerude kõrvalekaldeid. Sümptomiteks võivad olla palavik, nahalööve, lümfisõlmede turse, hingamisprobleemid ja kergesti tekkivad verevalumid. Teatage kohe oma arstile viivitamatult, kui teil esinevad need sümptomid samaaegselt (hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos).

Tevimbra toimib immuunsüsteemile. See võib mõnes kehapiirkonnas põletikku põhjustada. Teie risk selliste kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurem juhul, kui teil juba on autoimmuunhaigus (seisund, mille korral organism ründab omaenda rakke). Samuti võivad teil sageneda autoimmuunhaiguse ägenemised, mis enamikul juhtudest on kerged.

Kui mis tahes eespool toodust käib teie kohta (või te ei ole selles kindel), rääkige sellest arstile enne Tevimbra manustamist.

Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes Tevimbral võivad olla tõsised kõrvaltoimed, mis võivad olla eluohtlikud ning lõppeda surmaga. Rääkige viivitamata oma arstile, kui teil tekib ravi ajal Tevimbraga ükskõik milline neist tõsistest kõrvaltoimetest:

• maksapõletik (hepatiit) või teised maksaprobleemid;
• neerupõletik (nefriit);
• kopsupõletik (pneumoniit);
• jämesoolepõletik (koliit);
• tõsised nahareaktsioonid (sh Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs): sümptomid võivad olla palavik, gripilaadsed sümptomid, lööve, sügelus, villid nahal või haavandid suus või mujal limaskestadel;
• probleemid hormoone tootvate näärmetega (eelkõige neerupealised, ajuripats ja kilpnääre); sümptomid võivad olla kiire südametegevus, äärmine väsimus, kehakaalu suurenemine või vähenemine, pearinglus või minestamine, juuste väljalangemine, külmatunne, kõhukinnisus, püsivad peavalud või ebatavalised peavalud;
• 1. tüüpi suhkurtõbi;
• infusiooniga seotud reaktsioon;
• lihaste põletik (müosiit);
• südamelihasepõletik (müokardiit);
• südant ümbritseva pauna põletik (perikardiit);
• liigesepõletik (artriit);

• põletikuline seisund, mis põhjustab valu või jäikust, eriti õlgades ja puusades (reumaatiline polümüalgia); sümptomiteks võivad olla õlgade, kaela, õlavarte, tuharate, puusade või reite valu, jäikus haaratud piirkondades; randmete, küünarliigeste või põlvede valu või jäikus;
• närvipõletik: sümptomiteks võivad olla jäsemete valu, nõrkus ja halvatus (Guillain-Barré sündroom).
• müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroom: kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), mis võib põhjustada valu rinnus, õhupuudust, ebaregulaarset ja/või kiiret südamerütmi; lihaste põletik (müosiit), mis võib põhjustada lihasevalu, ning seisund, mille korral lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis).

➢ Eespool loetletud sümptomite kohta lisateabe saamiseks lugege lõiku 4 („Võimalikud kõrvaltoimed“). Küsimuste või murede korral pidage nõu oma arstiga.

Patsiendi kaart Selles pakendi infolehes leiduv põhiteave on olemas ka patsiendi kaardis, mille olete saanud oma arstilt. On tähtis, et kannaksite patsiendi kaarti alati endaga kaasas ja näitaksite seda tervishoiutöötajale, kui teil tekivad sümptomid, mis võivad viidata immuunsusega seotud kõrvaltoimetele (loetletud ülal lõigus „Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes“), see on vajalik kiireks diagnoosimiseks ja asjakohaseks raviks.

Jälgimine ravi ajal Tevimbraga Enne ravi ja ravi ajal teeb arst teile tavalisi uuringuid (maksatalitluse analüüsid, neerutalitluse analüüsid, röntgeniülesvõtted).

Enne ravi alustamist Tevimbraga ning ravi ajal teeb arst teile ka tavalisi analüüse vere glükoosi- ja hormoonisisalduse jälgimiseks. See on vajalik, sest Tevimbra võib mõjutada vere glükoosi- ja hormoonisisaldust.

Lapsed ja noorukid Tevimbrat ei tohi kasutada lastel ega alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Tevimbra Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka taimsete ravimite ja käsimüügiravimite kohta.

Eriti tähtis on arstile öelda, kui võtate ükskõik millist immuunsüsteemi pärssivat ravimit, sealhulgas kortikosteroidid (nt prednisoon), sest need ravimid võivad takistada Tevimbra toimet. Kuid pärast ravi alustamist Tevimbraga võib arst teile kortikosteroide manustada võimalike kõrvaltoimete vähendamiseks. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne, kui teile seda ravimit antakse, nõu oma arstiga.

Teile ei tohi anda Tevimbrat raseduse ajal, välja arvatud siis, kui arst seda teile spetsiaalselt määrab. Tevimbra toimed rasedatele on teadmata, aga on võimalik, et toimeaine tislelizumab võib loodet kahjustada.

• Kui te olete rasestumisvõimeline naine, siis peate te ravi ajal Tevimbraga ja vähemalt 4 kuu vältel pärast Tevimbra viimase annuse manustamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.
• Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Ei ole teada, kas Tevimbra eritub rinnapiima. Riski imikule ei saa välistada. Kui te imetate, rääkige sellest oma arstile. Ravi ajal Tevimbraga ja vähemalt 4 kuud pärast viimast Tevimbra annust ei tohi imetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Tevimbra mõjutab kergelt teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Tevimbra võimalikud kõrvaltoimed on väsimus- või nõrkustunne. Pärast Tevimbra manustamist ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid enne, kui olete kindel, et tunnete ennast hästi.

Tevimbra sisaldab naatriumi Kui olete väikese naatriumisisaldusega (soolasisaldusega) dieedil, rääkige sellest enne Tevimbra manustamist arstile. See ravim sisaldab 1,6 mg naatriumi kontsentraadi ühes milliliitris. Üks Tevimbra infusioon sisaldab enne lahjendamist 32 mg naatriumi kahes 10 ml viaalis. See on võrdne 1,6%-ga soovitatavast naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel. Tevimbra tuleb infusiooniks lahjendada naatriumkloriidi lahuses. Seda tuleb arvestada patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil.

Tevimbra sisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 20 kontsentraadi ühes ml-s, mis vastab 4,0 mg-le kahes 10 ml viaalis Tevimbra ühekordse infusiooni kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tevimbrat manustatakse

Tevimbrat manustatakse teile haiglas või kliinikus kogenud arsti järelevalve all.

• Tevimbra annus on kas 200 mg üks kord iga 3 nädala järel või 400 mg üks kord iga 6 nädala järel ning seda manustatakse intravenoosse infusioonina (tilgutatakse veeni).
• Kui Tevimbra annus on 200 mg, manustatakse teile Tevimbra esimene annus infusioonina 60 minuti jooksul. Kui talute esimest annust hästi, siis võib järgmine veeniinfusioon kesta 30 minutit.
• Tevimbra 400 mg algannuse infusioon tuleb manustada 120 minuti jooksul (90 minuti jooksul, kui seda kasutatakse edasiseks raviks pärast 200 mg annust). Kui see on hästi talutav, võib teise infusiooni manustada 60 minuti jooksul. Kui teine infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minuti jooksul.
• Kui Tevimbrat manustatakse kombinatsioonis keemiaraviga, antakse teile esmalt Tevimbra ja seejärel keemiaravi.
• Palun lugege teiste vähivastaste ravimite pakendi infolehte, et mõista nende ravimite kasutamist. Kui teil on küsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Teie arst otsustab, mitut ravikorda te vajate.

Kui teil jääb Tevimbra annus vahele

• Helistage kohe arstile, et leppida kokku uus aeg.
• On väga tähtis, et te ei jätaks selle ravimi annuseid vahele.

Kui te lõpetate Tevimbraga ravi Ravi katkemisel võib ravimi toime kaduda. Ärge katkestage ravi Tevimbraga oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi oma ravi või selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arstiga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned Tevimbra kõrvaltoimetest võivad olla tõsised (vt käesoleva infolehe 2. lõik „Olge tähelepanelik tõsiste kõrvaltoimete suhtes“). Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib mõni nendest tõsistest kõrvaltoimetest.

Võimalikud kõrvaltoimed juhul, kui Tevimbrat manustatakse ainsa ravimina:

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• nõrkus, kiire südame löögisagedus, õhupuudus (aneemia);
• spontaansed verejooksud või verevalumid (trombotsütopeenia);
• kilpnäärme alatalitlus, mis võib põhjustada väsimust, kehakaalu suurenemist, naha ja juuste muutusi (hüpotüreoos);
• köha;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• lööve;
• sügelus;
• väsimus;
• palavik
• isu langus;
• maksaensüümi aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres;
• maksaensüümi alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres;
• bilirubiini, punaliblede lõhustumisel vabaneva aine, mis põhjustab naha ja silmavalgete kollasust ja viitab maksaprobleemidele, sisalduse suurenemine veres.

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• kopsupõletik;
• sagedased infektsioonid, palavik, külmavärinad, infektsioonidega seotud kurguvalu või haavandid suus (neutropeenia või lümfopeenia);
• kilpnäärme ületalitlus, mis võib põhjustada hüperaktiivsust, higistamist, kehakaalu vähenemist ja janu (hüpertüreoos);
• väsimus, kaela esiosa paistetus, kurguesine valu – võimalikud kilpnäärmeprobleemide (kilpnäärmepõletik ehk türeoidiit) sümptomid;
• vere glükoosisisalduse suurenemine, janu, suukuivus, sagedasem urineerimine, väsimus, suurenenud söögiisu koos kehakaalu vähenemisega, segasus, iiveldus, oksendamine, puuviljalõhnaline hingeõhk, hingamisraskused ja kuiv või õhetav nahk – võimalikud hüperglükeemia sümptomid;
• väsimus, segasus, lihastõmblused, krambihood (hüponatreemia);
• lihasenõrkus, lihasespasmid, südamerütmihäired (hüpokaleemia);
• vererõhu tõus (hüpertensioon);
• hingamisraskused (düspnoe);õhupuudus, köha või valu rindkeres – võimalikud kopsuprobleemide (pneumoniit) sümptomid;
• haavandid suus või haavandid koos igemepõletikuga (stomatiit);
• iiveldus, oksendamine, palavik, isutus, valu paremal pool kõhus, naha või silmavalgete kollasus, uimasus, tumedat värvi uriin, tavalisest kergemini tekkivad veritsused või verevalumid – võimalikud maksaprobleemide (hepatiit) sümptomid;
• liigesevalu (artralgia);
• lihasevalu (müalgia);
• maksaensüümi, aluselise fosfataasi, suurenenud aktiivsus veres;
• kreatiniini suurenenud sisaldus veres;
• külmavärinad või vappekülm, sügelus või lööve, õhetus, hingamisraskused või vilistav hingamine, pearinglus või palavik, mis võib tekkida infusiooni ajal või kuni 24 tundi pärast infusiooni – infusiooniga seotud reaktsiooni võimalikud sümptomid;
• madal hemoglobiini tase;
• järgmiste vererakkude madal tase: leukotsüüdid, lümfotsüüdid, neutrofiilid ja trombotsüüdid;
• järgmiste maksaensüümide suurenenud aktiivsus: alaniini aminotransferaas, aluseline aminotransferaas, aspartaadi aminotransferaas ja kreatiniini kinaas
• kõrge aluselise fosfataasi sisaldus veres;
• kõrge bilirubiinisisaldus veres;
• kõrge kreateniinisisaldus veres;
• kõrge glükoosisisaldus veres;

• madal kaaliumi- ja naatriumisisaldus.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• haigus, mille puhul neerupealised ei tooda piisavalt teatud hormoone (neerupealiste puudulikkus);
• sagedased peavalud, muutused nägemises (kas vähene või topeltnägemine), väsimus ja/või nõrkus, segasusseisund, vererõhku langus, pearinglus – võimalikud hüpofüüsi probleemide (hüpofüsiit) sümptomid;
• vere suur glükoosisisaldus, tavapärasest suurem nälja- või janutunne, tavapärasest sagedasem urineerimine – võimalikud suhkurtõve (diabeet) sümptomid;
• silmade punetus, valu silmas, ja turse – võimalikud soonkesta, kõvakesta all oleva kihi probleemidega seotud sümptomid (uveiit);
• rindkerevalu, kiired või ebanormaalsed südamelöögid, õhupuudus rahuolekus või tegutsedes, vedeliku kogunemine ning säärte, pahkluude ja jalalabade paistetus, väsimus – võimalikud südamelihaseprobleemide (südamelihasepõletik ehk müokardiit) sümptomid;
• rindkerevalu, palavik, köha, südamepekslemine on võimalikud sümptomid, mis viitavad südant ümbritseva pauna probleemidele (perikardiit);
• tugev valu ülakõhus, iiveldus, oksendamine, palavik, valulik kõht – võimalikud kõhunäärmeprobleemide (pankreatiit) sümptomid;
• kõhulahtisus või tavapärasest sagedasem sooletühjendamine, must kleepjas tõrvataoline väljaheide, veri või lima väljaheites, tugev kõhuvalu või kõhu puutehellus – võimalikud sooleprobleemide (koliit) sümptomid;
• naha värvuse muutus (vitiliigo);
• naha sügelus või koorumine, nahahaavandid – võimalikud raskete nahareaktsioonide sümptomid;
• lihasvalu, jäikus, nõrkus, valu rinnus või tugev väsimus – võimalikud lihaseprobleemide (müosiit) sümptomid;
• liigeste valu, jäikus, paistetus või punetus, liigeste liikuvuse vähenemine – võimalikud liigeseprobleemide (liigesepõletik ehk artriit) sümptomid;
• uriini koguse või värvuse muutused, urineerimisega kaasnev valu, valu neerude piirkonnas – võimalikud neeruprobleemide (nefriit) sümptomid;
• kõrge hemoglobiini tase;
• leukotsüütide madal sisaldus veres;
• kõrge lümfotsüütide sisaldus;
• albumiini langenud sisaldus veres;
• glükoosi madal sisaldus veres;
• kõrge kaaliumi ja naatriumi sisaldus veres.

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• tõsised närviprobleemid, mis võivad põhjustada hingamisraskusi, kipitustunnet või nõelatorgete tunnet sõrmedes, varvastes, pahkluude piirkonnas või randmetes, nõrkust jalgades, mis levib ülakehasse, ebakindlat kõndimist või võimetust kõndida või trepist üles minna, raskusi näoliigutustega, sealhulgas rääkimise, närimise või neelamisega, topeltnägemist või võimetust silmi liigutada, raskusi põie või soole kontrollimisega, kiiret südame löögisagedust ja halvatust võimalikud Guillaini-Barré sündroomi sümptomid;
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist).
• tõsine nahalööve ja naha punetus ülakehal, mis levib kiiresti teistele kehaosadele, huulte, silmade või suu villid, naha koorumine, mõnikord koos gripitaoliste sümptomitega, nagu palavik, kurguvalu, köha ja liigesevalu (Stevensi-Johnsoni sündroom).
• kusepõie põletik. Nähud ja sümptomid võivad olla näiteks sage ja/või valulik urineerimine, uriinipakitsus, veri uriinis, valu või surve alakõhus (mittenakkuslik tsüstiit);

Muud teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus ei ole teada):

• seisund, mille korral immuunsüsteem toodab liiga palju muidu normaalseid infektsioonidega võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks. Sümptomiteks võivad olla palavik, nahalööve, lümfisõlmede turse, hingamisprobleemid ja kergesti tekkivad

verevalumid (hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos);

• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus)

Tevimbra kasutamisel koos teiste vähivastaste ravimitega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest

Pidage meeles, et on tähtis lugeda ka teiste teile manustatavate vähivastaste ravimite pakendite infolehti, sest ka need ravimid võivad põhjustada kõrvaltoimeid.

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• pneumoonia
• nõrkus, kiire südame löögisagedus, õhupuudus, (aneemia);
• iseeneslik veritsus või verevalumite teke (trombotsütopeenia);
• sagedased infektsioonid, palavik, külmavärinad, infektsioonidega seotud kurguvalu või haavandid suus (neutropeenia või lümfopeenia);
• kilpnäärme alatalitlus, mis võib põhjustada väsimust, kehakaalu suurenemist, naha ja juuste muutusi (hüpotüreoos);
• suurenenud veresuhkru sisaldus, janu, suukuivus, vajadus sagedamini urineerida, väsimus, suurenenud söögiisu koos kaalulangusega, segasus, iiveldus, oksendamine, puuviljalõhnaline hingeõhk, hingamisraskused ja kuiv või punetav nahk – võimalikud hüperglükeemia sümptomid;
• väsimus, segasus, lihastõmblused, krambihood (hüponatreemia);
• lihasenõrkus, lihasespasmid, südamerütmihäired (hüpokaleemia);
• köha;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• lööve;
• sügelus (pruuritus);
• liigesevalu (artralgia);
• väsimus (kurnatus);
• Palavik
• isu langus;
• maksaensüüm aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres;
• maksaensüüm alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine veres.
• bilirubiini, punaliblede lõhustumisel vabaneva aine, mis põhjustab naha ja silmavalgete kollasust ja viitab maksaprobleemidele, sisalduse suurenemine veres;
• kreatiniini (aine, mis tavaliselt eritub neerude kaudu uriiniga) sisalduse suurenemine veres. See võib tähendada, et teie neerud ei tööta korralikult;
• madal hemoglobiini sisaldus veres;
• järgmiste vererakkude madal tase: leukotsüüdid, lümfotsüüdid, neutrofiilid ja trombotsüüdid;
• madal vere naatriumisisaldus

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• kilpnäärme ületalitlus, mis võib põhjustada hüperaktiivsust, higistamist, kehakaalu vähenemist ja janu (hüpertüreoos);
• vere suur glükoosisisaldus, tavapärasest suurem nälja- või janutunne, tavapärasest sagedasem urineerimine – võimalikud suhkurtõve (diabeet) sümptomid;
• rindkere valu, kiire või ebanormaalne südametegevus, hingeldus rahuolekus või aktiivsuse ajal, vedeliku kogunemine koos jalgade, pahkluude ja jalgade tursumisega, väsimus - võimalikud südamelihasprobleemide (müokardiit) sümptomid
• kõrgenenud vererõhk (hüpertensioon)
• hingamisraskused (düspnoe).
• õhupuudus, köha või valu rindkeres – võimalikud kopsuprobleemide (pneumoniit) sümptomid;
• tugev ülakõhuvalu, iiveldus, oksendamine, palavik, kõhu puutehellus – võimalikud kõhunäärmeprobleemide (kõhunäärmepõletik ehk pankreatiit) sümptomid;
• haavandid suus või haavandid koos igemepõletikuga (stomatiit);
• kõhulahtisus või tavalisest rohkem roojamist, mustad tõrvased, kleepuvad väljaheited, veri või

lima väljaheites, tugev valu või hellus kõhus - võimalikud sümptomid sooleprobleemidest (koliit).

