Sunitinib teva - kõvakapsel (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunitinib Teva, 12,5 mg kõvakapslid

Sunitinib Teva, 25 mg kõvakapslid

Sunitinib Teva, 50 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

12,5 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi. 25 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 25 mg sunitiniibi. 50 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi. INN. Sunitinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Sunitinib Teva, 12,5 mg kõvakapslid

Oranži läbipaistmatu kapslikaane ja oranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „12.5“. Iga suurus 4 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 14,2 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

Sunitinib Teva, 25 mg kõvakapslid

Heleoranži läbipaistmatu kapslikaane ja oranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „25“. Iga suurus 3 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu 15,8 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

Sunitinib Teva, 50 mg kõvakapslid

Heleoranži läbipaistmatu kapslikaane ja heleoranži läbipaistmatu kapslikehaga želatiinist kõvakapslid, mille kaanel on musta tindiga märgistus „50“. Iga suurus 2 kapsel (üldpikkus suletuna ligikaudu

17,6 mm) sisaldab oranži granuleeritud pulbrit.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja

Mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse strooma kasvaja ravi täiskasvanutel pärast ravi imatiniibiga ebaõnnestumist resistentsuse või talumatuse tõttu.

Metastaatiline neerurakuline vähk

Kaugelearenenud/metastaatilise neerurakulise vähi ravi täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad

Mitteopereeritavate või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Sunitinib Teva’ga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

Gastrointestinaalne strooma kasvaja (gastrointestinal stromal tumour, GIST) ja metastaatilise neerurakulise vähi (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) raviks on täieliku kuuenädalase ravitsükli korral soovitatav Sunitinib Teva annus 50 mg suukaudselt üks kord ööpäevas nelja järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus ravimi võtmises (skeem 4/2).

Pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) korral on Sunitinib Teva soovitatav annus 37,5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmise raviskeemis.

Annuse kohandamine

Ohutus ja taluvus

GIST ja MRCC raviks võib annust kohandada 12,5 mg kaupa sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest. Ööpäevane annus ei tohi ületada 75 mg ja seda ei tohi vähendada alla 25 mg.

pNET korral võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi talutavusest. pNET III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50 mg ööpäevas.

Lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi talutavusest võib olla vajalik ravi katkestamine.

CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad

Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks suurendada sunitiniibi annust 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC või 62,5 mg ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust.

Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu ketokonasool, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks vähendada sunitiniibi annust minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC või 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi taluvust.

Tuleb kaaluda mõne teise samaaegselt kasutatava ravimi kasutamist, millel puuduvad või on minimaalsed CYP3A4 indutseerivad või inhibeerivad toimed.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Sunitiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad

Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses.

Maksakahjustus

Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientidele ei ole soovitatav esialgset annust kohandada. Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’

klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega ei ole selle kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega (kerge kuni raske) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust kohandada. Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Sunitinib Teva’t manustatakse suukaudselt. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui patsient unustab annuse võtmata, ei tohi ta täiendavat annust võtta. Patsient peab võtma oma tavalise määratud annuse järgmisel päeval.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb hoiduda tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsest manustamisest, sest selle tagajärjel võib sunitiniibi kontsentratsioon plasmas väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb hoiduda tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsest manustamisest, sest selle tagajärjel võib sunitiniibi kontsentratsioon plasmas suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Naha ja kudede kahjustused

Naha värvimuutus, mis võib olla tingitud toimeaine värvist (kollane), on väga sageli esinev kõrvaltoime, mis esineb ligikaudu 30% patsientidest. Patsientidele tuleb öelda, et sunitiniibravi ajal võib esineda ka juuste või naha depigmentatsiooni. Teised võimalikud dermatoloogilised kõrvaltoimed võivad olla naha kuivus, paksenemine või nahalõhed, villid või aeg-ajalt lööve peopesadel ja jalataldadel.

Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Teatatud on gangrenoossest püodermiast, mis taandus tavaliselt pärast sunitiniibi kasutamise lõpetamist. Teatatud on rasketest nahareaktsioonidest, sh multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) juhtudest ja juhtudest, mis viitavad Stevensi-Johnsoni sündroomile (Stevens-Johnson syndrome, SJS) ning epidermise toksilisele nekrolüüsile (toxic epidermal necrolysis,TEN), millest mõned lõppesid surmaga. Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või multiformse erüteemi nähtude ja sümptomite (nt progresseeruv nahalööve, tihti koos villide või limaskesta kahjustustega) esinemisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. SJS või TEN diagnoosi kinnitamisel ei tohi ravi uuesti alustada. Mõnedel kahtlustatava EM juhtudel talusid patsiendid ravi taasalustamist sunitiniibiga väiksemas annuses pärast reaktsiooni lahenemist; mõned neist patsientidest said ka kaasnevat ravi kortikosteroidide või antihistamiinidega.

Hemorraagia ja kasvaja veritsemine

Turuletulekujärgselt on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga. Nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja aju verejookse.

Verejooksujuhud esinesid III faasi GIST uuringus 18% sunitiniibi saavatest patsientidest võrreldes 17%-ga platseebot saavatest patsientidest. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem mitteravitud MRCC tõttu, esines 39% verejooksujuhte võrreldes 11%-ga IFN-α (alfa-interferoon) ravi saavatest patsientidest. Seitsmeteistkümnel (4,5%) sunitiniibi saaval patsiendil versus 5 (1,7%) IFN-α ravi saaval patsiendil esines 3. või kõrgema astme verejooksujuht. 26% patsientidest, kes said sunitiniibi tsütokiinrefraktaarse MRCC tõttu, esines verejooks. Verejooksujuhud, sh ninaverejooks, esinesid

III faasi pNET uuringus 21,7% sunitiniibi saavatest patsientidest võrreldes 9,85%-ga platseebot

saavatest patsientidest. Selle kõrvaltoime rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatatud ligikaudu pooltel soliidtuumoritega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhud olid tõsised, kuid väga harva surmaga lõppevad.

Teatatud on tuumori hemorraagia juhtudest, mis olid mõnikord seotud tuumori nekroosiga; mõned nendest hemorraagiajuhtudest lõppesid surmaga.

Kasvaja hemorraagiat esines kliinilistes uuringutes ligikaudu 2% GIST patsientidest. Need kõrvaltoimed võivad tekkida ootamatult ja kopsukasvajate puhul võivad esineda nii raske kui ka eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on sunitiniibiga ravitud MRCC, GIST ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Sunitinib Teva ei ole heaks kiidetud kasutamiseks kopsuvähiga patsientidel.

Samal ajal antikoagulantravi (nt varfariini, atsenokumarooli) saavatel patsientidel võib perioodiliselt jälgida täisverepilti (trombotsüüte), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetrakti häired

Kõige sagedamini esinevad seedetrakti kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, düspepsia ja stomatiit/suuvalu, samuti on teatatud ösofagiidi juhtumitest (vt lõik 4.8).

Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada oksendamise- või kõhulahtisusevastaseid ravimeid või antatsiide.

Sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on esinenud tõsiseid, vahel surmaga lõppevaid seedetrakti tüsistusi, sh seedetrakti perforatsiooni. Fataalset seedetrakti verejooksu täheldati GIST III faasi uuringus 0,98% platseebot saanud patsientidest.

