Sildenafil teva pharma - õhukese polümeerikattega tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil Teva Pharma, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina). INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad ligikaudu 6,5 mm läbimõõduga kaksikkumerad ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „20“ ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanud

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed

1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika parandamisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja jälgida üksnes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui vaatamata Sildenafil Teva Pharma-ravile esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arst peab soovitama patsientidele, kes on unustanud Sildenafil Teva Pharma’t manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 aastat)

Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus kas 10 mg kolm korda ööpäevas patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg või 20 mg kolm korda ööpäevas patsientidele kehakaaluga > 20 kg. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi manustada soovitatavast suuremaid annuseid (vt ka

lõigud 4.4 ja 5.1). Juhtudel, kus noorematele patsientidele on tarvis manustada 10 mg annus kolm

korda ööpäevas, ei tohi 20 mg tabletti kasutada. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, on saadaval teised ravimvormid.

Patsiendid, kes kasutavad teisi ravimeid

Üldreeglina tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (nt erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada

20 mg-ni üks kord ööpäevas manustamisel koos tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon. Sildenafiili kasutamine koos väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vt lõik 4.3. Manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annust kohandada (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna 6-minutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist.

Sildenafil Teva Pharma kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (Child- Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed

Sildenafil Teva Pharma ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Piiratud andmed viitavad sellele, et Sildenafil Teva Pharma kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse võimaliku ootamatu kliinilise halvenemise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikamalt jälgida.

Manustamisviis

Sildenafil Teva Pharma on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega viimaste hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite nagu riotsiguaat kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud ja selle kasutamine on seetõttu vastunäidustatud järgmistes patsientide alarühmades:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• raske maksakahjustus;
• anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt;
• tugev hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) ravi alustamise ajal.

Sildenafil Teva Pharma efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

(IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kaaluda haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiiliga on uuringud läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide ning primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAH vormide puhul.

Lastega läbi viidud pikaajalises jätku-uuringus täheldati surmajuhtude arvu tõusu patsientidel, kes said soovitatavast suuremaid annuseid. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi seetõttu soovitatavast suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Pigmentoosne retiniit

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused, nt retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire), mistõttu selle ravimi kasutamine ei ole soovitatav.

Vasodilatoorne toime

Sildenafiili ordineerimisel peab arst teatud haigusseisunditega patsientide puhul hoolikalt arvestama sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, vasaku vatsakese väljavoolutrakti raske obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed riskitegurid

Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskitegurid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need nähud on otseselt seotud nende teguritega või muude teguritega.

Priapism

Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva kestva erektsiooni korral peab patsient otsekohe pöörduma arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8).

Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel

Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini sildenafiili saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Spontaanselt on teatatud sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seotud nägemishäirete juhtudest. Spontaanselt ja vaatlusuuringus on teatatud sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seotud harva esineva seisundi – mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Mistahes äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb ravi otsekohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.3).

Alfablokaatorid

Ettevaatusega on soovitav sildenafiili manustada alfablokaatoreid võtvatele patsientidele, sest nende ravimite koosmanustamine võib eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust, peavad patsiendid enne sildenafiilravi algust olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfablokaatorravil. Arstid peavad nõustama patsiente, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired

Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu tohib sildenafiili sellistele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

K-vitamiini antagonistid

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada verejooksu riski patsientidel, kes juba kasutavad K-vitamiini antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus

Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Seetõttu, kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega.

Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga

Sildenafiili efektiivsus patsientidel, kes juba said bosentaanravi, ei ole lõplikult tõestatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud teised sildenafiili sisaldavad ravimpreparaadid, ei ole uuritud, mistõttu selliste kombinatsioonide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavad annused vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud

Uuritud on suukaudse sildenafiili manustamist koos intravenoosse epoprostenooliga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes käsitletud. Seetõttu soovitatakse nende ravimite koosmanustamisel rakendada ettevaatust.

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beetablokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt olulisel määral mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili plasmakontsentratsioon patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate koos beetablokaatoritega, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili plasmakontsentratsioon oli 5 korda suurem annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kasutamisel võrreldes kontsentratsiooniga, mis esines annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annusevahemik vastab sildenafiili plasmakontsentratsioon suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas

(tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Populatsiooni farmakokineetika analüüs täiskasvanud PAH patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmete alusel, mis hõlmas ka 12-nädalast uuringut, milles hinnati efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), näitas, et sildenafiili manustamisel koos bosentaaniga väheneb sildenafiili plasmakontsentratsioon sarnaselt sellele, mida täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili -iMAXC 300% (4-kordse) suurenemise ja sildenafiili plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 nanogrammi/ml võrreldes ligikaudu 5 nanogrammiga/ml, kui sildenafiili manustati ainsa ravimina. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele.

Nende farmakokineetiliste uuringute tulemuste alusel on sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili -iMAXC 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavad annused vt lõik 4.2.

Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavad annused vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas 3 päeva vältel) sildenafiili või selle peamise veres ringleva metaboliidi AUC-d, -i,MAXC -i,MAXT eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et manustamine koos beetablokaatorite ja CYP3A4 substraatidega võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui manustamine ainult koos CYP3A4 substraatidega.

Greibimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid sildenafiili manustamine koos greibimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

1. Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 > 150 mikroM).

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoimete kohta.

In vivo uuringud

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärseid koostoimeid.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAH patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et bosentaani manustamisel koos püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) ja suurenes väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati süstoolse vererõhu täiendavat langust lamavas asendis 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need

täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfablokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid pearinglust ja joobnud tunnet, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfablokaatorravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikat.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt

lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat. Prekliinilised uuringud näitasid, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga täheldati süsteemse vererõhu täiendavat langust. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite (sh sildenafiili) ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei olnud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) plasmakontsentratsioonidele.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel

Andmete puudumise tõttu sildenafiili mõju kohta rasedatel naistel ei soovitata Sildenafil Teva Pharma’t kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad andmed sildenafiili kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Kuid loomkatsetes on täheldatud kahjulikke toimeid postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Sildenafil Teva Pharma’t rasedatel kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas sildenafiil eritub rinnapiima. Sildenafil Teva Pharma’t ei tohi manustada rinnaga toitvatele emadele.

Fertiilsus

Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Sildenafil Teva Pharma mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Sildenafil Teva Pharma neile mõjub.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Olulises platseebokontrolliga kliinilises uuringus sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda suurem soovitatavast annusest 20 mg kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseebokontrolliga uuringus sildenafiili kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti sildenafiili (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt talutavusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, hägune nägemine, ninakinnisus, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu jätkas 242 patsienti osalemist pikaajalises jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Kahes platseebokontrolliga uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) sildenafiili kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, õhetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni olulises uuringus või mõlema platseebokontrolliga uuringu koondandmete põhjal täheldati enam kui 1%-l sildenafiiliga ravitud patsientidest (annuses 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis esinesid sagedamini (> 1%-line erinevus) sildenafiili saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

*Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete raviks sildenafiili võtvatel patsientidel.

Lapsed

Sildenafiili platseebokontrolliga uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti, kes said kolm korda ööpäevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga > 20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤ 20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) sildenafiili annuse ning

60 patsienti said platseebot.

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt tabel eespool). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥ 1%) sildenafiiliga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja > 1% suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (kumbki 11,5%), oksendamine (10,9%), erektsiooni suurenemine (kaasa arvatud spontaansed erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (kumbki 4,6%), farüngiit (4,0%), rinorröa (3,4%) ja pneumoonia, riniit (kumbki 2,9%).

Lühiajalises platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Aktiivset sildenafiilravi saanud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile.

Lühi-ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud isikust rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili saavast isikust. 94-st isikust, kes teatasid tõsisest kõrvaltoimest, 14/55 (25,5%) isikut kuulusid madala annusega rühma, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühma ja 45/100 (45%) suure annusega rühma. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedusega ≥1% sildenafiiliga ravitud (kombineeritud annused) patsientidel, olid pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaalne hüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese kahjustus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%).

Järgmiseid tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, sensorineuraalne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus ja nägemishäired) esinemissagedus.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda eeldatavalt sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) (ensüüm, mis vastutab cGMP lõhustamise eest) tugev ja selektiivne inhibiitor. Lisaks sugutikorgaskehale esineb PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib see põhjustada kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes.

Farmokodünaamilised toimed

In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime PDE5-le on tugevam kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja enam kui 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annuse 20 mg kolm korda ööpäevas juures ei täheldatud süstoolse ega diastoolse vererõhu langust.

Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (coronary artery disease, CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri > 70% stenoos) langesid keskmine süstoolne ja keskmine diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% võrreldes algtasemega. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnedel isikutel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse

kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kellel oli dokumenteeritud varases staadiumis ealine maakula degeneratsioon, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise kõndimistesti distants oli 100 kuni 450 meetrit (k.a, keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58%), mis tähendab 6-minutilisi kõndimisdistantse pikkustega vastavalt 378 meetrit ja

326 meetrit; vähematel patsientidel algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli < 45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr < 0,2, ei uuritud.

Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Lisaravina ei lubatud kasutada prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliini retseptori antagoniste, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiili rühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt

45 meetrit (p < 0,0001), 46 meetrit (p < 0,0001) ja 50 meetrit (p < 0,0001). Sildenafiili annuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli < 325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas).

WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul täheldati platseeboga korrigeeritud pikenemisi vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see toime püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP kui ka PVRI osas.

Sildenafiili kõigi annustega ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) ja -5,1 mmHg

(p < 0,0001).

1. Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt -178 düüni.sek/cm5 (p = 0,0051), -195 düüni.sek/cm5 (p = 0,0017) ja -320 düüni.sek/cm5 (p < 0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast

sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5,9%, 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annustes 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad riskisuhted olid 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p < 0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis

Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1, 2 ja 3 aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja

3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga)

Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiili rühmadesse (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt talutavusele).

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. Sildenafiili rühmas täheldati 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeborühma tulemustega. Sildenafiili rühmas täheldati platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli < 325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseeritud alarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende valimi piiratud suurust.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühma tulemustega. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiili rühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH kliinilise halvenemiseni (p = 0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 isikul platseeborühmas (17,6%) võrreldes 8 isikuga sildenafiili rühmas (6,0%).

Pikaajalise elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus

Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 134 patsienti ja nende pikaajalist elulemust jälgiti minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles patsientide populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAH (WHO FC II ja III) isikut, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud minimaalselt kolm kuud. PAH patsientide hulka kuulusid primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo või sildenafiili rühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseebo rühma vahel olulised: vastavalt 13,62 m (95% CI: -3,89 kuni 31,12) ja 14,08 m (95% CI: -1,78 kuni 29,95).

Primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH isikutel (67 isikut) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas 26,39 m (95% CI: 10,70 kuni 42,08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8,83 kuni 32,52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH isikutel (36 isikut) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas –18,32 m (95% CI: -65,66 kuni 29,02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9,41 kuni 44,41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed

Kokku 234 isikut vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli ≥ 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH) [33%] või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%]. Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) alla 7 aasta vanad (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja 171 patsienti 234-st (73%) olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul

WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II funktsionaalsesse klassi (120/234, 51%), vähem patsiente kuulus III funktsionaalsesse klassi (35/234, 15%) või IV funktsionaalsesse klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliini, prostatsükliini analoogide ja endoteliini retseptori antagonistide kasutamine ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 3A4 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n = 115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi mõõdikud.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda päevas manustatava väikese

(10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) sildenafiili annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said uuringu alguses toetavat ravi (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseeborühmas (41,7%).

1. Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalse VO2 väärtuses uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses alla 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapnikumahu (VO) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseeborühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi

tulemused (kombineeritud ravirühmad versus platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p = 0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiili annuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% CI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2).

1. Tabel 2. Maksimaalse VO2 platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel

n = 29 platseeborühmas

Hinnangud põhinevad ANCOVA-l ja on kohandatud kaasmuutujatele (esialgne maksimaalne VO, etioloogia ja kehakaalu rühm)

Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% CI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% CI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% CI: –8,9, 1,9) ja –7,3mm Hg (95% CI: –12,4, –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiili rühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas.

Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade riskisuhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% CI: 1,56, 13,10).

Pikaajalised jätku-uuringu andmed

Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile; isikud, kes kaalusid ≤ 20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1:1) ning uuritavad, kes kaalusid > 20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1:1:1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiilravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus).

Patsientidel kehakaaluga > 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42-st surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana.

37 surmajuhtu esines enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust tiitrida madalamaks sildenafiili annuseid, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) madala, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAH-ga. PAH lastele ei tohi soovitatavast annusest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

1. Maksimaalset VO2 hinnati 1 aasta pärast platseebokontrolliga uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 isikul 114-st
2. (52%) mingit maksimaalse VO2 mahu vähenemist võrreldes sildenafiilravi algusega. Samamoodi olid 191 isikul 229-st (83%), kes said sildenafiili, 1 aasta pärast tehtud hindamisel WHO funktsionaalne klass säilinud või paranenud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada sildenafiiliga läbi viidud uuringute tulemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga vastsündinutel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (mediaan 60 minutit). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemik 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja CMAX annusega proportsionaalselt annusevahemikus 20…40 mg. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda päevas manustamist täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% CI: 27%...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: TMAX saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja CMAX väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%).

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (VSS) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis ligikaudu

113 nanogrammi/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N-desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata.

Eritumine

Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendirühmades

Eakad

Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja CMAX keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja CMAX väärtused vastavalt 200% ja 79% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Maksapuudulikkus

Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja CMAX (47%) võrreldes samas vanuses maksakahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja CMAX väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Sildenafiili farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Populatsiooni farmakokineetika

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annusevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 20…50% suurem võrreldes tervete vabatahtlikega. CMIN kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni poolväärtusaja väärtused olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. CMAX oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 49 nanogrammi/ml, 104 nanogrammi/ml ja

165 nanogrammi/ml vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. CMAX oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 24 nanogrammi/ml,

53 nanogrammi/ml ja 85 nanogrammi/ml vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. TMAX oli hinnanguliselt ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist ekspositsioonide juures, mis olid ligikaudu 50 korda suuremad kui oletatav ekspositsioon inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise ekspositsiooni juures, mida loeti inimese maksimaalsest ekspositsioonist palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel.

Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 6000

Talk

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC-alumiinium blistrid või perforeeritud üksikannuse blistrid, mis sisaldavad 30, 90, 90x1 või 300 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.11.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2016