• iiveldus, oksendamine, isutus, valu paremal pool kõhus, naha või silmavalgete kollasus, uimasus, tumedat värvi uriin, tavalisest kergemini tekkivad veritsused või verevalumid – võimalikud maksaprobleemide (maksapõletik ehk hepatiit) sümptomid;
• lihasevalu (müalgia);
• liigeste valu, jäikus, paistetus või punetus, liigeste liikuvuse vähenemine – võimalikud liigeseprobleemide (liigesepõletik ehk artriit) sümptomid;
• maksaensüümi aluselise fosfataasi suurenenud aktiivsus veres;
• külmavärinad või vappekülm, sügelus või lööve, punetus, hingamisraskused või vilistav hingamine, segasus või palavik, mis võib tekkida infusiooni ajal või kuni 24 tundi pärast infusiooni – infusiooniga seotud reaktsiooni võimalikud sümptomid;
• ensüümide alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi suurenenud aktiivsus veres;
• kõrge bilirubiini tase;
• kreatiinkinaasi ja kreatiini suurenenud aktiivsus veres;
• kõrge kaaliumisisaldus;
• kõrge veresuhkru tase
• madal kaaliumisisaldus.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• haigus, mille puhul immuunsüsteem ründab näärmeid, mis toodavad keha jaoks niiskust, näiteks pisaraid ja sülge (Sjögreni sündroom).
• väsimus, kaela esiosa paistetus, valu kõri ees– võimalikud kilpnäärmeprobleemide (kilpnäärmepõletik ehk türeoidiit) sümptomid;
• neerupealiste hormooni puudulikkus (häire, mille korral neerupealised ei tooda piisavalt teatud hormoone);
• sagedased peavalud, nägemise muutused (nägemisteravuse vähenemine või kahelinägemine), väsimus ja/või nõrkus, segasus, madal vererõhk, pearinglus – võimalikud ajuripatsiprobleemide (ajuripatsipõletik ehk hüpofüsiit) sümptomid;
• silmade punetus, silmavalu ja turse – võimalikud uuvea, silmamunasoonkesta, probleemide (uveiit) sümptomid
• muutused uriini koguses või värvuses, valu urineerimisel, valu neerude piirkonnas - võimalikud neeruprobleemide sümptomid (nefriit)
• lihasvalu, jäikus, nõrkus, valu rinnus või tugev väsimus - võimalikud lihasprobleemide (müosiit) sümptomid
• müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroom: kahe või kolme haiguse korraga esinemine, sealhulgas südamelihase põletik (müokardiit), lihaste põletik (müosiit) ning seisund, mille korral lihased muutuvad nõrgaks ja väsivad kergesti (myasthenia gravis)
• naha värvuse muutus (vitiligo)
• kõrgnenud lümfotsüütide sisaldus veres
• albumiini madal sisaldus veres
• kõrgenenud aluselise fosfataasi sisaldus veres
• vere madal glükoosisisaldus
• vere kõrge naatriumisisaldus

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1 000-st)

• seisund, mille korral immuunsüsteem toodab liiga palju muidu normaalseid infektsioonidega

võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks. Sümptomiteks võivad olla palavik, nahalööve, lümfisõlmede turse, hingamisprobleemid ja kergesti tekkivad verevalumid (hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos);

• ajupõletik, mis võib põhjustada segasust, palavikku, mäluhäireid või krambihooge (entsefaliit);
• tõsised närviprobleemid, mis võivad põhjustada hingamisraskusi, torkimistunnet sõrmedes,

varvastel, pahkluudes või randmetes, jalgade nõrkust, mis levib ülakehasse, ebakindlat kõndimist või võimetust kõndida või trepist üles ronida, raskusi näoliigutustega, sealhulgas rääkimise, närimise või neelamisega, topeltnägemist või võimetust silmi liigutada, raskusi põie või sooletalitluse kontrollimisega, kiiret pulssi ja halvatust – Guillaini-Barré sündroomi võimalikud

sümptomid

• lihasnõrkus ja väsimus (myasthenia gravis)
• rindkere valu, palavik, köha, südamepekslemine – võimalikud sümptomid, mis viitavad südame

ümbruse membraani (perikardiit) probleemidele;

• naha sügelus või koorumine, nahahaavandid – võimalikud raskete nahareaktsioonide sümptomid;

Kui teil tekib ükskõik milline ülalloetletud tõsine kõrvaltoime, rääkige sellest viivitamata oma arstile.

Tevimbra kasutamine tuleb lõpetada ja pöörduda kohe arsti poole, kui märkate ükskõik millist järgmist sümptomit:

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• punakad, nahapinnast mitte kõrgemad, märklauataolised või ringikujulised laigud kehatüvel, sageli

villidega keskel, naha koorumine, suu, kõri, suguelundite ja silmade haavandid. Neile tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tevimbrat säilitada

Selle ravimi säilitamise ja kasutamata jäänud ravimi korrektse hävitamise eest vastutab teie raviarst, apteeker või meditsiiniõde. Järgnev teave on mõeldud tervishoiutöötajatele.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Tevimbra ei sisalda säilitusainet. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 10 päeva (240 tunni) jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. 10 päeva (240 tundi) hõlmab lahjendatud lahuse säilitamist külmkapis (2 °C…8 °C) ning lahuse toatemperatuurini (kuni 25 °C) soojenemiseks ja infusioonina manustamiseks kuluvat aega kuni 4 tundi.

Lahjendatud ravim tuleb kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Lahjendatud lahusel ei tohi lasta külmuda.

Ärge säilitage kasutamata jäänud infusioonilahust hilisemaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tevimbra sisaldab

• Toimeaine on tislelizumab. 1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg tislelizumabi.

• Üks viaal sisaldab 10 ml kontsentraadis 100 mg tislelizumabi.

Teised koostisosad on naatriumtsitraatdihüdraat (vt lõik 2, „Tevimbra sisaldab naatriumi“), sidrunhappe monohüdraat, histidiini vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.

Kuidas Tevimbra välja näeb ja pakendi sisu Tevimbra infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) on selge kuni kergelt veiklev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

Tevimbra on saadaval pakendis, mis sisaldab 1 viaali, ja mitmikpakendis, mis sisaldab 2 (2 üksikpakendit) viaali.

Müügiloa hoidja BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Iirimaa Tel. +353 1 566 7660 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch Evert Van De Beekstraat 1/104 Schiphol 1118 CL Madalmaad

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Tevimbra viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Üks viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi.

Lahjendatud infusioonilahuse peab ette valmistama tervishoiutöötaja, järgides aseptika reegleid.

Infusioonilahuse ettevalmistamine

• Võtke vajalike arv viaale külmkapist välja, hoidudes hoolikalt neid loksutamast.

• Enne manustamist kontrollige hoolikalt iga viaali nähtavate osakeste ja värvuse muutuste suhtes. Kontsentraat on selge kuni kergelt veiklev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Viaali ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või kui täheldate nähtavaid osakesi või värvuse muutust.

• Pöörake viaale õrnalt, ilma loksutamata. Tõmmake vajalik maht viaali(de)st süstlasse ja lisage see intravenoosse infusioonilahuse kotti, mis sisaldab 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahust, et saada lahjendatud lahus, mille lõplik kontsentratsioon on vahemikus 2…5 mg/ml. Segage lahjendatud lahust kotti õrnalt pöörates, et vältida lahuse vahuleajamist või ülemäärast liikumist.

Manustamine

• Manustage lahjendatud Tevimbra lahus intravenoosse infusioonina, kasutades infusioonisüsteemi, mille juurde kuulub või millele on lisatud steriilne mittepürogeenne, valke vähesiduv 0,2- või 0,22-mikroniline filter eripinnaga ligikaudu 10 cm².

• Kui manustatakse 200 mg üks kord iga 3 nädala järel, peab esimene infusioon kestma 60 minutit. Kui see on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minutiga.

Tevimbra 400 mg algannuse infusioon tuleb manustada 120 minuti jooksul (90 minuti jooksul, kui seda kasutatakse edasiseks raviks pärast 200 mg annust üks kord iga 3 nädala järel). Kui see on hästi talutav, võib teise infusiooni manustada 60 minuti jooksul. Kui teine infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minuti jooksul.

• Sama infusioonisüsteemi kaudu ei tohi samal ajal manustada teisi ravimeid.

• Tevimbrat ei tohi manustada kiire intravenoosse süste ega boolussüstena.

• Tevimbra ei sisalda säilitusainet. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 10 päeva (240 tunni) jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. 10 päeva (240 tundi) hõlmab lahjendatud lahuse säilitamist külmkapis (2 °C…8 °C) ning lahuse toatemperatuurini (kuni 25 °C) soojenemiseks ja infusioonina manustamiseks kuluvat aega kuni 4 tundi. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

• Lahjendatud lahusel ei tohi lasta külmuda.

• Visake viaali allesjäänud kasutamata lahus ära.

• Infusiooni lõppedes tuleb infusioonisüsteem läbi loputada.

• Tevimbra viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE) TINGIMUSTE

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet tislelizumabi perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised.

Tuginedes kliinilis(t)est uuringu(te)st ja spontaansetest teadetest saadud andmetele müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroomi kohta, sh mitmed surmlõppega juhud, ning võttes arvesse ravimirühma kohta antud hoiatusi, leiab ravimiohutuse riskihindamise komitee, et tislelizumabi sisaldavate ravimite ravimiteabesse tuleb lisada hoiatus müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroomi kohta.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Tislelizumabi kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et tislelizumabi sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tevimbra 100 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg tislelizumabi (tislelizumabum).

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi (100 mg/10 ml).

Tislelizumab on Fc-konstrueeritud humaniseeritud immunoglobuliin G4 (IgG4) variantne monoklonaalne antikeha, mida toodetakse rekombinantsetes hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1,6 mg naatriumi ja 0,2 mg polüsorbaat 20 (E432).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt veiklev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

Lahuse pH on ligikaudu 6,5 ja osmolaalsus ligikaudu 270 kuni 330 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Tevimbra kombinatsioonis plaatinat sisaldava keemiaraviga neoadjuvantravina, millele järgneb adjuvantravi Tevimbraga monoteraapiana, on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on suure retsidiveerumisriskiga resetseeritav mitteväikerakk-kopsuvähk (valikukriteeriumid vt lõik 5.1).

Tevimbra kombinatsioonis pemetrekseedi ja plaatinat sisaldava keemiaraviga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kelle kasvajatel on PD-L1 ekspressioon ≥ 50% kasvajarakkudest ning puuduvad EGFR või ALK positiivsed mutatsioonid ja kellel on

• lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk, mille korral ei ole raviplaanis kirurgiline resektsioon ega plaatinapõhine kemoradioteraapia, või
• metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk.

Tevimbra kombinatsioonis karboplatiiniga ja kas paklitakseeli või nab-paklitakseeliga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kellel on

• lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk, mille korral ei ole raviplaanis kirurgiline resektsioon ega plaatinapõhine kemoradioteraapia, või

• metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk.

Tevimbra monoteraapiana on näidustatud täiskasvanutele lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks pärast eelnevat plaatinapõhist ravi. EGFR-mutantse või ALK-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid peavad enne tislelizumabi manustamist olema saanud ka sihtmärkravi. Väikerakk-kopsuvähk

Tevimbra kombinatsioonis etoposiidi ja plaatinapõhise keemiaraviga on näidustatud kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanutel.

Mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom

Tevimbra, koos plaatina- ja fluoropürimidiinil põhineva keemiaraviga, on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on HER-2-negatiivne lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritav või metastaatiline mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom ja kelle kasvajad ekspresseerivad PD-L1 valku tuumoripiirkonna positiivsuse (tumour area positivity, TAP) skooriga ≥ 5% (vt lõik 5.1)

Söögitoru lamerakk-kartsinoom

Tevimbra kombinatsioonis plaatinapõhise kemoteraapiaga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise söögitoru lamerakk-kartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kelle kasvaja ekspresseerib PD-L1 TAP skooriga ≥ 5% kasvajarakkudest (vt lõik 5.1).

Tevimbra monoteraapiana on näidustatud mitteresetseeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise söögitoru lamerakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel pärast eelnevat plaatinapõhist keemiaravi.

Nasofarüngeaalne kartsinoom

Tevimbra kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanutele, kellel on retsidiveeruv, kuratiivsele kirurgilisele või kiiritusravile mitte alluv või metastaatiline nasofarüngeaalne kartsinoom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tevimbraga peab alustama ja jälgima vähiravi kogemusega arst.

PD-L1 testimine Kui näidustuses on nii märgitud, tuleb patsiendi valikut Tevimbraga raviks kasvaja PD-L1 ekspressiooni põhjal hinnata CE-märgisega in vitro diagnostikameditsiiniseadmega (IVD), millel on vastav sihtotstarve. Kui CE-märgistusega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Tevimbra monoteraapia Tevimbra soovitatav annus on kas 200 mg üks kord iga 3 nädala järel või 400 mg üks kord iga 6 nädala järel manustatuna intravenoosse infusioonina.

Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi adjuvantravi faasis on Tevimbra soovitatav annus 400 mg manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord iga 6 nädala järel.

Tevimbra kombineeritud ravi Tevimbra soovitatav annus on kas 200 mg üks kord iga 3 nädala järel või 400 mg üks kord iga

6 nädala järel manustatuna intravenoosse infusioonina koos keemiaraviga.

Kui Tevimbra ja keemiaravi manustatakse samal päeval, tuleb Tevimbra manustada enne keemiaravi. Annustamise osas tuleb lugeda keemiaravi ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet (SmPC), samuti soovitusi kortikosteroidide kasutamise kohta eelravimina, et vältida keemiaraviga seotud kõrvaltoimeid.

Ravi kestus Patsiente tuleb Tevimbraga ravida kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1). Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi puhul kestab neoadjuvantravi Tevimbraga (200 mg iga 3 nädala järel) kombinatsioonis keemiaraviga 3 või 4 tsüklit või kuni haiguse progresseerumiseni, mis resektsiooni välistab, või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni, millele järgneb adjuvantravi Tevimbraga (400 mg iga 6 nädala järel) monoteraapiana kuni 8 tsüklit või kuni haiguse retsidiivi, metastaaside või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Annuse edasilükkamine või ravi katkestamine (vt ka lõik 4.4) Tevimbrat monoteraapiana või kombinatsioonraviks kasutades ei ole annuse vähendamine soovitatav. Ravi Tevimbraga tuleb katkestada või lõpetada, lähtudes ohutusest ja taluvusest, nagu on näidatud tabelis 1.

Üksikasjalikud juhised immuunsusega seotud kõrvaltoimete käsitluseks on esitatud lõigus 4.4.

Tabel 1 Soovitused ravi muutmiseks Tevimbraga

Immuunsusega seotud Raskus1 Tevimbraga ravi muutmine kõrvaltoime Pneumoniit Korduv 2. raskusaste; 3. või Ravi katkestada lõplikult3 Hepatiit Lööve Rasked nahakõrvaltoimed konsulteerimist on SJS/TEN Koliit Müosiit/rabdomüolüüs Hüpotüreoos 2., 3. või 4. raskusaste kasutada asendusravi ilma ravi

Hüpertüreoos 3. või 4. raskusaste Neerupealiste puudulikkus ja püsib HAR-iga kontrolli all, Hüpofüsiit ja püsib HAR-iga kontrolli all,

1. tüüpi suhkurtõbi metaboolse kontrolli saavutamist

Neerufunktsiooni häirega nefriit 3. raskusaste (kreatiniin >3 x Ravi katkestada lõplikult3 Müokardiit 2., 3. või 4. raskusaste Ravi katkestada lõplikult3 Neurotoksilisus Pankreatiit aktiivsuse suurenemise 3. või Muud immuunsusega seotud 3. raskusaste Katkestada ravi2,3 kõrvaltoimed Korduv 3. raskusaste; 4. raskusaste Ravi katkestada lõplikult3 Müokardiidi, müosiidi ja 2. raskusastme müokardiidi, Katkestada ravi, kuni sümptomid myasthenia gravis'e kattumise müosiidi ja myasthenia gravis'e lahenevad ja ravi sündroom4 kattumise sündroom kortikosteroididega on lõppenud

Muud ravimi kõrvaltoimed Infusiooniga seotud reaktsioonid Katkestada infusioon. ALAT = alaniini aminotransferaas, ASAT = aspartaadi aminotransferaas, HAR = hormoonasendusravi, SJS = Stevensi-Johnsoni sündroom, TEN = toksiline epidermaalne nekrolüüs, ULN = normi ülempiir (upper limit normal) 1 Toksilisuse raskusastmed vastavad USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite versioonile 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.0). Hüpofüsiidi raskusaste vastab versioonile NCI-CTCAE v5.0. 2 Pärast kortikosteroidi annuse järkjärgulist (vähemalt 1 kuu kestnud) vähendamist jätkata patsientidel, kellel kõrvaltoime täielikult või osaliselt (0 kuni 1. raskusaste) möödub. Ravi katkestada lõplikult, kui 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist kortikosteroididega ei ole kõrvaltoime täielikult või osaliselt möödunud, või kui 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist kortikosteroididega ei ole võimalik prednisooni annust vähendada ≤10 mg ööpäevas (või sellega võrdväärne). 3 Soovitatav on prednisoon algannuses 1…2 mg/kg ööpäevas (või sellega võrdväärne), seejärel vähemalt 1-kuuline järkjärguline vähendamine annuseni ≤10 mg ööpäevas, välja arvatud pneumoniidi korral, kui soovitatav algannus on 2 kuni 4 mg/kg ööpäevas. 4 Avaldub kahe või kõigi kolme haigusena korraga. Soovitatava ravimuudatuse hindamisel tuleb arvesse võtta üksikutest kõrvaltoimetest kõige raskema raskusastet CTCAE järgi. Erirühmad Lapsed Tevimbra ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Eakad Patsientidel vanuses ≥65 aastat ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.8). Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on liiga piiratud, et oleks võimalik selle patsiendirühma kohta annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on liiga piiratud, et oleks võimalik selle patsiendirühma kohta annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Tevimbra on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Seda tuleb manustada infusioonina ega tohi manustada kiire intravenoosse süste ega boolussüstena. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Esimene infusioon 200 mg tuleb manustada 60 minuti jooksul. Kui see on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minuti jooksul. Intravenoosseks infusiooniks tuleb kasutada infusioonisüsteemi, mille juurde kuulub või millele on lisatud steriilne, mittepürogeenne, valke vähesiduv 0,2- või 0,22-mikroniline filter.

Tevimbra 400 mg algannuse infusioon tuleb manustada 120 minuti jooksul (90 minuti jooksul, kui seda kasutatakse edasiseks raviks pärast 200 mg annust üks kord iga 3 nädala järel). Kui see on hästi talutav, võib teise infusiooni manustada 60 minuti jooksul. Kui teine infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minuti jooksul.

Sama infusioonisüsteemi kaudu ei tohi samal ajal manustada teisi ravimeid ega seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

PD-L1 staatuse hindamine

Kasvaja PD-L1 staatuse hindamisel on tähtis kasutada hästi valideeritud meetodit, et minimeerida valenegatiivsete või valepositiivsete vastuste võimalust.

Patsiendi kaart

Tevimbraga ravitavatele patsientidele peab andma patsiendi kaardi, milles on teave ravi ajal Tevimbraga tekkida võivate immuunsusega seotud kõrvaltoimete riski kohta (vt ka pakendi infoleht).

Ravimit määrav arst peab patsiendiga arutama ravi ajal Tevimbraga tekkida võivate immuunsusega seotud kõrvaltoimete riske.

Immuunsusega seotud kõrvaltoimed

Ravi ajal tislelizumabiga on teatatud immuunsusega seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Suurem osa juhtudest paranesid, kui tislelizumabi manustamine katkestati ning manustati kortikosteroide ja/või kasutati toetavat ravi. Immuunsusega seotud kõrvaltoimetest on teatatud ka pärast tislelizumabi viimast annust. Immuunsusega seotud kõrvaltoimed võivad tekkida korraga rohkem kui ühes organsüsteemis. Immuunsusega seotud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb etioloogia kinnitamiseks või muude etioloogiliste põhjuste, sealhulgas infektsiooni välistamiseks tagada piisav hindamine. Sõltuvalt kõrvaltoime raskusest tuleb tislelizumabi manustamine edasi lükata ja manustada kortikosteroide (vt lõik 4.2). Kliinilistest uuringutest saadud piiratud andmete alusel võib patsientidel, kellel ei saada immuunsusega seotud kõrvaltoimeid kortikosteroididega kontrolli alla, kaaluda muude süsteemsete immunosupressantide manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Kui kõrvaltoime raskusaste jõuab raskusastmeni ≤1, tuleb alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist (vähemalt 1 kuu kestvat) vähendamist.

Vaatlusuuringute andmete põhjal on olemasoleva autoimmuunhaigusega patsientidel pärast ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoritega suurem risk immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkeks võrreldes olemasoleva autoimmuunhaiguseta patsientidega. Lisaks olid sagedad olemasoleva autoimmuunhaiguse ägenemised, kuid enamik neist olid kerged ja ravitavad.

Immuunsusega seotud pneumoniit Tislelizumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsusega seotud pneumoniidist, sealhulgas

surmaga lõppenud juhtudest. Patsiente tuleb jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes. Kahtlustatava pneumoniidiga patsientidele tuleb teha radioloogiline uuring ja välistada nakkuslik või põhihaigusega seotud etioloogia.

Immuunsusega seotud pneumoniidiga patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Immuunsusega seotud hepatiit Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud immuunsusega seotud hepatiidist, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Patsiente tuleb jälgida hepatiidi ja maksafunktsiooni muutustele viitavate nähtude ning sümptomite suhtes. Enne ravi algust ja perioodiliselt ravi ajal tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Immuunsusega seotud hepatiidiga patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Immuunsusega seotud nahareaktsioonid Tislelizumabi saavatel patsientidel on teatatud immuunsusega seotud nahalööbest või dermatiidist. Kahtlustatavate nahareaktsioonide korral tuleb patsiente jälgida ja välistada muud põhjused. Sõltuvalt nahareaktsiooni raskusest tuleb tislelizumabi manustamine edasi lükata või lõplikult lõpetada, nagu on soovitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Tislelizumabi saavatel patsientidel on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida raskete nahakõrvaltoimete nähtude ja sümptomite (nt eelnähud, nagu palavik, gripilaadsed sümptomid, limaskesta kahjustused või progresseeruv nahalööve) suhtes ning välistada muud põhjused. Kahtlustatavate raskete nahakõrvaltoimete korral tuleb ravi tislelizumabiga katkestada ning patsient suunata seisundi hindamiseks ja raviks eriarsti juurde. Kui rasked nahakõrvaltoimed leiavad kinnitust, tuleb ravi tislelizumabiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsusega seotud koliit Tislelizumabiga ravitavatel patsientidel on teatatud immuunsusega seotud koliidist, sageli koos kõhulahtisusega. Patsiente tuleb jälgida koliidi nähtude ja sümptomite suhtes. Välistada tuleb nakkused ja põhihaigusega seotud etioloogia.