Hüpertensioon

Hüpertensioon oli väga sage kõrvaltoime, millest teatati kliinilistes uuringutes. Sunitiniibi annust vähendati või manustamine peatati ajutiselt ligikaudu 2,7% patsientidest, kellel tekkis hüpertensioon. Mitte ühegi patsiendi sunitiniib-ravi ei peatatud lõplikult. Raske hüpertensioon (süstoolne rõhk

> 200 mmHg või diastoolne rõhk 110 mmHg) tekkis 4,7% soliidtuumoritega patsientidest. Varem mitteravitud MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientide seas täheldati hüpertensiooni ligikaudu 33,9% patsientidest võrreldes 3,6%-ga IFN-α ravi saanud patsientidest. Raske hüpertensioon tekkis 12% varem mitteravitud sunitiniibi saanud patsientidest ja < 1% IFN-α ravi saanud patsientidest. Hüpertensioonist teatati pNET III faasi uuringus 26,5% sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseeborühmas. Raske hüpertensioon esines 10% sunitiniibi saanud pNET patsientidest ja 3% platseebot saanutest. Patsiente tuleb skriinida hüpertensiooni suhtes ja vajadusel seda ravida. Tõsise, medikamentoossele ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt peatada. Ravi võib uuesti jätkata, kui hüpertensioon on kontrolli alla saadud.

Hematoloogilised häired

1. ja 4. astme neutrofiilide absoluutarvu vähenemist esines vastavalt 10% ning 1,7% GIST III faasi uuringu patsientidest; 16% ja 1,6% MRCC III faasi uuringu patsientidest ning 13% ja 2,4% pNET III faasi uuringu patsientidest. 3. ja 4. astme trombotsüütide arvu vähenemist esines III faasi GIST uuringus vastavalt 3,7% ja 0,4% patsientidest, III faasi MRCC uuringus vastavalt 8,2% ja 1,1% patsientidest ning III faasi pNET uuringus vastavalt 3,7% ja 1,2% patsientidest. Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Mitte ükski nendest III faasi uuringutes esinenud juhtumitest ei lõppenud surmaga, kuid turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud harvaesinevaid letaalse lõppega hematoloogilisi

kõrvaltoimeid, sh hemorraagiad, mida seostati trombotsütopeenia ja neutropeeniliste infektsioonidega.

Aneemia teket on täheldatud nii varases kui ka hilises ravifaasis sunitiniibiga; teatatud on 3. ja 4. astme juhtudest.

Igal sunitiniibravi saaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt.

Südame häired

Sunitiniibiga ravi saavatel patsientidel on teatatud kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest, sh südamepuudulikkus, kardiomüopaatia ja südamelihase isheemia ning müokardiinfarkt, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Need andmed viitavad sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud teisi sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime. Patsientidel, kellel on need seisundid olnud või on oht nende tekkeks, tuleb sunitiniibi kasutada ettevaatusega.

Kliinilistes uuringutes esines vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemist ≥ 20% ning alla normi alumise piiri ligikaudu 2% sunitiniibiga ravitud GIST patsientidest, 4% tsütokiinrefraktaarse MRCC patsientidest ja 2% platseebot saanud GIST patsientidest. Need LVEF vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad sageli ravi jätkamisel. Varem mitteravitud MRCC uuringus oli 27% sunitiniibi saavatest ja 15% IFN-α ravi saavatest patsientidest LVEF väärtus alla normi alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (< 1%) diagnoositi südame paispuudulikkus.

Südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese puudulikkusest teatati 1,2% sunitiniibiga ravitud patsientidest ja 1% platseebot saanud patsientidest. Pöördelise tähtsusega III faasi GIST uuringus (n = 312) esines raviga seotud fataalseid kardiovaskulaarseid sündmusi mõlemas uuringurühmas (st sunitiniibi ja platseebo rühmas) 1% patsientidest. II faasi uuringus tsütokiinrefraktaarse MRCC patsientidel täheldati raviga seotud fataalset müokardiinfarkti 0,9% patsientidest ja III faasi uuringus varem mitteravitud MRCC patsientidel täheldati fataalseid kardiovaskulaarseid sündmusi 0,6% patsientidest IFN-α rühmas ning 0% sunitiniibi rühmas. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis pNET III faasi uuringus raviga seotud fataalne südamepuudulikkus. Seos (kui see üldse on olemas) retseptori türosiini kinaasi (RTK) inhibeerimise ja südamefunktsiooni vahel jääb ebaselgeks.

Sunitiniibi kliinilisest uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli 12 kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist olnud südamehaigus, näiteks müokardiinfarkt (sh raske/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite šundilõikus, sümptomaatiline südame paispuudulikkus, tserebrovaskulaarne haigus, transitoorne isheemiline atakk või kopsuemboolia. Ei ole teada, kas nende kaasuvate haigustega patsientidel võib olla suurem risk sunitiniibi kasutamisega seotud vasaku vatsakese düsfunktsiooni tekkimiseks.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes, seda eeskätt kaasuvate kardiaalsete riskiteguritega ja/või südame isheemiatõve anamneesiga patsientide puhul.

Arstidel on soovitav kaaluda sunitiniibi kasutamisest saadavat kasu võimaliku riskiga. Neid patsiente tuleb sunitiniibravi ajal hoolikalt jälgida südame paispuudulikkuse kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimise suhtes. Sunitiniibi kasutamise ajal tuleb patsientidel kontrollida LVEF enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi jooksul. Ilma kardiaalsete riskifaktoriteta patsientidel tuleb enne ravi alustamist hinnata väljutusfraktsiooni.

Südame paispuudulikkuse kliinilisel väljendumisel on soovitatav ravi sunitiniibiga lõpetada. Sunitiniibi annustamine tuleb peatada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine südame paispuudulikkuse kliinilisi sümptomeid, kuid kelle väljutusfraktsioon on ravieelsega võrreldes langenud < 50% ning > 20%.

QT-intervalli pikenemine

Inimese soovitatavast annusest suuremate annustega läbi viidud mittekliiniliste (in vivo ja in vitro) uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (näiteks pikendada QT-intervalli).

450 soliidtuumoriga patsiendi seas täheldati QTc-intervalli pikenemist üle 500 millisekundi 0,5% ja ravieelse väärtusega võrreldes enam kui 60-millisekundilist QT-intervalli muutust 1,1% patsientidest. Mõlemaid muutusi peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF-intervalli (Frederica parandus).

QTc-intervalli pikenemist uuriti 24 patsiendil vanuses 20…87 aastat, kellel oli kaugelearenenud pahaloomuline kasvaja. Uuringutulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas QTc-intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo suhtes kohandatud muutus > 10 millisekundit koos 90% CI ülempiiriga

> 15 millisekundit) nii terapeutilise kontsentratsiooni juures (3. manustamispäeval) päevasisese algtaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9. manustamispäeval) mõlema algtaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc-intervalli > 500 millisekundi. Ehkki 24 tundi pärast 3. manustamispäeva annust (st terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata soovitatava algannuse 50 mg korral) täheldati päevasisese algtaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel mõju QTcF-intervallile, on selle leiu kliiniline tähendus ebaselge.

Põhjalikus seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis QTc-intervalli pikenemist, mida oleks saanud klassifitseerida kui rasket (st ≥ 3. aste CTCAE versiooni 3.0 järgi).

Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF-intervalli (Frederica parandus) keskmine suurim muutus võrreldes algtasemega 9,6 millisekundit (90% CI 15,1 millisekundit). Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli QTcF-intervalli suurim muutus võrreldes algtasemega 15,4 millisekundit (90% CI 22,4 millisekundit). 400 mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse kontrollina, oli QTcF-intervalli keskmine suurim muutus võrreldes algtasemega 5,6 millisekundit. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2. astme QTc-intervalli pikenemist (CTCAE versiooni 3.0 järgi).