Immuunsusega seotud koliidiga patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2). Immuunsusega seotud endokrinopaatiad Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud immuunsusega seotud endokrinopaatiatest, sealhulgas kilpnäärmehäired, neerupealiste puudulikkus, hüpofüsiit ja 1. tüüpi suhkurtõbi. Sõltuvalt endokriinsest häirest võivad need vajada toetavat ravi. Immuunsusega seotud endokrinopaatiate korral võib osutuda vajalikuks pikaajaline hormoonasendusravi (HAR).

Immuunsusega seotud endokrinopaatiatega patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Kilpnäärmehäired Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud kilpnäärme häiretest, sealhulgas türeoidiidist, hüpotüreoosist ja hüpertüreoosist. Patsientidel tuleb kontrollida kilpnäärmefunktsiooni (ravi alustades, regulaarselt ravi ajal ja kliinilise hindamise alusel olenevalt näidustusest) ning jälgida neid kilpnäärmehaiguste kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Hüpotüreoosi korral võib kasutada HAR-i ilma ravi katkestamata ja kortikosteroide manustamata. Hüpertüreoosi korral võib kasutada sümptomaatilist ravi (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud neerupealiste puudulikkusest. Patsiente tuleb jälgida neerupealiste puudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes. Kaaluda tuleb neerupealiste funktsiooni ja hormoonisisalduse jälgimist. Kliinilise näidustuse korral tuleb manustada kortikosteroide ja HAR-i (vt lõik 4.2).

Hüpofüsiit Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud hüpofüsiidist. Patsiente tuleb jälgida hüpofüsiidi/hüpopituitarismi nähtude ja sümptomite suhtes. Kaaluda tuleb hüpofüüsi funktsiooni ja hormoonisisalduse jälgimist. Kliinilise näidustuse korral tuleb manustada kortikosteroide ja HAR-i (vt lõik 4.2).

1. tüüpi suhkurtõbi

Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud 1. tüüpi suhkurtõvest, sealhulgas diabeetilisest ketoatsidoosist. Patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia ning diabeedi muude nähtude ja sümptomite suhtes. 1. tüüpi suhkurtõve korral tuleb manustada insuliini. Patsientidel, kellel on raske hüperglükeemia või ketoatsidoos (≥3. raskusaste), tuleb tislelizumabi manustamine edasi lükata ja manustada hüperglükeemia vastast ravi (vt lõik 4.2). Ravi tislelizumabiga võib jätkata siis, kui on saavutatud metaboolne kontroll.

Kaasuva neerufunktsiooni häirega immuunsusega seotud nefriit Tislelizumabiga ravitud patsientidel on teatatud kaasuva neerufunktsiooni häirega immuunsusega seotud nefriidist. Patsiente tuleb jälgida neerufunktsiooni muutuste suhtes (kreatiniinisisalduse suurenemine seerumis) ning välistada muud neerufunktsiooni häirete põhjused.

Kaasuva neerufunktsiooni häirega immuunsusega seotud nefriidiga patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Muud immuunsusega seotud kõrvaltoimed Muud kliiniliselt olulised immuunsusega seotud kõrvaltoimed, millest tislelizumabiga seoses teatati: müosiit, müokardiit, artriit, reumaatiline polümüalgia, perikardiit, mittenakkuslik tsüstiit, immuuntrombotsütopeenia, entsefaliit, myasthenia gravis, Sjögreni sündroom ja Guillaini-Barré sündroom (vt lõik 4.8).

Muude immuunsusega seotud kõrvaltoimetega patsientide ravi tuleb muuta soovituste järgi, mis on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2). Soliidorgani siiriku äratõukereaktsioon Pärast PD-1 inhibiitorite turuletoomist on nendega ravitud patsientidel teatatud soliidorgani siiriku äratõukereaktsioonist. Ravi tislelizumabiga võib siiratud soliidorganiga patsientidel suurendada siiratud elundi äratõukereaktsiooni riski. Nendel patsientidel tuleb kaaluda tislelizumabiga ravimise kasulikkust võrreldes võimaliku elundi äratõukereaktsiooni tekkeriskiga.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Tislelizumabiga ravitavatel patsientidel on esinenud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi (vt lõik 4.8). Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos on eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad palavik, nahalööve, lümfadenopaatia, hepato- ja/või splenomegaalia ning tsütopeeniad. Patsiente tuleks jälgida hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi kahtluse korral tuleb tislelizumabi kasutamine katkestada, et viia läbi diagnostika ja alustada hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi ravi. Kui hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi diagnoos kinnitatakse, tuleb tislelizumabi manustamine lõpetada.

Immuunvahendatud müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroom Tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni kasutamisel on täheldatud müokardiidi, müosiidi ja myasthenia gravis'e kattumise sündroomi (mis avaldub kahe või kolme haigusena korraga) juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Kaasneva haigestumise ja surma riski vähendamiseks on oluline seisundi varane äratundmine ning intensiivne ravi (vt lõik 4.2).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Tevimbrat saavatel patsientidel on teatatud rasketest (3. või kõrgem raskusaste) infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud anafülaksia juhtudest, sealhulgas anafülaktilisest reaktsioonist ja anafülaktilisest šokist. Patsiente tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite suhtes.

Infusiooniga seotud reaktsioone tuleb käsitleda tabelis 1 esitatud soovituste järgi (vt lõik 4.2).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kes vastasid ükskõik millisele järgmistest tingimustest: üldstaatus ECOG skoori järgi 2 või rohkem; aktiivsed peaaju- või leptomeningeaalsed metastaasid; aktiivne autoimmuunhaigus või retsidiveeruda võiv autoimmuunhaigus anamneesis; mis tahes haigus, mille tõttu oli 14 päeva jooksul enne uuringuravi vajalik süsteemne ravi kas kortikosteroididega (prednisoon >10 mg ööpäevas või sellega võrdväärne) või muude immunosupressantidega; aktiivne või ravimata HIV; ravimata B-hepatiidi või C-hepatiidi kandjad; interstitsiaalne kopsuhaigus anamneesis; 14 päeva jooksul enne uuringuravi manustatud elusvaktsiin; 14 päeva jooksul enne uuringuravi süsteemset ravi vajanud infektsioon; anamneesis raske ülitundlikkus mõne muu monoklonaalse antikeha suhtes. Andmete puudumise tõttu tuleb tislelizumabi nendes patsiendirühmades kasutada ettevaatusega ja pärast võimaliku kasu/riski hoolikat kaalumist igal üksikjuhul.

Piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid

Ravim sisaldab 0,069 mmol (ehk 1,6 mg) naatriumi ühes milliliitris. Ravim sisaldab 16 mg naatriumi ühes 10 ml viaalis, mis on võrdne 0,8%-ga WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o. 2 g.

Tevimbra tuleb lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuses. Seda tuleb arvestada patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil (vt lõik 6.6).

Polüsorbaat 20 (E432)

Ravim sisaldab 0,2 mg polüsorbaat 20 kontsentraadi ühes ml-s, mis vastab 4 mg-le kahes 10 ml viaalis ühe Tevimbra infusiooni kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teadaolevate allergiatega patsientidel tuleb seda arvesse võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tislelizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis eritub vereringest katabolismi teel. Sellisel kujul ei ole farmakokineetiliste koostoimete ametlikke uuringuid läbi viidud. Kuna monoklonaalsed antikehad ei metaboliseeru tsütokroom P450 (CYP) ensüümide ega muude raviaineid metaboliseerivate ensüümide vahendusel, siis ei ole neid ensüüme inhibeerivate või indutseerivate samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju tislelizumabi farmakokineetikale oodata.

Enne ravi alustamist tislelizumabiga tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide ja muude immunosupressantide kasutamist, välja arvatud süsteemsete kortikosteroidide madalad annused (prednisoon ≤10 mg ööpäevas või selle ekvivalent), sest need võivad mõjutada farmakodünaamilist toimet ja tislelizumabi efektiivsust. Kuid pärast ravi alustamist tislelizumabiga võib süsteemseid kortikosteroide ja muid immunosupressante kasutada immuunsusega seotud kõrvaltoimete raviks (vt lõik 4.4). Kortikosteroide võib kasutada ka premedikatsiooniks, kui tislelizumabi kasutatakse kombinatsioonis keemiaraviga, antiemeetiliseks profülaktikaks ja/või keemiaravi kõrvaltoimete leevendamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon

Tislelizumabi ei tohi kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tislelizumabiga. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast tislelizumabi annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (meetodid, millega rasestumismäär on alla 1%).

Rasedus

Tevimbra kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Toimemehhanismi alusel võib raseduse ajal kasutatud tislelizumab põhjustada kahjulikku toimet lootele.

Reproduktsiooniuuringuid loomadel ei ole tislelizumabiga läbi viidud. Hiire tiinusmudelites on aga leitud, et PD-1/PD-L1 signaaliülekande blokaad vähendab loote taluvust ja selle tulemusel sageneb loodete hukkumine.

Teadaolevalt läbib inimese IgG4 (immunoglobuliinid) platsentaarbarjääri. Seega võib IgG4 teisend tislelizumab potentsiaalselt kanduda emalt üle arenevale lootele. Naisi tuleb nõustada võimaliku riski osas lootele.

Tislelizumabi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tislelizumabiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas tislelizumab eritub rinnapiima. Ei ole teada ka selle toimed rinnapiima saavale vastsündinule/imikule ning piima tekkele.

Kuna Tevimbra võib rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel põhjustada tõsiseid ravimi kõrvaltoimeid, tuleb naistele öelda, et nad ei tohi ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast Tevimbra viimast annust imetada.

Fertiilsus

Kliinilised andmed tislelizumabi võimalike toimete kohta fertiilsusele puuduvad. Tislelizumabiga ei ole läbi viidud reproduktsiooni- ega arengutoksilisuse uuringuid. Kolmekuulise korduvannuste toksilisuse uuringu põhjal ei avaldanud tislelizumab, mida manustati 13 nädala jooksul annustes 3, 10 või 30 mg/kg iga 2 nädala järel (manustatud 7 annust), makaakidel (Cynomolgus) märkimisväärset toimet isas- ega emasloomade sigimiselunditele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tevimbra mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil on pärast tislelizumabi manustamist teatatud väsimusest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tislelizumabi monoteraapiana kasutamise ohutus põhineb mitut tüüpi tuumoritega 1952 patsiendi koondandmetel, kes kasutasid 200 mg tislelizumabi iga kolme nädala järel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) oli aneemia (27,7%), suurenenud aspartaataminotransferaasi aktiivsus (24,7%), väsimus (24,6%) ja suurenenud alaniini aminotransferaasi aktiivsus (22,0%). Kõige sagedasemad 3./4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 2%) olid aneemia (4,8%), suurenenud aspartaataminotransferaasi aktiivsus (3,7%), pneumoonia (3,6%), hüponatreemia (2,9%), suurenenud vere bilirubiinisisaldus (2,8%), hüpertensioon (2,4%) ja väsimus (2,1%). 1,0%-l patsientidest tekkisid surmaga lõppenud kõrvaltoimed. Surmaga lõppenud kõrvaltoimed olid pneumoonia (0,61%), pneumoniit (0,10%), hepatiit (0,10%), trombotsütopeenia (0,05%), düspnoe (0,05%) ja vähenenud söögiisu (0,05%). 1952 patsiendist 40,7% said ravi tislelizumabiga kauem kui 6 kuud ning 24,7% kauem kui 12 kuud.

Tislelizumabi ohutus manustatuna kombinatsioonis keemiaraviga põhineb 1950 patsiendi andmetel, kes said eri kasvajatüüpide puhul 200 mg tislelizumabi iga 3 nädala järel, välja arvatud uuringus BGB-A317-315, kus patsiendid said tislelizumabi annuses 400 mg üks kord iga 6 nädala järel adjuvantravina pärast neoadjuvantravi ja operatsiooni. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid neutropeenia (71,6%), aneemia (67,2%), trombotsütopeenia (48,7%), iiveldus (43,3%), väsimus (40,8%), söögiisu vähenemine (40,1%), suurenenud alaniini aminotransferaasi aktiivsus (30,6%), suurenenud aspartaadi aminotransferaasi aktiivsus (30,3%), lööve (21,4%) ja kõhulahtisus (20,3%). Kõige sagedasemad 3./4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 2%) olid neutropeenia (45,2%), aneemia (14,5%), trombotsütopeenia (14,1%), hüponatreemia (4,6%), hüpokaleemia (4,5%), väsimus (4,2%), pneumoonia (4,0%), lümfopeenia (3,1%), lööve (2,9%), söögiisu vähenemine (2,6%), suurenenud aspartaadi aminotransferaasi aktiivsus (2,2%), suurenenud alaniini aminotransferaasi aktiivsus (2,1%). 1,3% patsientidest esines kõrvaltoimeid, mis põhjustasid surma. Surmaga lõppenud kõrvaltoimed olid pneumoonia (0,50%), pneumoniit (0,30%), düspnoe (0,20%), müokardiit (0,20%), hepatiit (0,05%), trombotsütopeenia (0,05%), koliit (0,05%), hüpokaleemia (0,05%) ja müosiit (0,05%). 1950 patsiendist 56,5% puutusid tislelizumabiga kokku 6 kuud või kauem ja 31,9% 12 kuud või kauem.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tevimbrat monoteraapiana saanud patsientide (N = 1952) ja kombinatsioonis keemiaraviga saanud patsientide (N=1950) koondandmetes registreeritud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 2. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 2 Tevimbra kõrvaltoimed monoteraapiana kasutades (n=1952) ja kombinatsioonis keemiaraviga (N=1950)

Kõrvaltoimed kategooria kategooria Infektsioonid ja infestatsioonid Pneumoonia1 Sage* Väga sage* Vere- ja lümfisüsteemi häired Aneemia2 Väga sage Väga sage Trombotsütopeenia3 Väga sage* Väga sage*

Neutropeenia4 Sage Väga sage Lümfopeenia5 Sage Väga sage

Hemofagotsüütiline Teadmata Harv lümfohistiotsütoos Immuunsüsteemi häired Sjögreni sündroom # Harv Müokardiidi, müosiidi ja myasthenia # Aeg-ajalt* gravis'e kattumise sündroom Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos6 Väga sage Väga sage Hüpertüreoos7 Sage Sage Türeoidiit8 Sage Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus9 Aeg-ajalt Aeg-ajalt Hüpofüsiit10 Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemia11 Sage Väga sage Hüponatreemia12 Sage Väga sage Hüpokaleemia13 Sage Väga sage* Suhkurtõbi14 Aeg-ajalt Sage Närvisüsteemi häired

Guillaini-Barré sündroom Harv Harv Entsefaliit15 # Harv Myasthenia gravis # Harv Silma kahjustused Uveiit16 Aeg-ajalt Aeg-ajalt Südame häired Müokardiit17 Aeg-ajalt Sage* Perikardiit Aeg-ajalt Harv Veresoonte häired Hüpertensioon18 Sage Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Väga sage Väga sage Düspnoe Sage* Sage* Pneumoniit19 Sage* Sage* Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Väga sage Kõhulahtisus20 Väga sage Väga sage Stomatiit21 Sage Sage Pankreatiit22 Aeg-ajalt Sage Koliit23 Aeg-ajalt Sage Tsöliaakia Harv # Maksa ja sapiteede häired Hepatiit24 Sage* Sage* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve25 Väga sage Väga sage Sügelus Väga sage Väga sage Vitiliigo26 Aeg-ajalt Aeg-ajalt Multiformne erüteem Aeg-ajalt Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Harv # Toksiline epidermaalne nekrolüüs27 Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Sage Väga sage Müalgia Sage Sage Müosiit28 Aeg-ajalt Aeg-ajalt*

Artriit29 Aeg-ajalt Sage

Neerude ja kuseteede häired Nefriit30 Aeg-ajalt Aeg-ajalt Mittenakkuslik tsüstiit31 Harv # Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus32 Väga sage Väga sage Palavik33 Väga sage Väga sage Isu langus Väga sage* Väga sage Uuringud Aspartaadi aminotransferaasi Väga sage Väga sage aktiivsuse suurenemine Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Väga sage Väga sage suurenemine Bilirubiinisisalduse suurenemine Väga sage Väga sage veres34 Aluselise fosfataasi aktiivsuse Sage Sage suurenemine veres Kreatiniini sisalduse suurenemine Sage Väga sage veres Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioonid35 Sage Sage 1 Pneumoonia hõlmab järgmisi eelistermineid: pneumoonia, alumiste hingamisteede infektsioon, alumiste hingamisteede bakteriaalne infektsioon, bakteriaalne pneumoonia, seen-pneumoonia ja pneumocystis jirovecii-pneumoonia, bronhopulmonaalne aspergilloos, Candida-tekkene pneumoonia, mükoplasma tekkene pneumoonia, stafülokokk-pneumoonia ja viiruslik pneumoonia. 2 Aneemia hõlmab järgmisi eelistermineid: aneemia ja hemoglobiini taseme langus. 3 Trombotsütopeenia sisaldab järgmisi eelistermineid: trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähesus ja immuuntrombotsütopeenia. 4 Neutropeenia sisaldab järgmisi eelistermineid: neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähesus. 5 Lümfopeenia sisaldab järgmisi eelistermineid: lümfopeenia, lümfotsüütide arvu vähesus ja lümfotsüütide protsentuaalse hulga langus. 6 Hüpotüreoos hõlmab: hüpotüreoos, kilpnäärme antikehade suurenemine, immuunvahendatud hüpotüreoos, kilpnäärmehormoonide sisalduse vähenemine, vaba türoksiini vähenemine, vaba trijoodtüroniini vähenemine, trijoodtüroniini vähenemine, primaarne hüpotüreoos, tsentraalne hüpotüreoos ja türoksiini vähenemine. 7 Hüpertüreoos hõlmab järgmisi eelistermineid: kilpnääret stimuleeriva hormooni vähenemine veres, hüpertüreoos, immuunvahendatud hüpertüreoos,vaba türoksiini sisalduse suurenemine, türoksiinisisalduse suurenemine, vaba trijoodtüroniini sisalduse suurenemine ja trijoodtüroniini sisalduse suurenemine. 8 Türeoidiit hõlmab järgmisi eelistermineid: türeoidiit, autoimmuuntüreoidiit, immuunvahendatud türeoidiit, vaikne türeoidiit ja alaäge türeoidiit. 9 Neerupealiste puudulikkus hõlmab järgmisi eelistermineid: Addisoni tõbi, neerupealiste puudulikkus, glükokortikoidide puudulikkus, immuunvahendatud neerupealiste puudulikkus, primaarne neerupealiste puudulikkus ja sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus. 10 Hüpofüsiit hõlmab järgmist eelisterminit: hüpofüsiit ja hüpopituitarism. 11 Hüperglükeemia hõlmab järgmisi eelistermineid: hüperglükeemia ja vere glükoosisisalduse suurenemine. 12 Hüponatreemia hõlmab järgmisi eelistermineid: hüponatreemia ja naatriumi sisalduse vähenemine veres. 13 Hüpokaleemia hõlmab järgmisi eelistermineid: hüpokaleemia ja kaaliumi sisalduse vähenemine veres. 14 Suhkurtõbi hõlmab järgmisi eelistermineid: diabetes mellitus, diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline ketoos, ketoatsidoos, 1. tüüpi suhkurtõbi ja latentne autoimmuunne diabeet täiskasvanutel. 15 Entsefaliit hõlmab järgmisi eelistermineid: immuunsüsteemi poolt põhjustatud entsefaliiti. 16 Uveiit hõlmab järgmisi eelistermineid: koorioretiniit, iridotsükliit, uveiit ja iriit. 17 Müokardiit hõlmab järgmisi eelistermineid: müokardiit, immuunvahendatud müokardiit ja autoimmuunne müokardiit. 18 Hüpertensioon hõlmab järgmisi eelistermineid: hüpertensioon, tõusnud vererõhk ja essentsiaalne hüpertensioon. 19 Pneumoniit hõlmab järgmisi eelistermineid: pneumoniit, immuunvahendatud kopsuhaigus, interstitsiaalne kopsuhaigus ja organiseeruv pneumoonia. 20 Kõhulahtisus hõlmab järgmisi eelistermineid: kõhulahtisus ja sage roojamine. 21 Stomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: stomatiit, suu limaskesta haavandumine, suu limaskesta erosioon ja aftoosne haavand.

22 Pankreatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: amülaasisisalduse suurenemine, lipaasisisalduse suurenemine, pankreatiit ja äge pankreatiit. 23 Koliit hõlmab järgmisi eelistermineid: autoimmuunkoliit, koliit, haavandiline koliit ja immuunvahendatud enterokoliit. 24 Hepatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: hepatiit, ravimtekkeline maksakahjustus, hepatotoksilisus, maksafunktsiooni häired, immuunvahendatud hepatiit, maksakahjustus ja autoimmuunne hepatiit. 25 Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid: lööve, makulopapuloosne lööve, ekseem, erütematoosne lööve, dermatiit, äge febriilne neutrofiilne dermatoos, autoimmuundermatiit, allergiline dermatiit, eksfoliatiivne dermatiit, papuloosne lööve, urtikaaria, erüteem, naha eksfoliatsioon, ravimilööve, makulaarne lööve, psoriaas, pustuloosne lööve, aknetaoline dermatiit, kihelev lööve, lihhenoidne keratoos, käelaba dermatiit, immuunvahendatud dermatiit, follikulaarne lööve, nodoosne erüteem, ja pemfigoid. 26 Vitiliigo hõlmab järgmisi eelistermineid: leukoderma, naha depigmentatsioon, naha hüpopigmentatsioon, ja vitiliigo. 27 Turundusjärgne kogemus. 28 Müosiit hõlmab järgmisi eelistermineid: müosiit, rabdomüolüüs ja immuunvahendatud müosiit. 29 Artriit hõlmab järgmisi eelistermineid: artriit, polüartriit ja immuunvahendatud artriit. 30 Nefriit hõlmab järgmisi eelistermineid: nefriit, fokaal-segmentaalne glomeruloskleroos, membranoosne glomerulonefriit, immuunvahendatud neeruhaigus, tubulointerstitsiaalne nefriit ja immuunvahendatud nefriit. 31 Mittenakkuslik tsüstiit hõlmab järgmisi eelistermineid: mittenakkuslik tsüstiit ja immuunvahendatud tsüstiit. Immuunvahendatud tsüstiidi juhtudest on teatatud turuletulekujärgselt. 32 Püreksia hõlmab järgmisi eelistermineid: kehatemperatuuri tõus ja püreksia. 33 Väsimus hõlmab järgmisi eelistermineid: väsimus, asteenia, halb enesetunne, füüsilise seisundi halvenemine ja letargia. 34 Vere bilirubiinisisalduse suurenemine hõlmab järgmisi eelistermineid: vere bilirubiinisisalduse suurenemine, konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine, konjugeerimata bilirubiini sisalduse suurenemine veres ja hüperbilirubineemia. 35 Infusiooniga seotud reaktsioon hõlmab järgmisi eelistermineid: anafülaktiline reaktsioon, külmavärinad, sarvkesta turse, allergiline dermatiit, ravimireaktsioon, ravimi ülitundlikkus, näo paistetus, igemete turse, ülitundlikkus, kõri obstruktsioon, kõri ödeem, huulte ödeem, huulte turse, suu turse, allergiline sügelus, lööve, erütematoosne lööve, makulaarne lööve, sügelev lööve, allergiline nohu, näo turse, keele turse, I tüüpi ülitundlikkus, urtikaaria, infusiooniga seotud reaktsioon ja infusiooniga seotud ülitundlikkusreaktsioon. * Sealhulgas surmaga lõppenud juhud # Ei ole selles koondatud sättes teatatud Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool toodud andmed peegeldavad kliinilistest uuringutest saadud teavet monoteraapiana kasutatud tislelizumabi märkimisväärsete kõrvaltoimete kohta. Üksikasjad tislelizumabi märkimisväärsete kõrvaltoimete kohta, kui seda manustatakse kombinatsioonis keemiaraviga, on esitatud juhul, kui täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes tislelizumabi monoteraapiaga. Immuunsusega seotud pneumoniit Immuunsusega seotud pneumoniit tekkis 5,1%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (1,3%), 2. raskusaste (2,1%), 3. raskusaste (1,3%), 4. raskusaste (0,3%) ja 5. raskusaste (0,1%). Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 4,1 kuud (vahemik: 1,0 päeva...55,0 kuud) ja mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 2,8 kuud (vahemik: 7,0 päeva...33,7 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 1,8%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 1,9%-l patsientidest. Pneumoniit lahenes 47,0%-l patsientidest.

Tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest esines pneumoniit sagedamini varasemat rindkere piirkonna kiiritusravi saanud patsientidel (8,4%) võrreldes patsientidega, kes ei olnud seda saanud (3,6%). Pneumoniit tekkis 11,2%-l mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidest, keda raviti tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga. Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti tislelizumabi monoteraapiaga, tekkis pneumoniit 8,3% patsientidest.

Immuunsusega seotud hepatiit Immuunsusega seotud hepatiit tekkis 1,2%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,1%), 2. raskusaste (0,2%), 3. raskusaste (0,6%) ja 4. raskusaste (0,3%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 22,0 päeva (vahemik: 1,0 päeva...4,1 kuud) ja mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 1,1 kuud (vahemik: 6,0 päeva...6,6 kuud). Immuunsusega seotud hepatiidi tõttu jäeti tislelizumab lõplikult ära 0,3%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,8%-l patsientidest. Hepatiit lahenes 60,9%-l patsientidest.

Immuunsusega seotud nahareaktsioonid Immuunsusega seotud nahakõrvaltoimed tekkisid 12,6%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (7,7%), 2. raskusaste (3,7%), 3. raskusaste (1,0%) ja 4. raskusaste (0,1%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 1,5 kuud (vahemik: 1,0 päeva...36,1 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 1,1 kuud (vahemik: 1,0 päeva...36,7 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 1,3%-l patsientidest. Nahareaktsioonid lahenesid 72,0%-l patsientidest.

Turuletulekujärgselt on teatatud Stevensi-Johnsoni ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Immuunsusega seotud koliit Immuunsusega seotud koliit tekkis 0,6%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 2. raskusaste (0,4%) ja 3. raskusaste (0,2%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 6,0 kuud (vahemik: 6,0 päeva...26,5 kuud) ja mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 28,0 päeva (vahemik: 9,0 päeva...26,7 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,4%-l patsientidest. Koliit lahenes 81,8%-l patsientidest.

Immuunsusega seotud müosiit/rabdomüolüüs Immuunsusega seotud müosiit/rabdomüolüüs tekkis 0,8%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,3%), 2. raskusaste (0,3%), 3. raskusaste (0,2%) ja 4. raskusaste (0,1%). Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 1,5 kuud (vahemik: 15,0 päeva...39,3 kuud) ja mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 1,2 kuud (vahemik: 5,0 päeva...5,2 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,2%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,5%-l patsientidest. Müosiit/rabdomüolüüs lahenes 75,0%-l patsientidest.

Immuunsusega seotud endokrinopaatiad Kilpnäärmehäired Hüpotüreoos: Hüpotüreoos tekkis 13,8%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (6,4%), 2. raskusaste (7,3%), 3. raskusaste (0,1%) ja 4. raskusaste (0,1%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 4,0 kuud (vahemik: 1,0 päeva...29,9 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 2,1 kuud (vahemik: 2,0 päeva...27,0 kuud). Tislelizumabi jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,6%-l patsientidest. Hüpotüreoos lahenes 36,4%-l patsientidest.

Hüpertüreoos: Hüpertüreoos tekkis 5,1%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (4,4%) ja 2. raskusaste (0,7%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 2,1 kuud (vahemik: 6,0 päeva...39,4 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 1,4 kuud (vahemik: 8,0 päeva...22,1 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,3%-l patsientidest. Hüpertüreoos lahenes 77,0%-l patsientidest.

Türeoidiit: Türeoidiit tekkis 1,1%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,5%) ja 2. raskusaste (0,6%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 2,0 kuud (vahemik: 14,0 päeva...20,7 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 2,0 kuud (vahemik: 20,0 päeva...15,3 kuud). Tislelizumabi ei jäetud lõplikult ära ühelgi patsiendil ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,2%-l patsientidest. Türeoidiit lahenes 38,1%-l patsientidest.

Neerupealiste puudulikkus Neerupealiste puudulikkus tekkis 0,5%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 2. raskusaste (0,3%), 3. raskusaste (0,2%) ja 4. raskusaste (0,1%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 10,3 kuud (vahemik: 1,4...16,9 kuud). Praegu olemasolevate andmete põhjal olimediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni 1,9 kuud (vahemik: 30,0 päeva...13,6 kuud). Tislelizumabi ei jäetud lõplikult ära ühelgi patsiendil ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,4%-l patsientidest. Neerupealiste puudulikkus lahenes 30,0%-l patsientidest.

Hüpofüsiit Hüpofüsiit (2. raskusaste) tekkis 0,3%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest.

Mediaanne aeg esimese annuse manustamisest kuni kõrvaltoime alguseni oli 9,0 kuud (vahemik: 22,0 päeva kuni 16,2 kuud). Mediaankestus algusest kuni lahenemiseni oli 2,3 kuud (ainult 1 lahenenud juhtum) Tislelizumabi kasutamist ei jäetud ühelgi patsiendil lõplikult ära ja ravi tislelizumabiga ei katkestatud ühelgi patsiendil. Hüpofüsiit lahenes 20,0%-l patsientidest.

1. tüüpi suhkurtõbi

1. tüüpi suhkurtõbi tekkis 0,6%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,1%), 2. raskusaste (0,3%), 3. raskusaste (0,2%) ja 4. raskusaste (0,1%). Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 6,5 kuud (vahemik: 1,1...36,1 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 22,0 päeva (vahemik: 5,0 päeva...3,6 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,2%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,2%-l patsientidest. 1. tüüpi suhkurtõbi lahenes 8,3%-l patsientidest.

Immuunsusega seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired Immuunsusega seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired tekkisid 0,2%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,1%), 2. raskusaste (0,1%), 3. raskusaste (0,1%), ja 3. raskusaste (0,1%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 1,5 kuud (vahemik: 15,0 päeva...12,1 kuud). Mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 9,0 päeva (sama 2 lahenenud juhtumi puhul). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,1%-l patsientidest. Immuunsusega seotud nefriit ja neerufunktsiooni häired lahenesid 50,0%-l patsientidest.

Immuunsusega seotud müokardiit Immuunsusega seotud müokardiit tekkis 0,8%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 1. raskusaste (0,4%), 2. raskusaste (0,2%), 3. raskusaste (0,2%) ja 4. raskusaste (0,1%).

Mediaanne aeg esimesest annusest kuni kõrvaltoime ilmnemiseni oli 1,6 kuud (vahemik: 14,0 päeva...33,6 kuud) ja mediaanne kestus ilmnemisest kuni lahenemiseni oli 1,2 kuud (vahemik: 4,0 päeva...15,6 kuud). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,4%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,4%-l patsientidest. Müokardiit lahenes 60,0%-l patsientidest.

Müokardiit esines 1,2% tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga ravitud patsientidest, sealhulgas5. raskusastme (0,2%) sündmused.

Immuunkontrollpunkti inhibiitorite klassi toimed Muude immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad esineda ka tislelisumabiga tehtava ravi ajal: pankrease eksokriinne alatalitlus.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioonid tekkisid 3,0%-l tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientidest, sealhulgas juhud raskusega 3. raskusaste (0,1%). Tislelizumab jäeti lõplikult ära 0,1%-l patsientidest ja ravi tislelizumabiga katkestati 0,1%-l patsientidest.

Turuletulekujärgselt on teatatud anafülaksia juhtudest, sealhulgas anafülaktilisest reaktsioonist ja anafülaktilisest šokist.

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded Tislelizumabi monoteraapiana saanud patsientide seas oli nende patsientide osakaal, kellel uuringueelsega võrreldes toimus laboratoorsete näitajate nihe 3. või 4. raskusastme kõrvalekalleteni, järgmine: suurenenud hemoglobiinisisaldus 0,1%, vähenenud hemoglobiinisisaldus 4,4%, vähenenud leukotsüütide arv 0,9%, vähenenud lümfotsüütide arv 8,9%, vähenenud neutrofiilide arv 0,2%, vähenenud neutrofiilide arv 2,1%, vähenenud trombotsüütide arv 1,3%, alaniini aminotransferaasi suurenenud aktiivsus 2,6%, vähenenud albumiinisisaldus 0,3%, suurenenud aluselise fosfataasi aktiivsus 2,7%, aspartaadi aminotransferaasi suurenenud aktiivsus 4,8%, suurenenud bilirubiinisisaldus 2,8%, kreatiini kinaasi suurenenud aktiivsus 1,9%, suurenenud kreatiniinisisaldus 1,2%, suurenenud glükoosisisaldus 4,4%, vähenenud glükoosisisaldus 0,5%, suurenenud kaaliumisisaldus 0,9%, vähenenud kaaliumisisaldus 2,9%, suurenenud naatriumisisaldus 0,01%, vähenenud naatriumisisaldus 6,5%.

Tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni saanud patsientide seas oli nende patsientide osakaal, kellel uuringueelsega võrreldes toimus laboratoorsete näitajate nihe 3. või 4. raskusastme kõrvalekalleteni, järgmine: vähenenud hemoglobiinisisaldus 14,2%, vähenenud leukotsüütide arv 23,3%, vähenenud lümfotsüütide arv 17,9%, suurenenud lümfotsüütide arv 0,1%, vähenenud neutrofiilide arv 47,2%, vähenenud trombotsüütide arv 14,1%, alaniini aminotransferaasi suurenenud aktiivsus 3,5%, vähenenud albumiinisisaldus 0,5%, suurenenud aluselise fosfataasi aktiivsus 0,8%, aspartaadi aminotransferaasi suurenenud aktiivsus 3,1%, suurenenud bilirubiinisisaldus 2,0%, kreatiini kinaasi suurenenud aktiivsus 2,3%, suurenenud kreatiniinisisaldus 1,8%, vähenenud glükoosisisaldus 0,5%, suurenenud glükoosisisaldus 1,2%, suurenenud kaaliumisisaldus 1,3%, vähenenud kaaliumisisaldus 7,6%, suurenenud naatriumisisaldus 0,3%, vähenenud naatriumisisaldus 11,5%. Immunogeensus Ravimivastaste antikehade (antidrug antibody, ADA) suhtes olid hinnatavad 3614 patsienti, neist 21,1% olid ravi ajal tekkinud ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed; neutraliseerivad antikehad (NAbs) tuvastati 0,9%-l patsientidest. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et ADA staatus oli kliirensi statistiliselt oluline kovariant; kuid ravi ajal tekkinud tislelizumabivastaste antikehade olemasolu ei paista farmakokineetikale ega efektiivsusele kliiniliselt olulist mõju avaldavat.

ADA suhtes hinnatavate patsientide hulgas, keda raviti annusega 200 mg üks kord iga 3 nädala järel monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaravidega (sh adjuvant 400 mg üks kord iga 6 nädala järel kirurgiliselt eemaldatava mitteväikerakk-kopsuvähi korral), on vastavalt ADA-positiivsete patsientide ja ADA-negatiivse populatsiooni puhul täheldatud järgmisi kõrvaltoimete esinemissagedusi: ≥3 astme kõrvaltoimed 52,5% vs 42,1%, tõsised kõrvalnähud (SAE) 39,0% vs 31,8%, tislelizumabi ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed 12,3% vs 11,4%: (monoteraapia puhul); ≥3 raskusastme kõrvaltoimed 80,0% vs 78,6%, tõsised kõrvaltoimed 43,3% vs 41,0%, tislelizumabi ravi täieliku ärajätmiseni viinud kõrvaltoimed 13,6% vs 13,5% (kombinatsioonravi puhul). Patsientidel, kellel tekkisid raviga seotud ADA-d, olid algtasemel üldiselt kehvemad haigusnähud ja madalam hinnang tervisele, mis võib segada ohutusanalüüsi tõlgendamist. Saadaolevatele andmetele põhinedes ei saa teha kindlaid järeldusi ravimi kõrvaltoimete esinemise võimaliku mustri kohta.

Eakad Tislelizumabiga monoteraapiat saavate <65-aastaste ja 65…74-aastaste patsientide vahel ei täheldatud ohutuses üldisi erinevusi tislelizumabiga monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga. Andmed 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta on liiga piiratud, et järeldusi teha.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed tislelizumabi üleannustamise kohta puuduvad. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravimi kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning viivitamata tuleb alustada sobiva sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FF09 Toimemehhanism

Tislelizumab on humaniseeritud immunoglobuliin G4 (IgG4) variantne PD-1 vastane monoklonaalne antikeha, mis seondub inimese PD-1 ekstratsellulaarse domeeniga. In vitro rakupõhistes katsetes blokeerib see konkureerivalt nii PD-L1 kui ka PD-L2 seondumist, pärssides PD-1-vahendatud negatiivset signaaliülekannet ja võimendades T-rakkude funktsionaalset aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontsentratsiooni ja ravivastuse suhete modelleerimise ja simulatsiooni põhjal tislelizumabi efektiivsuse ja ohutuse kohta ei ole annustel 200 mg üks kord iga 3 nädala järel ja 400 mg üks kord iga 6 nädala järel efektiivsuses või ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Resetseeritava mitteväikerakk-kopsuvähi neoadjuvant- ja adjuvantravi: BGB-A317-315 BGB-A317-315 oli III faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpime uuring, milles resetseeritava II või IIIA staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel võrreldi tislelizumabi efektiivsust ja ohutust neoadjuvandina kombinatsioonis plaatinapõhise kaksikkeemiaraviga, millele

järgnes adjuvantravi tislelizumabiga, versus platseebo neoadjuvandina kombinatsioonis plaatinapõhise kaksikkeemiaraviga, millele järgnes platseebo adjuvandina.

Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud II või IIIA staadiumi (AJCC 8. väljaande järgi) mitteväikerakk-kopsuvähk ja ECOG PS-skoor 0 või 1 ning kellel ei olnud teadaolevaid EGFR-i mutatsioone ega ALK-geeni translokatsioone ja kes olid kinnitatult sobivad kuratiivseks R0-resektsiooniks. IIIB staadiumiga patsiente uuringusse ei kaasatud.

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiiviriskiga patsiendid, keda see näidustus hõlmab ja kes peegeldavad AJCC vähkkasvajate staadiumite määramise juhendi 8. väljaande järgi II– IIIA staadiumiga patsientide rühma:

• tuumori suurus > 4 cm; või ükskõik millise suurusega tuumorid, millega kaasneb kas N1- või N2-staatus;
• tuumorid, millel on sissekasv rindkere struktuuridesse (otsene sissekasv vistseraalpleurasse, parietaalpleurasse, rindkereseina, peabronhi, vahelihasenärvi, mediastinaalpleurasse, parietaalperikardi);
• tuumorid suurusega > 4 cm, mis tekitavad kopsuväratini ulatuvat obstruktiivset atelektaasi, haaravad osa või kogu kopsu või haaravad peabronhi sõltumata kaugusest hingetoruharjast, või N0-staatuse korral sissekasv vistseraalpleurasse (PL1 või PL2);
• tuumorid, millel eraldi kasvajasõlm(ed) paiknevad samas sagaras, kus primaarne kopsuvähk.

Kokku 453 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama järgmist ravi.

• Tislelizumabi rühm: tislelizumab neoadjuvandina annuses 200 mg 1. päeval kombinatsioonis kas tsisplatiiniga annuses 75 mg/m2 või karboplatiiniga AUC-ga 5 mg/ml/min ja pemetrekseediga annuses 500 mg/m2 või paklitakseeliga annuses 175 mg/m2 iga 21-päevase tsükli 1. päeval 3 kuni 4 tsükli jooksul. Pärast operatsiooni manustati tislelizumabi adjuvandina annuses 400 mg iga 6 nädala järel kuni 8 tsükli jooksul.
• Platseebo rühm: platseebo neoadjuvandina 1. päeval kombinatsioonis kas tsisplatiiniga annuses 75 mg/m2 või karboplatiiniga AUC-ga 5 mg/ml/min ja pemetrekseediga annuses 500 mg/m2 või paklitakseeliga annuses 175 mg/m2 iga 21-päevase tsükli 1. päeval 3 kuni 4 tsükli jooksul. Pärast operatsiooni manustati platseebot adjuvandina iga 6 nädala järel kuni 8 tsükli jooksul.

Patsiendid, kellel histoloogiline uuring näitas mittelamerakulisust, said pemetrekseedi, histoloogilise lamerakulisusega patsiendid said paklitakseeli ning tsisplatiini või karboplatiini kasutamise osas otsustas kõigi patsientide puhul uuringuarst. Näidustuse olemasolul said patsiendid pärast operatsiooni enne adjuvantravi tislelizumabi või platseeboga adjuvantset kiiritusravi. Tislelizumabi ja keemiaravi manustamist jätkati kuni ravi lõpulejõudmiseni, haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkeni, surmani või patsiendi ja/või uuringuarsti otsuseni uuringuravi katkestada.