QT-intervalli pikenemine võib viia suurenenud ventrikulaarsete arütmiate, sh torsade de pointes’i tekkeriskini. Torsade de pointes’i on leitud < 0,1% sunitiniibiga kokkupuutunud patsientidest. Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT-intervalli pikenemist, patsientidel, kes kasutavad arütmiavastaseid ravimeid või ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli või eelnevalt olemasoleva südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel. Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Venoossed trombemboolsed sündmused

Raviga seotud venoosse trombemboolia sündmusi on täheldatud ligikaudu 1% soliidtuumoritega patsientidest, kes on kliinilistes uuringutes saanud ravi sunitiniibiga, sh GIST ja MRCC uuringud.

Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid III faasi GIST uuringus venoossed trombemboolsed sündmused; viiel juhul seitsmest esines 3. astme süvaveeni tromboos (deep venous thrombosis, DVT) ja kahel juhul 1. või 2. astme DVT. Neli GIST patsienti seitsmest katkestasid ravi pärast süvaveenitromboosi esmast avastamist.

III faasi MRCC uuringus teatati sunitiniibi rühmas venoosse trombemboolia sündmustest kolmeteistkümnel (3%) varem ravi mittesaanud patsiendil ning kahes tsütokiinrefraktaarse MRCC uuringus teatati nendest neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli kopsuarteri trombemboolia (ühel juhul 2. astme ja kaheksal juhul 4. astme kopsuarteri trombemboolia). Kaheksal patsiendil oli süvaveenitromboos (ühel juhul 1. astme, kahel juhul 2. astme, neljal juhul 3. astme ja ühel juhul

1. astme DVT). Tsütokiinrefraktaarse MRCC uuringus katkestati annustamine ühel patsiendil, kellel esines kopsuarteri trombemboolia.

Varem mitteravitud MRCC patsientide seas, kes said IFN-α ravi, esines kuus (2%) venoosse trombemboolse sündmuse juhtu; ühel patsiendil (< 1%) oli 3. astme süvaveenitromboos ja viiel patsiendil (1%) kopsuarteri trombemboolia (kõikidel juhtudel 4. aste).

III faasi pNET uuringus teatati venoossest trombembooliast ühel (1,2%) sunitiniibi rühma patsiendil ja viiel (6,1%) platseeborühma patsiendil. Neist kahel platseeborühma kuulunud patsiendil esines süvaveenitromboos (ühel 2. aste ja teisel 3. aste).

GIST, MRCC ja pNET registreerimisuuringutes ei teatatud surmajuhtudest. Surmaga lõppenud juhte on täheldatud turuletulekujärgselt (vt „Respiratoorsed sündmused“ ja lõik 4.8).

Arteriaalsed trombemboolsed sündmused

Sunitiniibi saanud patsientidel on teatatud arteriaalsetest trombemboolsetest sündmustest (arterial thromboembolic events, ATE), mis mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedasemad sündmused olid tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk ja ajuinfarkt. Arteriaalsete trombemboolsete sündmustega seotud riskitegurite hulka kuulusid peale kaasuva pahaloomulise haiguse ja vanuse

(≥ 65 aastat) ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombemboolne haigus.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA)

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on sunitiniibi kasutamisel ainsa ravimina ja kombinatsioonis bevatsizumabiga esinenud TMA, sh trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (thrombotic thrombocytopaenic purpura, TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (haemolytic uremic syndrome, HUS), mis mõnel juhul põhjustasid neerupuudulikkust või lõppesid surmaga. Hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, neuroloogiliste nähtude kõikumise, neerukahjustuse ja palaviku korral tuleb kaaluda TMA diagnoosi. TMA tekkimisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga lõpetada ning alustada viivitamatult TMA ravi. Pärast sunitiniibi ärajätmist on TMA nähud taandunud (vt lõik 4.8).

Respiratoorsed sündmused

Sunitiniibi kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel viimase 12 kuu jooksul oli olnud kopsuarteri trombemboolia.

III faasi registreerimisuuringutes sunitiniibiga ravitud patsientidel teatati kopsutüsistustest (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuarteri trombemboolia või kopsuturse) ligikaudu 17,8% GIST patsientidest, ligikaudu 26,7% MRCC patsientidest ja 12% pNET patsientidest.

Kopsutüsistusi täheldati ligikaudu 22,2% soliidtuumoritega (sh GIST ja MRCC) patsientidest, kes said kliinilistes uuringutes sunitiniibi.

Kopsuarteri trombembooliat täheldati ligikaudu 3,1% GIST patsientidest ja ligikaudu 1,2% MRCC patsientidest, kes said III faasi uuringutes sunitiniibi (vt lõik 4.4 - Venoossed trombemboolsed sündmused). III faasi uuringus ei teatatud ühestki kopsuarteri trombemboolia juhust sunitiniibi saanud pNET patsientide seas. Turuletulekujärgselt on harva esinenud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8).

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Enne ravi alustamist on kõikidel patsientidel soovitatav kontrollida kilpnäärmefunktsiooni. Olemasoleva hüpotüreoidismi või hüpertüreoidismiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida tavapärase ravistandardi järgi. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärmefunktsiooni kontrollida regulaarselt iga 3 kuu järel. Peale selle tuleb ravi ajal kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärmefunktsiooni häire nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärmefunktsiooni häirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse alusel teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorne kontroll. Kilpnäärmefunktsiooni häirega patsiente tuleb ravida tavapärase ravistandardi järgi.

Hüpotüreoidismi on täheldatud nii sunitiniibiga ravi alustamisel kui ka hiljem.

Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena 7 sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiinrefraktaarse MRCC uuringus, 61 sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel IFN-α ravi saanud patsiendil (< 1%) varem mitteravitud MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiinrefraktaarse MRCC patsiendil (2%) TSH sisalduse suurenemine. Üldse esines ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid leide 7% MRCC populatsioonist. Hüpotüreoidismi täheldati 6,2% sunitiniibi saanud GIST patsientidest võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidest. III faasi pNET uuringus teatati hüpotüreoidismist kuuel patsiendil (7,2%) sunitiniibi saanute seas ja ühel platseebot saanud patsiendil (1,2%).

Kilpnäärme funktsiooni jälgiti prospektiivselt kahes rinnavähiga patsientide uuringus; sunitiniib ei ole heaks kiidetud kasutamiseks rinnavähi korral. Ühes uuringus teatati hüpotüreoidismist 15 (13,6%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja 3 (2,9%) tavaravi saanud patsiendil. Vere TSH-taseme tõus leiti

1 (0,9%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ning ei esinenud tavaravi saanud patsientidel. Sunitiniibiga ravitud patsientidel hüpertüreoidismist ei teatatud, kuid see tekkis ühel tavaravi saanud patsiendil (1,%). Teises uuringus teatati hüpotüreoidismist kokku 31 (13%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja 2 (0,8%) kapetsitabiiniga ravitud patsiendil. Vere TSH-taseme tõusust teatati 12 (5%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ning ei teatatud kapetsitabiiniga ravitud patsientidel. Hüpertüreoidismist teatati

4 (1,7%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja mitte ühelgi kapetsitabiiniga ravitud patsiendil. Vere TSH- taseme langusest teatati 3 (1,3%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja mitte ühelgi kapetsitabiiniga ravitud patsiendil. T4 taseme tõusust teatati 2 (0,8%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja 1 (0,4%) kapetsitabiiniga ravitud patsiendil. T3 taseme tõusust teatati 1 (0,8%) sunitiniibiga ravitud patsiendil ja mitte ühelgi kapetsitabiiniga ravitud patsiendil. Kõik kilpnäärmega seotud sündmused, millest teatati, olid 1. või 2. astme kõrvaltoimed.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on aeg-ajalt teatatud hüpertüreoidismi juhtudest, millele osadel juhtudel on järgnenud hüpotüreoidism, ning türeoidiidi juhtudest.