Esmased kaksiktulemusnäitajad olid sündmusvaba elulemus (event-free survival, EFS) hinnatuna pimemenetluse teel sõltumatu tsentraalse hindaja (blinded independent central review, BICR) poolt, ja oluline patoloogiline ravivastus (major pathological response, MPR), hinnatuna pimemenetluse teel sõltumatu patoloogiaeksperdi poolt (blinded independent pathological review, BIPR). Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad olid patoloogilise täieliku ravivastuse (pCR) määr BIPR-i hinnangul, ja üldine elulemus.

Kahe ravirühma demograafilised andmed ja ravieelsed näitajad olid üldiselt tasakaalus. Kõigi 453 randomiseeritud patsiendi ravieelsed näitajad olid järgmised: vanuse mediaan 62 aastat (vahemik 30 kuni 80 aastat); 40% patsientidest olid ≥ 65 aasta vanused; 3,3% patsientidest olid ≥ 75 aasta vanused; 90,5% patsientidest olid mehed; 100% asiaadid (kõik kaasati Hiinast), 65,3%-l oli ECOG PS- skoor 0; 84,5% olid praegused või endised suitsetajad; 78,1%-l oli histoloogiliselt lamerakulisus; 58,5%-l oli IIIA staadiumi haigus; 57,8%-l oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1%. Tislelizumabi ja plaatinat sisaldava keemiaravi kombinatsiooni rühmas oli patsiente, kellele tehti lõplik operatsioon, 84,1% võrreldes 76,2%-ga patsientidest plaatinat sisaldava keemiaravi rühmas.

Uuring näitas tislelizumabi rühma randomiseeritud patsientidel platseeborühmaga võrreldes olulise patoloogilise ravivastuse, sündmusvaba elulemuse, patoloogilise täieliku ravivastuse ja üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist.

Sündmusvaba elulemuse eelmääratletud vaheanalüüsis (andmete seisu kuupäev 21. august 2023) oli sündmusvaba elulemuse HR 0,56 (95% CI: 0,40; 0,79; ühepoolne p-väärtus 0,0003) ja üldise elulemuse mediaani järelkontrolli ajad Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi olid tislelizumabi rühmas 24,6 kuud ja platseebo rühmas 22,7 kuud.

Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 3, joonisel 1 ja joonisel 2. Eelmääratletud lõppanalüüsil (andmete seisu kuupäev 7. märts 2025) olid mediaansed üldise elulemuse järelkontrolli ajad Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi tislelizumabi rühmas 43,3 kuud (95% CI: 41,2; 44,6) ja platseebo rühmas 41,6 kuud (95% CI: 39,9; 43,8).

Tabel 3 Uuringu BGB-A317-315 efektiivsustulemused1

Sündmusvaba elulemus Juhud, n (%) 72 (31,9) 98 (43,2) Mediaan (kuudes) (95% CI) NR (50,3; NE) 30,6 (16,6; 45,3)

HR (95% CI)a 0,58 (0,43; 0,79) Oluline patoloogiline ravivastus n (%) 127 (56,2) 34 (15) 95% CIc (49,5; 62,8) (10,6; 20,3) Erinevus, % (95% CI)d 41,1 (33,2; 49,1) p-väärtuse < 0,0001 Üldine elulemus

Surmad, n (%) 52 (23,0) 70 (30,8) Mediaan (kuudes) (95% CI) NR (NE, NE) NR (NE, NE) HR (95% CI)a 0,65 (0,45; 0,93) p-väärtusb 0,0093 CI = usaldusvahemik (confidence interval); HR = riskitiheduste suhe (hazard ratio); NE = ei ole hinnatav (not estimable); NR = ei saavutatud (not reached). Patsiente, kellele operatsiooni ei tehtud või patoloogiatulemusi ei saavutatud, loeti ravivastuseta patsientideks. 1Olulise patoloogilise ravivastuse eelmääratletud lõppanalüüs põhines andmete seisul kuupäevaga 20. veebruar 2023 ning sündmusvaba elulemuse ja üldise elulemuse eelmääratletud lõppanalüüs põhines andmetel kuupäeva seisuga 7. märts 2025. a Riskitiheduste suhet ja 95% usaldusvahemikke hinnati stratifitseeritud Coxi regressioonimudeli abil; stratifitseeriti histoloogia, haiguse staadiumi ja PD-L1 ekspressiooni järgi interaktiivse vastussüsteemi (interactive response technology, IRT) abil. b P-väärtus arvutati logaritmilise astaktestiga, stratifitseeriti histoloogia, haiguse staadiumi ja PD-L1 ekspressiooni järgi IRT-st. c 95% usaldusvahemikku hinnati Clopperi-Pearsoni meetodil. d Manteli-Haenszeli ühtset riskierinevust hinnati koos selle 95% usaldusvahemikega, mis moodustati normaalse lähendi ja Sato dispersiooni hinnangufunktsiooni abil ning stratifitseeriti histoloogia, haiguse staadiumi ja PD-L1 ekspressiooni järgi IRT-st. e P-väärtus saadi Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodil, stratifitseeriti histoloogia, haiguse staadiumi ja PD-L1 ekspressiooni järgi IRT-st.

Joonis 1 Kaplani-Meieri graafik: sündmusvaba elulemus uuringus BGB-A317-315

) % ( s Juhud Mediaan Riskitiheduste u (%) (95% CI) suhe (95% CI) s o ä Tislelizumabi rühm 72 (31,9) NR (50,3; NE) 0,58 (0,43; 0,79) n e Platseebo rühm 98 (43,2) 30,6 (16,6; 45,3) õ t e s u m e lu le a b a v s u m d n Tislelizumabi rühm ü S Platseebo rühm Riskiga patsientide arv Tislelizu mabi 226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117 101 92 69 49 39 21 17 2 0 rühm Platseebo 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0 rühm

Joonis 2 Kaplani-Meieri graafik: üldine elulemus uuringus BGB-A317-315

)% ( s u s o ä n e õ Juhud Juhud Riskitiheduste p-väärtus t e s u m Tislelizumabi rühm 52 (23,0) NR (NE, NE) 0,65 (0,45; 0,93) 0,0093 e Platseebo rühm 70 (30,8) NR (NE, NE) lu le e s id lÜ Riskiga patsientide arv Tislelizu mabi 226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176 163 143 121 91 69 47 36 15 0 rühm Platseebo 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0 rühm Uuringus BGB-A317-315 tehti alamrühmade analüüs patsientidel, kellel oli PD-L1 ≥ 1% (tislelizumabi rühm [n = 130; 58%] vs. platseebo rühm [n = 132; 58%]) ja PD-L1 < 1% (v.a mittehinnatavad/ebamäärased) (tislelizumabi rühm [n = 89; 39%] vs. platseebo rühm [n = 84; 37%]). Sündmusvaba elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,53 (95% CI: 0,35; 0,79) patsientidel, kellel PD-L1 ≥ 1%, ja 0,70 (95% CI: 0,43; 1,14) patsientidel, kellel PD-L1 < 1%. Üldise elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,61 (95% CI: 0,38; 0,98) patsientidel, kellel PD-L1 ≥ 1%, ja 0,91 (95% CI: 0,50; 1,64) patsientidel, kellel PD-L1 < 1%. Mittelamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi: BGB-A317-304 BGB-A317-304 oli randomiseeritud avatud mitmekeskuseline III faasi uuring, kus hinnati esmavaliku ravina kasutatud tislelizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis plaatina-pemetrekseediga võrdluses ainult plaatina-pemetrekseedi saavate patsientidega, kes ei olnud varem keemiaravi saanud ja kellel oli lokaalselt levinud mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kelle raviplaanis ei olnud kirurgilist resektsiooni ega plaatinapõhist kemoradioteraapiat, või kellel oli metastaatiline mittelamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid aktiivsed peaaju või leptomeningeaalsed metastaasid, teadaolevad EGFR-i mutatsioonid või ALK translokatsioonid, mis olid tundlikud saadaoleva sihtmärgistatud inhibiitorravi suhtes; aktiivne autoimmuunhaigus või ükskõik milline haigus, mis vajas süsteemset ravi kortikosteroididega (prednisoon >10 mg ööpäevas või selle ekvivalent) või teisi immunosupressante. Kokku randomiseeriti (2:1) 334 patsienti saama tislelizumabi 200 mg kombinatsioonis pemetrekseediga 500 mg/m2 ja karboplatiiniga AUC 5 mg/ml/min või tsisplatiiniga 75 mg/m2 (T+PP rühm, N=223) või pemetrekseedi 500 mg/m2 ja karboplatiini AUC 5 mg/ml/min või tsisplatiini 75 mg/m2 (PP rühm, N=111). Plaatinapreparaadi (tsisplatiin või karboplatiin) valis uuringuarst. Ravi manustati kolmenädalase tsüklina. Pärast 4, 5 või 6 keemiaravi või uuringuarsti valitud keemiaravimiga kombineeritud tislelizumabi tsükli manustamist said T+PP rühma patsiendid kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni kolmenädalase tsükli jooksul tislelizumabi 200 mg kombinatsioonis pemetrekseediga annuses 500 mg/m2; PP rühma patsiendid said kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni ainult pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 ning patsientidele, kelle haiguse progresseerumist kinnitas sõltumatu hindamiskomisjon (Independent Review Committee, IRC), anti võimalus minna üle kolmenädalase

tsükliga monoteraapiale tislelizumabiga.

Randomiseerimine oli stratifitseeritud PD-L1 ekspressiooni järgi kasvajarakkudes (tumour cells, TC) (<1% versus 1…49% versus ≥ 50%) ning haiguse staadiumi järgi (IIIB versus IV), mida hinnati Ameerika vähivastase võitluse ühiskomitee AJCC (American Joint Committee on Cancer) vähkkasvajate staadiumite määramise juhendi 7. väljaande järgi. PD-L1 ekspressiooni hinnati kesklaboris, kasutades Ventana PD-L1 (SP263) analüüsimeetodit, mis tuvastas PD-L1 värvumise kasvajarakkudes. Esimesel 6 kuul hinnati kasvajat iga 6 nädala järel, järgmisel 6 kuul iga 9 nädala järel, edasi iga 12 nädala järel.

Uuringu BGB-A317-304 patsientide ravieelsed omadused olid järgmised: mediaanne vanus 61 aastat (vahemik 25…75), 29% vanuses 65 aastat või rohkem; 74% mehed; 100% Aasia päritolu (kõik registreeritud Hiinas); 23,4% ECOG skoor 0 ja 76,6% ECOG skoor 1; 18,3% haiguse staadium IIIB; 26,6% ALK ümberkorralduse staatus teadmata ja 73,4% ALK ümberkorraldus negatiivne; 36,2% polnud kunagi suitsetanud; 5,4% peaaju metastaasidega. Vanuse, soo, ECOG skoori, staadiumi, suitsetamise staatuse, PD-L1 TC skoori ja eelnevate vähivastaste raviskeemide omadused olid ravirühmade vahel tasakaalus.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hindas RECIST v1.1 järgi sõltumatu hindamiskomisjon ravikavatsuse (intent-to-treat, ITT) analüüsis. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus, objektiivne ravivastuse määr ja ravivastuse kestus sõltumatu hindamiskomisjoni ning uuringuarsti hinnangul.

Vaheanalüüsi ajaks (andmete seisu kuupäev 23. jaanuar 2020) saavutati uuringus esmane tulemusnäitaja, mis näitab T+PP rühmas võrreldes PP-ga progressioonivaba elulemuse osas statistiliselt olulist paranemist. Stratifitseeritud riskitiheduste suhe oli 0,65 (95% CI: 0,47...0,91; p=0,0054), progressioonivaba elulemuse mediaan T+PP puhul 9,7 kuud ja PP puhul 7,6 kuud. Mediaanne üldise elulemuse järelkontrolli aeg Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi oli T+PP rühmas 9,9 kuud ja PP rühmas 9,7 kuud.

Lõppanalüüsi efektiivsustulemused (andmete seisu kuupäev 26. oktoober) olid kooskõlas vaheanalüüsi tulemustega. Lõppanalüüsis oli üldise elulemuse järelkontrolli aja mediaan Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi 18,4 kuud T+PP rühmas ja 18,0 kuud PP rühmas.

Uuringu BGB-A317-304 334 patsiendi hulgas oli 110 (33%) patsiendil kasvajarakkude PD-L1 ekspressioon ≥ 50%. Neist 74 patsienti olid tislelizumabi ja keemiaravi rühmas ning 36 patsienti platseebo ja keemiaravi rühmas. Patsientide lõppanalüüsi efektiivsustulemused kasvajarakkude PD-L1 ekspressiooniga ≥ 50% on näidatud tabelis 4 ja Kaplani-Meieri kõver PFS-i ja OS-i kohta on esitatud vastavalt joonistel 3 ja 4. Tabel 4 Efektiivsustulemused uuringus BGBA317304, kelle PD-L1 ekspressioon on ≥ 50%

Tulemusnäitaja Tislelizumab + Pemetrekseed + PFS Juhud, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1) PFS-i mediaan (kuudes) (95% CI) 14,6 (11,5…NE) 4,6 (3,5…9,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhea, b (95% 0,31 (0,18…0.55) CI) OS Surmad, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6) OS-i mediaan (kuudes) (95% CI) NE (NE…NE) 13.1 (5,6…NE) Stratifitseeritud riskitiheduste suhea, b (95% 0,39 (0,22…0,71) CI) Parim üldine ravivastus, n (%)c ORR, n (%) 52 (70,3) 11 (30,6)

95% CId (58,5…80,3) (16,3…48,1) DoRc DoR-i mediaan (kuudes) (95% CI) NE (13,2…NE) 8,5 (3,3…NE) PFS = progressioonivaba elulemus (progression-free survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); OS = üldine elulemus (overall survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate);; DoR = ravivastuse kestus (duration of response); NE = ei ole hinnatav (not estimable). Mediaane hinnati Kaplani-Meieri meetodil, 95% usaldusvahemikku hinnati Brookmeyeri ja Crowley meetodil. a Riskitiheduste suhet hinnati stratifitseeritud Coxi mudelil, kus võrdlusrühmaks oli pemetrekseedi + plaatina rühm ning stratifitseerimine põhines haiguse staadiumil (IIIB versus IV). b PFS põhines sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul ja ORR/DoR põhines sõltumatu hindamiskomisjoni kinnitatud ravivastusel. c 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. Joonis 3 Kaplani-Meieri PFS-i graafik BGB-A317-304 uuringu patsientidel, kellel on PD-L1 ≥ 50%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 No. at Risk T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0 PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0 Joonis 4 Kaplani-Meieri OS-i graafik BGB-A317-304 uuringu patsientidel, kellel on PD-L1 ≥ 50%

Lamerakulise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi: BGB-A317-307 BGB-A317-307 oli randomiseeritud avatud mitmekeskuseline III faasi uuring, kus võrreldi esmavaliku

)%(ytilibaborP lavivruS eerF-noissergorP T+PP 0 PP 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 )%(ytilibaborP lavivruS eerF-noissergorP )% PP 22 (61,1) 4,6 (3,5…9,7) ( su so ä n e õ e t su m e lu le a b a v in o o isse rg o rP T+PP PP Riskipatsientide arv )% T+PP 24 (32,4) NE (NE…NE) 0,39 [0,22…0,71] ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu le e s id lÜ Riskipatsientide arv

ravina kasutatud tislelizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli pluss karboplatiiniga või nab-paklitakseeli pluss karboplatiiniga versus ainult paklitakseeli pluss karboplatiiniga patsientidega, kes ei olnud varem keemiaravi saanud ja kellel oli lokaalselt levinud lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk ning kelle raviplaanis ei olnud kirurgilist resektsiooni ega plaatinapõhist kemoradioteraapiat, või kellel oli metastaatiline lamerakuline mitteväikerakk- kopsuvähk.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel olid aktiivsed peaaju või leptomeningeaalsed metastaasid, teadaolevad EGFR-i mutatsioonid või ALK translokatsioonid, mis olid tundlikud saadaoleva sihtmärgistatud inhibiitorravi suhtes; aktiivne autoimmuunhaigus või ükskõik milline haigus, mis vajas süsteemset ravi kortikosteroididega (prednisoon >10 mg ööpäevas, või selle ekvivalent) või muud immunosupressiivset ravi.

Kokku randomiseeriti (1:1:1) 360 patsienti saama tislelizumabi 200 mg kombinatsioonis paklitakseeliga 175 mg/m2 ja karboplatiiniga AUC 5 mg/ml/min (T+PC rühm, N=120) või tislelizumabi 200 mg kombinatsioonis nab-paklitakseeliga 100 mg/m2 ja karboplatiiniga AUC 5 mg/ml/min (T+nPC rühm, N=119) või paklitakseeli 175 mg/m2 ja karboplatiini AUC 5 mg/ml/min (PC rühm, N=121).

Ravi manustati kolmenädalase tsüklina, kuni patsient oli saanud 4…6 tsüklit keemiaravi või tislelizumabi kombinatsioonis uuringuarsti valitud keemiaraviga. T+nPC ja T+PC rühma patsiendid said tislelizumabi kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. PC rühmas anti patsientidele haiguse progresseerumise korral võimalus minna üle kolmenädalaste tsüklitena manustatavale monoteraapiale tislelizumabiga.

Randomiseerimine oli stratifitseeritud PDL1 ekspressiooni järgi kasvajarakkudes (tumour cells, TC) (<1% versus 1…49% versus ≥ 50%) ning kasvaja staadiumi järgi (IIIB versus IV), mida hinnati Ameerika vähivastase võitluse ühiskomitee AJCC (American Joint Committee on Cancer) vähkkasvajate staadiumite määramise juhendi 7. väljaande järgi. PDL1 ekspressiooni hinnati kesklaboris, kasutades Ventana PDL1 (SP263) analüüsimeetodit, mis tuvastas PDL1 värvumise kasvajarakkudes. Esimesel 6 kuul hinnati kasvajat iga 6 nädala järel, edasi esimese aasta jooksul iga 9 nädala järel, seejärel kuni haiguse progresseerumiseni iga 12 nädala järel.

Uuringupopulatsiooni ravieelsed karakteristikud olid järgmised: mediaanne vanus 62,0 aastat (vahemik: 34…74), 35,3% vanuses 65 aastat või rohkem; 91,7% mehed; 100% Aasia päritolu (kõik registreeritud Hiinas); 23,6% ECOG skoor 0 ja 76,4% ECOG skoor 1; uuringu alguses diagnoositud haiguse staadium IIIB 33,9% ja IV staadium 66,1%; 16,4% polnud kunagi suitsetanud; 38,3% PD-L1 TC-skooriga <1%, 25,3% PD-L1 TC-skooriga ≥1%…≤49%, 34,7% PD-L1 TC-skooriga ≥50. Vanuse, soo, ECOG skoori, staadiumi, suitsetamise staatuse, PD-L1 TC-skoori ja eelnevate vähivastaste ravide omadused olid ravirühmade vahel tasakaalus. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hindas RECIST v1.1 järgi sõltumatu hindamiskomisjon ITT-analüüsis, mida testiti järjestikku rühmades T+PC versus PC ning rühmades T+nPC versus PC. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus, objektiivne ravivastuse määr ja ravivastuse kestus sõltumatu hindamiskomisjoni ja uuringuarsti hinnangul.

Vaheanalüüsi ajaks (andmete seisu kuupäev 6. detsember) saavutati uuringus esmane tulemusnäitaja, mis näitab progressioonivaba elulemuse osas statistiliselt olulist paranemist tislelizumabi ja paklitakseeli-karboplatiini kombinatsiooni (T+PC) rühmas ning tislelizumabi ja nab-paklitakseeli- karboplatiini kombinatsiooni (T+nPC) rühmas võrreldes ainult paklitakseeli ja karboplatiiniga (PC rühm). Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (T+PC rühm versus PC rühm) oli 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69; p <0,0001). Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (T+nPC rühm versus PC rühm) oli 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). Keskmine PFS oli T+PC rühmas 7,6 kuud, T+nPC rühmas 7,6 kuud ja PC rühmas 5,4 kuud. Üldise elulemuse järelkontrolli aja mediaan Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi oli 8,8 kuud T+PC rühmas, 8,8 kuud T+ nPC rühmas ja 8 kuud PC rühmas.

Lõppanalüüs (andmete seisu kuupäev 30. september 2020) näitas vaheanalüüsi järjekindlaid tulemusi.

Lõppanalüüsis oli üldise elulemuse järelkontrolli aja mediaan Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi 18,8 kuud T+PC rühmas, 18,9 kuud T+nPC rühmas ja 18,1 kuud PC rühmas.

Lõppanalüüsi efektiivsustulemused on näidatud tabelis 5, joonisel 5 ja joonisel 6.