Pankreatiit

Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi ja amülaasi aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli ajutine ja nendel erinevate soliidtuumoritega patsientidel ei kaasnenud sellega tavaliselt pankreatiidi nähtusid või sümptomeid.

GIST või MRCC tõttu sunitiniibi saavatel patsientidel on aeg-ajalt (< 1%) esinenud pankreatiit.

On teatatud rasketest pankreatiidi juhtudest, millest osa lõppesid surmaga.

Pankreatiidi sümptomite esinemisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga katkestada ja rakendada sobivat toetavat ravi.

III faasi pNET uuringus raviga seotud pankreatiidist ei teatatud.

Hepatotoksilisus

Sunitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust. Vähem kui 1% sunitiniibiga ravitud soliidtuumoriga patsientidest esines maksapuudulikkuse juhtusid, mis mõnikord lõppesid surmaga. Maksafunktsiooni (alaniinaminotransferaas (ALAT), aspartaataminotransferaas (ASAT), bilirubiin) tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja kliiniliselt näidustuse korral. Kui tekivad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ja rakendada sobivat toetavat ravi.

Maksa ja sapiteede häired

Sunitiniib-ravi võib seostada koletsüstiidiga, sh akalkuloosne ja emfüsematoosne koletsüstiit. Kliinilistes registreerimisuuringutes oli koletsüstiidi esinemissagedus 0,5%. Turuletulekujärgselt on teatatud koletsüstiidi juhtudest.

Neerufunktsioon

On teatatud neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja/või ägeda neerupuudulikkuse juhtudest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga.

Neerukahjustuse/-puudulikkusega seostatavate riskitegurite hulka sunitiniibiga ravitud patsientidel kuuluvad lisaks olemasolevale neerurakulisele kartsinoomile ka kõrge iga, suhkurtõbi, olemasolev neerukahjustus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs.

Sunitiniibiga ravi jätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

On teatatud proteinuuriast ja harva ka nefrootilise sündroomi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel tuleb sunitiniibi kasutamine katkestada.

Fistul

Fistuli tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga. Sunitiniibi jätkuva kasutamise kohta fistuliga patsientidel on vähe teavet.

Kehvem haavade paranemine

On täheldatud, et sunitiniibravi ajal paranevad haavad kehvemini.

Ametlikke kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Patsientidel, kellel seisavad ees suuremad kirurgilised protseduurid, on ettevaatusabinõuna soovitatav sunitiniibravi ajutine katkestamine. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal.

Lõualuu osteonekroos (ONJ)

Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Enamik juhtudest esines patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul lõualuu osteonekroos on tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui sunitiniibi ja intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samaaegselt või üksteise järel.

Tuvastatud riskiteguriks on ka invasiivsed stomatoloogilised protseduurid. Enne ravi sunitiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem

Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga ja rakendada standardravi.

Närvisüsteemi häired

Kliinilistes uuringutes teatati düsgeusiast ligikaudu 28% sunitiniibi saanud patsientidest.

Krambihood

Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on patsientidel esinenud krambihoogusid sõltumata sellest, kas neil on radioloogiliselt kinnitatud ajumetastaaside diagnoos või mitte. Lisaks on vähestel juhtudel (< 1%, neist mõned lõppesid surmaga) teatatud isikutest, kellel esinesid krambid koos radioloogiliselt kinnitust leidnud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomiga (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Patsiendid, kellel esinevad krambid ja RPLS nähud/sümptomid, nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus, vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise halvenemine (sh kortikaalne pimedus), peavad saama medikamentoosset ravi, sh hüpertensiooni ravi. Ravi sunitiniibiga on soovitatav ajutiselt katkestada; sümptomite taandumisel võib vastavalt arsti otsusele ravi uuesti alustada.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on harva teatatud TLS juhtudest sunitiniibiga ravitud patsientidel, mis mõnikord lõppesid surmaga. TLS riskiteguriteks on suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Infektsioonid

Teatatud on rasketest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma, sh mõned surmaga lõppenud juhud. Ravi ajal sunitiniibiga kõige sagedamini täheldatud infektsioonideks on vähipatsientidel tüüpiliselt esinevad infektsioonid, nt hingamisteede, kuseteede ja nahainfektsioonid ning sepsis.

Harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseerivast fastsiidist, sh perineumil, mis mõnikord lõppesid surmaga. Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb sunitiniibravi katkestada ning alustada viivitamatult sobivat ravi.

Hüpoglükeemia

Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mõnikord väljendunud kliiniliste sümptomitega ja teadvusekaotuse tõttu vajanud haiglaravi. Hüpoglükeemia sümptomite avaldumisel tuleb ravi sunitiniibiga ajutiselt katkestada. Diabeediga patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, et hinnata, kas hüpoglükeemia riski vähendamiseks on tarvis kohandada diabeediravimi annust.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mis võivad suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

Sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga tervetele vabatahtlikele suurenesid kombineeritud [sunitiniib + põhiline metaboliit] Cmax ja AUC0…∞ väärtused vastavalt 49% ja 51%.

Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greibimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas.

Seetõttu tuleb hoiduda kombinatsioonist CYP3A4 inhibiitoritega või kaaluda teise samaaegselt manustatava ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks vähendada sunitiniibi annust minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas, GIST ja MRCC korral ning annuseni 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik 4.2).

Ravimid, mis võivad vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

Sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga tervetele vabatahtlikele vähenesid kombineeritud [sunitiniib + põhiline metaboliit] Cmax ja AUC0…∞ väärtused vastavalt 23% ja 46%.

Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu tuleb hoiduda kombinatsioonist CYP3A4 indutseerijatega või kaaluda teise samaaegselt manustatava ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks suurendada sunitiniibi annust 12,5 mg kaupa (annuseni 87,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC korral või annuseni 62,5 mg ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust (vt lõik 4.2).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljakas eas naisi tuleb nõustada, et nad kasutaksid tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja hoiduksid rasestumisest ravi ajal Sunitinib Teva’ga.

Rasedus

Sunitiniibi ei ole rasedatel uuritud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh loote väärarengud (vt lõik 5.3). Sunitinib Teva’t ei tohi kasutada raseduse ajal ja naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul kui võimalik kasu õigustab potentsiaalset riski lootele. Kui Sunitinib Teva’t kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub ravi ajal Sunitinib Teva’ga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad rottide rinnapiima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle põhiline aktiivne metaboliit eritub inimese rinnapiima. Et toimeained tavaliselt erituvad inimese rinnapiima ning imikute rinnaga toitmisel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, siis ei tohi ravi ajal Sunitinib Teva’ga last imetada.

Fertiilsus

Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib arvata, et ravi sunitiniibiga võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Sunitinib Teva mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb öelda, et neil võib sunitiniibravi ajal esineda pearinglust.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad, mõnikord surmaga lõppenud sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kopsuemboolia, seedetrakti perforatsioon ja verejooksud (nt hingamisteede, seedetrakti, kasvaja, kuseteede ja aju hemorraagiad). Kõige sagedasemad mis tahes astme kõrvaltoimed (esinesid RCC, GIST ja pNET registreerimisuuringutes osalenud patsientidel) olid söögiisu vähenemine, maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon, kurnatus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leevenduda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism. Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (välja arvatud need, mis on loetletud eespool lõigus 4.4 või allpool lõigus 4.8), mille seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon, peritoneaalverejooks, neerupealiste puudulikkus, pneumotooraks, šokk ja äkksurm.

Kõrvaltoimete loend tabelis

Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastmete (NCI-CTCAE) kaupa kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNET patsientidel 7115 patsienti koondava andmekogu alusel. Samuti on hõlmatud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed, mis esinesid turuletulekujärgselt. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Järgnevad terminid on ühildatud: a Nasofarüngiit ja suuherpes

b Bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik ja hingamisteede infektsioonid

c Abstsess, jäseme abstsess, anaalabstsess, igemeabstsess, maksaabstsess, pankrease abstsess, lahkliha abstsess, perirektaalne abstsess, pärakuabstsess, nahaalune abstsess ja hambaabstsess

d Söögitoru kandidiaas ja suu kandidiaas e Tselluliit ja nahainfektsioon

f Sepsis ja septiline šokk

g Kõhuõõne abstsess, abdominaalne sepsis, divertikuliit ja osteomüeliit

h Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hemolüütilis- ureemiline sündroom

i Vähenenud söögiisu ja anoreksia

j Düsgeusia, maitsetundlikkuse puudumine ja maitsetundlikkuse häired

k Äge koronaarsündroom, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri oklusioon, südamelihase isheemia

l Väljutusfraktsiooni langus/kõrvalekalle normist

m Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt, tumm ehk valuta müokardiinfarkt n Suu-neelu-ja kõri-neeluvalu

o Stomatiit ja aftoosne stomatiit

p Kõhuvalu, valu alakõhus ja valu ülakõhus

q Seedetrakti perforatsioon ja sooleperforatsioon r Koletsüstiit ja akalkuloosne koletsüstiit

s Kollane nahk, naha värvuse muutus ja pigmenteerumishäire

t Psoriasiformne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, lööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve ja pruriitiline lööve

u Nahareaktsioon ja nahahaigus

v Küünte kahjustus ja värvimuutus w Kurnatus ja asteenia

x Näo turse, ödeem ja perifeerne turse

y Amülaasi taseme tõus ja amülaasi sisalduse suurenemine * Sh surmaga lõppevad juhud

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid

On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), sh surmaga lõppenud juhud. On teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sh perineumil, mis mõnikord lõppesid surmaga (vt ka lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired

On teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest, mis mõnikord lõppesid surmaga (vt ka lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh angioödeem.

Närvisüsteemi häired

Vähestel juhtudel on teatatud krampidest ja radioloogiliselt tõestatud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomist (RPLS), mis mõnikord lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Ainevahetus-ja toitumishäired

Hüpoglükeemia juhtudest teatati suurema esinemissagedusega pNET patsientidel võrreldes MRCC ja GIST patsientidega. Enamikku neist kliinilistes uuringutes leitud kõrvaltoimetest ei peetud siiski uuringuraviga seotuks.

Maksa ja sapiteede häired

On teatatud maksafunktsiooni häiretest, sh kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hepatiit või maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On teatatud gangrenoosse püodermia juhtudest, mis olid tavaliselt pöörduvad pärast sunitiniibiga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

On teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest, mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või sümptomid, tuleb käsitleda tavalise kliinilise praktika kohaselt.

On teatatud fistuli moodustumisest, mis mõnikord oli seotud kasvaja nekroosi ja taandarenguga; mõned juhud lõppesid surmaga.

Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi (ONJ) juhtudest. Enamasti tekkis see patsientidel, kellel olid tuvastatud lõualuu nekroosi riskitegurid, eeskätt intravenoossete bisfosfonaatide kasutamine ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi 35 refraktaarse soliidtuumoriga lapsel ja noorel täiskasvanul (vanuses 2...21 aastat), kelle esmaseks diagnoosiks oli enamasti ajukasvaja. Kõigil uuringus osalejatel esines kõrvaltoimeid ja patsientidel, kellel oli anamneesis eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusega, oli enamik kõrvaltoimeid tõsised (toksilisuse aste ≥ 3) ja hõlmasid kardiotoksilisust. Südamega seotud kõrvaltoimete tekkerisk lastel, kellel on anamneesis eelnev antratsükliini kasutamine või südame kiiritusravi, näib olevat suurem kui lastel, kellel eelnev kokkupuude puudub. Kuna selles patsiendirühmas tuleb arvestada annust piirava toksilisusega, on sunitiniibi maksimaalne talutav annus välja selgitamata (vt lõik 5.1). Lastel, kelle anamneesis puudus eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusraviga, olid kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed seedetrakti toksilisus, neutropeenia, kurnatus ja ALAT aktiivsuse tõus.

1. Populatsiooni farmakokineetika (PK) ja farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) analüüside põhjal hinnatakse, et GIST lastel (vanuses 6...11 ja 12...17 aastat) tagab ravi sunitiniibiga annuses 25 mg/m2 ööpäevas skeemi 4/2 alusel sunitiniibi plasmakontsentratsioonid ja sellest lähtuvalt ka ohutuse ja efektiivsuse profiili, mis on võrreldavad GIST täiskasvanutega, kes saavad ravi annuses 50 mg ööpäevas skeemi 4/2 alusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sunitiniibi üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes. Näidustuse olemasolul võib imendumata toimeaine eliminatsiooniks esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse. Üleannustamise juhtudest on teatatud; mõnedel juhtudel seostati seda kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE04

Toimemehhanism

Sunitiniib inhibeerib mitme retseptori türosiini kinaase (RTK-d), mis on seotud kasvaja kasvamise, neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib on vereliistakutest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas-3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärineva neurotroofse faktori retseptori (RET) tuvastatud inhibiitor. Sunitiniibi põhilise metaboliidi toime tugevus on biokeemilistes ja rakkudega tehtud testides samasugune kui sunitiniibil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sunitiniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud imatiniibi suhtes resistentsete (st patsiendid, kelle haigus progresseerus imatiniibravi ajal või pärast seda) või imatiniibi mittetalunud (st imatiniibravi ajal tekkis märkimisväärne toksilisus, mis välistas edasise ravi) GIST patsientide, MRCC patsientide ning mitteopereeritava pNET patsientide ravi käigus.

Efektiivsuse aluseks on vastavalt aeg kasvaja progressioonini (Time to Tumour Progression, TTP) ja elulemuse suurenemine GIST puhul, progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määrad varem mitteravitud ja tsütokiinrefraktaarse MRCC puhul ning progressioonivaba elulemus pNET puhul.

Gastrointestinaalsed strooma kasvajad

Pärast imatiniibravi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu viidi GIST patsientidel läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring. Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse kaasati 97 patsienti;

55 patsienti said 50 mg sunitiniibi soovitatava annuseskeemi järgi 4 nädalat koos sellele järgnenud 2-nädalase vahepausiga (skeem 4/2).

Selles uuringus oli TTP mediaan 34,0 nädalat (95% CI = 22,0…46,0 nädalat).

Sunitiniibi III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi GIST patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) või kelle haigus imatiniibravi ajal või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti (2:1) saama suukaudselt kas 50 mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2 raviskeemi järgi kuni haiguse progressioonini või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207 patsienti said sunitiniibi ja 105 patsienti said platseebot). Selles uuringus oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks TTP, mis määratleti kui aeg, mis kulus randomiseerimise hetkest kuni kasvaja objektiivse progressiooni esmakordse dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vaheanalüüsi ajal oli TTP mediaan uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9 nädalat (95% CI = 21,3…34,1 nädalat) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 27,3 nädalat (95% CI = 16,0…32,1 nädalat). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1 nädalat (95% CI = 4,4…10,1 nädalat) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 6,4 nädalat (95% CI = 4,4…10,0 nädalat). Üldise elulemuse (Overall Survival, OS) erinevus oli statistiliselt sunitiniibi kasuks [riskitiheduste suhe: 0,491 (95% CI: 0,290…0,831)]; surma risk oli platseeborühma patsientidel 2 korda suurem kui sunitiniibi rühma patsientidel.

Pärast efektiivsuse ja ohutuse vaheanalüüsi muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse jälgimise nõukogu (DSMB) soovitusel avatuks ja platseeborühma patsientidele pakuti avatud ravi sunitiniibiga.

Uuringu avatud faasis sai ravi sunitiniibiga kokku 255 patsienti, sh 99 patsienti, kellele oli esialgu manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas taas vaheanalüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud alltoodud tabelis:

• Tabel 2. Efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ravikavatsuslikus (INTENTTOTREAT, ITT) populatsioonis)

a Topeltpimeda ravi tulemused ITT populatsioonis, kus kasutati nõuetele vastavat sobivat tsentraalset radioloogilist määramist.

b Efektiivsustulemused uuringus osalejate (99 isikut) puhul, kes viidi platseebolt üle sunitiniibile pärast uuringu muutmist avatuks. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetk ja efektiivsuse analüüsid põhinesid uurijate hinnangul

c Vahepealseid PFS arvusid uuendati pärast uusi algandmete põhjal tehtud arvutusi.

d ORR tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega patsientidest koos 95% usaldusvahemikuga.

e Mediaani ei arvutatud, sest andmed ei ole veel lõplikud.

OS mediaan ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebo rühmades vastavalt 72,7 nädalat ja

64,9 nädalat (HR 0,876, 95% CI: 0,679…1,129, p = 0,306). Selles analüüsis kuulusid platseeborühma patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes hiljem uuringu avatuks muutmise järgselt said sunitiniibi.

Varem mitteravitud metastaatiline neerurakuline vähk

Viidi läbi III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, milles hinnati sunitiniibi ohutust ja efektiivsust võrreldes interferoon IFN-α raviga varem mitteravitud MRCC patsientidel. Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 ravirühmade vahel. Nad said kas ravi sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena (nelja nädala jooksul manustati suukaudselt 50 mg ööpäevas ja järgnes kahenädalane paus (skeem 4/2)) või IFN-α ravi, mis manustati subkutaanse süstena annuses 3 miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6 MÜ teisel nädalal ja 9 MÜ kolmandal nädalal ning edaspidi igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval.

Ravi kestuse mediaan oli sunitiniibravi puhul 11,1 kuud (vahemikus 0,4…46,1) ja IFN-α ravi puhul 4,1 kuud (vahemikus 0,1…45,6 kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (Treatment-Related Serious Adverse Events, TRSAE) teatati 23,7% sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9% IFN-α ravi saavatest patsientidest. Ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli aga 20% sunitiniibi ja 23% IFN-α ravi puhul. Ravimi manustamise katkestas 202 (54%) sunitiniibi saanud patsienti ja 141 (39%) IFN-α ravi saanud patsienti. Annuseid vähendati 194 (52%) sunitiniibi saanud patsiendil ja 98 (27%) IFN-α ravi saanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progressioonini või uuringust väljumiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (Progression Free Survival, PFS). Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes IFN-α raviga: selles uuringus oli PFS mediaan sunitiniibi rühmas 47,3 nädalat, võrreldes 22,0 nädalaga IFN-α ravi rühmas; riskisuhe oli 0,415 (95% CI: 0,320…0,539, p-väärtus < 0,001). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid objektiivse ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR), üldine elulemus (OS) ja ohutus. Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõppanalüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibi rühmas 46% (95% CI: 41…51) ja IFN-α ravi rühmas 12,0% (95% CI: 9…16) (p < 0,001).

Sunitiniibravi seostati pikema elulemusega kui IFN-α ravi. OS mediaan oli sunitiniibi rühmas 114,6 nädalat (95% CI: 100,1…142,9 nädalat) ja IFN-α ravi rühmas 94,9 nädalat (95% CI: 77,7…117,0 nädalat), kusjuures riskitiheduste suhe oli 0,821 (95% CI: 0,673…1,001; p = 0,0510 stratifitseerimata logaritmilise astaktesti puhul).

ITT populatsioonis esinenud üldine PFS ja OS, määratuna põhilise radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on esitatud allolevas tabelis:

Tabel 3. Efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioon)

Tsütokiinrefraktaarne metastaatiline neerurakuline vähk

Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 või IFN-α-ga, viidi läbi sunitiniibi II faasi uuring. 63 patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50 mg, manustatuna üks kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane vahepaus, millega lõppes 6-nädalane tsükkel (skeem 4/2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr (ORR), mis põhines soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumitel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) järgi.

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% CI: 24,7…49,6%) ja mediaanaeg progressioonini (TTP) 37,7 nädalat (95% CI: 24,0…46,4 nädalat).

Kinnitav, avatud, ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks viidi läbi MRCC patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 106 patsienti said vähemalt ühe 50 mg sunitiniibi annuse 4/2 raviskeemi järgi.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli selles uuringus ORR. Teisteks tulemusnäitajateks olid TTP, ravivastuse kestus (Duration of Response, DR) ja OS.

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% CI: 26,8…47,5 %), mediaanne DR ja OS ei olnud veel saabunud.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad

Toetavas II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena võetud 50 mg sunitiniibi ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust skeem 4/2 alusel (4 nädalat ravi ja 2-nädalane paus) mitteopereeritava pNET patsientidel. Kohordis, mis hõlmas 66 patsienti pankrease saarekeste rakkudest pärit kasvajaga, oli esmane tulemusnäitaja - ravivastuse määr - 17%.

Oluline III faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav uuring viidi läbi mitteopereeritava pNET patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12 kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon RECIST kriteeriumite järgi ning nad randomiseeriti (1:1) saama kas 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (n = 86) või platseebot (n = 85).

Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda PFS sunitiniibi või platseebot saanud patsientidel. Muud tulemusnäitajad olid OS, ORR, patsiendi teatatud ravitulemused (Patient-Reported Outcomes, PRO) ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi- ja platseeborühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49% sunitiniibi ja 52% platseeborühma patsientidest mittefunktsioneerivad kasvajad ning maksametastaase esines mõlemas uuringurühmas 92% patsientidest.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud.

Sunitiniibi rühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi võrreldes 72%-ga platseeborühmas. Lisaks sai 24% sunitiniibi rühma patsientidest somatostatiini analooge võrreldes 22%-ga platseeborühmas.