Tabel 5 Efektiivsustulemused uuringus BGB-A317-307

Tulemusnäitaja Tislelizumab + Tislelizumab + Paklitakseel + PFS Juhud, n (%) 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1) PFS-i mediaan (kuudes) (95% CI) 7,7 (6,7...10,4) 9,6 (7,4...10,8) 5,5 (4,2...5,6) Stratifitseeritud riskitiheduste suhea 0,45 (0,33...0,62) 0,43 (0,31...0,60) ‒ (95% CI) OS Surmad, n (%) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0) OS-i mediaan (kuudes) (95% CI) 22,8 (19,1...NE) NE (18,6...NE) 20,2 (16,0...NE) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe 0,68 (0,45...1,01) 0,752 (0,50...1,12) ‒ (95% CI) ORRb ORR, n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2) 95% CI (52,4...70,4) (52,8...70,9) (28,6...46,4) DoRb DoR-i mediaan (kuudes) (95% CI) 13,2 (7,85...18,79) 10,4 (8,34...17,15) 4,8 (4,04...5,72) PFS = progressioonivaba elulemus (progression-free survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); OS = üldine elulemus (overall survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate);; DoR = ravivastuse kestus (duration of response); NE = ei ole hinnatav (not estimable). a Stratifitseeritud järgmiste stratifitseerimisfaktorite järgi: haiguse staadium (IIIB versus IV) ja PDL1 ekspressioon kasvajarakkudes (tumour cell, TC) (≥ 50% TC versus 1% kuni 49% TC versus <1% TC). b PFS põhines sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul ja ORR/DoR põhines sõltumatu hindamiskomisjoni kinnitatud ravivastusel. Joonis 5 Kaplani-Meieri graafik: progressioonivaba elulemus uuringus BGB-A317-307 sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul T+PC rühm versus T+nPC rühm versus PC rühm

90 T+PC: Events(%) = 80(66.7) Median(95% CI): 7.7(6.7-10.4) 60 HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619] 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Number of patients still at risk Time 0 3 6 9 12 15 18 21 24 T+PC 120 97 66 51 37 27 13 2 0 T+nPC 119 99 66 55 31 20 15 3 0 PC 121 74 31 13 8 5 4 1 0 CI = usaldusvahemik; T+PC = tislelizumab + paklitakseel + karboplatiin; T+nPC = tislelizumab + nab-paklitakseel + karboplatiin; PC = paklitakseel + karboplatiin. )%(ytilibaborP lavivruS eerF-noissergorP )% T+PC: Juhud (%) = 80 (66,7) mediaan (95% CI): 7,7 (6,7…10,4) ( su so T PC +n : P Ju C h : u J d u h (% ud ) ( = % 8 ) 6 = ( 7 7 1 9 , 1 (6 ) 6 m ,4 e ) d m ia e a d n i ( a 9 a 5 n % (9 C 5% I): C 5 I ,5 ): ( 9 4 , , 6 2 … (7, 5 4 , … 6) 10,8) ä n e õ t e su m e lu le a b a v in o o isse rg o rP Püsiva riskiga patsientide arv Aeg T+PC T+nPC PC

Joonis 6 Kaplani-Meieri graafik: üldine elulemus uuringus BGB-A317-307

T+PC rühm versus T+nPC rühm versus PC rühm

)% ( su so ä n e õ HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46...1,01] t e su H R (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50...1,12] m e lu le e sid lÜ T+PC: Juhud (%) = 48 (40,0) mediaan (95% CI): 22,8 (19,1...NE) T+nPC: Juhud (%) = 47 (39,5) mediaan (95% CI): NE (18,6...NE) PC: Juhud (%) = 52 (43,0) mediaan (95% CI): 20,2 (16.0...NE) Püsiva riskiga patsientide arv Aeg T+PC T+nPC PC CI = usaldusvahemik; T+PC = tislelizumab + paklitakseel + karboplatiin; T+nPC = tislelizumab + nab-paklitakseel + karboplatiin; PC = paklitakseel + karboplatiin; NE = ei ole hinnatav. Alarühmade analüüsid näitasid progressioonivaba elulemuse osas järjepidevat raviefekti kõigis suuremates demograafilistes ning prognostilistes alarühmades, sealhulgas PDL1 ekspressiooni puhul <1%, 1...49% ja ≥ 50% ja haiguse staadiumites IIIB ja IV:

• T+PC puhul, kui PFS HR on 0,57 (95% CI, HR=0,34...0,94) PD-L1 puhul <1%, 0,40 (95% CI, HR=0,21...0,76), 1 kuni 49% ja 0,44 (95% CI, HR=0,26...0,75) ≥ 50% puhul.
• T+nPC puhul, PFS HR 0,65 (95% CI, HR=0,40...1,06) PD-L1 puhul <1%, 0,40 (95% CI, HR=0,22...0,74) 1 kuni 49% ja 0,33 (95% CI, HR=0,18...0,59) ≥ 50% puhul.

Eelnevalt ravitud mitteväikerakk-kopsuvähk: BGB-A317-303 BGB-A317-303 oli randomiseeritud avatud mitmekeskuseline III faasi uuring, milles hinnati tislelizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes dotsetakseeliga patsientidel, kellel oli lokaalselt levinud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (lamerakuline või mittelamerakuline) ning kellel eelneva plaatinapõhise ravi ajal või järel oli haigus progresseerunud. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli teadaolev EGFR-i mutatsioon või ALK ümberkorraldus, eelnev ravi PD-(L)1 inhibiitoriga või CTLA-4 inhibiitoriga; aktiivne autoimmuunhaigus või ükskõik milline haigus, mis vajas süsteemset ravi kortikosteroididega (prednisoon >10 mg ööpäevas või selle ekvivalent) või muud immunosupressiivset ravi. Kokku randomiseeriti (2:1) 805 patsienti saama tislelizumabi 200 mg intravenoosselt iga 3 nädala järel (N=535) või dotsetakseeli 75 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel (N=270). Randomiseerimine stratifitseeriti histoloogia järgi (lamerakuline versus mittelamerakuline), ravivaliku järgi (teine versus kolmas valik) ja PD-L1 ekspressiooni järgi kasvajarakkudes (≥25% versus <25%). Dotsetakseeli ja tislelizumabi manustamist jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, mida hindas RECIST v1.1 järgi uuringuarst, või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. PD-L1 ekspressiooni hinnati kesklaboris, kasutades Ventana PD-L1 (SP263) analüüsimeetodit, mis tuvastas PD-L1 värvumise kasvajarakkudes. 52 nädala jooksul pärast randomiseerimist hinnati kasvajat iga 9 nädala järel, seejärel iga 12 nädala järel. Elulemuse staatust hinnati pärast uuringuravi lõpetamist iga 3 kuu järel. Uuringupopulatsiooni ravieelsed karakteristikud olid järgmised: mediaanne vanus 61 aastat (vahemik: 28…88), 32,4% vanuses 65 aastat või rohkem; 3,2% vanuses 75 aastat või rohkem; 77,3% mehed; 17,0% europiidid ja 79,9% Aasia päritolu; 20,6% ECOG skoor 0 ja 79,4% ECOG skoor 1; 85,5% metastaatilise haigusega; 30,3% ei olnud kunagi suitsetanud; 46,0% lamerakulise ja 54,0% mittelamerakulise histoloogiaga; 65,8% metsiktüüpi ja 34% teadmata EGFR-i staatusega; 46,1%

metsiktüüpi ja 53,9% teadmata ALK staatusega; 7,1% eelnevalt ravitud peaaju metastaasidega.

57,0%-l patsientidest oli PD-L1 TC skoor <25% ja 42,5%-l PD-L1 TC skoor ≥25%. Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud plaatina-kaksikravi: 84,7% patsientidest said ühte eelnevat ravi, 15,3% olid saanud kahte eelnevat ravi.

Esmase efektiivsuse topelttulemusnäitajad olid üldine elulemus ITT ja PD-L1 TC skoori ≥25% analüüsirühmades. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus, objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus uuringuarsti hinnangul.

Uuringus BGB-A317-303 saavutati üldise elulemuse topelttulemusnäitajad nii ITT-analüüsi rühmas kui ka PD-L1 ≥25% analüüsi rühmas. Eelmääratud vaheanalüüsi ajal (andmete seisu kuupäev 10. august 2020) täheldati ITT-rühmas üldise elulemuse osas statistiliselt olulist paranemist. Tulemused eelistasid tislelizumabi rühma: suhteline risk vähenes 36% võrreldes dotsetakseeliga (HR=0,64; 95% CI: 0,53...0,78; p<0,0001). Üldise elulemuse mediaan oli tislelizumabi rühmas 17,2 kuud ja dotsetakseeli rühmas 11,9 kuud. Mediaanne järelkontrolli aeg Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi oli 19,5 kuud tislelizumabi rühmas ja 17,0 kuud dotsetakseeli rühmas. Lõppanalüüsis (andmete lõppkuupäev 15. juuli 2021) täheldati PD-L1 ≥25% analüüsikomplektis statistiliselt olulist OS-i paranemist, eelistades tislelizumabi rühma (stratifitseeritud HR=0,53; 95% CI: 0,41...0,70; p < 0,0001), kusjuures OS-i mediaan oli tislelizumabi rühmas 19,3 kuud ja dotsetakseeli rühmas 11,5 kuud. Mediaanne järelkontrolli aeg Kaplani-Meieri pöördmetoodika järgi lõppanalüüsi ajal oli 31,1 kuud tislelizumabi rühmas ja 27,9 kuud dotsetakseeli rühmas.

Lõppanalüüs (andmete seisu kuupäev 15. juuli 2021) näitas ITT-rühmas efektiivsustulemusi, mis olid kooskõlas vaheanalüüsiga.

Tabel 6 ja joonis 7 võtavad kokku uuringu BGB-A317-303 (ITT-analüüsi rühm) efektiivsustulemused lõppanalüüsis.

Tabel 6 Efektiivsustulemused uuringus BGB-A317-303

Tulemusnäitaja Tislelizumab Dotsetakseel OS Surmad, n (%) 365 (68,2) 206 (76,3) OS-i mediaan (kuudes) (95% CI) 16,9 (15,24...19,09) 11,9 (9,63...13,54) Riskitiheduste suhe (95% CI)a, b 0,66 (0,56...0,79) PFS Juhud, n (%) 451 (84,3) 208 (77,0) PFS-i mediaan (kuudes) (95% CI) 4,2 (3,88...5,52) 2,6 (2,17...3,78) Riskitiheduste suhea (95% CI) 0,63 (0,53...0,75) ORR (%) (95% CI)c 20,9 (17,56...24,63) 3,7 (1,79...6,71) DoRc DoR-i mediaan (kuudes) (95% CI) 14,7 (10,55...21,78) 6,2 (4,11...8,31) OS = üldine elulemus (overall survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); PFS = progresseerumisvaba elulemus (progression-free survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate);; DoR = ravivastuse kestus (duration of response). Mediaane hinnati Kaplani-Meieri meetodil, 95% usaldusvahemikku hinnati Brookmeyeri ja Crowley meetodil. a Riskitiheduste suhet hinnati stratifitseeritud Coxi mudelil, kus võrdlusrühmaks oli dotsetakseeli rühm. b Stratifitseeritud stratifitseerimisfaktorite järgi: histoloogia (lamerakuline versus mittelamerakuline), ravivalik (teine versus kolmas) ja PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudes (PD-L1 skoor ≥25% versus PD-L1 skoor <25%). c Uuringuarsti kinnitatud.

Joonis 7 Kaplani-Meieri graafik: üldine elulemus uuringus BGB-A317-303 (ITT-analüüsi rühm)

1,0 0,9 0,8 su so ä 0,7 H R (95% CI): 0,66 (0,56…0,79) n e 0,6 õ t e su m 0,5 e lu lE 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Riskiga patsientide arv Aeg: Rühm A Rühm B Eelmääratletud alarühma analüüsides oli tislelizumabi soodsam raviefekt järjepidev kõigis suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades. Tabel 7 võtab kokku eelmääratletud alarühmade analüüside efektiivsustulemused progressioonivaba elumuse osas kasvaja PD-L1 (<25% TC, ≥25% TC) ekspressioonide kaupa. Tabel 7 Efektiivsustulemused üldise elulemuse osas kasvaja PD-L1 (<25% TC, ≥25% TC) ekspressioonide kaupa uuringus BGB-A317-303 PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudes <25%, n 307 152 Juhud, n (%) 223 (72,6) 117 (77,0) Üldine elulemus (kuudes), mediaan (95% CI) 15,2 (13,4…17,6) 12,3 (9,3…14,3) Riskitiheduse suhea (95% CI) 0,79 (0,64…0,99) PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudes ≥25%, n 227 115 Juhud, n (%) 141 (62,1) 86 (74,8) Üldine elulemus (kuudes), mediaan (95% CI) 19,3 (16,5…22,6) 11,5 (8,2…13,5) Riskitiheduse suhea (95% CI) 0,54 (0,41…0,71) a Riskitiheduse suhe ja selle 95% CI hinnati stratifitseeritud Coxi mudeli põhjal. Väikerakk-kopsuvähk Kaugelearenenuds väikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi: BGB-A317-312 BGB-A317-312 oli randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring, et võrrelda tislelizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis tsisplatiini või karboplatiini ja etoposiidiga võrreldes platseeboga kombinatsioonis tsisplatiini või karboplatiini ja etoposiidiga esmavaliku ravina kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähiga (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) patsientidel. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli histoloogiliselt või tsütoloogiliselt kinnitatud ES-SCLC diagnoos, kes ei olnud saanud varasemat süsteemset ravi ES-SCLC tõttuja kelle ECOG funktsionaalne seisund oli 0 või 1.

Kokku randomiseeriti 457 patsienti (1 : 1) saama järgnevat ravi:

• Tislelizumabi + keemiaravi rühm: tislelizumab 200 mg pluss karboplatiin AUC 5 mg/ml/min või tsisplatiin 75 mg/m2 1. päeval ja etoposiid 100 mg/m2 intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1., 2. ja 3. päeval maksimaalselt 4 tsüklit.
• Platseebo + keemiaravi rühm: platseebo pluss karboplatiin AUC 5 mg/ml/min või tsisplatiin 75 mg/m2 1. päeval ja etoposiid 100 mg/m2 intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1., 2. ja 3. päeval maksimaalselt 4 tsüklit.

Plaatinat sisaldava ravimi (tsisplatiin või karboplatiin) valik oli uurija otsustada. Tislelizumabi 200 mg monoteraapiat või platseebot jätkati iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni, kliinilise kasu kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Randomiseerimine stratifitseeriti ECOG järgi määratud sooritusvõime staatuse (0 v. 1), uurija valitud

keemiaravi (karboplatiin vs. tsisplatiin) ja aju metastaaside (jah vs. ei) alusel.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS) ravikavatsuslikus analüüsikogumis. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS), objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DoR) vastavalt RECIST v1.1-le.

Demograafilised andmed ja algtunnused olid üldiselt tasakaalus kahe ravivariandi vahel. Kõigi 457 randomiseeritud patsiendi lähteandmed olid järgmised: vanuse mediaan 62 aastat (vahemik: 31 kuni 78 aastat); 37,2% olid ≥ 65-aastased; 81,4% olid mehed; 100% Aasia päritolu (kõik patsiendid kaasati Hiinas), 84,9%-l oli ECOG PS 1; 1,1%-l esinesid ajumetastaasid; 79% said uurija valikul karboplatiini; 62,6% olid suitsetajad; 89,3%-l oli haiguse IV staadium vastavalt AJCC 7. väljaande määratlusele.

Eelnevalt määratletud lõpliku analüüsi ajal (andmete sulgemine 19. aprillil 2023) näitas BGB-A317-312, et tislelizumabi ja keemiaravi rühma randomiseeritud patsientide üldine elulemus paranes statistiliselt oluliselt võrreldes platseebo ja keemiaravi rühmaga. Stratifitseeritud HR oli 0,75 (95% CI: 0,61; 0,93; 1-poolne p-väärtus 0,004), kusjuures tislelizumabi pluss keemiaravi rühma OS-i mediaan oli 15,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebo pluss keemiaravi rühma puhul.

Kirjeldav ajakohastatud analüüs (andmete sulgemine 29. detsembril 2023) näitas lõpliku analüüsiga kooskõlas olevaid efektiivsustulemusi. Vastupidise Kaplani-Meieri metoodika alusel oli OS-i jälgimisaja mediaan 39,8 kuud (95% CI: 36,2 kuni 41,4 kuud) tislelizumabi ja keemiaravi rühmas ning 36,4 kuud (95% CI: 35,0 kuni 40,9 kuud) platseebo ja keemiaravi rühmas. Ajakohastatud analüüsi efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 8 ja joonisel 8. Andmed aju metastaasidega patsientide kohta on liiga piiratud, et selle populatsiooni kohta järeldusi teha.

Tabel 8 Efektiivsuse tulemused BGB-A317-312 puhul – ajakohastatud analüüs

Üldine elulemus Surmad, n (%) 175 (77.1) 195 (84,8) Mediaan (kuud) (95% CI)a 15,5 (13,5; 17,1) 13,5 (12,1; 14,9)

Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,78 (0,63; 0,95) Progressioonivaba elulemus Juhud, n (%) 178 (78,4) 207 (90,0) Mediaan (kuud) (95% CI)a 4,7 (4,3; 5,5) 4,3 (4,2; 4,4)

Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,65 (0,53; 0,80) Üldine ravivastusc, (%) (95% CI)d 68,3 (61,8; 74,3) 61,7 (55,1; 68,0) Ravivastuse mediaankestus (kuud)c (95% CI)a 4,3 (4,1; 5,6) 3,7 (3,0; 4,1) a Mediaane hinnati Kaplani-Meieri meetodil, 95% usaldusvahemikke hinnati Brookmeyeri ja Crowley meetodil, kasutades log-log-transformatsiooni. b Riskitiheduste suhet ja 95% CI hinnati Coxi regressioonimudeli abil, mis oli stratifitseeritud ECOG sooritusvõime (1 vs. 0) ja plaatinat sisaldava ravi (karboplatiin vs. tsisplatiin) järgi, kusjuures võrdlusrühmaks oli platseebo + keemiaravi. c Objektiivsed ravivastused kinnitati vastavalt RECIST v1.1-le. d 95% CI hinnati Clopperi-Pearsoni meetodi abil.

Joonis 8 Kaplani-Meieri diagramm OS-i kohta BGB-A317-312 puhul )% ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu le e s id lÜ tislelizumab + etoposiid + plaatina platseebo + etoposiid + plaatina Riskiga patsientide arv: tislelizumab + etoposiid 227 211 198 166 141 118 95 82 73 62 55 51 33 28 16 10 7 1 0 + plaatina platseebo + etoposiid 230 221 197 165 132 98 78 62 49 45 33 27 17 12 7 2 0 0 0 + plaatina Mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom Mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoomi esmavaliku ravi: BGB-A317-305 BGB-A317-305 on randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, mis võrdleb tislelizumabi pluss plaatina- ja fluoropürimidiinil põhineva keemiaravi efektiivsust ja ohutust platseebo pluss plaatina- ja fluoropürimidiinil põhineva keemiaraviga esmavaliku ravina patsientidel, kellel on lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritav või metastaatiline mao või gastroösofageaalliiduse adenokartsinoom. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud adenokartsinoom ja kes ei saanud eelnevat süsteemset ravi kaugelearenenud haiguse tõttu. Patsiendid võisid saada eelnevalt neoadjuvantset või adjuvantset ravi, tingimusel et see oli lõpetatud ja haigus ei olnud taastekkinud ega progresseerunud vähemalt 6 kuu jooksul. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata nende kasvaja PD-L1 ekspressiooni tasemest, mida hinnati prospektiivselt kesklaboris kasvaja piirkonna positiivsuse (TAP) skoori alusel. TAP skoor määratletakse kui kogu protsentuaalne kasvaja pindala (kasvaja ja mis tahes desmoplastiline strooma),

mis on kaetud PD-L1 membraanivärvumisega (ükskõik millise intensiivsusega) kasvajarakkudega ja PD-L1 värvumisega (ükskõik millise intensiivsusega) kasvajaga seotud immuunrakkudega, mida patoloogid hindasid visuaalselt Ventana PD-L1 (SP263) analüüsi abil.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli lamerakk-kartsinoom, diferentseerumata või muu histoloogilise tüübi mao või gastroösofageaalliiduse vähk, samuti patsiendid, kellel oli teadaolevalt HER-2 positiivne kasvaja.

Randomiseerimine oli stratifitseeritud geograafilise piirkonna järgi (Hiina [kaasa arvatud Taiwan] versus Jaapan ja Lõuna-Korea versus ülejäänud maailm [sealhulgas USA ja Euroopa]), PD-L1 ekspressiooni järgi (PD-L1 TAP skoor ≥5% versus PD-L1 TAP skoor <5%), peritoneaalsete metastaaside esinemise järgi (jah vs. ei) ning keemiaravi valiku järgi (oksaliplatiin koos kapetsitabiiniga vs. tsisplatiin koos 5-FU-ga).

Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas tislelizumabi 200 mg või platseebot iga 3 nädala järel koos plaatina- ja fluoropürimidiinil põhineva keemiaravi 21-päevase tsükliga. Tislelizumabi (või platseebot) manustati kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni. Pärast 24-kuulist ravi võis uuringuravi jätkata üle kahe aasta, kui uurija leidis, et see on patsiendi parimates huvides, tuginedes kliinilise kasu ja võimalike riskide hindamisele.

Keemiaravi koosnes:

• oksaliplatiin 130 mg/m² intravenoosselt 1. päeval ja kapetsitabiin 1 000 mg/m² suu kaudu kaks korda ööpäevas 14 järjestikuse päeva jooksul, mida korrati iga 3 nädala järel. Oksaliplatiini manustati kuni 6 tsüklit ja kapetsitabiini manustati säilitusravina uurija äranägemisel kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni.

• tsisplatiin 80 mg/m² intravenoosselt 1. päeval ja 5-FU 800 mg/m² ööpäevas pideva intravenoosse infusioonina üle 24 tunni iga päev 1. kuni 5. päevani, mida korrati iga 3 nädala järel. Tsisplatiini ja 5-FU-d manustati kuni 6 tsüklit.

Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldise elulemus (overall survival, OS) PD-L1 positiivse analüüsi kogumis (PD-L1 TAP skoor ≥5%) ja ITT analüüsi kogumis (kõik randomiseeritud patsiendid). Teiseks efektiivsuse tulemusnäitajaks olid PFS, ORR ja DoR, nagu hindas uurija vastavalt RECIST v1.1-le, ning tervisega seotud elukvaliteet (HRQoL).

Kasvajate hindamine toimus ligikaudu iga 6 nädala järel esimesed 48 nädalat ning seejärel ligikaudu iga 9 nädala järel. Kokku randomiseeriti 997 patsienti kas tislelizumabi + keemiaravi rühma (n = 501) või platseebo + keemiaravi rühma (n = 496). 997 patsiendist oli 546-l (54,8%) PD-L1 TAP skoor ≥5% (tislelizumab + keemiaravi: n = 274; platseebo + keemiaravi: n = 272), 931-l (93,4%) said oksaliplatiini + kapetsitabiini ravi (tislelizumab + keemiaravi: n = 466; platseebo + keemiaravi: n = 465).

Patsientide seas, kelle kasvaja ekspresseeris PD-L1, mille TAP skoor oli ≥ 5%, olid uuringupopulatsiooni algnäitajad järgmised: mediaanvanus 62 aastat (vahemik: 23 kuni 84), 39,2% vanuses 65 aastat või rohkem; 72,2% mehed; 23,1% valged ja 73,8% aasia päritolu; 33,7% ECOG PS- iga 0 ja 66,3% ECOG PS-iga 1. Kokku 79,9% patsientidest oli esmane kasvaja maos; 98,5% patsientidest oli ravi algustamisel metastaatiline haigus; 43,6% ja 39,7% patsientidest olid maksametastaasid ja peritoneaalsed metastaasid.

Eelnevalt määratletud uuringu BGB-A317-305 vaheanalüüs näitas üldine elulemus statistiliselt olulist paranemist patsientidel, kes olid randomiseeritud tislelizumabi + keemiaravi rühma võrreldes platseebo + keemiaravi rühmaga, patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor oli ≥5%. Stratifitseeritud HR oli 0,74 (95% CI: 0,59 kuni 0,94; ühesuunaline p-väärtus 0,0056), kusjuures tislelizumabi + keemiaravi rühmas oli üldise elulemuse aja mediaan 17,2 kuud, võrreldes 12,6 kuud platseebo + keemiaravi rühmas. Uuring näitas ka statistiliselt olulist paranemist PFS-is patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor oli ≥5%. Stratifitseeritud HR oli 0,67 (95% CI: 0,55 kuni 0,83; ühesuunaline p-väärtus < 0,0001),

kusjuures tislelizumabi + keemiaravi rühmas oli mediaan PFS 7,2 kuud võrreldes 5,9 kuud platseebo + keemiaravi rühmas.

Eelnevalt määratletud uuringu BGB-A317-305 lõplik analüüs näitas kõigi randomiseeritud patsientide statistiliselt olulist paranemist . Stratifitseeritud HR oli 0,80 (95% CI: 0,70 kuni 0,92; ühesuunaline p- väärtus 0,0011), kusjuures tislelizumabi + keemiaravi rühmas oli üldise elulemuse aja mediaan 15,0 kuud, võrreldes 12,9 kuud platseebo + keemiaravi rühmas. Uuendatud üldise elulemuse tulemused patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor oli ≥5%, olid kooskõlas esmase analüüsi tulemustega. Lõpliku analüüsi efektiivsuse tulemused patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor oli ≥5%, on esitatud tabelis 9 ja joonisel 9.

Tabel 9 Tõhususe tulemused BGB-A317-305 patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor on ≥ 5% (lõplik analüüs).

Uuringu jälgimise mediaan (kuud)a 32.5 32.2 OS Surm, n (%) 192 (70.1) 219 (80.5) Mediaanb (kuud) (95% CI) 16.4 (13.6…19.1) 12.8 (12.0…14.5) Riskisuhec (95% CI) 0.71 (0.58…0.86) p-väärtusc,d 0.0003e PFS Haiguse progresseerumine või surm, n (%) Mediaanb (kuud) (95% CI) 7.2 (5.8…8.4) 5.9 (5.6…7.0) Riskitiheduste suhec (95% CI) 0.68 (0.56, 0.83) ORR (%) (95% CI) 51.5 (45.4…57.5) 42.6 (36.7…48.8) OS = Üldine elulemus (overall survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); PFS = progresseerumisvaba elulemus (progression-free survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate). a. Jälgimisaja mediaani hinnati Kaplani-Meieri pöördmeetodiga. b. Mediaane hinnati Kaplani-Meieri meetodiga ning 95% usaldusvahemikud hinnati Brookmeyeri ja Crowley meetodi järgi. c. Stratifitseeritud piirkondade kaupa (Ida-Aasia versus USA, Euroopa) ja peritoneaalsete metastaaside olemasolu järgi. d. Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti tulemusena. e. Nominaalne p-väärtus.

Joonis 9 Kaplani-Meieri graafik OS-i kohta BGB-A317-305 patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor on ≥ 5% (lõplik analüüs).

0.9 0.8

0.6 0.5

0.3 0.2

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Number of Patients at Risk: Time: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Arm A 274263247228199178156145133120109102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0 Arm B 272261236215190168148120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0 T+C = tislelizumab + keemiaravi, P+C = platseebo + keemiaravi Nii logaritmiline astaktest kui ka Coxi regressioonimudel stratifitseeriti piirkondade (Ida-Aasia versus USA, Euroopa) ja peritoneaalsete metastaaside olemasolu järgi.

Söögitoru lamerakk-kartsinoom Söögitoru lamerakk-kartsinoomi esimese rea ravi: BGB-A317-306 BGB-A317-306 on randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga ülemaailmne III faasi uuring, et võrrelda tislelizumabi efektiivsust kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga ja platseebot kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga patsientidel, kellel on mitteopereeritav, lokaalselt kaugelearenenud korduv või metastaatiline söögitoru lamerakk-kartsinoom.

Uuringus osalesid patsiendid, kes ei saanud kasu ravi eesmärgil tehtud kemoradiatsioonist või operatsioonist. Patsiente kaasati uuringusse sõltumata kasvaja PD-L1 ekspressioonitasemest. Võimaluse korral testiti eelnevalt võetud/värske kasvajakoe proove tagasiulatuvalt PD-L1 ekspressiooni suhtes. PD-L1 ekspressiooni hinnati TAP (kasvaja piirkonna positiivsus) skoori abil, mis on määratletud kui kogu protsentuaalne kasvaja pindala (kasvaja ja mis tahes desmoplastilise strooma), mis on kaetud PD-L1 membraanivärvumisega (ükskõik millise intensiivsusega) kasvajarakkudega ja PD-L1 värvumisega (ükskõik millise intensiivsusega) kasvajaga seotud immuunrakkudega, nagu on visuaalselt hinnatud VENTANA PD-L1 (SP263) analüüsi abil.

Välja jäeti patsiendid, kes olid eelnevalt saanud kaugelearenenud või metastaatilise haiguse süsteemset ravi. Vajalik oli vähemalt 6-kuuline ravivaba intervall, kui patsient oli eelnevalt saanud neoadjuvant- /adjuvantravi plaatinapõhise keemiaraviga.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli fistuli või söögitoru täieliku obstruktsiooni tunnuseid, mida ei olnud võimalik ravida. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna järgi (Aasia [välja arvatud Jaapan] versus Jaapan versus muu maailm , eelnev üldtunnustatud ravi (jah versus ei) ja uurija keemiaravi valik (ICC,

ytilibaborP lavivruS 1.0 0.9 0.8 0.7 su so 0.6 ä n e õ t e 0.5 su m e lu 0.4 lE 0.3 0.2 0.1 0.0 Riskis olevate patsientide arv Time T+C P+C

investigator choice of chemotherapy; plaatina fluoropürimidiiniga või plaatina paklitakseeliga).

Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas tislelizumabi 200 mg või platseebot iga 3 nädala järel kombinatsioonis uurija valitud keemiaraviga (ICC) 21-päevase tsükli jooksul. Keemiaravi kaksikrežiim oli järgmine:

• plaatina (tsisplatiin [60 kuni 80 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval] või oksaliplatiin [130 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval]) ja fluoropürimidiin (5-FU [750 kuni 800 mg/m2 intravenoosselt päevadel 1 kuni 5] või kapetsitabiin [1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval]), või
• plaatina (tsisplatiin [60 kuni 80 mg/m2 intravenoosselt 1. või 2. päeval] või oksaliplatiin [130 mg/m2 intravenoosselt 1. või 2. päeval]) ja paklitakseel (175 mg/m2 intravenoosselt 1. päeval).

Patsiente raviti tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga või platseebo ja keemiaravi kombinatsiooniga kuni haiguse progresseerumiseni vastavalt uurija hinnangule RECIST versiooni 1.1 või vastuvõetamatu toksilisuse alusel. Pärast 24-kuulist ravi võis uuringuravi jätkata üle kahe aasta, kui uurija leidis, et see on kliinilise kasu ja võimalike riskide hindamise põhjal patsiendi parimates huvides.

Kasvajate hindamine viidi läbi iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul ja seejärel iga 9 nädala järel.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS) ravikavatsusega (ITT) populatsioonis. Sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (PFS), objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DoR), mida uurija hindas RECIST v1.1 alusel, OS PD- L1 positiivses (PD-L1 TAP skoor ≥10%) alamrühmas ja tervisega seotud elukvaliteedi (HRQoL) alusel.

Kokku randomiseeriti 649 patsienti saama tislelizumabi kombinatsioonis keemiaraviga (N = 326) või platseebot kombinatsioonis keemiaraviga (N = 323). 649 patsiendist 290 (44,7%) patsienti said plaatinat ja fluoropürimidiini, 358 patsiendil oli PD-L1 TAP skoor ≥ 5%, 184 patsiendil oli PD-L1 TAP skoor < 5% ja 107 patsiendil oli PD-L1 staatus teadmata.

Patsientidel, kelle kasvaja ekspresseeris PD-L1, mille TAP skoor oli ≥ 5%, olid ravieelsed näitajad järgmised: mediaanvanus 63,0 aastat (vahemik: 40 kuni 84), 44,7% vanus 65 aastat või vanem; 84,9% mehed; 20,9% valged ja 78,2% asiaadid. 87,7%-l oli uuringusse sisenemisel metastaatiline haigus ja 12,3%-l lokaalselt kaugelearenenud haigus. Kõigil patsientidel oli histoloogiliselte kinnitatud lamerakk-kartsinoom. Ravieelne ECOG sooritusvõime oli 0 (29,9%) või 1 (70,1%).

Vaheanalüüsi andmete esitamise kuupäeva seisuga (28. veebruar 2022), näitas uuring BGB-A317-306 kõigi randomiseeritud patsientide statistiliselt olulist elulemuse paranemist. Stratifitseeritud HR 0,66 (95% CI, 0,54-0,80, 1-poolne p-väärtus < 0,0001), kusjuures üldise elulemuse mediaan oli 17,2 kuud keemiaravi ja tislelizumabi rühmas vs. 10,6 kuud keemiaravi ja platseebo rühmas. Ajakohastatud analüüs (kuni 3-aastane järelkontroll; andmete esitamise kuupäev seisuga 24. november

2023) näitas vaheanalüüsiga järjepidevaid efektiivsustulemusi. Kaplani-Meieri pöördmetoodika alusel

oli mediaanne jälgimisaeg 44,2 kuud tislelizumabi ja keemiaravi kombinatsiooniga rühmas ja 43,8 kuud platseebo ja keemiaravi kombinatsiooniga rühmas.

Efektiivsusnäitajad patsientidel, kelle PD-L1 TAP skoor oli ≥ 5%, 3-aastase järelkontrolli ajal on näidatud tabelis 10 ja joonisel 10.

Tabel 10 Efektiivsusnäitajad BGB-A317-306 patsientidel PD-L1 TAP skooriga ≥ 5% - 3- aastane järelkontroll (andmete esitamise lõpp 24. novembril 2023)

Tulemusnäitaja Tislelizumab + Platseebo + keemiaravi

OS Surmad, n (%) 128 (74,4) 151 (81,2) Mediaan (kuud) (95% CI) 19,1 (16,1… 24,1) 10,0 (8,6…11,9) HR (95% CI)a 0,62 (0,49…0,79) p-väärtusb < 0,0001 PFS Sündmused, n (%) 119 (69,2) 153 (82,3) Mediaan (kuud), 95% CI 8,2 (7,0…9,8) 5,5 (4,3…6,4) HR (95% CI) a 0,50 (0,39…0,65) p-väärtusb < 0,0001 ORR % (95% CI)c 64,0 (56,3…71,1) 36,0 (29,1…43,4) OS = üldine elumus (overall survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); PFS = progressioonivaba elumus (progression-free survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate) a Põhineb kihistunud Coxi regressioonimudelil. b Ühepoolne nominaalne p-väärtus kihistatud logaritmilise astaktestist. c Täpne Clopperi-Personi-2-poolne usaldusvahemik.

Joonis 10 Kaplani-Meieri OS graafik BGB-A317-306 patsientidel PD-L1 TAP skooriga ≥ 5% - 3-aastane järelkontroll (andmete esitamise lõpp 24. novembril 2023)

1.0 0.9 0.8 0.7

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 Number of Patients at Risk: Time: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 Tislelizumab 172167159146140127116107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0 +Chemotherapy Placebo 186181159142113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0 +Chemotherapy Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) põhines kihistunud Coxi regressioonimudelil. Eelnevalt ravitud söögitoru lamerakk-kartsinoom: BGB-A317-302 Uuring BGB-A317-302 oli randomiseeritud kontrolliga avatud üleilmne III faasi uuring, milles võrreldi tislelizumabi ja keemiaravi efektiivsust patsientidel, kellel on mitteresetseeritav retsidiveeruv lokaalselt levinud või metastaatiline söögitoru lamerakk-kartsinoom, mis oli eelneva süsteemse ravi ajal või pärast seda progresseerunud. Patsiendid kaasati uuringusse hoolimata kasvaja PD-L1 ekspressiooni astmest. Võimaluse korral analüüsiti tagasivaateliselt säilitatud/värskeid kasvajakoeproove PD-L1 ekspressiooni suhtes. PD-L1 ekspressiooni hinnati kesklaboris, kasutades Ventana PD-L1 (SP263) analüüsimeetodit, mis tuvastas PD-L1 värvumise nii kasvajarakkudes kui ka kasvajaga seotud immuunrakkudes. ytilibaborP lavivruS 1,0 0,9 PlacebPol a+ts Ceehbeom +o ktheeermapiayr a:v ni: n= =1 81686 ,, ESüvnednmtsu =se 1d 5=1 1M51e dMiaend i:a a1n0: .100 ,, 09, 59%5% C CI I8 8.6,6 -… 1111.,99 0 ,8 HHRR ( 9(955%% C CII)) :: 00,.6622 ( 0(0,4.49…9 -0 ,07.97)9 ) 0,7 susoäneõt esim , , , ääjullE 0 , , 0,1 0,0 Riskipatsientide arv: Aeg: Tislelizumab + keemiaravi Platseebo + keemiaravi

Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid eelnevalt saanud raviks PD-1/PD-L1 vastast inhibiitorit ning patsiendid, kellel oli tuumor levinud söögitoruga vahetult kokkupuutuvatesse elunditesse (nt aorti või hingamisteedesse).

Randomiseerimine stratifitseeriti geograafiliste piirkondade (Aasia [v.a Jaapan] versus Jaapan versus USA/EL), ECOG PS (0 versus 1) ja uuringuarsti valitud keemiaravimi (investigator choice of chemotherapy, ICC) järgi (paklitakseel versus dotsetakseel versus irinotekaan). Uuringuarst määras valitud keemiaravimi enne randomiseerimist.

Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama tislelizumabi 200 mg iga 3 nädala järel või uuringuarsti valitud keemiaravimit, mis valiti allpool loetletute seast, kõiki ravimeid manustati intravenoosselt:

• paklitakseel 135…175 mg/m² 1. päeval, manustatuna iga 3 nädala järel (ka iganädalase skeemiga annustes 80…100 mg/m2, kui see oli kooskõlas kohalike ja/või riigispetsiifiliste ravistandardi juhistega), või
• dotsetakseel 75 mg/m2 1. päeval, manustatuna iga 3 nädala järel, või
• irinotekaan 125 mg/m2 1. ja 8. päeval, manustatuna iga 3 nädala järel.

Patsiente raviti Tevimbraga või ühega uuringuarsti valitud keemiaravimitest kuni haiguse progresseerumiseni, mida hindas RECIST-i versiooni 1.1 järgi uuringuarst, või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Esimese 6 kuu jooksul hinnati kasvajat iga 6 nädala järel ja seejärel iga 9 nädala järel.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS) ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) rühmas. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus PD-L1- positiivses analüüsirühmas (visuaalselt hinnatud kombineeritud positiivse skooriga PD-L1 skoor, praegu tuntud kui TAP skoor (Tumour Area Positive Score, tuumori ala positiivsuse skoor) [PD-L1 skoor] ≥10%), objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) ja ravivastuse kestus (duration of response, DoR) uuringuarsti hinnangul RECIST v1.1 järgi.

Kokku kaasati 512 patsienti, kes randomiseeriti saama tislelizumabi (N = 256) või uuringuarsti valitud keemiaravimit (N = 256; paklitakseel [n = 85], dotsetakseel [n = 53] või irinotekaan [n = 118]). 512 patsiendist 142-l (27,7%) oli söögitoru lamerakk-kartsinoom PD-L1 skooriga ≥10%, 222-l (43,4%) oli söögitoru lamerakk-kartsinoom PD-L1 skooriga <10% ja 148-l (28,9%) oli ravieelne PD-L1 staatus teadmata.

Uuringupopulatsiooni ravieelsed karakteristikud olid järgmised: mediaanne vanus 63 aastat (vahemik: 35…86), 39,5% vanuses 65 aastat või rohkem; 84% mehed; 19% europiidid ja 80% Aasia päritolu; 25% ECOG skoor 0 ja 75% ECOG skoor 1. 95%-l uuringupopulatsioonist oli uuringuga liitumise ajal metastaatiline haigus. Kõik patsiendid olid saanud vähemalt ühte eelnevat vähivastast keemiaravi, mis 97%-l patsientidest oli plaatinapõhine kombineeritud keemiaravi. Eelmääratletud lõppanalüüsi ajal näitas uuring BGB-A317-302 tislelizumabi rühma randomiseeritud patsientide statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes uuringuarsti valitud keemiaravimi rühmaga. Stratifitseeritud HR oli 0,70 (95% CI: 0,57; 0,85; ühepoolne p-väärtus 0,0001), üldise elulemuse mediaaniga 8,6 kuud (95% CI: 7,5; 10,4) tislelizumabi rühmas võrreldes 6,3 kuuga (95% CI: 5,3, 7,0) ICC rühmas, Kaplani-Meieri pöördmeetodil arvutatud järelkontrolliperioodi mediaanid olid tislelizumabi rühmas 20,8 kuud ja uuringuarsti valitud keemiaravimi rühmas 21,1 kuud.

Ajakohastatud analüüs koos täiendava 24-kuulise järelkontrolliga - pärast eelmääratletud lõppanalüüsi näitasid järjekindlaid efektiivsuse tulemusi lõppanalüüsiga. Mediaanne järelkontrolli aeg Kaplani- Meieri pöördmetoodika järgi oli 44,7 kuud tislelizumabi rühmas ja 44,0 kuud ICC rühmas.