Uurija poolt hinnatud PFS puhul täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline paremus platseebo ees. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli sunitiniibi rühmas 11,4 kuud, võrreldes 5,5 kuuga platseeborühmas [riskisuhe: 0,418 (95% CI 0,263; 0,662), p-väärtus = 0,0001]; nagu on näidatud tabelis 4, saadi samasugused tulemused, kui uurija kasutas kasvajate ravivastuse hindamisel RECIST kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks. Riskitiheduste suhe oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate süsteemsete teraapiate arvu analüüsis. Varem ei olnud mingit ravi saanud sunitiniibi rühmas kokku 29 ja platseeborühmas 24 patsienti; nende patsientide seas oli PFS riskitiheduste suhe 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p = 0,0156. Samamoodi oli 57 sunitiniibi rühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri, ja 29, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) ning 61 platseeborühma patsiendi (sh 25, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri, ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) seas PFS riskitiheduste suhe 0,456 (95% CI 0,264; 0,787), p = 0,0036.

PFS tundlikkust analüüsiti juhul kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel ja kui kõiki muudel põhjustel (välja arvatud uuringu lõppemine) osalejaid käsitleti PFS sündmustena. Analüüs andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi riskitiheduste suhtega 0,507 (95% CI 0,350; 0,733), p-väärtusega 0,000193. Oluline pankrease pNET uuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee (Drug Monitoring Committee) algatusel ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul; mõlemad asjaolud võisid mõjutada hinnangut ravitoimele.

Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFS osas, viidi läbi sõltumatu tsentraliseeritud radioloogiliste kujutiste pimemeetodil ülevaatamine; tulemused toetasid uurija hinnangut, nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4. III faasi uuringu pNET efektiivsustulemused

CI = usaldusvahemik (Confidence Interval), HR = riskitiheduste suhe (Hazard Ratio), NA = pole asjakohane

a kahepoolne stratifitseerimata logaritmiline astaktest b Fisheri test

Joonis 1. PFS Kaplan-Meieri kõver pNET III faasi uuringus

(Joonis 1 on võetud SUTENT’i ravimi omaduste kokkuvõttest)

OS andmed ei olnud uuringu lõpetamise ajaks veel valmis [sunitiniibi rühmas 20,6 kuud (95% CI 20,6, NR) võrreldes NR tulemusega (95% CI 15,5, NR) platseeborühmas, riskisuhe:0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), p-väärtus=0,0204]. Sunitiniibi rühmas oli 9 surmajuhtu ja platseeborühmas 21.

Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele, millist ravimit nad said, ning platseebot saanutel oli võimalus üle minna sunitiniibile selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise tõttu tehti järelejäänud patsientidele teatavaks, millist ravimit nad olid saanud, ning pakuti võimalust minna üle sunitiniibile laiendatud avatud uuringu raames. Pärast haiguse progressiooni või uuringu lõpus ravimi avalikustamist läks platseeborühma 85-st patsiendist avatud sunitiniibi uuringusse üle 59 patsienti (69,4%). Vastavalt OS tulemustele 5 aasta järelkontrolli laiendatud uuringus oli riskisuhe 0,730 (95% CI 0,504, 1,057).

Euroopa Vähiuuringute ja Vähiravi Organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku

(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja 5 toimetuleku valdkonda (füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel võrreldes platseeborühmaga paremini, vaatamata ravi vähestele kõrvaltoimetele.

Sunitiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks progresseerunud kaugelearenenud/metastaatilise kõrgelt diferentseerunud mitteopereeritava pNET patsientidel viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud IV faasi uuring.

Ükssada kuus patsienti (61 patsienti varem mitteravitud kohordis ja 45 patsienti hilisema valiku ravimi kohordis) said pideva igapäevase manustamisskeemi alusel suukaudselt 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas.

Uurija poolt hinnatud PFS mediaan oli 13,2 kuud nii üldpopulatsioonis (95% CI: 10,9; 16,7) kui ka varem mitteravitud kohordis (95% CI: 7,4; 16,8).

Lapsed

Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.2 „Lapsed“).

1. Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi refraktaarse soliidtuumoriga lastel ja noortel täiskasvanutel (vanuses 2...21 aastat), kellest enamik kaasati uuringusse ajukasvaja esmase diagnoosiga. Uuringu esimeses osas täheldati annust piiravat kardiotoksilisust, mistõttu välistati uuringust patsiendid, kellel oli anamneesis potentsiaalselt kardiotoksilised ravimeetodid (sh antratsükliinid) või südame kiiritusravi. Uuringu teises osas, mis hõlmas eelnevalt vähivastast ravi saanud patsiente, kellel puudusid kardiotoksilisuse riskitegurid, oli sunitiniib üldiselt talutav ning kliiniliselt ravitav annusega 15 mg/m2 ööpäevas skeemi 4/2 alusel. Täielikku või osalist ravivastust ei saavutatud ühelgi uuringus osalejal. Kuuel patsiendil (17%) täheldati haiguse stabiliseerumist. Ühel GIST patsiendil, kellele määrati annus 15 mg/m, puudusid tõendid ravimi kasulikkuse kohta. Täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes täiskasvanutel esinevatega (vt lõik 4.8).

Sunitiniibi farmakokineetika ning peamiste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate ekstrapoleerimiseks teostati GIST lastel (vanuses 6...17 aastat) populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika/farmakokineetika analüüs. Analüüs põhines GIST või soliidtuumoritega täiskasvanutelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmetel. Modelleerimisanalüüside põhjal ei mõjutanud sunitiniibi plasmakontsentratsioonid negatiivselt nooremate ja väiksema kehasuurusega uuritavate ohutuse ja efektiivsuse vastuseid. Noorem vanus ja väiksem kehasuurus ei avaldanud negatiivset mõju sunitiniibi kasu/riski tasakaalule, mis sõltus peamiselt plasmakontsentratsioonist.

1. Farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse proovisimulatsiooni tulemuste põhjal eeldatakse, et GIST lastel (vanuses 6...11 ja 12...17 aastat) tagab ravi sunitiniibi algannusega ligikaudu 25 mg/m2 ööpäevas skeemi 4/2 alusel võrreldavad sunitiniibi plasmakontsentratsioonid ja sellest lähtuvalt ka ohutuse ja

efektiivsuse profiilid nagu GIST täiskasvanutel, kes on saanud ravi sunitiniibi annusega 50 mg ööpäevas skeemi 4/2 alusel.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada sunitiniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta GIST ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatud ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi raviks (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatud ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate raviks (välja arvatud neuroblastoom, neuroganglioblastoom, feokromotsütoom) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi farmakokineetikat hinnati 135 tervel vabatahtlikul ning 266 soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigis uuritud soliidtuumoriga patsientide rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annusevahemikus 25…100 mg suurenevad plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ja Cmax proportsionaalselt annusega. Korduval igapäevasel manustamisel kuhjub sunitiniib 3…4-kordselt ja selle põhiline aktiivne metaboliit 7…10-kordselt. Sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi püsikontsentratsioon saavutatakse 10…14 päevaga. 14. päevaks on sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9…101 ng/ml, mis on prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon, mille juures peaks ravim in vitro pärssima retseptorite fosforüülimist ja in vivo tagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise. Põhiline aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23…37%. Sunitiniibi või selle põhilise aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi igapäevasel korduval manustamisel või korduvate ravitsüklite korral.

Imendumine

Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tavaliselt 6...12 tunni jooksul (tmax).

Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust.

Jaotumine

In vitro analüüsides seondusid sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi näiv jaotusruumala (Vd) oli suur, 2230 l, mis näitab selle jaotumist kudedes.

Metaboolsed koostoimed

Kõigi uuritud tsütokroomi (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud in vitro Ki-väärtused näitasid, et sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi.

Biotransformatsioon

Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See tsütokroom P450 isovorm tekitab sunitiniibi põhilise aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel edasi metaboliseerub.

Sunitiniibi samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibisisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eritumine

Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (61%). Neerude kaudu elimineeruvad muutumatu toimeaine ja selle metaboliidid 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites. Uriinis ja väljaheites tuvastati vähemtähtsad metaboliidid, mida üldiselt plasmas ei leidunud. Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli 34...62 l tunnis. Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja selle põhilise aktiivse desetüülmetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad pärast suukaudset manustamist vastavalt ligikaudu 40…60 tundi ja 80…110 tundi.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Sunitiniib ja selle põhiline metaboliit läbivad metabolismi peamiselt maksas. Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child- Pugh’ klassid A ja B) sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Sunitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C).

Vähipatsientide uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ALAT või ASAT väärtused olid > 2,5 korda üle normi ülemise piiri või maksametastaasi korral > 5,0 korda üle normi ülemise piiri.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et kreatiniini kliirens ei mõjutanud sunitiniibi näivat kliirensit (CL/F) uuritud vahemikus (42...347 ml/min).

Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min). Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning selle peamise metaboliidi üldine süsteemne ekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Kehakaal, sooritusvõime

Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetilisel analüüsil selgus, et esialgset annust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime järgi.

Sugu

Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) olla ligikaudu 30% aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja esialgset annust kohandada.

Lapsed

Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik4.2 „Lapsed”). GIST ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientide ning soliidtuumoritega laste koondandmete alusel viidi läbi populatsiooni farmakokineetika analüüs. Vanuse ja kehasuuruse (kehakaal või kehapindala) ning teiste, sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi oluliste farmakokineetiliste parameetrite ühismuutujate hindamiseks viidi läbi järk-järguliste ühismuutujatega modelleerimisanalüüsid. Analüüsitud ühismuutujatest, mis hõlmasid vanust ja kehasuurust, oli sunitiniibi kliirensi olulisemaid ühismuutujaid vanus (mida noorem laps, seda aeglasem näiv kliirens). Sarnaselt oli aktiivse metaboliidi kliirensi oluliseks ühismuutujaks kehapindala (mida väiksem kehapindala, seda aeglasem näiv kliirens). Tuginedes farmakokineetika mudeli proovisimulatsioonide lõpptulemustele ning võttes arvesse kõikide ühismuutujate mõju, on sunitiniibiga annuses 25 mg/m/ööpäevas ravitud GIST lastel (vanuses 6...11 ja 12...17 aastat) saavutatavad ravimi kontsentratsioonid plasmas eeldatavasti sarnased GIST täiskasvanutele, kes saavad ravi 50 mg sunitiniibiga ööpäevas skeemi 4/2 alusel.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel hinnati kuni 9 kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringutes ravimi toimet seedetrakti sihtorganitele (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealistele (neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos nekroosile järgneva fibroosiga rottidel), hemolümfopoeesi süsteemile (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinsele pankreasele (atsinaarrakkude degranulatsioon koos üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetele (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustele (kasvuplaadi paksenemine), emakale (atroofia) ja munasarjadele (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEF vähenemist ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia) ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6 nädalaks.

Genotoksilisus

Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitro ja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Polüploidsust (arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro nii metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis in vivo. Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilist potentsiaali ei hinnatud.

Kartsinogeensus

1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või 200 mg/kg ööpäevas) ravimi pideval igapäevasel manustamisel täheldati rasH2 transgeensetel hiirtel kõige suurema uuritud annuse puhul (200 mg/kg ööpäevas) kaksteistsõrmiksoole Brunneri näärmete kartsinoomi ja hüperplaasiat.

rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse uuring [0, 8, 25, 75 (vähendati 50-le) mg/kg ööpäevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul

≥ 25 mg/kg ööpäevas täheldati pärast 1- või 6-kuulist ravi (AUC ≥ 7,3 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus (recommended daily dose, RDD)) gastroduodenaalseid kartsinoome, põhihaiguseks olevate hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat.

2-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel (0, 0,33, 1 või 3 mg/kg ööpäevas) põhjustas sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnesid 7-päevased annustamisvabad perioodid, feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, kui sunitiniibi manustati annuses 3 mg/kg ööpäevas > 1 aasta jooksul (AUC ≥ 7,8 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus). Brunneri näärmete kartsinoomi kaksteistsõrmiksooles leiti emastel rottidel, kellele manustati annuseid ≥ 1 mg/kg ööpäevas ja isastel rottidel, kellele manustati annuseid 3 mg/kg ööpäevas. Limaskestarakkude hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isasloomadel, kellele manustati annuseid 3 mg/kg ööpäevas - AUC väärtused olid vastavalt ≥ 0,9, 7,8 ja 7,8 korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus. (rasH2 transgeensete) hiirtel ja rottidel läbiviidud sunitiniibi kartsinogeensuse uuringutes täheldatud neoplastiliste leidude tähendus inimesele on ebaselge.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele. Kuid korduvannuse toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati kliiniliselt olulise süsteemse biosaadavuse korral toimeid emasloomade fertiilsusele, mis avaldusid folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka ning munasarjade massi vähenemisena. Rottidel täheldati toimeid isasloomade fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide vähenemise ja eesnäärmes ning seemnepõiekestes kolloidi vähenemisena plasmatasemete puhul, mis olid 25 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Rottidel esines embrüo/loote suremust, mis avaldus elusloodete arvu märkimisväärse vähenemise, resorptsioonide arvu suurenemise, implantatsioonijärgse lootesuremuse suurenemise ja järglaste täieliku kaotusena kaheksal tiinel emasloomal 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid

5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel oli tiinuseaegse emaka massi vähenemine ja elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgse lootesuremuse suurenemisest ja järglaste täielikust kaotusest neljal tiinel küülikul kuuest plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottidel, kellele manustati organogeneesi perioodil sunitiniibi ≥ 5 mg/kg ööpäevas, täheldati kahjulikke toimeid arengule, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Eeskätt esines lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumist plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel esinenud arenguriketeks olid huulelõhe suurenenud esinemissagedus plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid umbes samasugused kui kliinilistes tingimustes ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedus plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Sunitiniibi (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg ööpäevas) hinnati pre- ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel. Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annuste juures, mis olid vähemalt 1 mg/kg ööpäevas, kuid emaslooma reproduktsioonitoksilisust ei täheldatud kuni annusteni 3 mg/kg ööpäevas (hinnanguline ekspositsioon > 2,3 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus). Annusetasemel 3 mg/kg ööpäevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annusetasemel 1 mg/kg ööpäevas (ligikaudne ekspositsioon ≥ 0,9 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati soovitatav ööpäevane annus).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Mannitool

Povidoon K-25

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga, mis sisaldab 30 kapslit.

PVC/Aclar/PVC // alumiiniumfoolium blistrid

Pakendi suurused: 28 ja 30 kõvakapslit blistrites või 28 x 1 ja 30 x 1 kõvakapslit üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

Haarlem 2031GA

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

12,5 mg: 962018

25 mg: 962118

50 g: 962218

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2018