Tabelis 11 ja joonisel 11 on esitatud uuendatud analüüsi efektiivsustulemused.

Tabel 11 Efektiivsustulemused uuringus BGB-A317-302 – uuendatud analüüs

Tulemusnäitaja Tevimbra Keemiaravi OS Surmad, n (%) 233 (91,0) 233 (91,0) Mediaan (kuudes)a (95% CI) 8,6 (7,5...10,4) 6,3 (5,3...7,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,71 (0,59...0,86) p-väärtusc p = 0,0002 PFS uuringuarsti hinnanguld

Haiguse progresseerumine või surm, n 229 (89,5) 181 (70,6) (%) Mediaan (kuudes), 95% CI 1,6 (1,4...2,7) 2,1 (1,5...2,7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,82 (0,67...1,01) ORR, uuringuarsti kinnitatudd ORR (%) (95% CI) 15,2 (11,1...20,2) 6,6 (3,9...10,4) Uuringuarsti kinnitatud ravivastuse 11,3 (6,5...14,4) 6,3 (2,8...8,5) kestuse mediaan (kuudes) (95% CI) OS = üldine elumus (overall survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); PFS = progressioonivaba elumus (progression-free survival); ORR = objektiivse ravivastuse määr (objective response rate); a Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil. b Coxi regressioonimudeli põhjal, mis hõlmab ravi kui kovarianti, ning stratifitseeritud ravieelse ECOG staatuse ja uuringuarsti valitud keemiaravimi järgi. c Nominaalne ühepoolne p-väärtus logaritmilise astaktesti põhjal, stratifitseeritud ECOG staatuse ja uuringuarsti valitud keemiaravimi järgi. d Ad hoc-analüüsi põhjal. Joonis 11 Kaplani-Meieri graafik: üldine elulemus uuringus BGB-A317-302 (ITT-analüüsi rühm) – uuendatud analüüs

1,0 0,9 0,8 ICC: n=256, juhud=233 Mediaan: 6,3, 95% CI 5,3…7,0 0,7 su so ä 0,6 Loga n e 0,5 õ t e su m 0,4 u lE 0,3 0,2 0,1 0,0 Riskiga patsientide arv: Aeg Tislelizumab ICC Nominaalne ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis on stratifitseeritud ECOG efektiivsuse staatuse ja uurija valitud keemiaravi järgi Efektiivsus ja PD-L1 alarühmad (uuendatud analüüs): Ajakohastatud üldise elulemuse analüüsil PD-L1 positiivses alarühmas (PD-L1 skoor ≥10%) oli üldise elulemuse stratifitseeritud HR 0,54 (95% CI: 0,36–0,79. Elulemuse mediaan oli 10,2 kuud (95% CI: 8,5 kuni 14,5 kuud) ja 5,1 kuud (95% CI: 3,8 kuni 8,2 kuud) vastavalt tislelizumabi ja ICC rühmas. Elulemuse mediaanid olid tislelizumabi ja uuringuarsti valitud keemiaravimi (ICC) rühmades vastavalt 10,2 kuud (95% CI: 8,5…14,5 kuud) ja 5,1 kuud (95% CI: 3,8…8,2 kuud).

PD-L1-negatiivses alarühmas (PD-L1 skoor <10%) oli üldise elulemuse stratifitseeritud HR 0,86 (95% CI: 0,65…1,14), üldise elulemuse mediaanid tislelizumabi ja uuringuarsti valitud keemiaravimi (ICC) rühmades vastavalt 7,5 kuud (95% CI: 5,5…8,9 kuud) ja 5,8 kuud (95% CI: 4,8…6,9 kuud).

Nasofarüngeaalne kartsinoom (nasopharyngeal carcinoma, NPC) Retsidiveerunud või metastaatilise NPC esmavaliku ravi: BGB-A317-309 BGB-A317-309 oli randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, milles võrreldi tislelizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga versus platseebo kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga esmavaliku ravina retsidiveerunud või metastaatilise NPC-ga patsientidel.

Patsiendid ei olnud retsidiveerunud või metastaatilise NPC vastu eelnevat ravi saanud. Kui patsient oli saanud mittemetastaatilise haiguse raviks eelnevalt neoadjuvantset kemoteraapiat, adjuvantset kemoteraapiat, kiiritusravi või kemoradioteraapiat, oli nõutav vähemalt 6-kuuline ravivaba intervall. Uuringust jäeti välja patsiendid, kelle lokaalne retsidiiv oli sobiv kuratiivseks kirurgiliseks raviks või kiiritusraviks, ja patsiendid, kes said varasemat PD-1 või PD-L1 vastu suunatud ravi.

Patsiendid randomiseeriti (1 : 1) saama kas tislelizumabi 200 mg iga 3 nädala järel või platseebot kombinatsioonis tsisplatiiniga 80 mg/m2 1. päeval pluss gemtsitabiini 1 g/m2 iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval 4 kuni 6 tsükli jooksul. Randomiseeritud patsiendid stratifitseeriti soo ja maksametastaaside staatuse järgi.

Tislelizumabi või platseebot manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Platseeborühma patsientidele anti pärast sõltumatu hindamiskomisjoni kinnitatud haiguse progresseerumist võimalus minna üle monoteraapiale tislelizumabiga.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) ravikavatsuslikus (ITT) analüüsirühmas RECIST v1.1 järgi sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), PFS uurija hinnangul, objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DoR) sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul.

Kokku randomiseeriti 263 patsienti saama kas tislelizumabi kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga (N = 131) või platseebot kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga (N = 132).

Uuringurühma ravieelsed näitajad olid järgmised: vanuse mediaan 50 aastat (vahemik: 23–74 aastat), 91,6% patsientidest olid nooremad kui 65 aastat; 78,3% patsientidest olid mehed; 63,1% ECOG PS- skoor oli 1; 100% olid asiaadid (Hiinast, Taist ja Taiwanist); 46,7% olid praegused või endised suitsetajad. 95,1%-l uuringurühmast oli randomiseerimisel metastaatiline haigus, NPC histoloogilised alatüübid olid 86,3%-l mittekeratiniseerunud, 6,5%-l keratiniseerunud lamerakk-kartsinoom ja 7,2%-l klassifitseerimata NPC. Enamikul (76%) patsientidest oli Epsteini-Barri viiruse (EBV) DNA sisaldus ≥ 500 RÜ/ml. Kahe rühma ravieelsed tunnused olid üldiselt tasakaalus. Eelmääratletud vaheanalüüsi ajal (andmevõtu kuupäev 26. märts 2021) näitas BGB-A317-309 statistiliselt olulist progressioonivaba elulemuse paranemist patsientidel, kes olid randomiseeritud saama tislelizumabi kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga, võrreldes rühmaga, kes said platseebot kombinatsioonis gemtsitabiini ja tsisplatiiniga. Stratifitseeritud HR oli 0,52 (95% usaldusvahemik: 0,38; 0,73; 1-poolne p-väärtus < 0,0001), PFS-i mediaan oli tislelizumabi pluss keemiaravi rühmas 9,2 kuud võrreldes 7,4 kuuga platseebo pluss keemiaravi rühmas.

Uuendatud analüüsi (andmevõtu kuupäev 8. detsember 2023) järgi olid efektiivuse tulemused kooskõlas vaheanalüüsiga (tabel 12 ja joonis 12). Selleks ajaks oli 52,3% kontrollrühma patsientidest viidud üle monoteraapiale tislelizumabiga. Kaplani-Meieri pöördmeetodil arvutatud üldise elulemuse järelkontrolliperioodi mediaan tislelizumabi pluss keemiaravi rühmas oli 41,4 kuud ja platseebo pluss keemiaravi rühmas 40,8 kuud.

65-aastaste ja vanemate NPC-ga patsientide andmed on liiga piiratud, et selle rühma kohta järeldusi

teha.

Tabel 12 Efektiivsustulemused uuringus BGB-A317-309 (ITT-analüüsi rühm) – uuendatud analüüs

Tulemusnäitaja Tislelizumab + Platseebo + PFS sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul Juhud, n (%) 95 (72,5) 106 (80,3) PFS-i mediaan (kuudes) (95% CI)a 9,6 (7,6; 11,6) 7,4 (5,6; 7,6)

Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,53 (0,39; 0,71) OS Surmad, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5) Mediaan (kuudes) (95% CI)a 45,3 (33,4; NE) 31,8 (25,0; NE) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,73 (0,51; 1,05) Lühendid: NE = ei ole hinnatav (not estimable); OS = üldine elulemus (overall survival); CI = usaldusvahemik (confidence interval); PFS = progressioonivaba elulemus (progression-free survival). a Mediaane hinnati Kaplani-Meieri meetodil 95% usaldusvahemikega, mille hindamiseks kasutati Brookmeyeri ja Crowley meetodit. b Stratifitseeritud soo (mees versus naine) ja maksametastaaside staatuse (jah versus ei) järgi.

Joonis 12 Kaplani-Meieri graafik: progressioonivaba elulemus uuringus BGB-A317-309 sõltumatu hindamiskomisjoni hinnangul (ITT-analüüsi rühm) – uuendatud analüüs

* Keemiaravi = gemtsitabiin + tsisplatiin

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tislelizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pahaloomuliste kasvajate ravis (välja arvatud kesknärvisüsteemi kasvajad ning hematopoeetilise ja lümfoidse koe kasvajad) (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tislelizumabi farmakokineetikat hinnati Tevimbra puhul nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis keemiaraviga.

Tislelizumabi farmakokineetikat iseloomustati populatsiooni farmakokineetika analüüsil, lähtudes 2596 patsiendilt kogutud kontsentratsiooniandmetest; patsientidel olid kaugelearenenud

pahaloomulised kasvajad ja nad said tislelizumabi annustes 0,5…10 mg/kg iga 2 nädala järel, 2,0 ja 5,0 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel ning 200 mg iga 3 nädala järel.

Tislelizumabi annusega 200 mg üks kord iga 3 nädala järel saavutatakse 90% tasakaaluseisundi kontsentratsioonist ligikaudu 84 päevaga (12 nädalat) ning tislelizumabi farmakokineetilise ekspositsiooni kumuleerumise määr tasakaaluseisundis on ligikaudu kahekordne.

Imendumine

Tislelizumabi manustatakse intravenoosselt, seepärast on biosaadavus kohene ja täielik.

Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab, et tasakaaluseisundis on jaotusruumala 6,42 l, mis on piiratud jaotuvusega monoklonaalsete antikehade puhul tavaline.

Biotransformatsioon

Eeldatavasti laguneb tislelizumab katabolismiradade vahendusel väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal oli tislelizumabi kliirens 0,153 l ööpäevas, indiviididevaheline erinevus oli 26,3% ja terminaalse poolväärtusaja geomeetriline keskmine ligikaudu 23,8 päeva, variatsioonikordaja (CV) oli 31%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tislelizumabi annustega 0,5…10 mg/kg üks kord iga 2 või 3 nädala järel (sh 200 mg üks kord iga 3 nädala järel ja 400 mg üks kord iga 6 nädala järel) oli tislelizumabi farmakokineetika lineaarne ja ekspositsioon annusega proportsionaalne.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsides hinnati mitmesuguste kovariantide mõju tislelizumabi farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist mõju tislelizumabi ekspositsioonile ei avaldanud järgmised tegurid: vanus (vahemik 18…90 aastat), kehamass (vahemik 32 kuni 130 kg), sugu, rass (europiid, asiaat ja muud), kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CL ] ≥30 ml/min), kerge kuni mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin ≤3 x ULN ja mis tahes ASAT väärtus) ning kasvajakoormus. Neerukahjustus Spetsiaalseid uuringuid tislelizumabi kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsides ei leitud tislelizumabi kliirensis kerge neerukahjustusega (CL 60…89 ml/min, N = 1046) ega mõõduka neerukahjustusega (CL 30…59 ml/min, n = 320) patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (CL ≥90 ml/min, n = 1223) kliiniliselt olulisi erinevusi. Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustus Cr tislelizumabi ekspositsiooni ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientide piiratud arvu (n = 5) tõttu ei ole võimalik teha kindlaid järeldusi raske neerukahjustuse mõju kohta tislelizumabi farmakokineetikale. Maksakahjustus Spetsiaalseid uuringuid tislelizumabi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei leitud tislelizumabi kliirensis kerge maksakahjustusega (bilirubiin ≤ULN ja ASAT >ULN või bilirubiin >1,0…1,5 x ULN ja mis tahes ASAT väärtus, n = 396) ega mõõduka maksakahjustusega (bilirubiin >1,5…3 x ULN ja mis tahes

ASAT väärtus; n = 12) patsientidel normaalse maksafunktsiooniga (bilirubiin ≤ULN ja ASAT = ULN, n = 2182) patsientidega võrreldes kliiniliselt olulisi erinevusi (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientide piiratud arvu (bilirubiin >3 x ULN ja mis tahes ASAT väärtus, n = 2) tõttu on raske maksakahjustuse mõju tislelizumabi farmakokineetikale teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes, kus makaakidele (Cynomolgus) manustati intravenoosseid annuseid, ei täheldatud ilmseid raviga seotud toksilisi toimeid ega histopatoloogilisi muutusi 13 nädala jooksul iga 2 nädala järel manustatud annuste 3, 10, 30 või 60 mg/kg (7 manustatud annust) korral, mis vastavad 4,3...6,6 kordsele ekspositsioonile inimestel 200 mg annuse puhul.

Tislelizumabiga ei ole läbi viidud reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid ega loomade fertiilsusuuringuid.

Tislelizumabi kartsinogeensuse ega genotoksilisuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhappe monohüdraat Histidiini vesinikkloriidmonohüdraat Histidiin Trehhaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E 432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast avamist

Pärast avamist tuleb ravimpreparaat viivitamata lahjendada ja infundeerida (ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Pärast infusioonilahuse valmistamist

Tevimbra ei sisalda säilitusainet. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 10 päeva (240 tunni) jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. 10 päeva (240 tundi) hõlmab lahjendatud lahuse säilitamist külmkapis (2 °C…8 °C) ning lahuse toatemperatuurini (kuni 25 °C) soojenemiseks ja infusioonina manustamiseks kuluvat aega kuni 4 tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, kui ravimit on veega lahjendatud.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Lahjendatud

lahusel ei tohi lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml Tevimbra kontsentraati tarnitakse läbipaistvas I tüüpi klaasist viaalis, millel on hall FluroTeci kattega klorobutüülist punnkork, lukustusrõngas ja eemaldatav kate.

Tevimbra on müügil üksikpakendis, mis sisaldab 1 viaali, ja mitmikpakendis, mis sisaldab 2 (2 üksikpakendit) viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendatud infusioonilahuse peab ette valmistama tervishoiutöötaja, järgides aseptika reegleid.

Infusioonilahuse ettevalmistamine

• Võtke vajalik arv viaale külmkapist välja, hoidudes hoolikalt neid loksutamast.

• Enne manustamist kontrollige hoolikalt iga viaali nähtavate osakeste ja värvuse muutuste suhtes. Kontsentraat on selge kuni kergelt veiklev, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Viaali ei tohi kasutada, kui lahus on hägune või kui täheldate nähtavaid osakesi või värvuse muutust.

• Pöörake viaale õrnalt, ilma loksutamata. Tõmmake vajalik maht viaali(de)st süstlasse ja lisage see intravenoosse infusioonilahuse kotti, mis sisaldab 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahust, et saada lahjendatud lahus, mille lõplik kontsentratsioon on vahemikus 2…5 mg/ml. Segage lahjendatud lahust kotti õrnalt pöörates, et vältida lahuse vahuleajamist või ülemäärast liikumist.

Manustamine

• Manustage lahjendatud Tevimbra lahus intravenoosse infusioonina, kasutades infusioonisüsteemi, mille juurde kuulub või millele on lisatud steriilne mittepürogeenne, valke vähesiduv 0,2- või 0,22-mikroniline filter eripinnaga ligikaudu 10 cm².

• Kui manustatakse 200 mg üks kord iga 3 nädala järel, peab esimene infusioon kestma 60 minutit. Kui see on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minutiga.

Tevimbra 400 mg algannuse infusioon tuleb manustada 120 minuti jooksul (90 minuti jooksul, kui seda kasutatakse edasiseks raviks pärast 200 mg annust üks kord iga 3 nädala järel). Kui see on hästi talutav, võib teise infusiooni manustada 60 minuti jooksul. Kui teine infusioon on hästi talutav, võib järgmised infusioonid manustada 30 minuti jooksul.

• Sama infusioonisüsteemi kaudu ei tohi samal ajal manustada teisi ravimeid.

• Tevimbrat ei tohi manustada kiire intravenoosse süste ega boolussüstena.

• Infusiooni lõppedes tuleb infusioonisüsteem läbi loputada.

• Viaali jäänud kasutamata ravim tuleb ära visata.

• Tevimbra viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Iirimaa Tel. +353 1 566 7660 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1758/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Biopharmaceuticals (China) Ltd. 1090 Halei Road Pilot Free Trade Zone 201203 Shanghai Hiina

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC. Kolodvorska Cesta 27 Mengeš, 1234 Sloveenia

BeOne Guangzhou Biologics Manufacturing Co. Ltd. No. 83 Kangyao South Road Huangpu District Guangzhou Guangdong 510000 Hiina

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch Evert Van De Beekstraat 1/104 Schiphol 1118 CL Madalmaad

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Tevimbra turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima patsiendi kaardi sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, levitamisviisid ja kava mis tahes muud aspektid.

Patsiendi kaardi eesmärk on parandada patsientide teadlikkust nähtudest ja sümptomitest, mis on olulised võimalike immuunsusega seotud kõrvaltoimete varaseks äratundmiseks/tuvastamiseks, ning juhtida tähelepanu olukordadele, kui on vaja otsida arstiabi. See sisaldab ka täidetavaid välju, kuhu tuleb kirjutada raviarsti kontaktandmed ning hoiatus teistele arstidele, et see patsient saab raviks Tevimbrat. Patsiendi kaart on loodud sellisena, et patsient saab seda alati kaasas kanda ning esitada igale tervishoiutöötajale, kes temaga tegeleb.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Tevimbrat turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes eeldatavalt Tevimbrat välja kirjutavad, ja patsientidel/hooldajatel, kes seda ravimit kasutavad, juurdepääs tervishoiutöötajate kaudu levitatavale patsiendi kaardile.

Patsiendi kaart peab sisaldama järgmisi põhielemente:

• immuunsusega seotud kõrvaltoimetele (pneumoniit, koliit, hepatiit, endokrinopaatiad, immuunsusega seotud nahareaktsioonid, nefriit ja teised immuunsusega seotud kõrvaltoimed) viitavate peamiste nähtude ja sümptomite kirjeldus ning selgitus, miks on sümptomite tekke korral tähtis neist viivitamata raviarstile teatada;
• selgitus, miks on tähtis hoiduda ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata mis tahes sümptomite iseravimise katsetest;
• selgitus, miks on tähtis patsiendi kaarti endaga alati kaasas kanda ning miks seda tuleb näidata iga arsti vastuvõtul peale ravimi määranud arsti (nt tervishoiutöötajatele kiirabis või EMO-s);
• hoiatussõnum patsiendiga tegelevatele tervishoiutöötajatele, k.a. erakorralist meditsiiniabi osutavatele tervishoiutöötajatele, et patsient saab ravi Tevimbraga;
• meeldetuletus, et kõikidest teadaolevatest või kahtlustatavatest kõrvaltoimetest tuleb teada anda riigi ravimiametile;
• Tevimbrat määranud arsti kontaktandmed.

Patsiendi kaart aitab patsiendil meeles pidada peamisi sümptomeid, millest tuleb arstile viivitamata teatada.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tevimbra 100 mg infusioonilahuse kontsentraat tislelizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi (100 mg/10 ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, histidiini vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

1 viaal 100 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne, lahjendatuna. Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1758/001 1 viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI PAPPKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tevimbra 100 mg infusioonilahuse kontsentraat tislelizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi (100 mg/10 ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, histidiini vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi. Edasine teave vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

Mitmikpakend: 2 (2x1) viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne, lahjendatuna. Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaalid välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1758/002 2 (2 x 1) viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEPAKEND (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tevimbra 100 mg infusioonilahuse kontsentraat tislelizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi (100 mg/10 ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, histidiini vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi. Edasine teave vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

1 viaal. Mitmikpakendi osa. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne, lahjendatuna. Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/23/1758/002 2 (2 x 1) viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tevimbra 100 mg steriilne kontsentraat tislelizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 10 ml viaal sisaldab 100 mg tislelizumabi (100 mg/10 ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka: naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, histidiini vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20 ja süstevesi. Edasine teave vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

100 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Lahjendatuna i.v. Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BeOne Medicines Ireland Limited

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1758/001 1 viaal EU/1/23/1758/002 2 (2 x 1) viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED